專利名稱:新順鉑鉻合物，其小鼠抗腫瘤組合物及其制備過程的制作方法
本發(fā)明涉及新順鉑絡(luò)合物、含有它們作為活性成份的抗小鼠腫瘤組合物、以及制備這些化合物的方法。
1965年羅斯伯里(Rosenberg B.)等人偶然發(fā)現(xiàn)了順式二氯二氨合鉑(Ⅱ)(以下簡稱順鉑)[Rosenberg B.et al.，Nature 250(1965)698]，并報導了該化合物對Sarcoma和Leukemia L的抗腫瘤活性[Rosenberg B.et al.，Nature 222(1969)385]，1978年底美國食品及藥物管理局正式批準順鉑為抗癌藥以治療睪丸癌和子宮癌。不久又被獲準治療膀胱癌。
順鉑雖是目前較好的抗癌藥之一，但毒性很強，其中對神經(jīng)、胃和腎的毒性尤其明顯，它與其它抗癌藥物一樣，亦有致癌和不育等涉及對DNA作用的慢性毒性。
迄今，順鉑類似物已合成了不下1500種以上，所謂第二代順鉑類似物即該類似物上氨基取代基，是各種類型脂族基團的取代氨基順鉑類似物，此類衍生物中有些已獲專利保護(見美國專利4，410，544)。
前人在此領(lǐng)域雖做了大量研究，但療效堪與順鉑相提并論的藥物至今未曾出現(xiàn)，至于如何降低抗癌藥物本身的致癌性問題，由于機理不明，仍屬難題。
發(fā)明人根據(jù)本人提出的雙區(qū)理論[Scientia Sinica(1979)964-977]進而從事探尋非致癌性抗癌藥的工作，并致力于新的毒性低、非致癌的順鉑衍生物的研究。雙區(qū)理論認為，致癌作用的關(guān)鍵步驟是DNA互補堿對間的橫向交聯(lián)。為了加強抗癌劑對正常細胞和癌細胞作用的選擇性，設(shè)計的抗癌劑應起到降低上述交聯(lián)趨勢，加強非互補堿間交聯(lián)的作用。
發(fā)明人對改變順鉑類似物上的取代基進行了廣泛研究，合成了一系列任意取代的芳基、雜芳基取代的烷基或環(huán)烷基二氨合鉑(Ⅱ)和(Ⅳ)絡(luò)合物，發(fā)現(xiàn)上述化合物具有卓越的抗腫瘤活性，本發(fā)明化合物的特點是任意取代的芳基、雜芳基團與絡(luò)合物中心金屬原子間存在一脂肪鍵結(jié)構(gòu)，有效地防止了絡(luò)合物中心金屬原子與非脂族取代基間電子的離域作用。
順鉑類似物通常難溶于水和有機溶劑，因此不易被腸吸收，根據(jù)不同的給藥方式，有時它們難于顯示抗腫瘤活性，藥物在腹腔投予后，難以達到治療目的。本發(fā)明化合物的溶解度較已知的順鉑類似物為佳在抗小鼠的腫瘤中是有效的，用簡單的給藥方法和簡單的配方就顯示出優(yōu)越的抗腫瘤活性。本發(fā)明以上述發(fā)現(xiàn)為依據(jù)，這些化合物是文獻上未曾記載過的新化合物。
本發(fā)明提供了通式(Ⅰ)表示的順式二氨合鉑(Ⅱ)和(Ⅳ)絡(luò)合物
其中，Q1和Q2可以相同或不同，各自代表脂族基團，或飽和脂族雜環(huán)二價基團;
Ar1和Ar2可以相同或不同，各自代表芳族基團、雜芳族基團，或兩者合在一起代表兩價芳族基團或雜芳族基團;
R3和R4可以相同或不同，各自代表氫原子、C1-5烷基以及C1-10雜烷基;
代表一飽和雜環(huán);
X代表陰離子配位體如囟素陰離子配位體或二價陰離子配位體如有機或無機酸根，限制條件是Z不存在以及X不是囟素則Ar1、Q1和R3中至少一個基團必須為含雜原子或含氧基團;
本發(fā)明還提供了含有上述一種或多種化合物為活性成份的抗腫瘤組合物，以及制備這些化合物及組合物的方法。下面對本發(fā)明作更為詳細的描述。
本文中的術(shù)語脂族或飽和脂族雜環(huán)二價基團是指直鏈或支鏈脂族C1-5亞烷基或任意含一、二或更多個氧、氮或硫原子的脂族5至6元環(huán)，例如
等，
芳基是指任意被一個或多個鹵素(例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)、羥基、硝基、或羧基取代的苯基、萘基、菲基。
雜芳基是指任意取代的雜環(huán)基、環(huán)中至少一個雜原子是氧、氮或硫，所述雜環(huán)基團選自呋喃、吡咯、吡啶及噻吩基。
含氧基團是指羥基、羥甲基或羧基。
C1-5烷基是指直鏈或支鏈C1-5烷基，較好的是甲基、乙基、正丙基、異丙基，更好的是甲基。
術(shù)語囟素陰離子是指氟、氯、溴或碘陰離子，當X代表有機或無機酸根時，所述的酸根可以是下述酸根中的一個酸根，它們是乙酸根、氯乙酸根、草酸根、馬來酸根、1，2-苯二甲酸根、4-羥基-1，2苯二甲酸根、環(huán)-1，1-丁二甲酸根、葡糖酸根及硫酸根。
通式(Ⅰ)表示的本發(fā)明化合物可用以下方程式表示的方法制備
其中X′表示除碘離子以外的囟素陰離子，Am表示合成鉑絡(luò)合物所需的氨類配體。通式(Ⅰ)表示的化合物可以在溶劑存在下使氯亞鉑酸鉀與相應當量的氨基配體反應來制備，亦可先從氯亞鉑酸鉀制成相應的碘化物，再與硝酸銀作用生成水合物，然后與所需的囟化鉀交換，如果需要，可用乙酸、氯乙酸、草酸、丙二酸、羥基鄰苯二甲酸、葡萄糖酸、硫酸等有機或無機酸進一步轉(zhuǎn)換成相應的絡(luò)合物。在上述方法所得的二價鉑(Ⅱ)絡(luò)合物中加入過量約30%H2O2在50-110℃的溫度范圍內(nèi)反應可制成相應的四價鉑絡(luò)合物。
用于合成本發(fā)明化合物的溶劑可提及的有例如，水;含C1-5碳原子的醇類如甲醇、乙醇、丙醇，異丙醇、丁醇、叔丁醇、戊醇、優(yōu)選的是乙醇;含C1-5個碳原子的酮類如丙酮;二甲基亞砜;二甲基甲酰胺，這些溶劑可單獨或混合使用，其中優(yōu)選用水。
反應溫度可從10-50℃范圍內(nèi)進行選擇，但特別可取的反應溫度是室溫。
反應時間可從0.5到24小時的范圍內(nèi)適當?shù)剡x擇。
反應完成后反應物用常規(guī)方法處理，例如，過濾、干燥，然后可以或無需用常規(guī)精制即得純品。
可取的精制溶劑有二甲基亞砜，二甲基甲酰胺、丙酮、水或上述溶劑的混合物。
上述反應中作起始原料的一系列胺類配體，其中芐胺及其衍生物可以按下式用Leuckart反應制備;
其中R5、P的定義如前所述。
該法描述于以下文獻來惠斯、美國化學會志(K.G.Lewis.J.Chem.Soc.)(1950)2247-2250，Leuckart法主要用于從酮制備脂族胺類，以芳香醛為原料時，則胺的收率很低。本發(fā)明的特點是在反應體系中加入過量甲酸并添加Raney鎳催化劑，收率高于已有技術(shù)，從而使從芳醛合成芐胺的方法成為工業(yè)上可用的方法。
任意取代的呋喃甲胺及羥苯基甲胺的制備，采用相應醛肟在酸性介質(zhì)中還原法，可用以下方程式表示;
其中R表示任意取代的呋喃基、噻吩基或羥苯基。用于本反應的酸可提供及的有有機或無機酸如醋酸、硫酸或鹽酸等。
二齒胺類配體例如鄰二氨甲芳烴衍生物的制備，可先將相應的原料二溴化生成鄰二氨甲芳烴衍生物，再與鄰苯二甲酰亞胺鈉鹽作用，用水合肼水解，可用下式表示
4-苯基-5-氨基-1，3二氧六環(huán)可按下式例示的方法制備，該方法系發(fā)明人在下述文獻中公布過的方法(Dai Qianhuan，Kexue Tongbao 1977(9)381)
其中X表示氯或溴原子，然后用酒石酸與其成鹽進行拆分，用常規(guī)方法進行后處理，得旋光異構(gòu)體[R∶R]-(-)-4-苯基-5-氨基-1，3-二氧六環(huán)，殘剩物用甲醇重結(jié)晶可得其對映異構(gòu)體。這一拆分方法系本發(fā)明首先提出。
本發(fā)明化合物的典型實例及部分鉑絡(luò)合物的溶解度列于表Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、及Ⅵ中，但本發(fā)明不受此限制。

表Ⅵ(a)鉑絡(luò)合物的溶解度
表Ⅵ(b)
表Ⅵ(c)
表Ⅵ(d)
實驗測得的本發(fā)明化合物的抗腫瘤活性描述于下本發(fā)明化合物，特別是表Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、、所列的化合物對小鼠黑色素瘤、B16細胞株、Hela宮頸癌細胞和胃癌細胞MGC-803有高于順鉑的殺傷活性。對小鼠S180腹水及小鼠白血病L1210皆有治療作用。
試驗實施例1對DBA/2種小鼠腹腔內(nèi)接種L1210白血病細胞，其量為1×106細胞/小鼠。試驗藥在腹腔內(nèi)給藥一次(即在接種24小時后)對小鼠的存活或死亡觀察30天，將試驗組動物和對照組動物相比，其延命率(%)按下法獲得，即將對照小鼠給以生理鹽水之存活天數(shù)指定為100，其結(jié)果如表Ⅴ所示，對于部分溶解度較小的受試化合物是在受試化合物中加入少量表面活性劑(例如吐溫80)以制得受試藥混懸體。
試驗實施例2對DBA/2種小鼠腹腔內(nèi)接種S180腫瘤細胞，其量約為1×106細胞/小鼠。試驗藥在腹腔內(nèi)給藥一次(即在接種24小時后)，對小鼠的存活或死亡之觀察30天，試驗動物和對照動物存活時間之比(%)按下法獲得，即將對照小鼠給以生理鹽水之存活天數(shù)指定為100，結(jié)果如Ⅴ所示，對于部分溶解度較小的受試化合物是在受試化合物中加入少量表面活性劑以制得受試藥物懸浮體。
表Ⅴ
表Ⅴ(a)
表Ⅴ(b)
表Ⅴ(c)
表Ⅴ(d)
表Ⅴ(e)
本發(fā)明化合物如上所述可望用作抗腫瘤制劑。本發(fā)明化合物可以口服給藥或非腸道給藥如皮下、靜脈內(nèi)，肌肉或腹膜或直腸給藥。
根據(jù)采用的藥物劑型及其它因素鉑絡(luò)合物在每單位藥劑中的含量可有大幅度變化。但通常鉑絡(luò)合物的含量比可從0.01到100%，較好的是0.1到70%(重量百分比)藥劑的其它組成部分是載體和佐劑。考慮到動物試驗結(jié)果和各種情況，上述化合物可在一范圍內(nèi)連續(xù)或間竭給藥，使其總劑量不超過某一水平，劑量可隨給藥途徑和被治療的患者或動物的狀況(如年齡、體重、性別、敏感性、食物等)、給藥間隔、與上述化合物聯(lián)合使用的藥物和病程而做適當改變。在某種狀況下的最優(yōu)劑量和給藥次數(shù)必須由于醫(yī)學專家來決定。
當口服給藥時，本發(fā)明化合物可制成固體或液體制劑如膠囊、藥片、錠劑、熔融劑、粉劑、溶液、懸浮液或乳液。固體劑型通常有如膠囊或片劑。膠囊可以是通常的明膠型含附加的賦形劑如，表面活性劑，潤滑劑及惰性填充料如乳糖，蔗糖以及玉米淀粉。本發(fā)明化合物亦可與通常的片劑基質(zhì)如乳糖、蔗糖以及玉米淀粉及粘合劑，如阿拉伯膠，玉米淀粉或明膠，崩解劑如馬鈴薯淀粉或藻朊酸，以及潤滑劑如硬酯酸鎂合并制成片劑。
當非腸道給藥時，可將化合物與生理可接受的稀釋劑及藥物載體相混制成溶液或懸浮液，當注射劑型給藥時，則用適合的稀釋劑或載體包括無菌液體如水或油，加或不加表面活性劑或其它藥學上可接受的佐藥，本發(fā)明實踐中可應用的各種油作為例子的有動物油、植物油或合成來源的油例如，花生油、豆油及礦物油等。一般來說水，鹽水、右旋糖酐的水溶液及有關(guān)糖溶液，乙醇及二醇如丙二醇或聚乙二醇是較好的液體載體，特別適宜用于制備注射溶液。
以下具體實施例將進一步闡明本發(fā)明，但本發(fā)明不受此限止。
實施例1對氯苯甲胺的制備于三口并中加入25克甲酸胺，18，4克甲酸，1克Raney鎳，加熱至125-130℃攪拌下于半小時內(nèi)滴加13.7克對氯苯甲醛，升溫至140-145℃反應3小時。冷卻后加入濃鹽酸調(diào)節(jié)PH值至＜3，回流2小時。冷卻后用氫氧化鈉液中和至強堿性，水蒸汽蒸餾，餾出液收集于濃鹽酸(18% W/V)與水的混合液(1∶1)中，減壓濃縮至干，殘剩物用15%氫氧化鈉水溶液堿化至取堿性，氯仿提取，有機層用水洗，無水硫酸鎂干燥，濃縮，減壓蒸餾得無色油狀產(chǎn)物，收率51-67%。
同法用相應的取代苯甲醛可制備一系列芐胺衍生物。
實施例2呋喃甲胺的制備將10克用常規(guī)方法制得的糠醛肟加到75毫升95%乙醇和80毫升乙酸的混合液中，用水浴加熱，攪拌下分四次加入70克鋅粉，攪拌5小時，放置過夜，反應液傾入400毫升水中，濾除殘余鋅粉，用20%氫氧化鈉溶液堿化，乙醚提取，用固體氫氧化鈉干燥，蒸餾，收集沸點為143℃的產(chǎn)物，收率56-63%(具酚基并易與甲酸反應的芳香醛均用此法制備相應的胺)實施例34-氯-鄰苯二甲胺的制備0.1毫克分子4-氯-鄰二甲苯，在干燥四氯化碳中與40克溴代丁二酰胺，0.5克過氧化二苯甲?；亓?.5小時，冷卻，過濾后蒸去四氯化碳，加入100毫升二甲基甲酰胺，30克鄰苯二甲酰亞胺鉀，于90-100℃加熱兩小時，冷卻，加入500毫升水，用氯仿提取三次，合并氯仿提取液，以水及氫氧化鈉液洗滌，濃縮至結(jié)晶開始拆出，冷卻，加入100毫升乙醚，干燥后過濾，得4-氯-1，2-二-[鄰苯二甲酰亞胺甲基]苯，為無色結(jié)晶形產(chǎn)物。
在0.5克分子上述產(chǎn)物中加入100毫升乙醇，0.1毫升水合肼，回流2小時，加入50毫升濃鹽酸，繼續(xù)回流2小時，冷卻至0℃，過濾，濾液減壓濃縮至干，得固體，稀鹽酸重結(jié)晶，得4-氯鄰苯二甲胺二鹽酸鹽。總收率48-55%同法用相應取代鄰二甲苯可合成一系列鄰苯二甲胺衍生物二鹽酸鹽。
實施例4反式4-苯基-5-氨基-1，3-二氧六環(huán)的制備在高壓釜中加入反式4-苯基-5-氯-1，3-二氧六環(huán)(0.5克分子)，以甲醇500毫升為溶劑，通入2克分子氨氣(過量)，在100大氣壓下150℃氨化，常規(guī)處理，得順式4-苯基-5-氨基-1，5-二氧六環(huán)。收率72%，沸點170-172℃/4mmHg。
上述順式4-苯基-5-氨基-1，3-二氧六環(huán)與等當量右旋酒石酸成鹽，在水中重結(jié)晶四次，用氫氧化鈉液堿化，乙醚提取，用無水硫酸鎂干燥，蒸除乙醚，減壓蒸餾得[R∶R]-(-)-4-苯基-5-氨基-1，3-二氧六環(huán)。[α]16D＝(-)65.2°，濾液合并后，濃縮至干，用甲醇重結(jié)晶六次，20%氫氧化鈉液堿化，乙醚提取，干燥，蒸除乙醚后，減壓蒸餾，得[S∶S]-4-苯基-5-氨基-1，3-二氧六環(huán)，[α]16D＝+62。
實施例5順式二碘-二鄰氯芐胺合鉑(Ⅱ)絡(luò)合物的制備83.克(20毫克分子)氯亞鉑酸鉀溶液于200毫升水中，加入40克(240毫克分子)碘化鉀飽和溶液，水浴加熱至70℃，立即停止加熱，避光放置1/2小時，過濾，濾液中加入鄰氯芐胺44毫克分子，30℃攪拌至溶液變?yōu)闊o色。濾出沉淀，相繼用水、乙醇、無水乙醇洗滌，真空干燥，得純凈的題述二碘-二鄰氯芐胺合鉑(Ⅱ)絡(luò)合物，無需進一步精制即可得分析純樣品。如果需要，可將其溶于二甲基甲酰胺中，再加乙醇和水(1∶1)混合液，使結(jié)晶拆出，過濾，相繼用水、乙醇、無水乙醇洗滌，真空干燥，收率80-84%同法可制得表1中各相應化合物。
實施例6順式二氯-二(鄰氯苯甲胺合)鉑(Ⅱ)絡(luò)合物的制備實施例5制得的二碘化物5克，用少量水將其攪成糊狀，取少于當量4%的硝酸銀，將其溶于50毫升水中，攪拌下加入糊狀物中，直至溶液中不能檢出銀離子(Ag+)為止。過濾除去碘化銀，濾液中加入比等當量多10%的固體KCl，搖動，放置半小時，放入冰箱，半小時后過濾，相繼用冰水、無水乙醇及無水乙醚淋洗，所得產(chǎn)品溶于二甲基甲酰胺中，用0.1N鹽酸使沉淀析出，放入冰箱，2小時后過濾，沉淀用冰水、無水乙醇及無水乙醚洗，真空干燥，得淡黃色產(chǎn)物。
同法用相應原料可以制得表Ⅰ中各相應化合物。
實施例7二氯二(對甲氧苯甲胺合)鉑(Ⅱ)絡(luò)合物的制備4.2克氯鉑酸鉀(10毫克分子)溶于50毫升水中，過濾，除去可能的不溶物，濾液中加入對甲氧基苯甲胺(20毫克分子)，30℃攪拌反應，直到溶液無色，濾出沉淀，將其溶于二甲基甲酰胺中，過濾，除去不溶的Magnus鹽，加水使結(jié)晶析出，過濾，沉淀相繼用水和乙醇淋洗，真空干燥。得產(chǎn)品。
實施例8按實施例6的方法制得二碘-二[R-(+)-α-苯乙胺合]鉑(Ⅱ)絡(luò)合物;二氯-二[R-(+)-α-苯乙胺合]鉑(Ⅱ)絡(luò)合物;二碘-二[S-(-)α-苯乙胺合]鉑(Ⅱ)絡(luò)合物;二氯-二[sl-α-苯乙胺合]鉑(Ⅱ)絡(luò)合物;
二碘-二[dl-α-苯乙胺合]鉑(Ⅱ)絡(luò)合物;
二氯-二[dl-α-苯乙胺合]鉑(Ⅱ)絡(luò)合物，以及列于表2中的其它相應化合物實施例9按實施例6的方法制得二碘-二[(R∶R)-(-)-4-苯-1，3-二氧六環(huán)胺基合]鉑(Ⅱ)絡(luò)合物;二氯-二[(R∶R)-(-)-4-苯基-1，3-二氧六環(huán)胺基合]鉑(Ⅱ)絡(luò)合物;二碘-二[(S∶S)-(+)-4-苯基-1，3-二氧六環(huán)胺基合]鉑(Ⅱ)絡(luò)合物;二氯-二[(S∶S)-(+)-4-苯基-1，3-二氧六環(huán)胺基合]鉑(Ⅱ)絡(luò)合物。
實施例10按實施例6的方法制得二碘-二[呋喃甲胺合]鉑(Ⅱ)絡(luò)合物;二氯-二[呋喃甲胺合]鉑(Ⅱ)絡(luò)合物。
實施例11按實施例6的方法用等當量相應的鄰苯二甲胺為起始原料，制得表Ⅱ中所列的各化合物。
實施例12
按實施例6的方法制得相應的二碘-[二氨合]鉑(Ⅱ)絡(luò)合物，在其反應液中加入乙酸、氯乙酸、草酸、丙二酸、1，1-環(huán)丁二酸或羥基鄰苯二甲酸等酸的銀鹽后，減壓濃縮，可制得表Ⅳ中所列的相應酸根絡(luò)合物。
實施例13反-羥基-順二氯-二[對氯芐胺合]鉑(Ⅳ)絡(luò)合物的制備按實施例7的方法制得二氯-二(對氯芐胺合)鉑(Ⅱ)絡(luò)合物，加入過量過氧化氫，約過量30%，于水浴95℃反應分鐘，析出沉淀，用水洗滌，用二甲基甲酰胺精制，得黃色固體。同法可制得表Ⅲ中所列的各化合物。
權(quán)利要求
1.具有通式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的化合物
其中，Q1和Q2可以相同或不同，各自代表脂族基團或飽和脂族雜環(huán)二價基團；Ar1和Ar2可以相同或不同，各自代表芳族基團或雜芳族基團，或兩者合在一起代表二價芳族基團或二價雜芳族基團；R3和R4可以相同或不同，各自代表氫原子、C1-5烷基以及C1-10雜烷基；
代表-飽和雜環(huán)；X代表陰離子配位體或二價陰離子配位體；
2.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的化合物，其中當X代表陰離子配位體或二價陰離子配位體時限制條件是Z不存在及X不是鹵素則Ar1、Q1和R中至少一個基團必須含雜原子或含氧基團。
3.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的化合物，其中X表示丙二酸根或環(huán)丁-1，1-二酸根，Z為羥基或不存在。
4.根據(jù)權(quán)利要求
2所述的化合物，其中含氧基團是羥基、羥甲基、羧甲基或羧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的化合物，其中Ar1是具有羥基或羧基的芳族基團。
6.根據(jù)權(quán)利要求
2或3所述的化合物，其中Ar2是雜芳族基團，該基中至少含一個以下雜原子，它們是氧、氮或硫原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求
4所述的化合物，其中Ar1上的取代基是羥基或羧基。
8.根據(jù)權(quán)利要求
1所述的化合物，其中Q1是飽和脂族雜環(huán)，該環(huán)上至少有一個雜原子是氧原子或氮原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求
1至6中任一項所述的化合物，其中芳族或雜芳族基團選自苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、噻吩基和菲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求
1至6中任一項所述的化合物，其中Q1和Q2可以相同或不同，各自為C1-5亞烷基或任意含一、二或更多個氧、氮、或硫原子的脂族5至6元雜。
11.根據(jù)上述任一權(quán)利要求
項所述的化合物，其中
相同。
12.含有權(quán)利要求
1至11中一項定義的至少一種化合物作為活性成份以及藥學上可接受的佐劑的藥物組合物。
13.權(quán)利要求
1至11中任一項定義的化合物用作藥物以治療腫瘤，特別是用于治療睪丸、膀胱和子宮癌。
14.權(quán)利要求
1至11中任一項定義的化合物用于制備腫瘤藥物和制劑。
15.本申請中描述及例舉的所有化合物。
專利摘要
本發(fā)明涉及通式(I)表示的具有小鼠抗腫瘤活性的新順鉑二氨絡(luò)合物及其制備過程，上述式(I)中取代基的定義與說明書相同。本發(fā)明還涉及以上述化合物為活性成份的小鼠抗腫瘤組合物以及這些化合物在制備小鼠抗腫瘤藥劑中的用途。
文檔編號C07F15/00GK87104027SQ87104027
公開日1988年12月14日 申請日期1987年6月5日
發(fā)明者戴乾圓 申請人:北京工業(yè)大學導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan