專利名稱:二苯甲氧乙基哌嗪衍生物，其制備方法以及含此衍生物的藥物組合物的制作方法
本發(fā)明涉及新型二苯甲氧乙基哌嗪衍生物，也涉及這些衍生物的酸加成鹽，還涉及這些衍生物和含此衍生物的藥物組合物的制備方法。
已知許多具有各種治療活性的二苯基甲醇衍生物。然而通式Ⅰ的衍生物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有作用，特別是具有鎮(zhèn)靜作用
其中R和R′獨立地代表氫，烷基，烷氧基或囟素，R″為氫或烷基，而NR″″R″′為取代的二烷基氨基，烷基氨基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉基或哌嗪基。這方面可參考以下文獻-伯格氏藥物化學(xué)，第4版，第Ⅲ卷，Manfred Wolff，P.559-564，WILEY N.Y.出版。
-J.M.MELON和A.BUZAS，法國專利74.23.262和76.13.592-J.GOOTJES等，歐洲專利0.099.148。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)一組新型化合物，其抗組胺活性等同于或甚至優(yōu)于上述衍生物，但無鎮(zhèn)靜作用。
本發(fā)明化合物為如下通式的二苯甲氧乙基哌嗪衍生物
其中R1-R4獨立地代表氫，囟素，低碳烷基，低碳烷氧基或三氟甲基;n為1-6的整數(shù)(包括1和6);R5和R6在一種情況下為氫，在另一種情況下為取代的或未取代的苯甲酰基;或者R5和R6與其連接氮原子形成取代的或未取代的5或6元雜環(huán)基，可選自如下基團琥珀酰亞氨基，4-苯基琥珀酰亞氨基，苯二甲酰亞氨基，萘二甲酰亞氨基，苯并[c]吡咯酮基，3-羥基苯并[c]吡咯酮基，2-氧苯并咪唑啉基，3-芐基-2-氧-苯并咪唑啉基，1，2，3，4-四氫-2，4-二氧喹唑啉基，3，4-二氫-4-氧喹唑啉基，3，4-二氫-4-氧-2-甲基喹唑啉基，3，7-二氫-1，3-二甲基-2，6-二氧-1H-嘌呤基和3，7-二氫-3，7-二甲基-2，6-二氧-1H-嘌呤基。
所說的“低碳烷基”指飽和或不飽和的含碳原子為1-6的脂肪烴基且優(yōu)選為甲基，而“低碳烷氧基”指由上述烷基取代的羥基。
本發(fā)明中的苯甲酰基可被羥基，羧基或硝基取代且優(yōu)選在2位取代。
本發(fā)明化合物可將式Ⅲ衍生物與過量的式Ⅳ的二苯甲氧乙基哌嗪最好在碘化鉀或碘化鈉存在下反應(yīng)制得
其中n，R1-R6的含義如上述，X為囟素或甲苯磺?；?。
反應(yīng)在適宜溶劑如甲苯，二甲苯或甲乙酮中加熱回流進行。
這樣可制得式Ⅱ化合物，特別是制備NR5R6為如下基團的式Ⅱ化合物琥珀酰亞氨基，4-苯基琥珀酰亞氨基，苯二甲酰亞氨基，萘二甲酰亞氨基，2-氧苯并咪唑啉基，3-芐基-2-氧-苯并咪唑啉基，1，2，3，4-四氫-2，4-二氧喹唑啉基，3，4-二氫-4-氧喹唑啉基，3，4-二氫-4-氧-2-甲基喹唑啉基，3，7-二氫-1，3-二甲基-2，6-二氧-1H-嘌呤基和3，7-二氫-3，7-二甲基-2，6-二氧-1H-嘌呤基。
NR5R6為苯并[c]吡咯酮基的式Ⅱ化合物可將上述方法得到的式Ⅴ化合物經(jīng)過還原制得
此化合物為NR5R6為苯二甲酰亞氨基的式Ⅱ化合物。還原反應(yīng)可方便地在鋅的存在下，在乙酸中于回流溫度下進行。
NR5R6為3-羥基苯并[c]吡咯酮基的式Ⅱ化合物可方便地在適宜溶劑如甲醇，乙醇或異丙醇中將式Ⅴ化合物與硼氫化鈉反應(yīng)制得。
R5為氫且R6為3-羧基苯甲?；氖舰蚧衔锟稍诘陀?℃下用溶于適宜溶劑如四氫呋喃(THF)中的式Ⅴ化合物經(jīng)硫化鈉水溶液處理制得。
最后，R5為氫且R6為選定的羥基或硝基取代的苯甲?；氖舰蚧衔?，可由式Ⅵ的酰氯與式Ⅶ的胺于加有吡啶的惰性溶劑如芳烴如苯或甲苯或氯化溶劑如氯仿或二氯甲烷中反應(yīng)制得
其中R1-R4如上述，R7為羥基或硝基。
本發(fā)明化合物的酸加成鹽可用常用來制取藥用鹽的酸如乙酸，鹽酸，三氟乙酸和甲磺酸按常規(guī)方法制得。
本發(fā)明的化合物具有很有價值的藥理特性，特別是抗組胺活性和抗痙性質(zhì)，因而特別適于治療痙攣和過敏反應(yīng)癥。
因此，本發(fā)明還涉及作為活性成分的本發(fā)明衍生物連同藥用賦形劑的藥物組合物，這些組合物可以口服或注射應(yīng)用?？芍瞥扇芤?，片劑，丸劑，膠囊或注射劑。
本發(fā)明現(xiàn)以下述實例進行詳細說明。
制取的衍生物經(jīng)研究其核磁(NMR)和紅外(IR)譜以及元素分析結(jié)果加以確證。
實例11-[2-(二苯甲氧)乙基]-4-[(苯二甲酰亞氨基)甲基]哌嗪二甲磺酸鹽(1)將7.35g鄰苯二甲酰亞胺，14.8g二苯甲氧乙基哌嗪和70ml無水乙醇放入反應(yīng)器內(nèi)，于0℃下滴加5ml35%甲醛液。于此溫度下將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘后，濾出沉淀并用50ml乙醇重結(jié)晶(m.p.＝124℃)。
將3.7g甲磺酸加到9g該產(chǎn)物的50ml丙酮液中之后濾出固體即得12.2g二甲磺酸鹽(m.p.＝116℃)，其經(jīng)驗式為C28H29N3O3·2(CH4O3S)。
元素分析%計算值C＝55.64 H＝5.72 N＝6.49 S＝9.89%實驗值C＝55.56 H＝5.48 N＝6.48 S＝9.82核磁譜(游離堿，CDCl3，內(nèi)標為TMS)7.5ppm(m)，4H(苯二甲酰亞氨基);7.0ppm(s)，10H，(φ2C);5.1ppm(s).1H，(CH-O);4.4ppm(s)，2H，(H-CH2-N);3.4ppm(t)，2H，(CH2-O);2.5ppm(m)，10H，(CH2-N)。
紅外譜(1%，KBr)1780cm-1(C＝0非對稱)，1710cm-1(C＝0對稱)，1190cm-1(SO2)，1050cm-1(SO2)。
實例21-[2-(二苯甲氧)乙基]-4-[2-(苯二甲酰亞氨基)乙基]哌嗪二甲磺酸鹽(2)將15.3g溴乙基鄰苯二甲酰亞胺，36g二苯甲氧乙基哌嗪，500mg碘化鉀和250ml無水甲苯放入反應(yīng)器中。反應(yīng)混合物于120℃下加熱6小時。用100ml水提取殘留物，并再用100ml甲苯萃取。提取液經(jīng)干燥后，蒸除溶劑，得到27g油狀物，經(jīng)乙醇結(jié)晶，濾出固體得25.5g晶體(m.p.＝101℃)。
將10.5g甲磺酸加入25.5g該產(chǎn)物的100ml丙酮液中，濾出產(chǎn)物即得34g二甲磺酸鹽(m.p.＝124℃)，其經(jīng)驗式為C29H31N3O3·2(CH4O3S)。
元素分析%計算值C＝59.26 H＝5.94 N＝6.35 S＝9.69%實驗值C＝59.24 H＝5.99 N＝6.36 S＝9.79核磁譜(游離堿于CDCl3溶液中，內(nèi)標為TMS)7.6ppm(m)，4H(苯二甲酰亞氨基);7.1ppm(m)，10H，(φ2C);5.3ppm(s)，1H，(CH-O);3.8ppm(t)，2H，(CH2-N-C＝O);3.5ppm(t)，2H，(CH2-O);2.5ppm(m)，12H，(CH2-N)。
紅外譜(1%，KBr)1780cm-1(C＝0非對稱)，1710cm-1(C＝0對稱)，1200cm-1(SO2)，1070cm-1(SO2)。
實例31-[2-(二苯甲氧)乙基]-4-[2-(苯并[c]吡咯酮)乙基]哌嗪二甲磺酸鹽(22)將12g 1-[2-(二苯甲氧)乙基]-4-[2-(苯二甲酰亞氨基)乙基]哌嗪，8.4g鋅和45ml冰醋酸放入反應(yīng)器中。混合物加熱回流5小時。用100ml 2N鹽酸和100ml苯提取后進行傾析。在100ml二氯甲烷存在下加入NaHCO3使水相成堿性。干燥后蒸出溶劑并用乙醇重結(jié)晶后即得7.4g固體(m.p.＝107℃)。
將此固體與3.2g甲磺酸反應(yīng)即可制得10.3g二甲磺酸鹽(m.p.＝135℃)，其經(jīng)驗式為C29H33N3O2·2(CH4O3S)。
元素分析%計算值C＝57.50 H＝6.34 N＝6.41 S＝9.89%實驗值C＝57.61 H＝6.48 N＝5.53 S＝9.95核磁譜(游離堿于CDCl3溶液中，內(nèi)標為TMS)7.5ppm(m)，1H，(苯二甲酰亞氨基);7.1ppm(s)，10H，(φ2C);6.2-7.4ppm(m)，3H，(苯二甲酰亞氨基);5.2ppm(s)，1H，(CHO);4.3ppm(s)，2H，(N-CH2-φ);3.6ppm(t)，2H，(CH2N-C＝O);3.4ppm(t)，2H，(CH2-O);2.6ppm(m)，12H，(CH2-N)。
紅外譜(1%，KBr)1665cm-1(C＝0)，1230cm-1(SO2)，1070cm-1(SO2)。
實例41-[2-(二苯甲氧)乙基]-4-[(3-羥基苯并[c]吡咯酮)乙基]哌嗪二甲磺酸鹽(23)將15g 1-[2-(二苯甲氧)乙基]-4-[2-(苯二甲酰亞氨基)乙基]哌嗪和100ml甲醇于90℃下放入反應(yīng)器中。在30℃下于30分鐘內(nèi)滴加入4.8g硼氫化鈉的100ml甲醇溶液。混合物于30℃攪拌7小時后于室溫攪拌10小時。將溶液過濾后蒸除溶劑。用100ml苯提取出油狀物。加入50ml 1N鹽酸后濾出沉淀。在100ml二氯甲烷存在下加入Na HCO3使水相成堿性。有機相干燥后蒸出溶劑即可收集到6.4g無色油狀物。
將該產(chǎn)物的乙醚溶液與甲磺酸反應(yīng)即可制得二甲磺酸鹽固體(m.p.＝98℃)，其經(jīng)驗式為C29H33N3O3·2(CH4O3S)。
元素分析%計算值C＝56.10 H＝6.18 N＝6.33 S＝9.65%實驗值C＝56.09 H＝6.15 N＝6.28 S＝9.52核磁譜(游離堿于CDCl3溶液中，內(nèi)標為TMS)6.9-7.6ppm(m)，14H，(芳環(huán)上質(zhì)子);5.4ppm(s)，1H，(CHOH);5.1ppm(s)，1H，(CH-O);4.5ppm(s)，1H，(OH);3.8ppm(t)，2H，(CH2-N-CO);3.3ppm(t)，2H，(CH2O);2.5ppm(m)，12H，(CH2N)。
紅外譜(1%，KBr)3240cm-1(OH)，1680cm-1(C＝0)，1200cm-1(SO2)，1060cm-1(SO2)。
實例51-[2-(二苯甲氧)乙基]-4-[2-羧基苯甲酰氨基)乙基]哌嗪(36)將20g 1-[2-(二苯甲氧)乙基]-4-[2-(苯二甲酰亞氨基)乙基]哌嗪和200ml四氫呋喃放入反應(yīng)器中，于0℃下滴加入20.4gNa2S·9H2O的80ml水的溶液。傾析后蒸除溶劑。固體用50ml水和100ml二氯甲烷提取。溶液冷卻后調(diào)節(jié)其pH至3.7并用50ml二氯甲烷萃取2次。干燥后蒸除溶劑即得17g固體(m.p.＝45℃)，其經(jīng)驗式為C29H33N3O4。
元素分析%計算值C＝71.46 H＝6.78 N＝8.62%實驗值C＝71.42 H＝6.74 N＝8.70核磁譜(溶劑CDCl3，內(nèi)標為TMS)
10ppm(s)，1H，(COOH);7.8ppm(s)，1H，(NH);6.7-7.3ppm(m)，14H，(φ)，5.0ppm(s)，1H，(CH-O);2.2-3.7ppm(m)，16H，(CH2-N)。
紅外譜(1%，KBr)3200cm-1(OH)，1650cm-1(C＝0)實例6重復(fù)實例1-5之一的方法即可制得下表所示的化合物，表中也列出了上述實例1-5的化合物。
本發(fā)明化合物的毒性試驗按小時方法進行。
Ⅰ-毒性試驗小鼠確定50%致死劑量(LD50)試驗衍生物以0.1ml/10克體重的劑量腹膜內(nèi)向5只雄性小鼠和5只雌性小鼠組成的試驗組給藥。觀察死亡率并計算LD50。
結(jié)果列于下表Ⅱ表Ⅱ衍生物編號 LD50mg.kg-1i.p.
2 21119 13322 14632 40033 2405 18536 17849 131
Ⅱ-藥理試驗本發(fā)明化合物的藥理性質(zhì)以下述試驗確定。
試驗方案A-自發(fā)性活動小鼠運動活性是用Boissier and Simon光電活動儀進行測定的。
將小鼠5只一組放入有蓋的箱中，經(jīng)蓋照射兩條垂直光線，小鼠移動時即穿過這些光線。
30分鐘和1小時后讀出計數(shù)器測得的移動次數(shù)。
B-探究行為腹膜內(nèi)注射本發(fā)明衍生物30分鐘后，將每只小鼠放到自動孔板上5分鐘，記錄每分鐘探查到的孔數(shù)。
用所得結(jié)果計算50%有效劑量(ED50)。
C-肌松作用(Traction試驗)本試驗評價小鼠在其前爪到達水平線時是否會出現(xiàn)補償作用。
記錄5秒鐘內(nèi)未能用其一只后爪抓住此線的小鼠數(shù)量。
用所得結(jié)果計算ED50。
D-與戊巴比妥的相互作用本試驗試圖測定腹膜內(nèi)注射戊巴比妥前5分鐘腹膜內(nèi)給受試產(chǎn)品引起的巴比妥誘發(fā)睡眠的增強作用。
用所得結(jié)果計算ED50。
E-外周止痛活性腹腔內(nèi)小鼠注射苯基苯醌(PBQ)使其出現(xiàn)腹痛。本試驗試圖測定化合物對疼痛綜合癥的減弱效果，以在注射PBQ前30分鐘注射受試產(chǎn)品引起的腹部絞動作表證。
用試驗小鼠與對照小鼠相比疼痛綜合癥的減弱百分率計算ED50。
F-吸入組胺溶液后的支氣管痙攣將豚鼠放入充有氣溶膠狀組胺的封蓋箱中，并注意只選取在4分鐘內(nèi)表現(xiàn)出非常明顯的窒息癥狀的豚鼠。
于再一次放入箱子前30分鐘向豚鼠試驗組注射受試驗物以確定抗組胺活性。如在10分鐘內(nèi)能對抗組胺氣溶膠氣溶膠而無窒息癥狀出現(xiàn)即可以認為豚鼠得到了保護。
用所得結(jié)果計算ED50。
G-抗組胺活性本試驗是測定給致死劑量的組胺后，50%的豚鼠得到保護時的化合物劑量。
靜脈注射鹽酸組胺前30分鐘給受試產(chǎn)品。
用所得結(jié)果計算ED50。
結(jié)果結(jié)果列于下表Ⅲ內(nèi)。
比較試驗用Terfenadine作為對照化合物進行上述試驗以進行比較，Terfenadine在上述各試驗中得到如下結(jié)果。
小鼠腹膜內(nèi)給藥毒性 LD50＝100mg.kg-1i.p.
運動活性在25mg.kg-1i.p.
顯著減小探究行內(nèi) ED50＝37mg.kg-1i.p.
肌松作用-Traction試驗 ED50＝31mg.kg-1i.p.
外周止痛活性 ED50＝3.1mg.kg-1i.p.
與戊巴比妥相互作用 ED50＝25mg.kg-1i.p.
豚鼠口服時的支氣管痙攣 ED50＝1.60mg.kg-1p.o.
口服時的組胺休克 ED50＝2.58mg.kg-1p.o.
試驗表明本發(fā)明化合物的抗組胺活性基本上等同于或優(yōu)于對照化合物，但無鎮(zhèn)靜作用。
權(quán)利要求
1.通式Ⅱ的二苯甲氧乙基哌嗪衍生物的制備方法
其中R1-R4獨立地代表氫，囟素，低碳烷基，低碳烷氧基或三氟甲基；n為1-6的整數(shù)(包括1和6)；R5和R6與其連接氮原子形成取代的或未取代的5或6元雜環(huán)基，可選自如下基團琥珀酰亞氨基，4-苯基琥珀酰亞氨基，苯二甲酰亞氨基，萘二甲酰亞氨基，2-氧苯并咪唑啉基，3-芐基-2-氧苯并咪唑啉基，1，2，3，4-四氫-2，4-二氧喹唑啉基，3，4-二氫-4-氧喹唑啉基，3，4-二氫-4-氧-2-甲基喹唑啉基，3，7-二氫-1，3-二甲基-2，6-二氧-1H-嘌呤基和3，7-二氫-3，7-二甲基-2，6-二氧-1H-嘌呤基；該方法是將式Ⅲ的衍生物與過量的式Ⅳ的二苯甲氧乙基哌嗪于適宜的溶劑如甲基，二甲苯或甲乙酮中回流反應(yīng)
其中n，R1-R6如上述，X為囟素或甲苯磺?；⒃诒匾獣r將制得的衍生物轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽。
2.通式Ⅱ的二苯甲氧乙基哌嗪衍生物的制備方法
其中R1-R4獨立地代表氫，囟素，低碳烷基，低碳烷氧基或三氟甲基;n為1-6的整數(shù)(包括1和6);R5和R6與其連接氮原子形成苯并[c]吡咯酮基;該方法是在鋅存在下回流還原權(quán)利要求
1方法制得的式Ⅴ化合物，
并在必要時將制得的衍生物轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽。
3.通式Ⅱ的二苯甲氧乙基哌嗪衍生物的制備方法
其中R1-R4獨立地代表氫，囟素，低碳烷基，低碳烷氧基或三氟甲基;n為1-6的整數(shù)(包括1和6);R5和R6與其連接氮原子形成3-羥基苯并[c]吡咯酮基;該方法是在適宜的溶劑如甲醇，乙醇或異丙醇中將權(quán)利要求
2定義的式Ⅴ化合物，并在必要時將制得的衍生物轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽。
4.通式Ⅱ的二苯甲氧乙基哌嗪衍生物的制備方法
其中R1-R4獨立地代表氫，囟素，低碳烷基，低碳烷氧基或三氟甲基;n為1-6的整數(shù)(包括1和6);R5為氫，R6為3-羧基苯甲酰基;該方法是在低于5℃下將權(quán)利要求
2定義的式Ⅴ化合物與硫化鈉水溶液反應(yīng)并在必要時將制得的衍生物轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽。
5.通式Ⅱ的二苯甲氧乙基哌嗪衍生物的制備方法
其中R1-R4獨立地代表氫，囟素，低碳烷基，低碳烷氧基或三氟甲基;n為1-6的整數(shù)(包括1和6);R5為氫且R6為選定的羥基或硝基取代的苯甲酰基;該方法是將式Ⅵ的酰氯與式Ⅶ的胺于加有哌啶的惰性溶劑如芳烴如苯或甲苯或氯化溶劑如氯仿或二氧甲烷中反應(yīng)
其中R1-R4如上述，R7為羥基或硝基，并在必要時將制得的衍生物轉(zhuǎn)化成其成酸加成鹽。
6.應(yīng)用通式Ⅱ的二苯甲氧乙基哌嗪衍生物制備可有效地治療痙攣或過敏反應(yīng)癥的藥物制劑
其中R1-R4獨立地代表氫，囟素，低碳烷基，低碳烷氧基或三氟甲基;n為1-6的整數(shù)(包括1和6);R5和R6在一種情況下為氫，在另一種情況下為取代的或未取代的苯甲?；?或者R5和R6與其連接氮原子形成取代的或未取代的5或6元雜環(huán)基，可選自如下基團琥珀酰亞氨基，4-苯基琥珀酰亞氨基，苯二甲酰亞氨基，萘二甲酰亞氨基，苯并[c]吡咯酮基，3-羥基苯并[c]吡咯酮基，2-氧苯并咪唑啉基，3-芐基-2-氧-苯并咪唑啉基，1，2，3，4-四氫-2，4-二氧喹唑啉基，3，4-二氫-4-氧喹唑啉基，3，4-二氫-4-氧-2-甲基喹唑啉基，3，7-二氫-1，3-二甲基-2，6-二氧-1H-嘌呤基和3，7-二氫-3，7-二甲基-2，6-二氧-1H-嘌呤基。
專利摘要
本發(fā)明涉及下式的可抗組胺但無鎮(zhèn)靜作用的二苯甲氧乙基哌嗪衍生物，其制備方法，以及含此衍生物的藥物組合物。
文檔編號C07D207/40GK87104734SQ87104734
公開日1988年4月6日 申請日期1987年7月10日
發(fā)明者布扎·安德萊, 美盧爾·讓, 伊夫斯, 奧利維爾·羅蘭 申請人:莫拉姆實驗室導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan