專利名稱:一種口服頭孢菌素的結(jié)晶性水合物及其組合物的制作方法
本發(fā)明涉及含有7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-羧基丁-2-烯酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸(以下稱作7432-S)的穩(wěn)定的抗生素。更具體地說，涉及該化合物的水合物及該抗生素的穩(wěn)定的膠囊組合物。
本發(fā)明提供了7432-S的穩(wěn)定的結(jié)晶性(二或三)水合物，為一種可用于防治細(xì)菌感染的口服頭孢菌素。
本發(fā)明還提供了含有藥理有效量的7432-S水合物的穩(wěn)定組合物，此組合物是裝在明膠硬膠囊內(nèi)，在膠囊的蓋和體連接處的周邊用一條明膠帶密封。
有廣譜高效抗革蘭氏陽性和陰性細(xì)菌的母體化合物7432-S公開在日本專利申請(Kokai)60-78 987中。
以明膠密封保護(hù)的膠囊組合物，寫在《日本實(shí)用新型公布45-20800中，公開了將液體灌封進(jìn)膠囊的方法。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，母體化合物7432-S即使在結(jié)晶狀態(tài)下也不穩(wěn)定，在長期放置中失去活性或改變顏色。經(jīng)反復(fù)研究發(fā)現(xiàn)，其原因是在所述的先前技術(shù)中此化合物的制備是用常規(guī)方法在減壓下以五氧化二磷干燥，得無水物。另外研究用一些常用的穩(wěn)定化方法(如加穩(wěn)定劑水不穩(wěn)定抗生素的干顆?；ā㈩w粒薄膜包衣法)，均不能滿意地使此抗生素穩(wěn)定。臨床應(yīng)用要求該化合物有更穩(wěn)定的形式。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)(1)結(jié)晶性的7432-S水合物顯示恒定的X-射線衍射花樣和高度的化學(xué)穩(wěn)定性;
(2)將水合物裝入明膠硬膠囊，在膠囊蓋和體連接處的周邊用一明膠條密封口，可以防止變色和失活。這項(xiàng)技術(shù)在用于裝液體的膠囊是已知的，但象在本發(fā)明中用于固體粉末則是未知的。
〔Ⅰ〕水合物類結(jié)晶性水合物本發(fā)明者尋找一種方法以改進(jìn)7432-S的穩(wěn)定性，發(fā)現(xiàn)在一特定條件下制備的結(jié)晶性水合物顯示幾乎相同的X-射線衍射花樣和高度的化學(xué)穩(wěn)定性，使能長期儲(chǔ)存。這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了本發(fā)明。
結(jié)晶性水合物的特征結(jié)晶性水合物是微黃白色至淡黃白色微晶性粉末。
該結(jié)晶的元素分析顯示水合物含2個(gè)分子結(jié)晶水，再加上可達(dá)1個(gè)分子的外加結(jié)晶水，這取決于如結(jié)晶和干燥的條件。
用費(fèi)歇爾法測定水的含量是在7-14%的范圍內(nèi)(尤其是在8.7-12.5%)，相應(yīng)于(二或三)水合物或其混合物。
大氣壓下的差示熱分析圖顯示，在高至約140℃，第1和第2個(gè)分子的水仍保留，但第3個(gè)分子的水在30-60℃失去。
上述事實(shí)說明第3個(gè)分子的水是松散地結(jié)合在結(jié)晶結(jié)構(gòu)上，并易于(如加熱，低濕度或減壓)失去。
在上述水含量范圍內(nèi)的每種結(jié)晶性水合物(即從二水合物到三水合物的范圍)，如表Ⅰ所示，均顯示相同的X-射線衍射花樣
表ⅠX-射線衍射花樣是在下述情況下觀察的X-射線波長λ＝1.5418
(銅Kα;鎳過濾器)40KV-20mA。以
單位表示晶格間距d。相對強(qiáng)度I/I0顯示在20.95
處的百分強(qiáng)度。
不管原料的比例是多少，本發(fā)明的結(jié)晶性水合物含96-100%(特別是99.0-99.8%)的在7-側(cè)鏈雙鍵的順式幾何異構(gòu)體(即(Z)-幾何異構(gòu)體)。
本發(fā)明的結(jié)晶性水合物在紅外吸收光譜(溴化鉀圓片)中，在1700CM-處呈現(xiàn)強(qiáng)吸收帶。此帶在無水結(jié)晶中觀察不到。
制備結(jié)晶性水合物的方法(1)通法可用下法制備結(jié)晶性水合物原料7432-S溶解在酸水溶液中，使溶液的pH在約室溫(具體在0-70℃)上升(具體是升至pH1.5-5.0)以分出結(jié)晶。必要時(shí)，攪拌混合物使結(jié)晶完全。分離出濕的結(jié)晶，在室溫和約大氣壓下，在相對濕度不低于15%的惰性氣體中干燥。
(2)原料原料可以是濕的或無水的，也可以是游離化合物或在氨基成鹽(如酸加成鹽)或在羧基成鹽(如堿金屬鹽)。本發(fā)明的方法結(jié)合予處理(如純化、異構(gòu)化成順式異構(gòu)體、分離)，是用水溶性鹽(如堿金屬鹽、鹽酸鹽)作為原料以得到酸水溶液，這是本發(fā)明較好的實(shí)施方法。
(3)酸7432-S的酸水溶液可將游離酸或銨鹽懸浮在水中或?qū)Ⅳ人猁}作為原料溶解在水中，然后加酸制備。所述的酸可以是無機(jī)酸(如鹽酸、硫酸、磷酸)、羧酸(如乙酸、蘋果酸、富馬酸、檸檬酸)、磺酸(如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸)、酸式鹽(如二甲胺鹽酸鹽、7432-S硫酸鹽)或能酸化原料水溶液的其他親水酸等。最好使用0-20(特別是1-10)摩爾當(dāng)量的酸。
(4)共溶劑水溶液可以含有0-70%與水相混溶的有機(jī)溶劑，如醇(如甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、甲氧乙醇)、酰胺(如二甲基甲酰胺)、腈(如乙腈)、亞砜(如二甲基亞砜)、醚(如二噁烷、四氫呋喃、二甲氧乙烷)、酮(如丙酮、甲乙酮)等，作為共溶劑。
(5)濃度在酸水溶液中原料的濃度最好是在2.0-15.0%(尤其是3.0-5.0%)的范圍內(nèi)。
(6)中和可以中和酸水溶液至予定的pH值的一種堿(固體或液體)均可用于在室溫(約0-70℃，特別是10-50℃)調(diào)節(jié)酸水溶液至等電點(diǎn)(pH約1.5-5.0，特別是2.0-3.5)?；蛘撸崛芤嚎捎盟♂寣H升高至足以分出水合物。具有代表性的堿包括有機(jī)堿(如三乙胺)和無機(jī)堿(如氫氧化銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀)。其中水溶性堿操作起來方便。雖然不局限于這些。不溶于水的堿(如陰離子交換樹脂)也可用于此目的。
(7)結(jié)晶可使結(jié)晶分離和成熟，分離出結(jié)晶的懸浮液最好在0-70℃(特別是在5-35℃)下攪拌10分鐘至50小時(shí)。
(8)干燥干燥最好在溫和條件下，在約室溫(如約0-60℃)和大氣壓下，相對濕度不低于15%的惰性氣體(如空氣、氮?dú)狻⒍趸?中干燥(如靜止式、通流式、循環(huán)式或流化床干燥)這取決于攪動(dòng)和粉末流動(dòng)的狀態(tài)。
在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模觀察到下述情況例如，當(dāng)干燥是在大氣壓下的密閉容器中進(jìn)行時(shí)，空氣的相對濕度是15-50%(特別是20-30%)，溫度25-60℃，在1-8小時(shí)內(nèi)水含量達(dá)到第一個(gè)平頂，相應(yīng)于二水合物。在空氣相對濕度是45%或更高(特別是50-80%)，在25-60℃(特別是10-25℃)，在1-8小時(shí)內(nèi)達(dá)到第二個(gè)平頂，相應(yīng)于三水合物。
在通流或循環(huán)干燥器中，取決于攪拌和粉末流動(dòng)條件。例如，在相對濕度50-60%和25-40℃的空氣中通流干燥，直至?xí)r間對排出空氣濕度曲線，或時(shí)間對排出空氣濕度曲線的轉(zhuǎn)折點(diǎn)(當(dāng)原料含30-60%水時(shí)約2-10小時(shí))，此時(shí)得到的產(chǎn)物其主要成分相當(dāng)于二水合物。
在流化床干燥器的情況下，取決于空氣流動(dòng)的條件，例如在相對濕度50-60%和10-35℃(特別是20-30℃)的空氣中干燥，直至?xí)r間對排出空氣溫度，或時(shí)間對排出空氣濕度曲線的第一轉(zhuǎn)折點(diǎn)(當(dāng)原料含30-60%水時(shí)約1小時(shí))，得到的產(chǎn)物相當(dāng)于三水合物;當(dāng)達(dá)到上述曲線的第二個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)時(shí)(當(dāng)原料含30-60%水時(shí)約1.5小時(shí))得到的產(chǎn)物相當(dāng)于主要成分為二水合物。
對大規(guī)模生產(chǎn)，循環(huán)干燥、通流干燥、流化床干燥均宜采用。
在典型的流化床干燥器的情況下，取決于對每份濕結(jié)晶重量的空氣流動(dòng)速率或其他條件，在相對濕度20-80%(特別是50-60%)和10-60℃(特別是20-30℃)的空氣中干燥，直至?xí)r間對排出空氣溫度，或時(shí)間對排出空氣濕度曲線的第一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)(當(dāng)原料含30-60%水時(shí)約1至5小時(shí))時(shí)，得到結(jié)晶三水合物;達(dá)到第二個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)時(shí)(當(dāng)原料含30-60%水時(shí)約3-7小時(shí))，得到以結(jié)晶性二水合物為主要成分的產(chǎn)物。
在高于60℃，有干燥劑存在，在減壓或其他相似的劇烈條件下干燥，可使結(jié)晶水低于兩個(gè)(水分子)生成不穩(wěn)定的產(chǎn)物(如，在25-28℃，0.01毫米汞柱和有氯化鈣存在時(shí)干燥，在3小時(shí)內(nèi)可使水含量下降至1.5-4.8%;在25℃干燥氮?dú)饬餮h(huán)干燥，在30分鐘內(nèi)可使水含量降至1.08%)。
結(jié)晶性水合物的穩(wěn)定性本發(fā)明結(jié)晶性水合物的穩(wěn)定性由加速試驗(yàn)證實(shí)，在一個(gè)月后，仍保持97.8%的效能。與此相比無水物的保留值為73.6%。
結(jié)晶性水合物的應(yīng)用藥理有效量的本發(fā)明結(jié)晶性水合物可以口服組合物的形式使用(特別是膠囊、顆粒、片劑)，用于防治細(xì)菌感染。另外，結(jié)晶性水合物也可以貯存一定時(shí)間后用于進(jìn)一步的加工。
〔Ⅱ〕密封的膠囊密封的膠囊本發(fā)明者尋找一種便宜的能長期保持7432-S水合物穩(wěn)定的組合物，發(fā)現(xiàn)將水合物裝入明膠硬膠囊并用明膠帶封住可使它極不易變色和失活。
膠囊生產(chǎn)的方法本發(fā)明膠囊的制備將藥理有效量的水合物與添加劑(如充填劑、潤滑劑)相混合，然后裝入膠囊，在膠囊蓋和體整個(gè)連接處的周邊涂上明膠水溶液，干燥形成明膠帶。
明膠硬膠囊可是通常的商品膠囊，沒有特殊的大小及顏色的限制，可以含染料和/或色素。
雖然任何添加劑(如充填劑、潤滑劑)并不是保護(hù)水合物使之不變色或不失活所必需的，但最好應(yīng)用它們，這是為了便于將藥理有效量的水合物裝入膠囊。充填劑可以是常用于粉劑或顆粒劑的那些，如糖(如葡萄糖、果糖、乳糖)、淀粉(如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉)、或纖維素(如結(jié)晶纖維素、甲基纖維素、甲基乙基纖維素)。潤滑劑可以是粉劑、顆粒劑或片劑常用的那些，如精制滑石粉、硬脂酸或其鹽(如鈉鹽、鎂鹽、或鈣鹽)、硼砂、液體石蠟、苯甲酸鈉、聚乙二醇(平均分子量6000)、巴西棕櫚蠟、或氫化油。
明膠水溶液可如下制備，按常規(guī)方法將10到30%(最好是15到25%)明膠溶于水，水中可含有1-40%低級(jí)烷基醇(如20%-30%甲醇、乙醇、丙醇，或甘油)、醚(如0.5-10%聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯，即多乙氧基醚)、酮或酯，此溶液可涂在膠囊的連接處，在0-80℃干燥(如空氣流或加熱)。通常，在2-4號(hào)膠囊上涂5-50毫克含可藥用色素的明膠溶液。
下面的例子和實(shí)驗(yàn)用以說明本發(fā)明。但不能將他們理解成對本發(fā)明范圍的限制。水含量是用費(fèi)歇爾法測定的。
〔Ⅰ〕水合物類例17432-S粗品(25克)在6N鹽酸(75毫升)中的溶液在15-20℃放置1小時(shí)，以分離出鹽酸鹽。過濾收集結(jié)晶，用含1滴濃鹽酸的乙腈(75毫升)洗滌，干燥得到7532-S鹽酸鹽單水合物(18克)。
此單水合物(1.0克)在3N鹽酸(4毫升)中的溶液，加水(30毫升)和堿調(diào)至pH1.5，在25-45℃攪拌2.5小時(shí)。過濾收集分出的結(jié)晶，并以水洗滌。結(jié)晶用循環(huán)干燥器在10℃干燥5小時(shí)，得到含水量10.2%的結(jié)晶性7432-S水合物(0.7克)，幾何異構(gòu)體比例(順/反)＝98.8∶0.2。
例 27432-S的粗結(jié)晶(1.17克)懸浮在叔丁醇(3毫升)和乙腈(3毫升)的混合液中，向此懸浮液中加入35%鹽酸(1毫升，5摩爾當(dāng)量)使成溶液。此溶液用叔丁醇(3毫升)、乙腈(9毫升)和水(5毫升)的混合液稀釋。用三乙胺調(diào)至pH2.3，并在30-35℃攪拌3小時(shí)。收集分出的結(jié)晶，用乙腈、叔丁醇和水(2∶1∶1，5毫升)的混合液和水(10毫升)洗滌，在25-30℃用通流干燥器干燥2小時(shí)，得到水含量8.75%的結(jié)晶性水合物(1.06克)。幾何異構(gòu)體比例(順/反)＝99.2∶0.8。
例 3向7432-S結(jié)晶性粗品(1.0克)在水(8毫升)和乙腈(1毫升)混合液的懸浮液中加入碳酸氫鈉(0.41克，2摩爾當(dāng)量)生成一清徹的溶液。此溶液用甲醇(6毫升)稀釋，以活性炭(0.1克)處理，在室溫?cái)嚢?0分鐘，過濾除去活性炭。濾液用6N鹽酸(1.62毫升，4.5摩爾當(dāng)量)酸化，然后倒入水(3.4毫升)和乙腈(5毫升)的混合液中。此混合物以30%碳酸鉀調(diào)至pH2.3，在40℃攪拌1小時(shí)，在20-25℃攪拌1.5小時(shí)。收集分出的結(jié)晶，相繼用甲醇、乙腈和水(1∶1∶2，5毫升)的混合液、水(20毫升)、和甲醇(5毫升)洗滌，在20-25℃通流干燥1.5小時(shí)，得到水含量9.35%的結(jié)晶性水合物(0.876克)。幾何異構(gòu)體比例(順/反)＝99.6∶0.4。
例 4向碳酸氫鈉(1.848克，3摩爾當(dāng)量)在水(42毫升)的溶液中，加入7432-S粗品結(jié)晶(4.66克)。溶液以乙腈(19毫升)、活性氧化鋁(2.34克)和活性炭(0.466克)處理，在15-20℃攪拌30分鐘，過濾除去活性炭和氧化鋁。濾液倒入到乙腈(37毫升)、62%硫酸(3.95克)和水(28毫升)的混合液中?；旌衔镌?0-25℃用30%碳酸鉀水溶液稀釋使調(diào)節(jié)至pH3.0，并在同樣溫度攪拌30分鐘。過濾收集分出的結(jié)晶。在20-25℃循環(huán)干燥2-3小時(shí)，得到水含量12.2%的結(jié)晶性水合物(4.384克)。幾何異構(gòu)體比例(順/反)＝99.6∶0.4。
在相似條件下，7432-S(1.0克)在碳酸氫鈉水溶液(12毫升)的溶液中，以活性氧化鋁和活性碳處理。溶液相繼用溶劑(水、異丙醇或乙腈;6毫升)稀釋和用85%磷酸(8摩爾當(dāng)量)酸化，然后在20-25℃用30%碳酸鉀水溶液調(diào)至pH3.0，并在同樣溫度攪拌30分鐘。過濾收集分出的結(jié)晶，在20-25℃通流干燥2-3小時(shí)，得到水含量11.0%的結(jié)晶性水合物(約0.90克)。幾何異構(gòu)體比例(順/反)＝99.2-99.7/0.8-0.3。
在同樣條件下，但以甲磺酸(4摩爾當(dāng)量)代替磷酸，得到結(jié)晶性水合物(0.879克)。水含量11.4%。幾何異構(gòu)體比例(順/反)＝99.6/0.4。
例 5在2-5℃，向7432-S粗品結(jié)晶(2.0克)在二甲氧基乙烷(18毫升)和乙醇(2毫升)混合液的懸浮液中加入6N鹽酸(0.89毫升;1.3摩爾當(dāng)量)，混合物在同樣溫度攪拌2小時(shí)。過濾收集分出的鹽酸鹽結(jié)晶，用二甲氧基乙烷和乙醇(9∶1)的混合液(10毫升)和乙腈(10毫升)洗滌，在25-30℃干燥2小時(shí)，得到鹽酸鹽(1.878克)。
此鹽酸鹽(1.0克)在甲醇(6毫升)和水(5毫升)混合液的懸浮液，經(jīng)加入碳酸氫鈉(0.61克，3摩爾當(dāng)量)使溶解成一溶液。向此溶液中加入活性碳(0.1克)，在25-30℃攪拌10分鐘，過濾除去活性碳。濾液倒入35%鹽酸(1.01毫升，4摩爾當(dāng)量)、水(3毫升)和乙腈(6毫升)的混合液中，用30%碳酸鉀水溶液調(diào)節(jié)至pH3.0，在25-30℃攪拌30分鐘，并在5-7℃1小時(shí)。過濾收集分出的結(jié)晶，相繼用乙醇(5毫升)和水(10毫升)洗滌，在20-25℃通流干燥2小時(shí)，得到水含量10.6%的結(jié)晶性水合物(0.82克)。幾何異構(gòu)體比例(順/反)＝99.5∶0.5。
例 6向碳酸氫鈉(1.3克，2.2摩爾當(dāng)量)在水(18毫升)的溶液中，加入7432-S的粗品結(jié)晶(3.0克)。此溶液用活性氧化鋁(1.5克)和活性炭(0.3克)處理，在20-25℃攪拌30分鐘，過濾除去活性碳和氧化鋁。濾液倒入蘋果酸(10摩爾當(dāng)量)(17毫升)和乙腈(36毫升)的混合液中?；旌衔镌?0-25℃以30%碳酸鉀水溶液中和，使調(diào)節(jié)至pH3.0，并在同樣溫度攪拌30分鐘。過濾收集分出的結(jié)晶，在20-30℃循環(huán)干燥2小時(shí)，得到水含量11.7%的結(jié)晶性水合物(2.665克)。幾何異構(gòu)體(順/反)比例＝99.1∶0.9。
在同樣條件下，但用富馬酸(10摩爾當(dāng)量)代替蘋果酸，得到水含量10.1%的結(jié)晶性水合物。
相似地，7432-S(1.0克)在碳酸氫鈉水溶液中的溶液，用活性氧化鋁和活性碳處理。此溶液與甲酸(4摩爾當(dāng)量)在乙腈水溶液的溶液相混合。此混合物如上述處理，得到水含量12.7%的結(jié)晶性水合物(0.925克)。幾何異構(gòu)體的比例(順/反)＝99.8∶0.2。
所述的甲酸量可增至75摩爾當(dāng)量，得到相同的結(jié)晶性水合物。
例 7以例3中方法制備的7432-S水合物(1克)的樣品，分別置于一緊閉的容器中，并通過選擇適宜的潮濕干燥劑使其相對濕度固定在0%、12%、20%、44%、57%或75%，并在室溫放置6小時(shí)。然后每個(gè)樣品的水含量以費(fèi)歇爾法測定，分別給出的數(shù)值為1.05%、5.83%、8.54%、11.21%、12.19%、和12.21%。
這些數(shù)值顯示，在相對濕度20%時(shí)，主要成分是二水合物(計(jì)算的水含量＝8.07%);在相對濕度高于44%時(shí)，主要成分是三水合物(計(jì)算的水含量＝11.64%)。
在相對濕度高于20%的情況下，再繼續(xù)干燥30小時(shí)，從6小時(shí)到30小時(shí)水含量的損失少于0.2%。
例 8以例3方法制備的7343-S樣品(1克)，分別置于緊閉的容器中，并通過選擇適宜的濕潮干燥劑以固定其相對濕度為20%、44%、57%或75%，在40℃放置1個(gè)月。然后每個(gè)樣品的水含量以費(fèi)歇爾法測定，得到的數(shù)值分別為7.92%、10.69%、11.73%和12.4%。從第30小時(shí)到1個(gè)月，水含量的損失低于0.5%，表示水含量穩(wěn)定。
〔Ⅱ〕密封的膠囊在下述例9-14和參考例1-6中7432-S水合物是結(jié)晶狀的，用費(fèi)歇爾法測定，含約10%結(jié)晶水。
例 9在10升V-型混合器中將水合物(1千克)、結(jié)晶纖維素(1.18千克)和硬脂酸鎂(0.02千克)(均為60目細(xì)粉)混合20分鐘。將此混合的粉(各253毫克)裝入2號(hào)含二氧化鈦(3.5%)的白色硬明膠囊然后(用日本Elanco公司的硬膠囊密封機(jī)S-100)在膠囊蓋和體連接處的周邊涂上明膠密封液〔17-26毫克，60℃;明膠(21.13%)和多乙氧基醚80(2%)的水溶液〕。并且在空氣流下室溫干燥5分鐘。產(chǎn)物的每個(gè)膠囊具有100毫克7432-S的效力。
例 10在10升V-型混合器中，將水合物(1千克)、乳糖(1.9千克)和氫化蓖麻油(0.1千克)(均為60目細(xì)粉)混合20分鐘。混合的粉(各172毫克)裝入2號(hào)含二氧化鈦(6%)的白色明膠硬膠囊，然后(用日本Elanco公司的硬膠囊密封機(jī)S-100)在膠囊蓋和體連接處的周邊涂上明膠密封液〔20-25毫克，55℃，明膠(22%)、甘油(5%)和乙醇(30%)的水溶液〕。在室溫和空氣流下干燥5分鐘。產(chǎn)物的每個(gè)膠囊具有50毫克7432-S的效力。
例 11在10升V-型混合器中，將水合物(1千克)、結(jié)晶纖維素(0.5千克)和巴西棕櫚蠟細(xì)粉(0.02千克)(均為60目細(xì)粉)混合20分鐘?；旌系姆?各171毫克)裝入4號(hào)含二氧化鈦(2.1%)的白色明膠硬膠囊內(nèi)。然后(用日本Elanco公司的硬膠囊密封機(jī)S-100)在膠囊蓋和體連接處的周邊涂上明膠密封液〔10-20毫克，60℃;明膠(22%)和多乙氧基醚80(2%)的水溶液〕。在室溫和空氣流下干燥4分鐘。產(chǎn)物的每只膠囊具有100毫克7432-S的效力。
例 12按例9的方法制造的膠囊，只是應(yīng)用4號(hào)透明明膠硬膠囊。
例 13按例9的方法制造的膠囊，只是用含微量1號(hào)蘭色染料、3號(hào)紅色染料和二氧化鈦的4號(hào)不透明蘭色明膠硬膠囊。
例 14按例9的方法制造的膠囊，只是用含微量1號(hào)蘭色染料、3號(hào)紅色染料、5號(hào)黃色染料和二氧化鈦的不透明的4號(hào)紅色明膠硬膠囊。
膠囊1的參考例在10升V-型混合器中，將水合物(1千克)、結(jié)晶纖維素(1.08千克)、抗氧劑芐基羥基茴香醚(10毫克60目粉)和硬脂酸鎂(0.02千克)混合20分鐘。此混合的粉(各253毫克)裝入2號(hào)含3.5%二氧化鈦的白色明膠硬膠囊。產(chǎn)物的每個(gè)膠囊具有100毫克7432-S的效力。
膠囊2的參考例在10升V-型混合器中，將水合物(1千克)、結(jié)晶纖維素(1.18千克)和硬脂酸鎂(0.02千克)(均為60目細(xì)粉)混合20分鐘。此混合的粉(各253毫克)裝入2號(hào)含二氧化鈦(3.5%)的白色明膠硬膠囊。產(chǎn)物的每只膠囊具有100毫克7432-S的效力。
膠囊3-6的參考例將例3-6的各膠囊，在涂密封明膠溶液之前標(biāo)明為參考例3-6的膠囊，用于下述試驗(yàn)。
對膠囊的試驗(yàn)下述試驗(yàn)表示了用高壓液相色譜觀察到的組合物的穩(wěn)定性柱＝Polygosil 6010C18直徑4毫米×250毫米(M.Nagel & Co.);流動(dòng)相＝0.05M醋酸銨/甲醇(96/4);流速＝1.5毫升/分;內(nèi)標(biāo)＝煙酰胺;紫外檢測＝在254nm。
試驗(yàn)1膠囊(各10只膠囊)置于500毫升玻璃容器，塞嚴(yán)，放入45±1℃的箱內(nèi)。7432-S的含量每月用高壓液相色譜測定，測定4個(gè)月。
表2指明與新制成膠囊含量相比較的保留的百分含量。
未密封的膠囊，即使存在有抗氧化劑作為穩(wěn)定劑，與本發(fā)明的膠囊相比，明顯的不穩(wěn)定。
表2
試驗(yàn)2膠囊(各10只膠囊)放在白且厚的紙上，放入25±1℃箱內(nèi)，在10000勒克司熒光燈下照射。7432-S的含量每月用高壓液相色譜測定，共兩個(gè)月，并用色差儀(Color-studio ofNihon Densyoku Kogyo)按NBS色差單位測定顏色改變。
表3表明了與新制造的膠囊相比較的保留含量和按NBS單位的顏色改變。
表3
NBS單位是美國國家標(biāo)準(zhǔn)局的色差單位。下表顯示其數(shù)值對外觀的一般概念。
從這些試驗(yàn)可以得出結(jié)論，本發(fā)明的組合物，即是在加速的條件下(如加熱、照射)，可保持7432-S穩(wěn)定，并能防止顏色改變。膠囊與密封液用對比的顏色(因其可自由選擇)，可使破損的密封帶易于檢測出。
表
權(quán)利要求
1.7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-羧基丁-2-烯酰氨基]-3-頭孢烯-4-羧酸的結(jié)晶性水合物，具有如下的X-射線衍射花樣
2.如權(quán)利要求
1中所述的水合物，含7-14%的結(jié)晶水。
3.如權(quán)利要求
1中所述的水合物，為二水合物。
4.如權(quán)利要求
1中所述的水合物，為三水合物。
5.制備權(quán)利要求
1中所述水合物的方法，該方法包括干燥7β-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-羧基丁-2-烯酰氨基〕-3-頭孢烯-4-羧酸的濕結(jié)晶。
6.如權(quán)利要求
5中所述的方法，其中干燥是在0-60℃和相對濕度不低于15%的惰性氣體中用靜止式、通流式、循環(huán)式或流化床干燥法進(jìn)行的。
7.如權(quán)利要求
5中所述的方法，其中干燥是用25-40℃和相對濕度約為50-60%的空氣，在通流式干燥器內(nèi)進(jìn)行的。
8.如權(quán)利要求
5中所述的方法，其中干燥是用10-35℃，相對濕度50-60%的空氣，在流化床干燥器內(nèi)進(jìn)行的。
9.如權(quán)利要求
5中所述的方法，其中干燥持續(xù)到時(shí)間對排出空氣溫度或者時(shí)間對排出空氣濕度曲線的第一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，得到三水合物;或持續(xù)到同曲線的第二個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)，得到二水合物。
10.如權(quán)利要求
5中所述的方法，其中濕結(jié)晶是由提高此化合物的酸水溶液的pH以使之結(jié)晶和由結(jié)晶的成熟化來制備的。
11.如權(quán)利要求
10中所述的方法，其中結(jié)晶時(shí)的pH是1.5-5.0。
12.如權(quán)利要求
10中所述的方法，其中原料在酸水溶液中的濃度是在2.0-15.0%之間。
13.如權(quán)利要求
10中所述的方法，其中提高酸水溶液的pH是用三乙胺、氫氧化銨、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、或陰離子交換樹脂，或水稀釋法來實(shí)現(xiàn)的。
14.如權(quán)利要求
10中所述的方法，其中結(jié)晶的成熟化是在0-70℃繼續(xù)10分鐘至50小時(shí)。
15.權(quán)利要求
1的水合物的明膠硬膠囊組合物，其特征在于在膠囊的蓋和體連接處周圍用明膠密封。
16.按權(quán)利要求
15中所述的組合物，其中含有的填充劑選自葡萄糖、果糖、乳糖、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、結(jié)晶纖維素、甲基纖維素和甲基乙基纖維素。
17.如權(quán)利要求
15中所述的組合物，其中含有的潤滑劑選自精制滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硼砂、液體石蠟、苯甲酸鈉、聚乙二醇、巴西棕櫚蠟和氫化油。
18.如權(quán)利要求
15中所述的組合物的制備方法，它包括沿膠囊蓋和體連接處的周圍涂以含有低級(jí)烷基醇、醚、酮或酯的明膠水溶液，并在0-80℃干燥。
19.按權(quán)利要求
18中所述的方法，其中明膠水溶液含有10-30%的明膠。
20.如權(quán)利要求
18所述的方法，其中明膠水溶液含有10-40%的甲醇、乙醇、丙醇或甘油，或0.5-10%聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。
21.如權(quán)利要求
18中所要求的方法，其中明膠水溶液含有可藥用的染料或色素。
22.如權(quán)利要求
18中所述的方法，其中每只膠囊的明膠溶液的量為5至50毫克。
23.如權(quán)利要求
18中所述的方法，其中干燥是在0-80℃由空氣流或加熱實(shí)現(xiàn)的。
專利摘要
一種抗生素，7β-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4-羧基-丁-2-烯酰氨基]-3-頭孢烯-4-羧酸，在(二或三)水合物結(jié)晶形態(tài)下是穩(wěn)定的。藥理上有效量的此水合物裝入明膠硬膠囊，用一條明膠帶密封，制成臨床使用的可長期貯存的穩(wěn)定組合物。
文檔編號(hào)A61K9/48GK87105009SQ87105009
公開日1988年3月23日 申請日期1987年7月2日
發(fā)明者濱島好男, 南恭二, 河田享三, 坂元照男, 武田豐彥, 鈴木裕介, 辻川正則 申請人:鹽野義制藥株式會(huì)社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan