專利名稱:11β-(4-異丙烯基苯基)-4，9-雌二烯，其制法及含此化合物的藥劑的制作方法
本發(fā)明涉及新型11β-(4-異丙烯基苯基)-4，9-雌二烯，其制法及含此化合物的藥劑。
US P4540686已報道11 β-(4-異丙烯基苯基)-4，9-雌二烯及其抗糖皮質激素功效，但本發(fā)明新型11β-(4-異丙烯基苯基)-4，9-雌二烯具有更強的抗孕激素效力。
本發(fā)明化合物以通式Ⅰ表示如下
其中X為氧或肟基NOHR1為氫或甲基R2為氫或(C1-C10)?；鵕3為氫，氰甲基，-(CH2)n-CH2Z，-CH＝CH-(CH2)mZ或-C≡C-Y，其中n＝0～5，m＝1～4，Z為氫或OR4，R4為氫，(C1-C4)烷基或烷酰基，Y為氫，氯，氟，碘或溴，烷基，羥烷基，烷氧烷基或酰氧烷基且烷基或?；鶠镃1-C4。
R4和Y中的烷基，烷?；屯檠趸袘?～4個碳原子，其中尤以甲基，乙基，丙基，乙?；?，丙?；□；?，甲氧基和乙氧基為宜。
R2為?；渲杏纫约柞；阴；；□；捅郊柞；鶠橐?。
在上述通式的烯基中尤以丙烯基和丁烯基為宜且可為E-或Z-構型，即R3為-CH＝CH-(CH2)mZ時，m優(yōu)選為1或2。
通式Ⅰ的優(yōu)選化合物為11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-4，9-雌二烯-3-酮，11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-17-(丙炔-1-基)-4，9-雌二烯-3-酮，11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-17-(丙烯-1(Z)-基)-4，9-雌二烯-3-酮，11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-17(3-羥基丙烯-1(Z)-基)-4，9-雌二烯-3-酮，11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-17-(4-羥基丁烯-1(Z)-基)-4，9-雌二烯-3-酮，11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-18-甲基-4，9-雌二烯-3-酮，11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-18-甲基-17-(丙炔-1-基)-4，9-雌二烯-3-酮，11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-18-甲基-17-(丙烯-1(Z)-基)-4，9-雌二烯-3-酮，11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-18-甲基-17-(3-羥基丙烯-1(Z)-基)-4，9-雌二烯-3-酮，11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-18-甲基-17-(4-羥基丁烯-1(Z)-基)-4，9-雌二烯-3-酮，11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-17-(3-羥基丙基)-4，9-雌二烯-3-酮，
11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-18-甲基-17-(3-羥基丙基)-4，9-雌二烯-3-酮，11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-17-甲氧甲基-4，9-雌二烯-3-酮，11β-(4-異丙烯基苯基)-17β-羥基-17-氰甲基-4，9-雌二烯-3-酮。
本發(fā)明通式Ⅰ的11β-(4-異丙烯基苯基)-4，9-雌二烯的制備方法是用已知方式將通式Ⅱ的化合物經受酸性試劑的作用，從而游離出受保護官能團并選擇性分裂出5α-羥基，同時構成4(5)-雙鍵且必要時將17位和/或R3′中的自由羥基酯化或將R3′中的自由羥基醚化
其中R1同上述定義，K為酸性介質中可水解的酮保護基，R2′和R3′同上述R2和R3定義，其中前述的羥基必要時可受到保護。
通式Ⅱ起始化合物是用通式Ⅲ的環(huán)氧化合物制得的
其中R1和K同上述定義且其中的K最好為酮縮醇、酮縮硫醇，肟或甲基肟構型，R3″為氫原子或-C＝C-(CH2)m-OU，其中m＝1～4，U為對酸不穩(wěn)定的羥基保護基(DE-OS3347 126A1)。
導入11β-(4-異丙烯基苯基)并同時形成△9，10-5α-羥基結構單元的方法與歐洲專利申請公開No57115和110434所述方法相似，即用相應的芳基鎂囟化物通過Cu(Ⅰ)-催化的格利雅反應來進行(Tetrahedron Letters，1979，2051)或通過相應的Ar2Cu Li或Ar2Cu(CN)Li一類的高銅酸鹽或雜銅酸鹽轉化來進行(J.Amer.Chem.Soc.103，(1981)7672)。
所得通式Ⅱ化合物，其中R1和K同上述定義，R2′和R3′同R2和R3定義，其中的羥基必要時可受到保護，必要時在將C-17-取代基R3″轉變成通式Ⅰ最終產品所要求的R2和R3的C-17-取代構型之后，緊接著用酸或酸性離子交換劑進行處理以選擇性分裂出水，并形成4(5)-雙鍵，同時脫掉其中的保護基。酸處理按已知方法進行，其中將通式Ⅱ化合物溶于可與水混合的溶劑如甲醇，乙醇或丙酮水溶液中，并使催化量的無機酸或磺酸如鹽酸，硫酸，磷酸，高氯酸或對甲苯磺酸或有機酸如乙酸處理該溶液直至分裂出水并脫掉保護基。該轉化過程也可用酸性離子交換劑進行，溫度為0～100℃并且可用例如薄層色譜法進行取樣分析試驗。
在有K和R3′或K和R3″的通式Ⅱ和Ⅲ中包括的保護基為酸性介質中易于分裂的基團如亞乙二氧基酮縮醇，亞乙二氧基酮縮硫醇，2，2-二甲基三亞甲二氧基酮縮醇，肟基，甲氧基亞氨基，四氫吡喃基，甲氧甲基或甲氧乙基。
R3′氫原子被其它的R3′基團取代是按構成C-17-側鏈的常規(guī)方法通過由C-17-羥基官能團的奧彭瑙爾氧化作用得到的17-酮的親核加成和后續(xù)反應來完成的(“Terpenoids and Steroids，Specialist Periodical Report，The Chemical Society，London，Vol.1～12)。
HC≡CY的親核加成，在Y＝氧，(C1-C4)烷基或囟素時，是借助通式MC≡CY的化合物來進行的，其中Y同上述定義，M為堿金屬。
相應的炔烴用堿處理可制得金屬有機化合物。因此，例如通過甲基或丁基鋰在適宜的溶劑優(yōu)選為二烷基醚，四氫呋喃，二噁烷，苯或甲苯中對相應的炔烴作用就可生成堿金屬炔化物。
為制得17-氯乙炔基化合物，可就地由1，2-二氯乙烯和堿金屬的醚溶液如甲基或丁基鋰的醚溶液制成金屬有機氯乙炔基化合物，并在溶劑如四氫呋喃或二乙醚中與17-酮反應。
17-囟乙炔基化合物也可通過囟化相應的乙炔基離析物而制得(Angew.Chem.96，720(1984))。
在17位導入3-羥基丙炔或丙烯是通過17-酮的反應來完成的，與炔丙醇的兩個陰離子如與就地生成的炔丙醇的二鉀鹽反應制得17-〔3-羥基丙炔-1-基〕-17β-羥基化合物或與3-羥基丙炔的金屬衍生物如與3-(四氫呋喃-2′-基氧基)丙炔-1-鋰制得17-(3-(四氫呋喃-2′-基氧基)丙炔1-基)-17β-羥基化合物，還可隨即進行氫化。這可在例如通過在溶劑如甲醇，乙醇，丙醇，四氫呋喃或乙酸乙酯中添加改性貴金屬催化劑如鉑或鈀的情況下進行常溫常壓氫化來順利完成。
同系的羥基炔基或羥基烯基的導入可以與炔丙醇相似的方法進行。
羥基-烯基側鏈中具有Z-構型雙鍵的化合物可用鈍化的貴金屬催化劑氫化相應的炔結構來完成(J.Fried，J.A.EdwardsOrganic Reactions in Steroid Chemistry，Van Nostrand Reinhold Company 1972，Seite 134;H.O.HouseModern Synthetic Reactions 1972，Seite 19)。作為鈍化貴金屬催化劑可用添加胺的10%鈀-硫酸鋇或添加乙酸鉛(Ⅱ)的5%鈀-碳酸鈣。在取出1當量的水后中止氫化。
烯基側鏈中具有E-構型雙鍵的化合物可按已知方法還原炔結構來完成。文獻中已報道了一系列鏈炔轉化成反式烯烴的方法如還原反應，可用氫化鋰鋁(J.Amer.Chem.Soc 89，(1967)4245)，用二異丁基氫化鋁和甲基鋰(J.Amer.Chem.Soc.89，(1967)5085)或在弱酸性介質中在水或二甲基甲酰胺存在下用硫酸鉻(Ⅱ)(J.Amer.Chem.Soc.86.(1984)4358)或一般在交替氧化情況下借助過渡金屬化合物的作用進行還原反應。
在17位引入3-羥基丙烷可通過17-酮與3-囟代丙醇的金屬衍生物反應完成，其中在金屬化過程中羥基作為醇化物(Tetrahedron Letters 1978，3013)或作為受保護官能團而存在，反應后形成17-(3-羥丙基)-17β-羥基化合物或末端羥基受保護的化合物。上述R3′或R3″的類似保護基適于此。
還可以類似于3-囟代丙醇的相應方式引入同系羥烷基。
17-氰甲基側鏈的構成可按已知方法用17-酮完成，如按Z.Chem.18(1978)259用17-螺環(huán)氧化物并用HCN使螺環(huán)氧化物分裂。
17位和表示R3′的基團中的自由羥基可按已知方法酯化或醚化。
通式Ⅰ的新型化合物是很有價值的藥物，對孕激素受體具有很強的親合力，而自身又不具有孕激素活性。這些化合物為孕酮的競爭性拮抗藥(抗孕激素)且適于誘導流產，因為這些化合物可排除受體中維持妊娠所必須的孕酮。因可用于調節(jié)性交后的生育力，所以這些化合物是非常有價值的有效藥物。
也可針對激素的不均勻性而用其誘發(fā)月經以及流產。
此外，還可用其治療與激素有關的癌癥。
本發(fā)明通式Ⅰ化合物還顯示出抗糖皮質激素活性，因而還可用作治療皮質激素誘發(fā)的障礙(青光眼)，并用于防治長期治療過程中隨糖皮質激素出現的副作用(柯興氏綜合癥)。因此，這些化合物還可防治因糖皮質激素分泌過多而伴隨的障礙如肥胖癥，動脈硬化，高血壓，骨質疏松，糖尿病以及失眠等。
還發(fā)現，通式Ⅰ的新型化合物不但出人意料地具有非常好的抗孕激素和抗糖皮質激素功效，而且其中還可觀察到這兩種作用是分別行使的。
為確定其抗孕激素特征而檢定了其流產功效。
試驗是用重約200g的雌鼠進行的。在成功地進行交配之后通過檢定陰道涂片上的精子而保證已妊娠。有精子顯示的當天作為妊娠的第1天(＝dl p.c.)。
在胚囊著床d5 p.c.至d7 p.c.之后用每一種試驗物質以及溶劑對這些動物進行試驗。后于d9 p.c.將動物致死并檢查子宮內的植入體和吸收狀況。然后對整個子宮拍照。把植入體缺損視為流產。
將試驗藥物溶于苯甲酸芐酯-蓖麻油混合物(混合比1+9)。每次劑量的溶劑體積為0.2ml。皮下(s.c.)給藥。
本發(fā)明化合物的優(yōu)越性還應就本發(fā)明化合物17-(3-羥基丙烯-1(Z)-基)-17β-羥基-11β-(4-異丙烯基苯基)-4，9-雌二烯-3-酮(A)的生物活性與EP82400025.1所述的11β-(4-二甲基氨基苯基)-17β-羥基-17α-(丙炔-1-基)-4，9(10)-雌二烯-3-酮 RU38486(B)，EP84101721.3所述的11β-(4-二甲基氨基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基丙基)-4，9(10)-雌二烯-3-酮(C)和EP84730147.0所述的11β-(4-二甲基氨基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基丙基)-4，9(10)-雌二烯-3-酮(C)和EP84730147.0所述的11β-(4-二甲基氨基苯基)-17β-羥基-17α-(3-羥基丙烯-1(Z)-基)-4，9(10)-雌二烯-3-酮(D)進行比較而體現出來。
表妊娠鼠的流產試驗試驗藥物 劑量mg/動物/天s.c. 流產率流產(positiv)-n/總數-nA 3.0 4/41.0 4/40.3 4/4B 3.0 4/41.0 2/40.3 0/4C 10.0 4/41.0 4/40.3 0/4D 3.0 4/41.0 4/40.3 0/4從表中可以看出，使用本發(fā)明化合物(A)時只需0.3mg的劑量即可非常有效地進行流產，也就是說要比現有技術中的化合物有效3～10倍。
為了說明抗糖皮質激素功效，檢測了本發(fā)明藥物對酪氨酸-氨基轉移酶(TAT)的作用。這一試驗體系以測定RHC細胞(Rat Hepatoma Cells)培養(yǎng)基上肝酶酪氨酸氨基轉移酶(TAT)的活性為基礎的。這種酶對酪氨酸的初始代謝階段起催化作用，不僅在肝中而且在肝細胞瘤中都可由糖皮激素誘發(fā)?；钚栽诖纸鑫镏泻苋菀诇y得(Granner和Tomkins，(1970)Meth.Enzymol.15，633)。這種酶可將酪氨酸的氨基轉移到2-氧代-戊二酸上，從而形成谷氨酸和對羥基苯基丙酮酸鹽。用對羥基苯基丙酮酸鹽可在堿性溶液中生成更穩(wěn)定的對羥基苯甲醛，于331nm處測得其吸收峰。RHC細胞里的TAT活性在用可的索(在10-6M時有最大活性)或地塞米松(在10-7M時有最大活性)時顯示出有賴于劑量的誘導。這一活性的刺激效果要基數值高出4～6位。同時用皮質激素和抗糖皮質激素進行治療直至TAT活性下降。
本發(fā)明化合物(A)在這一試驗中顯示出的活性為作為標準進行觀察的藥物RU38.486(B)的2%(7th lnt.Congress of Endocrinology July 1-7，1984，Quebec City，Canada;Excerpta Medica，Amsterdam-Oxford-Princeton)。
由于化合物(A)的抗孕激素效果比(B)強10倍，因此其抗糖皮激素效力和抗孕激素效力可以很明顯地區(qū)分開。
本發(fā)明化合物的更突出的特征是與現有技術中的化合物比具有更高的代謝穩(wěn)定性。
因此本發(fā)明還涉及以制藥學上容許的即在應用劑型下無毒的通式Ⅰ化合物，且必要時還有常見的助劑和賦形劑為基礎制成的藥劑。
本發(fā)明化合物可按已知的蓋倫制藥方法制成腸內，經皮，胃腸外或局部服用的制劑，且可制成片劑，糖衣丸，膠囊，粒劑，栓劑，植入體，可注射的無菌水或油溶液，懸浮液或乳液，軟膏，乳膏劑和凝膠。
可將活性物質與蓋倫制藥方法中常用的助劑如阿拉伯膠，滑石粉，淀粉，甘露糖，甲基纖維素，乳糖，表面活性劑如Tweens(R)或Myrj(R)，硬脂酸鎂，水性或非水性載體石蠟衍生物，潤濕劑，分散劑，乳化劑，保藏劑和正味的芳香物質(例如醚香油)。
因此，本發(fā)明還涉及含有至少一種本發(fā)明化合物作活性物質的藥物組合物。
每劑量單位中含約1～100mg活性物質，本發(fā)明化合物用量為每人每天約1～1000mg。
例117-(3-羥基丙烯-1(Z)-基)-17β-羥基-11β-(4-異丙烯基苯基)-4，9-雌二烯-3-酮2.21g(3.49mmol)17-〔3-(四氫呋喃-2-基氧基)丙烯-1(Z)-基〕-11β-(4-異丙烯基苯基)-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9-雌烯-5α，17β-二醇的20ml70%乙酸水溶液于50℃下攪拌60分鐘。冷卻后倒進冰水中，加氨水溶液進行中和并用二氯甲烷抽提。在硅膠上用乙酸乙酯/己烷混合物對粗產物進行層析即得1.02g所需的化合物。
〔α〕25°D＝207°(c＝0.50;CHCl3)起始物料用下述方法制得a)向0.95g(39mmol)鎂在10ml無水四氫呋喃(THF)中形成的懸浮液中于40℃下添加7.69g(39mmol)1-溴-4-異丙烯基芐醇(Chem.Ber.55，1922，3406)在40ml無水THF中形成的溶液。鎂完全溶解后，將溶液冷卻到+5℃并向反應液中加入100mg(1mmol)氯化酮。攪拌15分鐘后于5℃下向其中滴加2g(3.9mmol)17-〔3-(四氫呋喃-2-基氧基)-丙炔-1-基〕-5α，10α-環(huán)氧-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9(11)-雌烯-17β-醇溶于20ml無THF中形成的溶液。然后使反應混合物過夜緩慢熱到室溫，之后再倒入冰水/氨水溶液混合物并用乙酸乙酯抽提。將這樣制得的油狀粗產物在氧化鋁上用乙酸乙酯/己烷進行層析(Merck，Stufe Ⅲ，neutral)即得2.4g 17-〔3-(四氫呋喃-2-基氧基)-丙炔-1-基〕-11β-(4-異丙烯基苯基)-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9-雌烯-5α，17β-二醇。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.47ppm(s，3H，H-18);2.15(s，3H，CH3-烯烴);4.8(s(寬)，1H，H-THP-醚);5.05和5.4(每s，每1H，H-烯烴)。
b)于常溫常壓下向2.35g(3.73mmol)a)所得產物的37ml乙醇溶液中添加2.4ml吡啶和235mg鈀/硫酸鋇(10%Pd)進行氫化。氫吸收停止后從催化劑中濾出清液并將濾液濃縮，即得2.2g 17-〔3-(四氫呋喃-2-基氧基)-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9-雌烯-5α，17β-二醇。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.49ppm(s，3H，H-18);2.15(s，3H，CH3-烯烴);4.8(s(寬)，1H，H-THP-醚);5.05和5.38(每s，每1H，H-烯烴);5.5～5.8(m，2H，H-烯烴C-20和C-21)。
例217-(4-羥基丁烯-1(Z)-基)-17β-羥基-11β-(4-異丙烯基苯基)-4，9-雌二烯-3-酮與例1所述酸分裂方法類似，用2.5g 17-(4-羥基丁烯-1(Z)-基)-11β-(4-異丙烯基苯基)-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9-雌烯-5α，17β-二醇可制得1.28g所需的化合物。
〔α〕25°D＝222°(CHCl3;c＝0.505)起始化合物用下述方法制得
a)在氣體保護下將13.9g鎂屑加入175ml無水四氫呋喃中，并依次與溶在500ml無水四氫呋喃中的0.5ml二溴甲烷和96g 90%1-氯-4-異丙烯基苯混合。緊接著將反應混合物加熱回流直至完全生成格利雅試劑。再將溶液冷卻至0℃，摻入1.6g氯化亞銅(Ⅰ)，并緊接著緩慢地摻入42.5g5α，10α-環(huán)氧-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9(11)-雌烯-17β-醇溶入250ml無水四氫呋喃中形成的溶液。反應混合物緩慢攪拌過夜至室溫，之后再冷卻至0℃并摻入250ml飽和氯化銨溶液。將有機相與水相分開并用乙酸乙酯多次抽提。組合起來的有機相再用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。剩余物用己烷/乙酸乙酯在氧化鋁上進行層析(neutral，Stufe Ⅲ)后分離出29.6g白色泡沫狀11β-(4-異丙烯基苯基)-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9-雌烯-5α，17β-二醇。
1H-NMR(CD2Cl2)δ＝0.33ppm(s，3H，H-18);2.13(s，3H，CH3-烯烴);5.03(s，1H，H-烯烴)5.39(s，1H，H-烯烴);7.1-7.5(m，4H，H-芳烴)。
b)在氣體保護下將29g a)得到的化合物溶于600ml無水甲苯中并依次摻入16g三異丙氧基鋁和118ml環(huán)己酮。緊接著將反應混合物加熱回流，并用水分離器分出約三分之一的甲苯。反應完全(以薄層法進行控制)之后將反應溶液冷卻至室溫并摻入飽和碳酸氫鈉溶液。形成的懸浮液用“Celite”過濾并用乙酸乙酯再充分洗滌過濾殘余物。過濾有機分離出來后再用乙酸乙酯多次抽提水相。組合起來的有機相用硫酸鈉干燥并真空濃縮。剩余物在氧化鋁上用乙酸乙酯/己烷混合物進行層析(necctral，Stufe Ⅲ)即可分離出23.4g白色泡沫狀11β-(4-異丙烯基苯基)-5α-羥基-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9-雌烯-17-酮。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.5ppm(s，3H，H-18);2.13(s，3H，CH3-烯烴);4.3(d J＝6.5Hz，1H，H-11);5.04(s，1H，H-烯烴);5.39(s，1H，H-烯烴);7.17(d J＝8Hz，2H，H-芳烴);7.37(d J＝8Hz，2H，H-芳烴);
IR(KBr)1740cm-1五環(huán)酮。
c)將5g b)中得到的甾族化合物溶于150ml無水四氫呋喃中并在氣體保護下于0℃依次摻入17.15g叔丁醇鉀和5.8ml 3-丁炔-1-醇。使反應混合物過夜緩慢熱到室溫，之后倒入飽和氯化銨溶液中并用乙酸乙酯多次抽提水相。組合起來的有機相用硫酸鈉干燥并用真空濃縮。剩余物再于氧化鋁(neutral，Stufe Ⅲ)上用乙酸乙酯/己烷混合物進行層析即可分離出4.2g白色泡沫狀17-(4-羥基丁炔-1-基)-11β-(4-異丙烯基苯基)-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9-雌烯-5α，17β-二醇。
IR(KBr)2220cm-1三鍵d)以類似于實例1 b)所述的方法將4g c)所述化合物還原。然后可分離出3.95g泡沫狀粗產物17-(4-羥基丁烯-1(Z)-基)-11β-(4-異丙烯基苯基)-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基-9-雌烯-5α，17β-二醇。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.53ppm(s，3H，H-18);2.13(s，3H，CH3-烯烴);4.26(d J＝6.5Hz，H-11);5.04(s，1H，H-烯烴);5.38(s，1H，H-烯烴);5.5(m，1H，H-烯烴，C-21);5.69(d J＝11Hz，H-烯烴，C-20);7.1-7.45(m，4H，H-芳烴)。
例317-甲氧甲基-17β-羥基-11β-(4-異丙烯基苯基)-4，9-雌二烯-3-酮以類似于例1所述的酸分裂方法，將3g 17-甲氧甲基-11β-(4-異丙烯基苯基)-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9-雌烯-5α，17β-二醇轉化成1.48g所需的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.56ppm(s，3H，H-18);2.13(s，3H，CH3-烯烴);3.22(d J＝9.5Hz，1H，H-20);3.43(s，3H，CH3-O);3.57(d J＝9.5Hz，1H，H-20);4.38(d J＝6.5Hz，1H，H-11);5.06(s，1H，H-烯烴);5.38(s，1H，H-烯烴);5.77(s，1H，H-4);7.14(d J＝8Hz，2H，H-芳烴);7.39(d J＝8Hz，2H，H-芳烴)。
起始化合物可用下述方法制得a)在氣體保護下將15g按實例2步驟b)制得的中間產物溶于300ml無水二甲基甲酰胺中并于0℃下依次摻入31.2g三甲基碘化锍和18g丁醇鉀。將反應混合物緩慢攪拌過夜至室溫，然后倒入飽和氯化銨溶液中，并用乙酸乙酯多次抽提水相。組合起來的有機相用硫酸鈉干燥，真空濃縮后的剩余物再用乙酸乙酯/己烷混合物于氧化鋁(neutral，Stufe Ⅲ)上進行層析即可分離出3.4g白色泡沫狀11β-(4-異丙烯基苯基)-3，3-(2，2-二甲基三氧甲二氧基)-9-雌烯-〔17(β-1)螺-3〕-環(huán)氧乙烷-5α-醇。
1H-NMR(吡啶-d5)δ＝0.64ppm(s，3H，H-18);2.07(s，3H，CH3-烯烴)32.57(d J＝5Hz，1H，H-20);2.95(d J＝5Hz，1H，H-20);4.36(d J＝6Hz，1H，H-11);5.01(s，1H，H-烯烴);5.07(s，1H，H-烯烴);7.32(d J＝8.5Hz，2H，H-芳烴);7.53(d J＝8.5Hz，2H，H-芳烴)。
b)在氣體保護下將5g a)所得產物溶于100ml 3摩爾甲醇的甲醇鈉溶液中，然后加熱回流3小時。冷卻至室溫后將反應混合物倒入水中，并用乙酸乙酯多次抽提水相。組合起來的有機相用硫酸鈉干燥并真空蒸出溶劑。剩余物在氧化鋁(neutral，Stufe Ⅲ)上用乙酸乙酯/己烷進行層析即可分離出4.5g白色泡沫狀17-甲氧甲基-11β-(4-異丙烯基苯基)-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9-雌烯-5α，17β-二醇。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.5ppm(s，3H，H-18);2.13(s，3H，CH3-烯烴);3.48(s，3H，CH3-O);4.25(d J＝6Hz，1H，H-11);5.04(s，1H，H-烯烴);5.38(s，1H，H-烯烴);7.17(d J＝8.5Hz，2H，H-芳烴);7.36(d J＝8.5Hz，2H，H-芳烴)。
例417-氰甲基-17β-羥基-11β-(4-異丙烯基苯基-4，9-雌二烯-3-酮采用類似于例1所述的酸分裂方法用3g 17-氰甲基-11β-(4-異丙烯基苯基)-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9-雌烯-5α，17β-二醇即可制得1.5g所需的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.6ppm(s，3H，H-18);2.14(s，3H，CH3-烯烴);4.44(d J＝6Hz，1H，H-11);5.07(s，1H，H-烯烴);5.38(s，1H，H-烯烴);5.79(s，1H，H-4);7.13(d J＝8Hz，2H，H-芳烴);
7.41(d J＝8 Hz，2H，H-芳烴)IR(KBr)2260cm-1腈起始物料用下述方法制得a)在氣體保護下將5g按例3步驟a)制得的化合物溶于100ml乙醇中并摻入15g氰化鉀溶于33ml水中形成的溶液。將反應混合物過夜加熱到50℃，然后倒入冰水中并用乙酸乙酯多次抽提水相。組合起來的有機用硫酸鈉干燥后進行真空濃縮。剩余物在氧化鋁(neutral，Stufe Ⅲ)上用乙酸乙酯/己烷混合物進行層析即可分離出4g白色泡沫狀17-氰甲基-11β-(4-異丙烯基苯基)-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9-雌烯-5α，17β-二醇。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.52ppm(s，3H，H-18);2.13(s，3H，CH3-烯烴);4.32(d J＝6，5Hz，1H，H-11);5.04(s，1H，H-烯烴);5.39(s，1H，H-烯烴);7.15(d J＝8Hz，2H，H-芳烴);7.39(d J＝8Hz，2H，H-芳烴)IR(KBr)2250cm-1腈例517-(丙炔-1-基)-17β-羥基-11β-(4-異丙烯基苯基)-4，9-雌二烯-3-酮采用類似于例1所述的酸分裂方法即可用2.5g 17-(丙炔-1-基)-11β-(4-異丙烯基苯基)-3，3-(2，2-二甲基三亞甲二氧基)-9-雌烯-5α，17β-二醇制得1.36g所需的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.52ppm(s，3H，H-18);1.77(s，3H，H-22);2.13(s，3H，CH3-烯烴);4.43(d J＝6.5Hz，1H，H-11);5.05(s，1H，H-烯烴);5.37(s，1H，H-烯烴);5.78(s，1H，H-4);7.3(d J＝8Hz，2H，H-芳烴);7.4(d J＝8Hz，2H，H-芳烴)。
起始物料可用下述方法制得a)于0℃下經30分鐘時間用甲基乙炔飽和150ml無水四氫呋喃。相繼于0～5℃下滴加19ml 15%正丁基鋰的己烷溶液，然后攪拌15分鐘，之后再加入3g按例2b)所得酮的25ml無水四氫呋喃溶液。再攪拌2小時后將反應混合物倒入水中并用乙酸乙酯多次抽提水相。組合起來的有機相用硫酸鈉干燥后進行真空濃縮。剩余物在氧化鋁(neutral，Stufe Ⅲ)上用乙酸乙酯/己烷混合物進行層析即可得到2.73g白色泡沫起始物料。
IR(KBr)2230cm-1三鍵
權利要求
1.通式I的11β-(4-異丙烯基苯基)-4，9-雌二烯的制法
其中X為氧或肟基NOH，R1為氫或甲基，R2為氫或(C1-C10)?；琑3為氫，氰甲基，-(CH2)n-CH2Z，-CH=CH-(CH2)mZ或-C≡C-Y，其中n=0～5，m=1～4，Z為氫或OR4，R4為氫，(C1-C4)烷基或烷酰基，Y為氫，氯，氟，碘或溴，烷基，羥烷基，烷氧烷基或酰氧烷基且烷基或?；鶠镃1-C4，其特征是以已知方式使通式Ⅱ的化合物經受酸性試劑的作用，從而游離出受保護官能團并選擇性分裂出5α-羥基，同時構成4(5)-雙鍵且必要時將17位和/或R3′中的自由羥基酯化或將R3′中的自由羥基醚化
其中R1同上述定義，K為酸介質中可水解的酮保護基，R2′和R3′同上述R2和R3定義，其中前述的羥基必要時可受到保護。
2.藥物制劑，其特征是含有權利要求
1制得的化合物。
3.采用權利要求
1制得的化合物制備藥劑。
專利摘要
通式I所示的新型化合物11β-(4-異丙烯基苯基)-4，9-雌二烯具有抗孕激素功效，或中X為氧或肟基NOH，R
文檔編號C07J41/00GK87105307SQ87105307
公開日1988年5月11日 申請日期1987年7月23日
發(fā)明者埃克哈德·奧托, 魯道夫·維徹特, 岡特·尼夫, 賽比爾·貝耶, 瓦爾特·埃爾格, 戴維·亨德森 申請人:舍林股份公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan