專利名稱:制備形態(tài)均勻的噻唑衍生物方法
本發(fā)明涉及的是制備形態(tài)均勻的氟莫替丁(Famotidine)的方法。
已知氟莫替丁〔化學(xué)名稱N-氨磺酰-3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)-丙酰脒〕按照美國化學(xué)文摘的名稱是3-/////2-二氨基-亞甲基/氨基/-4-噻唑基/-甲基/硫/-氨磺酰丙酰脒，它具有極好的組織胺-H2受體阻斷作用。但是，文獻(xiàn)中沒有談到氟莫替丁是否有多晶形式。
在我們重復(fù)已知制備氟莫替丁方法的實(shí)驗(yàn)中，在用DSC(差示掃描量熱法)分析這些試驗(yàn)的產(chǎn)物時(shí)發(fā)現(xiàn)氟莫替丁有兩種型，即“A”型和“B”型。通過用15℃/分鐘加熱速率測量發(fā)現(xiàn)這兩種型式的最大吸熱熔解點(diǎn)是“A”型167℃，“B”型159℃。
進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，平行實(shí)驗(yàn)的產(chǎn)物通常互相有相當(dāng)差異，尤其是大多數(shù)體積密度和粘膠度，特別是紅外光譜上有很大差異。用常規(guī)方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，產(chǎn)物的性質(zhì)在廣泛的范圍內(nèi)隨機(jī)變化。這種看法參見西班牙書536，803(INKE Co)中的紅外光譜數(shù)據(jù)，其中它的吸收峰3500，3400和1600cm-1明顯地對(duì)應(yīng)于我們測定的低熔點(diǎn)的“B”型，它的3240cm-1峰對(duì)應(yīng)于高熔點(diǎn)的“A”型?；旌闲再|(zhì)也可由在1000cm-1處的吸收峰證明，該峰是由“A”型的1005和986cm-1峰與“B”型的1009和982cm-1峰融合形成的。混合物性質(zhì)也可由介紹中提到的DSC數(shù)據(jù)來證明，西班牙書中的熔點(diǎn)(162-164℃)，已公開的歐洲書128，736中的熔點(diǎn)為158-164℃。由此，可明顯看到西班牙專利和歐洲專利研究者得到的是無固定組成的“A”型和“B”型混和物。
在制藥生產(chǎn)領(lǐng)域中，制造者通常對(duì)形態(tài)不注意，因?yàn)閺闹扑幱^點(diǎn)來講，認(rèn)為在絕大多數(shù)情況下，結(jié)構(gòu)式的同一也表示為不同型式的同一。如大多數(shù)甾體化合物?？墒?，在一些條件下，不同型在生物利用度上有明顯的差異，如甲苯咪唑〔日本藥典Clin.Res.Rep-orts No.R17635/36(1973)〕，或在其它參數(shù)方面有極大的差異。氟莫替丁就是屬于后一類型的最典型代表物。
本發(fā)明研究的目的是為了搞清氟莫替丁不同性質(zhì)的原因，并進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)制備具有適宜形態(tài)純度的不同型的氟莫替丁方法。
在第一部分研究中，我們通過用制藥用的最普通溶劑研究氟莫替丁的溶解性質(zhì)，從而研究通過結(jié)晶得到的產(chǎn)物形態(tài)性質(zhì)之間的關(guān)系。我們沒能找到這樣一種溶劑，它能在所有情況下提供單一型的氟莫替丁，但我們觀察到，在有機(jī)溶劑存在下，低熔點(diǎn)的“B”型產(chǎn)物通常后析出。
在我們研究了結(jié)晶動(dòng)力學(xué)條件作用之后，意外地發(fā)現(xiàn)這是一個(gè)特殊參數(shù)，是由獲得的產(chǎn)物形態(tài)性質(zhì)決定的。
在研究了獲得的氟莫替丁形態(tài)性質(zhì)和制備的動(dòng)力學(xué)條件之間的關(guān)系后，發(fā)現(xiàn)如由熱溶液開始并以很小的速率冷卻，則有利于“A”型的產(chǎn)物形成。與此相反，如獲得的產(chǎn)物是通過快速過飽和沉淀形成的結(jié)晶，則證明產(chǎn)物特征為低熔點(diǎn)的“B”型。
快速過飽和可通過非常快的冷卻氟莫替丁溶液或從氟莫替丁鹽中完全釋放(deliberation)氟莫替丁堿來完成。
在快速冷卻條件下，用大體積溶劑時(shí)應(yīng)考慮一種不定因素即“A”型和“B”型結(jié)晶核形成的速度依賴于起始物的化學(xué)純度。
根據(jù)另一可行的快速飽和方法，即從其鹽中完全釋放氟莫替丁堿，這一步要十分小心，因?yàn)樵趐H小于3的介質(zhì)中脒基具有很強(qiáng)的水解能力。我們發(fā)現(xiàn)用羧酸特別是乙酸形成鹽是非常有利的，該鹽中的游離堿可采用反配料方法，用氫氧化胺完全釋放該鹽中的游離堿。
因此，本發(fā)明一方面涉及到“A”型氟莫替丁。該型特征在于它的DSC最大吸熱熔點(diǎn)是167℃;它的紅外特征吸收峰是3450，1670，1138和611cm-1，它的熔點(diǎn)是167-170℃。
本發(fā)明另一方面涉及的是“B”型氟莫替丁。該型特征在于它的DSC最大熔解熱在159℃;它的紅外特征吸收峰是3506，3103和777cm-1，它的熔點(diǎn)是159-162℃。
本發(fā)明還涉及到制備形態(tài)均一的氟莫替丁方法。該方法特征是在加熱條件下將任意形態(tài)組合的氟莫替丁溶于水和/或低級(jí)脂肪醇和。
a)制備“A”型的條件是，熱飽和溶液以大約1℃/分鐘(或少于)的冷卻速率結(jié)晶，b)制備“A”型的條件是，產(chǎn)物由溫度低于40℃的過飽和溶液中析出沉淀。
兩種條件下形成的產(chǎn)物通過制取結(jié)晶的懸浮液來分離。
含1-8個(gè)碳原子的醇認(rèn)為是低級(jí)醇。它們可含有直鏈或支鏈碳和0.1或2個(gè)雙鍵，例如，甲醇，乙醇，異丙醇，巴豆醇等。
根據(jù)本發(fā)明有利的具體描述，過飽和溶液是通過以高于10℃/分鐘的冷卻速率冷卻熱溶液或釋放出氟莫替丁鹽中的游離堿來獲得。
本發(fā)明制取的產(chǎn)物由過濾來分離是在-10℃至+40℃之間進(jìn)行的。最有利的溫度是10-20℃。
也有一種方法是通過將氫氧化胺加入到氟莫替丁與乙酸形成的鹽中以獲得游離堿來進(jìn)行的。
需要的高冷卻速率可通過加入冰或干冰達(dá)到。
在結(jié)晶形成之前，往系統(tǒng)中加入需要型的晶種很有必要。
由本發(fā)明方法制備的“A”型氟莫替丁具有最大吸熱熔解點(diǎn)(根據(jù)DSC-曲線)，其值為167℃;它的紅外光譜典型吸收峰是3450，1670，1138和611cm-1。
由本發(fā)明方法制備的“B”型氟莫替丁最大吸熱熔解點(diǎn)(根據(jù)DSC-曲線)在159℃;它的紅外光譜典型吸收峰在3506，3103和777cm-1。
本發(fā)明方法的最大優(yōu)勢在于產(chǎn)物很容易得到，制備具有100%形態(tài)純度的不同型氟莫替丁和互相有精確差別的氟莫替丁多晶物技術(shù)可很好地控制，由沒固定組成的多晶混合物制備也一樣。表中所列出的“A”型和“B”型氟莫替丁測量數(shù)據(jù)證明描述的均一多晶物重要性而不是多晶混合物。
對(duì)應(yīng)樣品所有這些數(shù)據(jù)來自于實(shí)施例Ⅰ/5至Ⅱ/5所描述工業(yè)范圍生產(chǎn)。
表Ⅰ(A)紅外光譜數(shù)據(jù)型“A” 型“A”3452，3408，3240，1670， 3506，3400，3337，3103，1647，1549，1138，1005， 1637，1533，1286，1149984，906，611 and546cm-11009，982，852，777，638and 544cm-1(B)DSC測量數(shù)據(jù)測量在N2氣下perkin-Elmer儀器上進(jìn)行。DSC曲線用預(yù)先定下的加熱率繪制，接著測定下面數(shù)據(jù)最大值，DSC曲線上升緣彎曲點(diǎn)的切線和基線的交點(diǎn)，由曲線下區(qū)域計(jì)算的熔解的“起始”值和熱函?！癕ax”和“起始”軸單位是℃，“熱函”軸單位是J/g，它們的值都是面積值。
“A”型 “B”型加熱率 最大值 起始值 熱函 最大值 起始值 熱函Max Max10℃/分鐘 172.7 171.0 159.2 164.3 162.1 149.45℃/分鐘 172.2 170.8 159.0 163.5 161.9 147.91℃/分鐘 166.6 165.4 138.6 158.7 157.5 138.10.5℃/分鐘 164.3 163.3 132.6 165.2 154.9 130.10.25℃/分鐘 160.3 159.6 113.1 152.8 152.0 128.9(C)X-射線衍射數(shù)據(jù)這里列出的數(shù)據(jù)是在菲力蒲儀器上測量的，并顯示層距;它們的長度單位是
。
“A”型 “B”型8.23，6.29，5.13，4.78，4.44， 14.03，7.47，5.79，5.524.30(基準(zhǔn))，4.24，3.79， 4.85，4.38，3.66(基準(zhǔn))3.43，2.792和2.675 2.95和2.755(D)體積密度“A”型 “B”型未致密 695g/升 340g/升致密 960g/升 505g/升致密率 1.38 1.47致密是由手振動(dòng)器振動(dòng)5分鐘完成的。
(E)膠粘性和成拱/凹陷傾向力
“A”型 “B”型不起拱 嚴(yán)重成拱粉末狀 膠粘成結(jié)(節(jié))(F)橫搖角(roll angle)數(shù)據(jù)該數(shù)據(jù)是按下面的路線測量的將要試驗(yàn)的型充進(jìn)管徑5mm的漏斗中，然后將漏斗置于一定位置使它流出孔位于實(shí)驗(yàn)水平面上10cm。由流出的細(xì)晶形成的錐體基角見下面。
“A”型 “B”型41-42° 大于55°××在“B”型情況下，不能測出準(zhǔn)確的橫搖角，因?yàn)樵跇悠烽_始時(shí)在斜率80-85°處堆積，然后集結(jié)成1-2mm厚抓不住壁而得到的數(shù)據(jù)是對(duì)應(yīng)這樣觀察得到的。
(G)結(jié)晶的畸形比畸形比是指結(jié)晶的縱軸與最大直徑之比。
數(shù)據(jù)是通過測量平均250-250晶粒測定的。
“A”型 “B”型1.40 4.70(H)溶解度飽和溶解度如下測量將不同型的氟莫替丁在蒸餾水中攪拌5小時(shí)，然后用紫外在277nm波長處測定溶液中物質(zhì)的濃度。
動(dòng)力學(xué)溶解度如下進(jìn)行操作將10-10mg要試驗(yàn)的型物質(zhì)在攪拌下加到100ml蒸餾水中。在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間從該系統(tǒng)取樣，過濾后，用紫外光譜測定適當(dāng)稀釋的氟莫替丁溶解度。
時(shí)間 “A”型 “B”型2分鐘 19mg/l 25mg/l5分鐘 25mg/l 40mg/l10分鐘 42mg/l 51mg/l1小時(shí) 72mg/l 76mg/l(I)熱力動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)如下進(jìn)行制備以95∶5比率混合的不同型混合物，兩個(gè)型都帶有其它多晶物，然后該系統(tǒng)在60°磁攪拌24小時(shí)，從而獲得僅有水覆蓋的結(jié)晶。然后過濾該結(jié)晶，做形態(tài)研究。在二種基礎(chǔ)上產(chǎn)物是“A”型。
“A”型 “B”型穩(wěn)定 亞穩(wěn)定根據(jù)上面的觀察認(rèn)為具有高熔點(diǎn)的型是“A”型。
(J)承擔(dān)靜電能力(Electrostatic charging)在有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)室里這不是一個(gè)簡單步驟。下面出現(xiàn)的數(shù)據(jù)如下測量將37g一種型的氟莫替丁轉(zhuǎn)移到直徑120mm玻璃盤中，然后樣品用展平頭的玻璃棒摩擦攪拌一分鐘。不用震搖將盤中的含物全部倒出，在天平上測量粘著物質(zhì)的量。然后重復(fù)測量以便該盤敲打10次。
“A”型 “B”型沒敲打 2.8g 13g敲打后 0.5g 10.0g上面表中數(shù)據(jù)可清楚地看出本發(fā)明的意義，但幾個(gè)性質(zhì)的結(jié)果值得討論。
(1)在紅外光譜最有價(jià)值區(qū)域，3500cm-1以上，僅是“B”型的吸收峰。這種特征使得用傳統(tǒng)的分光光度計(jì)檢測出“A”型氟莫替丁中含有5%“B”型成為可能。
(2)在體積密度上粗略存在的成倍差異表明在無固定多晶物的物質(zhì)中，用刻度罐配料會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重誤差。
(3)兩種型在承擔(dān)靜電能力上存在著大小差異。強(qiáng)粘著的“B”型承擔(dān)量是“A”型承擔(dān)量的20倍。
(4)橫搖和成拱數(shù)據(jù)不僅在數(shù)值上不同，而且在符號(hào)上也不同。對(duì)于一個(gè)型或單獨(dú)的其它型設(shè)計(jì)一組可靠技術(shù)工作是可能的;但對(duì)于不能再生組分的混和物是不可能的。
(5)根據(jù)結(jié)晶形狀定義的畸形比值間接地反映了特有表面，它們還分別顯示了結(jié)晶粘著在一起的多大可能性，即它們反映膠粘性和結(jié)節(jié)的形成。“B”型畸形比值是“A”型3.3倍。
(6)根據(jù)上面談到較高特有表面，“B”型的溶解速度比“A”型高。就飽和溶解度來講，“B”型值也明顯高。
既然氟莫替丁還沒在藥典上發(fā)表，那么此時(shí)就不可能清楚回答本申請(qǐng)介紹的兩種型氟莫替丁的更好治療價(jià)值。從加工和穩(wěn)定觀點(diǎn)出發(fā)，“A”型的性質(zhì)明顯占優(yōu)勢，但不要忘記這一點(diǎn)即藥物生產(chǎn)中，溶解速率具有十分重要性，而后者“B”型更高。
本發(fā)明由下面沒限制的實(shí)施例詳細(xì)閘述。Ⅰ組實(shí)施例是關(guān)于“A”型的制備，Ⅱ組實(shí)例是有關(guān)“B”型的制備。
實(shí)施例Ⅰ/1將任意形態(tài)組分的氟莫替丁(以下簡稱氟莫替丁)10g通過短暫煮沸溶于100ml水中。溶液在3小時(shí)內(nèi)從100℃冷卻到20℃。接著在15-20℃攪拌30分鐘，沉淀出結(jié)晶產(chǎn)物，是單斜梭柱狀，過濾并干燥。
產(chǎn)量9.4g(94%)熔點(diǎn)167169℃。
產(chǎn)物的其它物理化學(xué)參數(shù)DSC167%〔1℃/分鐘加熱率〕
最具特征的紅外吸收峰3452，3408，3240，1670，1647，1549，1138，1005，984，906，611和546cm-1。
粉末×-射線衍射數(shù)據(jù)(層距、
)8.、23，6.09，5.13，4.78，4.44，4.30(基準(zhǔn))，4.24，3.79，3.43，2.790和2.675。
實(shí)施例Ⅰ/2在攪拌下，將10g氟莫替丁溶于70ml沸騰的50%甲醇水溶液。溶液在78℃澄清，然后過濾，在3小時(shí)內(nèi)冷卻至室溫。接著再攪拌30分鐘。得到熔點(diǎn)為167-169℃的8.4g“A”型微晶體。其它物理參數(shù)同實(shí)施例Ⅰ/1一樣。
實(shí)施例Ⅰ/3在攪拌下，將10g氟莫替丁熱溶于50ml50%乙醇水溶液。溶液3小時(shí)內(nèi)冷卻至室溫，然后再攪拌1小時(shí)。過濾后，得到熔點(diǎn)167-169℃的9.5g(95%)干燥的“A”型。其它物理參數(shù)同實(shí)施例Ⅰ/1一樣。
實(shí)施例Ⅰ/4以短暫沸騰，將10g氟莫替丁溶于60ml50%異丙醇水溶液液。溶液在3小時(shí)內(nèi)冷卻至室溫。生成的結(jié)晶過濾并干燥。
產(chǎn)物重量9.4g(94%)熔點(diǎn)167-169℃其它物理參數(shù)同實(shí)施例Ⅰ/1一樣。
實(shí)施例Ⅰ/5在沸騰和攪拌下，將70Kg氟莫替丁，427.5Kg去離子水和124g(157.1l)乙醇溶于1000l儀器中組成溶液。組成的80℃溶液在不斷攪拌下，5-6小時(shí)內(nèi)，慢慢冷卻到20℃。在15-20℃攪拌1小時(shí)后，接著離心并干燥，則得到熔點(diǎn)167-170℃的67Kg“A”型。其它物理參數(shù)同實(shí)施例Ⅰ/1一樣。
實(shí)施例Ⅱ/1在攪拌下，將10g任意形態(tài)組合的氟莫替丁(以下稱氟莫替丁)伴隨短暫沸騰溶于水中。溶解后，在不斷攪拌下，馬上將溶液用冰浴冷卻。則得到呈針狀結(jié)晶的“B”型，過濾產(chǎn)物并干燥。產(chǎn)物重9.4g(94%)，熔點(diǎn)159-161℃。其它物化參數(shù)見下DSC159℃〔1℃/分鐘加熱率〕主要特征紅外吸收峰3506，3400，3337，3103，1637，1533，1286，1149，1009，982，852，777，638和544cm-1。
粉末×-射線衍射數(shù)據(jù)(層距、
)14.03，7.47，5.79，5.52，4.85，4.38，4.13，3.66(基準(zhǔn))，2.954，2.755。
實(shí)施例Ⅱ/2在不斷攪拌下，拌隨短暫攪拌將5g氟莫替丁溶于40ml75%甲醇水溶液。過濾熱溶液，然后在攪拌下將溶液倒入冰中。接著攪拌1小時(shí)后，出現(xiàn)呈針晶狀結(jié)晶的“B”型，過濾除去溶液?！癇”型重量4.55g(91%)，熔點(diǎn)159-161℃。產(chǎn)物的其它物理參數(shù)同實(shí)施例Ⅱ/1一樣。
實(shí)施例Ⅱ/35g氟莫替丁伴隨短暫沸騰溶于30ml50%異丙醇水溶液中。然后用冰水快速冷卻溶液，再攪拌1小時(shí)，分離生成的“B”型結(jié)晶。干燥后，產(chǎn)物重4.6g(92%)，熔點(diǎn)156-162℃。其它物理參數(shù)同實(shí)施例Ⅱ/1一樣。
實(shí)施例Ⅱ/4伴隨幾分鐘攪拌，將16.87g氟莫替丁溶于125ml水和6.0g冰乙酸混合物中。在20-25℃，將生成的溶液倒入滴液漏斗中，然后以恒定速度滴加到10ml(25%)氨水和20ml水的攪拌的混合物中。接著攪拌10分鐘后，過濾產(chǎn)物，用水洗并干燥。得到15.8g(93.7%)“B”型，熔點(diǎn)159-162℃。其它物理參數(shù)同實(shí)施例Ⅱ/1一樣。
實(shí)施例Ⅱ/5將110Kg氟莫替丁溶于816Kg去離子水和39.2Kg冰乙酸的混合物中，得到的過濾液吸入到滴槽中，然后伴隨攪拌將120Kg去離子水和60Kg25%氨水加到2000l儀器中。接著加550g“B”型晶種到含有氫氧化銨的水中，然后在15-25℃，攪拌1-1.5小時(shí)，將氟莫替丁-乙酸鹽溶液以恒定速率加入到儀器中。接著攪拌30分鐘后，離心，洗滌并干燥，得到99.4Kg(90.4%)“B”型。熔點(diǎn)159-162℃。其它物理參數(shù)同實(shí)施例Ⅱ/1中一樣。
權(quán)利要求
1.“A”型氟莫替丁特征在于用DSC測量的最大熔解熱在167℃；它的紅外光譜特征吸收峰在3450，1670，1138和611cm-1，熔點(diǎn)是167-170℃。
2.“B”型氟莫替丁特征在于用DSC測量的它的最大熔解熱在159℃;它的紅外光譜特征吸收峰在3506，3103和777cm-1，熔點(diǎn)是159-162℃。
3.制備形態(tài)均-氟莫替丁方法〔化學(xué)名稱N-氨磺酰-3-(2-胍基-噻唑-4-基-甲硫基)-丙酰脒〕，其特征在于在加熱條件下，將任意形態(tài)組合的氟莫替丁溶于水和/或低級(jí)脂肪醇和a)如制備“A”型，則以1℃/分鐘或少于此的冷卻速率冷卻熱飽和溶液析出結(jié)晶，或b)如制備“B”型，則用在40℃之下是過飽的過飽和溶液沉淀出產(chǎn)物，這二種情況中的產(chǎn)物通過結(jié)晶的懸浮液分離出來。
4.權(quán)項(xiàng)3中要求的方法，其特征在于加需要型的晶種到結(jié)晶系統(tǒng)中。
5.權(quán)項(xiàng)3中要求的方法，其特征在于分離在-10℃至+40℃之間進(jìn)行，在+10℃至+20℃之間更好。
6.權(quán)項(xiàng)3要求的方法中，變量b，其特征在于通過以高于10℃/分鐘冷卻速率冷卻熱溶液或完全釋放氟莫替丁鹽中的游離堿來制備過飽和溶液。
專利摘要
本發(fā)明涉及到氟莫替丁[化學(xué)名稱N—氨磺?！?—(2—胍基—噻唑—4—基—甲硫基)—丙酰脒]的兩種形態(tài)均一型式。所談型式由選擇性結(jié)晶或沉淀制備。
文檔編號(hào)C07D277/48GK87105373SQ87105373
公開日1988年6月8日 申請(qǐng)日期1987年8月4日
發(fā)明者彼得·伯德, 卡爾曼·哈森伊, 比拉·赫格杜斯, 埃里克·伯格施, 埃瓦·弗克斯, 伊姆里·彼得, 蘇茨桑納·阿拉斯·尼·特里施勒, 桑多爾·米佐里, 馬里亞·斯蒂勒 申請(qǐng)人:格德昂·理查德化學(xué)工廠股份公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan