專利名稱:14，17β-橋亞乙基-14β-雌三烯和雌四烯的制備方法和含有它們的藥物制劑的制作方法
本發(fā)明是關于具有雌激素作用如式(Ⅰ)的14，17β-橋亞乙基-14β-雌三烯和雌四烯，

其中
R1為氫原子、甲基，或為有1～12個碳原子的一元羧酸的?；?，
R2為氫原子或為有1～12個碳原子的一元羧酸的?；?，
R3為氫原子或甲基，并且

為C-C單鍵或C-C雙鍵，
式Ⅰ中的酯基R1或R2可以從脂肪族、脂環(huán)-脂環(huán)族或芳香族一元羧酸衍生而來。環(huán)的部分有3～7個碳原子。酯殘基R1和R2最好由乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、己酸、庚酸、辛酸、癸酸或者β-環(huán)戊基丙酸和苯甲酸衍生而來。因此，事實上最好的?；菬N類;芳香族的這類基團通常有6～10個環(huán)原子(例如苯基，1-或2-萘基)。最好的基團為鏈烷?；?、環(huán)烷基鏈烷?；捅郊柞；?。
本發(fā)明涉及式Ⅰa地新化合物，


其中
R1為氫原子、甲基，或為有1～12個碳原子的一元羧酸的?；?，
R2為氫原子或為有1～12個碳原子的一元羧酸的酰基，
R3為氫原子或甲基，并且

為C-C單鍵或C-C雙鍵，
但須
(a)當R1是甲基，15
16是雙鍵并且R3為氫時，R2不是乙?；驓?
(b)當R是乙酰基，15
16是雙鍵并且R3為氫時，R2不是乙酰基;和
(c)當R1是氫，15
16是雙鍵并且R3為氫時，R2不是氫。
式Ⅰa中酯殘基R1和R2可以從脂肪族、脂環(huán)-脂肪族或芳香族一元羧酸衍生而來。環(huán)的部分有3～7個碳原子。酯殘基R1和R2最好由乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、新戊酸、己酸、庚酸、辛酸、癸酸或β-環(huán)戊基丙酸和苯甲酸衍生而來。因此，事實上最好的?；菬N類;芳香族的這類基團通常有6～10個環(huán)原子(例如苯基，1-或2-萘基)。最好的基團為鏈烷酰基，環(huán)烷基鏈烷?；捅郊柞；?。
作為制備14α-甲?；仆推渌?4α-取化的化合物中間體的四個式Ⅰ化合物14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17α-醇乙酸酯;14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-3，17α-二醇;14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-3，17α-二醇二乙酸酯和14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17α-醇，已在“化學會雜志，化學通信”1986，451-453中敘述過。
已經發(fā)現(xiàn)，在艾-道二氏(Allen-Doisy)關于雌激素活性的試驗中，經皮下和口服給藥之后，上述化合物顯示出比乙炔雌二醇更強的雌激素活性。
在艾-道二氏試驗中，用切除卵巢的大白鼠，在單次給予受試物質后的第3、第4、第5和第6天，用陰道涂片進行評價。下述階段顯示出各自的特點
1＝間動情期(含核上皮細胞和白細胞)
2＝動情前期(含核上皮細胞)
3＝動情期(無核的角質塊)
4＝動情后期(無核的角質塊、白細胞或上皮細胞)。
口服或皮下給予具有雌激素活性的物質，導致陰道上皮的增生和表皮細胞層的硬化。
其閾值是使50%的動物達到階段3的雌激素的數(shù)量。
實驗結果總結于表1中。按10微克口服化合物A、B、C、D和E，50%以上的動物達到階段3，而在對照組中，用10微克乙炔基雌二醇，沒有一只大白鼠完全達到階段3。
令人驚奇的是，按照本發(fā)明不含有17α-乙炔基的化合物經口服比乙炔基雌二醇更有效。乙烯基雌二醇目前是最常用的口服雌激素。
因此，本發(fā)明還涉及到應用通式Ⅰ化合物治療婦女雌激素缺乏癥和控制生育力。
表1
化合物 艾-道二氏試驗
劑量 階段 大白鼠的百分率
(%)
14，17β-橋亞乙基-14β-雌- 10微克 3 ＞50
1，3，5(10)三烯-3，17α-二醇(A)
14，17β-橋亞乙基-14β-雌- 10微克 3 ＞50
1，3，5(10)，15-四烯-3，17α-二
醇(B)
14，17β-橋亞乙基-16-甲基-14β 10微克 3 ＞50
-雌-1，3，5(10)，15-四烯-3，17α
-二醇(C)
14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基 10微克 3 ＞50
-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯
-17α-醇(D)
14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基 10微克 3 ＞50
-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-17α
-醇(E)
乙炔基雌二醇(F) 10微克 3 ＜50
本發(fā)明的化合物可以配制成制劑，并可按乙烯基雌二醇相同的方式應用。本發(fā)明化合物可以按照常規(guī)的藥劑種類，以藥學上已知的方法，與添加劑、賦形劑和矯味劑一起進行配制。口服制劑，特別可用片劑(普通的片劑或包糖衣的片劑)、膠囊劑、丸劑、懸浮液或溶液。非經腸道的制劑，可以用油溶液，例如芝麻油溶液或蓖麻油溶液，如果需要，油溶液中還可以含有添加劑、稀釋劑(例如苯甲酸芐酯或苯甲醇)。
在藥物組合物中，活性物質的濃度取決于應用的形式及其應用的特點。例如，用于治療雌激素缺乏癥的膠囊劑或片劑可含有0.001～0.05毫克的活性物質(例如，每天服用一次)，用于肌內注射的油溶液，每1毫升可含約50～100毫克活性物質，陰道軟膏，每100毫升可含約0.1～10毫克活性物質。用于婦女避孕，本發(fā)明的雌激素可以和促孕激素并用。每天服用的片劑(普通片劑或包糖衣片劑)最好含有0.003～0.05毫克本發(fā)明的雌激素和0.05～0.5毫克促孕激素。
例如，一種較好的方式是選用實例13化合物的油溶液作為貯存藥劑。1毫升該配方的肌內注射劑可有效2～3周。
本發(fā)明的化合物可用于治療婦女雌激素缺乏癥，如閉經、痛經、不孕、性感缺乏、子宮內膜異位、陰道炎和絕經等癥。
通式Ⅰa化合物的制備是由式Ⅱ甾族苯基砜為起始化合物，

其中
R1為甲基或乙?；?
R3為氫原子或甲基;
R4為氫，R5為苯磺?；?當R3為氫時);并且當R3為甲基時，R4或R5中之一為苯磺?；?，另一個為氫，用汞齊或阮內鎳還原除去苯磺?；?，如果需要，然后使△15雙鍵氫化，如果需要，然后使3-甲基醚裂開，或使乙酰氧基皂化，和如果需要，再使酚羥基有選擇地部分酯化，如果需要，接著使酚羥基和叔羥基有選擇地酯化，如果需要，再使酚酯有選擇地部分皂化。
應用還原劑，采用常規(guī)步驟除去苯磺?；］^好的還原劑有汞齊，尤其是鈉汞劑和阮內鎳。
隨后的氫化可按已知的方法進行。氫化最好在位于惰性載體上的貴金屬催化劑存在下進行。
然后，按照常用的裂開甾體醚的方法，可使3-甲基醚有選擇地裂開。例如可用路易斯酸，于惰性溶劑中，在惰性溶劑的沸點下使3-甲基醚裂開。合適的路易斯酸有例如三氟化硼醚合物或氫化二異丁基鋁(DIBAH)。合適的溶劑有苯、甲苯、四氫呋喃和二噁烷。
乙酰氧基的皂化可按已知的方法進行。例如，可用堿在含水-醇溶液(如在碳酸鉀的含水甲醇溶液)中進行皂化。
對于酚羥基或叔羥基有選擇的酯化，可以應用甾體化學中常用的酯化方法。例如，可以和相應的一元羧酸或其衍生物，尤其是與一元羧酸的酸酐或酰氯，于強酸(如三氟乙酸、高氯酸或對-甲苯磺酸)存在下，在室溫或稍高溫度下進行反應，或者可以采用已敘述的和酸酐或氯化物于叔胺存在下，在約20～80℃下進行反應。
如果同時應用吡啶和4-二甲氨基吡啶作為叔胺，最好在室溫下進行酯化。
二個單酯衍生物的合成可按下述方式進行
a)3-酰氧基-17α-羥基衍生物是以3，17α-二羥基化合物為起始原料，使酚羥基部分酯化而合成的。例如，在含氮雜環(huán)芳香族化合物(最好為吡啶)存在下，于室溫和反應混合物沸騰溫度之間，與相應的酸酐進行反應。
b)使3，17α-二酰氧基化合物部分皂化，得到3-羥基-17α-酰氧基衍生物。例如，可與弱堿(如碳酸鉀或碳酸鈣)在含水醇溶液(如含水甲醇溶液)中，于室溫和反應混合物沸騰溫度之間使反應完成。
式Ⅱ化合物可通過已知的17-乙酰氧基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)，14，16-五烯(Steroids 1973，22，107)或雌-1，3，5(10)，14，16-五烯-3，17-二醇二乙酸酯“有機化學”雜志，1972，37，2127)或3-甲氧基-16甲基-雌-1，3，5(10)，14，16-五烯-17-醇乙酸酯與苯基乙烯基砜反應而得到。
按所述方法，以3-甲氧基16-甲基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮德國公開說明書3023568)為起始原料，可以制得3-甲氧基-16-甲基-雌-1，3，5(10)，14，16-五烯-17-醇乙酸酯。
在“有機化學”雜志，1983，48，4976和“甾族化合物”1968，11，637中報道了單烯與雙烯的類似反應。
起始化合物的制備
A.14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-2′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17α-醇乙酸酯
4克17-乙酰氧基-3-甲氧基-雌-1，3，5(10)，14，16-五烯、6.23克苯基乙烯基砜和15毫升無水苯的混合物于封管中，在140℃加熱90小時。將反應混合物冷至室溫，并在硅膠柱上進行層析，用苯-乙酸乙酯(19∶1)為洗脫劑，得5.57克14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-2′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17α-醇乙酸酯，用苯-己烷重結晶后熔點為181.5℃，〔α〕D＝+100°(氯仿)。
B.14，17β-橋亞乙基-2′-苯磺?；?14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-3，17α-二醇二乙酸酯
1.23克雌-1，3，5(10)，14，16-五烯-3，17-二醇二乙酸酯、1.77克苯基乙烯基砜和4.6毫升無水苯的混合物于封管中，在140℃加熱90小時。將反應混合物冷至室溫，并在硅膠柱上進行層析，同苯-乙酸乙酯(19∶1)為洗脫劑，得1.5克14，17β-橋亞乙基-2′-苯磺?；?14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-3，17α-二醇二乙酸酯，用丙酮-己烷重結晶后熔點197℃，〔α〕D＝+96°(氯仿)。
C.14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-16-甲基-2′-苯磺?；?14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17α-醇乙酸酯和14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-16-甲基-1′-苯磺?；?14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17α-醇乙酸酯的混合物。
制備20.0克3-甲氧基-16-甲基-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17-酮在400毫升乙酸異丙烯酯和80毫升乙酐中的溶液。然后，加入6.0克對-甲苯磺酸，將該混合物于100℃攪拌20小時。將冷卻的反應混合物注入冰水中，邊攪拌，邊用固體碳酸氫鈉中和，攪拌持續(xù)1.5小時?；旌衔镉帽教崛∪巍：喜⒌谋綄佑盟礈於?，經硫酸鎂干燥，并濃縮，得23.5克棕色結晶狀殘余物在硅膠上層析，用苯-乙酸乙酯(50∶1)洗脫，得21.8克乙酸二烯酯。用乙酸乙酯-甲醇重結晶后得19.81克3-甲氧基-16-甲基-雌-1，3，5(10)，14，16-五烯-17-醇乙酸酯(乙酸二烯酯)。
將19.81克乙酸二烯酯和10.34克苯乙烯基砜的35毫升無水二甲苯溶液，在惰性條件下于耐壓安瓿中，并于140℃加熱120小時。使反應混合物冷至室溫，并在硅膠上進行層析，用苯-乙酸乙酯(1∶1)洗脫，得22.27克14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-16-甲基-2′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17α-醇乙酸酯和14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-16-甲基-1′-苯磺酰基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17α-醇乙酸酯的混合物，其比例為1∶1。
D.14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17α-醇乙酸酯。
在-20℃，于氬氣氛中，在攪拌下將31.5克鈉汞齊(6%)加到2克14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-2′-苯磺?；?14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17α-醇乙酸酯和2.33克無水磷酸氫二鈉在40毫升無水甲醇和10毫升無水四氫呋喃組成的混合物的溶液中。反應混合物于-20℃攪拌3小時。然后加入40毫升水遏止，傾出溶液并將汞齊依次用水和乙酸乙酯洗滌。分出水層并用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用鹽水洗滌一次，經硫酸鈉干燥，真空濃縮，得1.42克粗產品。粗產品溶于15毫升乙酸酐，并加入50毫克對-甲苯磺酸。于室溫下將反應混合物攪拌16小時，然后加入冰和固體碳酸氫鈉遏止。分出水層，并用苯萃取，合并的有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，真空濃縮，得結晶狀殘余物，用甲醇重結晶，得1.19克14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17α-醇乙酸酯，熔點121℃，〔α〕D＝+96°(氯仿)。
E.14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-3，17α-二醇
在-20℃，于氬氣氛中，在攪拌下將20克鈉汞齊(6%)加到1.05克14，17β-橋亞乙基-2′-苯磺?；?14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-3，17α-二醇二乙酸酯和1.14克無水磷酸氫二鈉在20毫升無水甲醇和5毫升無水四氫呋喃的溶液中。于-20℃將反應混合物攪拌2小時，然后加入20毫升水。傾出溶液，汞齊依次用水和乙酸乙酯洗滌。分出水層并用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用鹽水洗滌一次，經硫酸鈉干燥，真空濃縮，得0.69克粗產品。將粗產品溶于5毫升四氫呋喃中，并向該溶液加入10毫升1M氫氧化鉀甲醇溶液。攪拌2小時后，將反應混合物注入100毫升水中。水層用稀鹽酸酸化到pH5，然后用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用鹽水洗滌一次，經硫酸鈉干燥，真空濃縮，得結晶狀殘余物，用苯-乙酸乙酯重結晶，得0.56克14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-3，17α-二醇，熔點229℃，〔α〕＝+140°(氯仿)。
F.14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-3，17α-二醇二乙酸酯
將1.25克14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-3，17α-二醇溶于20毫升乙酸酐中，并加入催化量的對-甲苯磺酸。于室溫下，將反應混合物攪拌16小時，然后加入冰和固體碳酸氫鈉驟冷。分出水層，并用苯萃取，合并有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，經硫酸鈉干燥，真空濃縮，得2.6克粗產品。經硅膠層析，用苯-乙酸乙酯(19∶1)作為洗脫劑，得1.48克14，17β-橋亞乙工-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-3，17α-二醇二乙酸酯，熔點103.5℃，〔α〕D＝+92°(氯仿)。
G.14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17α-醇
在室就和氬氣氛中，于攪拌下將100毫升1M氫氧化鉀甲醇溶液加到5.23克14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17α醇乙酸酯在30毫升四氫呋喃的溶液中。攪拌1小時后，將反應混合物注入200毫升水中。水層用稀鹽酸酸化到pH5，然后用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用鹽水洗滌一次，經硫酸鈉干燥，真空濃縮，得結晶狀殘余物，用苯-己烷重結晶后得4.42克14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17α-醇，熔點152℃，〔α〕D＝+143°(氯仿)。
實例
實例1
14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-3，17α-二醇二戊酸酯
在對-甲苯磺酸存在下，按F所述條件，用戊酸酐將14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-3，17α-二醇酯化，得到14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-3，17α-二醇二戊酸酯。
實例2
14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)，15-三烯-17α-醇
在20毫克鈀炭(5%)存在下，將61.2毫克14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17α-醇在6毫升乙酸乙酯中的溶液于室溫和常壓下進行氫化。當停止吸氫時，濾去催化劑，濾液于減壓下蒸發(fā)。通過硅膠柱過濾，用苯和乙酸乙酯的混合液(9∶1)洗脫，得到60毫克14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)，-三烯-17α-醇，用甲醇重結晶后，于121℃熔化，〔α〕D＝+46°(氯仿)。
實例3
14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)，15-三烯-3，17α-二醇
在惰性保護氣體(氬氣)中，于攪拌下，將1.2毫升1.2摩爾氫化三異丁基鋁的甲苯溶液加到128毫克14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)，-三烯-17α-醇在6毫升甲苯的溶液中。加熱回流24小時后，使反應混合物冷卻，并用5毫升10%鹽酸稀釋。分離水相，用25毫升乙酸乙酯萃取三次。合并有機相，并用氯化鈉水溶液洗滌，經硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)。經硅膠柱層析，用氯仿/甲醇(19∶1)洗脫，得到111毫克14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)，-三烯-3，17α-二醇，用氯仿/甲醇重結晶后，于241℃熔化，〔α〕D＝+46°(氯仿)。
實例4
14，17β-析亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)，-三烯-3，17α-二醇二乙酸酯
將10毫克對-甲苯磺酸加到75毫克14，17β-析亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)，-三烯-3，17α-二醇在1毫升乙酸酐的溶液中。反應混合物于室溫下攪拌16小時，然后將冰水和碳酸氫鈉加入，混合物用二氯甲烷萃取。有機相用水洗滌，經硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)。殘余物用丙酮/己烷重結晶，得到72毫克14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)，-三烯-3，17α-二醇二乙酸酯，熔點140℃，〔α〕D＝+30°(氯仿)。
實例5
14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)，-三烯-17α-醇乙酸酯
將20毫克4-二甲基氨基吡啶加到50毫克14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)，-三烯-17α-醇在0.25毫升乙酸酐和0.5毫升吡啶混合物的溶液中，并于80℃加熱3小時。冷卻后加入10毫升水，過濾沉淀的產物，并將其溶于二氯甲烷中。溶液用水洗滌，經硫酸鈉干燥，減壓蒸發(fā)。殘余物用丙酮/己烷重結晶，得到46毫克14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-17α-醇乙酸酯，熔點124℃，〔α〕D＝+36°(氯仿)。
實例6
14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-17α-醇丙酸酯
按實例5所述條件，用丙酸酐將14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-17α-醇酯化，得到14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-3，15(10)-三烯-17α-醇丙酸酯，熔點98℃，〔α〕D＝+32°(氯仿)。
實例7
14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-17α-醇己酸酯
按實例5所述條件，用己酸酐將14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-17α-醇酯化，得到14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-17α-醇己酸酯
實例8
14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17α-醇丁酸酯
按實例5所述條件，用丁酸酐將14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17α-醇酯化，得到14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17α-醇丁酸酯。
實例9
14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇二丙酸酯
按實例5所述條件，用丙酸酐將14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇酯化，得到14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇二丙酸酯，熔點137℃，〔α〕D＝+27°(氯仿)。
實例10
14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇二丁酸酯
按實例5所述條件，用丁酸酐將14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇酯化，得到14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇二丁酸酯。
實例11
14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇二異丁酸酯
按實例5所述條件，用異丁酸酐將14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇酯化，得到14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇二異丁酸酯。
實例12
14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇二己酸酯
按實例5所述條件，用己酸酐將14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇酯化，得到14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇二己酸酯。
實例13
14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇雙十一酸酯
按實例5所述條件，用十一酸酐將14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇酯化，得到14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇雙十一酸酯，為油狀物，〔α〕D＝+17°(氯仿)。
實例14
14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇二苯甲酸酯
按實例5所述條件，用苯甲酸酐將14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇酯化，得到14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇二苯甲酸酯。
實例15
14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇17-乙酸酯
將0.8克14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇二乙酸酯、0.8克碳酸鈣、24毫升甲醇和4毫升水的混合物回流48小時。將反應混合物過濾并蒸發(fā)后，殘余物經硅膠柱層析，用苯和乙酸乙酯(9∶1)洗脫。用甲醇重結晶后得到0.4克14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇17-乙酸酯，熔點250℃〔α〕D＝+32°(氯仿)。
實例16
14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇17-丙酸酯
按實例15所述條件，以0.8克14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇二丙酸酯為起始原料，得到0.5克14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇17-丙酸酯，熔點237℃，〔α〕D＝+33°(氯仿)。
實例17
14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-16-甲基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17α-醇
制備22.27克14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-16-甲基-2′-苯磺?；?14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17α-醇乙酸酯和14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-16-甲基-1′-苯磺?；?14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17α-醇乙酸酯的混合物在80毫升無水四氫呋喃及320毫升無水甲醇中的溶液。然后加入31.24克磷酸氫二鈉(于高真空和100℃干燥3小時)，混合物用冰水冷卻，加入112克鈉汞齊(6%)，于0℃將混合物劇烈攪拌4小時，再于室溫劇烈攪拌16小時。然后向反應混合物中加入50毫升水遏止，并減壓濃縮至約1/3體積。殘余物用300毫升水稀釋，傾出，并用氯仿萃取。氯仿層用水洗滌一次，經硫酸鎂干燥，濃縮，得到13.0克黃色固體。用硅膠層析，以苯-乙酸乙酯(19∶1)洗脫，得到11.5克14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-16-甲基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17α-醇，熔點149℃，〔α〕D＝+129°(氯仿)。
實例18
14，17β-橋亞乙基-16-甲基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-3，17α-二醇
將1.3毫升1.2M氫化二異丁基鋁在甲苯中的溶液加到0.13克14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-16-甲基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17α-醇在6毫升無水苯的溶液中，混合物于氮氣下回流，48小時后，再加入0.3毫升氫化二異丁基鋁，繼續(xù)回流72小時。向反應混合物中加入鹽酸遏止(5%)，再加入乙酸乙酯，分出有機層，經硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物通過膠過濾，以乙酸乙酯-氯仿(1∶10)洗脫，得到0.10克14，17β-橋亞乙基-16-甲基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-3，17α-二醇，熔點203℃，〔α〕D＝+129°(乙醇)
實例19
14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇3-乙酸酯
將0.27克14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇、2.5毫升乙酸酐和5毫升吡啶的混合物于室溫攪拌3小時，用10毫升冰水使反應混合物驟冷，濾出沉淀并溶于二氯甲烷中。溶液經干燥，真空蒸發(fā)，用二氯甲烷/乙醚的混合液重結晶，得到0.14克14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇3-乙酸酯，熔點162℃，〔α〕D＝+40.5°(氯仿)。
實例20
14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇-3-丙酸酯
按實例19所述條件，使14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇與丙酸酐反應，得到14，17β-橋亞乙基-14β-雌1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇3-丙酸酯，熔點146℃，〔α〕D＝+41°(氯仿)。
實例21
14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-17α-醇丁酸酯。
將0.2克14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-17α-醇、0.02克4-二甲基氨基吡啶、在2毫升吡啶和1毫升丁酸酐中的混合物于室溫下攪拌24小時，用10毫升水使反應混合物驟冷，并攪拌3小時。濾出沉淀，經空氣干燥，并用戊烷重結晶，得到0.12克14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-17α-醇丁酸酯，熔點86℃，〔α〕D＝+32°(氯仿)。
實例22
14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-17α-醇癸酸酯
按實例21所述條件，使14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-17α-醇與癸酸酐反應，得到14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-17α-醇癸酸酯，熔點29℃，〔α〕D＝+24°，(氯仿)。
實例23
將0.003克14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇和209.997克乳糖均勻地混合，取210毫克該混合物裝入3號硬明膠膠囊內。
實例24
將0.010克14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇和209.990克乳糖均勻地混合，取210毫克該混合物裝入3號硬明膠膠囊內。
實例25
按常規(guī)方法，用以下成分可制得片劑。
0.025毫克14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇
0.150毫克17α-乙炔基-17β-羥基-18-甲基-4-雌烯-3-酮
(左炔諾孕酮)
44.225毫克乳糖
24.000毫克微晶纖維素
0.600毫克硬脂酸鎂
80.000毫克(每片總重量)
實例26
按常規(guī)方法，用以下成分可制得片劑
0.020毫克14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-3，17α-二醇(“化學學會”雜志化學通信1986 451
0.075毫克17α-乙炔基-17β-羥基-18-甲基-4，15-雌二烯-3-酮(孕二烯酮)
55.305毫克乳糖
24.000毫克微晶纖維素
0.600毫克硬脂酸鎂
80.000毫克(每片總重量)
權利要求
1、具有式Ⅰa的14，17β-橋亞乙基-14β-雌三烯和雌四烯，
其中
R1為氫原子、甲基或為有1～12個碳原子的一元羧酸的?；?，
R2為氫原子或為有1～12個碳原子的一元羧酸的酰基，
R3為氫原子或甲基，并且
為C-C單鍵或C-C雙鍵
但須
(a)當R1是甲基，
是雙鍵并且R3為氫時，R2不是乙酰基或氫；
(b)當R1是乙酰基，
是雙鍵并且R3為氫時，R2不是乙酰基；
(c)當R1是氫，
是雙鍵并且R3為氫時，R2不是氫。
2、權利要求
1所述化合物，它們是
14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5-(10)，15-四烯-3，17α-二醇二戊酸酯，
14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17α-醇丁酸酯，
14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-16-甲基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-17α-醇和
14，17β-橋亞乙基-16-甲基-14β-雌-1，3，5(10)，15-四烯-3，17α-二醇。
3、權利要求
1所述化合物，它們是
14-17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇
14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-17α-醇，
14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-17α-醇丁酸酯，
14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇二乙酸酯，
14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-17α-醇乙酸酯，
14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇3-乙酸酯，
14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇17-乙酸酯，
14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-三醇3-丙酸酯，
14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇17-丙酸酯，
14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-17α-醇丙酸酯，
14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-17α-醇己酸酯，
14，17β-橋亞乙基-3-甲氧基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-17α-醇癸酸酯，
14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇二丙酸酯，
14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇二丁酸酯，
14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇二異丁酸酯，
14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇二己酸酯，
14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇雙十一酸酯，以及
14，17β-橋亞乙基-14β-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17α-二醇二苯甲酸酯。
4、通式Ⅰ的化合物
其中
R1為氫原子、甲基或為有1～12個碳原子的一元羧酸的酰基，
R2為氫原子或為有1～12個碳原子的一元羧酸的?；?br>R3為氫原子或甲基，并且
為C-C單鍵或C-C雙鍵，
具有上述式Ⅰ的化合物可用作為制備節(jié)制生育劑的雌激素成分，用于治療更年期疾病或婦科病。
5、一種包括有效量通式Ⅰ化合物的雌激素的藥物組合物，通式Ⅰ化合物是以單位劑量形式和與藥物上可接受的載體混合，其中式Ⅰ為
其中
R1為氫原子、甲基或為有1-12個碳原子的一元羧酸的酰基，
R2為氫原子或為有1～12個碳原子的一元羧酸的酰基，
R3為氫原子或甲基，并且。
為C-C單鍵或C-C雙鍵。
6、一種治療婦女雌激素缺乏癥或控制生育力的方法，該方法包括服用有效量的式Ⅰ化合物，
其中
R1為氫原子、甲基或為有1～12個碳原子的一元羧酸的?；?，
R2為氫原子或為有1～12個碳原子的一元羧酸的酰基，
R3為氫原子或甲基，并且
為C-C單鍵或C-C雙鍵。
7、一種制備通式Ⅰa化合物的方法，其特征在于將具有通式Ⅱ的化合物用汞齊或阮內鎳通過還原除去苯磺?；绻枰?，然后使△15雙鍵氫化，如果需要，使3-甲基醚裂開或使乙酰氧基皂化，如果需要，使酚羥基有選擇地部分酯化，如果需要，再使酚羥基和叔羥基有選擇地酯化，如果需要，然后使酚酯有選擇地部分皂化，
其中
R1為氫原子、甲基或為有1～12個碳原子的一元羧酸的?；?，
R2為氫原子或為有1～12個碳原子的一元羧酸的?；?，
R3為氫原子或甲基，并且
為C-C單鍵或雙鍵，
但須
(a)當R1為甲基，15
16為雙鍵并且R3為氫時，R2不是乙?；驓?
(b)當R1為乙酰基，15
16為雙鍵并且R3為氫時，R3不是乙?；?
(c)當R1為氫，15
16為雙鍵并且R3為氫時，R2不是氫;
其中
R1為甲基或乙?；?
R3為氫原子或甲基;
R4為氫，R5為苯磺酰基(當R3為氫時);并且當R3為甲基時，R4或R5中之一為苯磺酰基，另一個為氫。
專利摘要
式I的14，17β-撟亞乙基-14β-雌三烯和雌 四烯具有強的雌激素活性， 其中R1為氫原子、甲基或為有1～12個碳原子的一 元羧酸的?；?，R2為氫原子或為有1～12個碳原子 的一元羧酸的酰基，R3為氫原子或甲基，并且 為 C-C單鍵或C-C雙鍵。
文檔編號C07JGK87105736SQ87105736
公開日1988年3月9日 申請日期1987年8月19日
發(fā)明者詹姆斯·R·布爾, 拉塞爾·I·湯姆森, 亨利·勞倫特, 赫爾穆特·施羅德, 魯?shù)婪颉ぞS歇特 申請人:先靈公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan