專利名稱:利拜卡霉素類似物的制作方法
本發(fā)明涉及一些具有抗腫瘤性質(zhì)的新化合物、它們的制備方法、在試驗(yàn)動(dòng)物系統(tǒng)中能有效抑制腫瘤生長的、含有至少一種本發(fā)明化合物的藥用組合物，以及通過服用至少一種本發(fā)明化合物、服用劑量能在試驗(yàn)動(dòng)物系統(tǒng)中有效抑制腫瘤生長的治療一種試驗(yàn)動(dòng)物的醫(yī)療方法。
美國專利4，487，925和4，552，842號(hào)公開了被稱為利拜卡霉素(rebeccamycin)及其5′-N-甲基和5′，2″，3″，6″-四醋酸酯衍生物的抗腫瘤藥物，以及制備上述化合物的方法，該方法是在含有可同化的碳和氮源的水溶液營養(yǎng)培養(yǎng)基中，于浸沒的需氧條件下，培養(yǎng)一種能產(chǎn)生利拜卡霉素(reb-eccamycin)的、稱為氣生菌落諾卡氏菌(Nocardiaaeroco.lonigenes)的菌株(最好是用氣生菌落諾卡氏菌ATCC 39243，或它的能產(chǎn)生利拜卡霉素(rebec-camycin)的突變種)直到大量產(chǎn)生利拜卡霉素(rebe-ccamycin)為止。
本發(fā)明包括被稱為利拜卡霉素(rebeccamycin)的抗腫瘤藥物的類似物，(下式Ⅰ)
它的制備方法是先將利拜卡霉素(rebeccamycin)和一種強(qiáng)堿反應(yīng)，以得到一種活性中間體，然后把這活性中間體與氨基鹵代烷反應(yīng);通過用比利拜卡霉素的摩爾當(dāng)量稍為過量的強(qiáng)堿，例如過量約10%，并隨后把得到的中間體與至少一摩爾當(dāng)量的(基于利拜卡霉素)作為烷基化試劑的氨基鹵代烷反應(yīng)，可得到相應(yīng)的6-氨基烷基利拜卡霉素類似物;如果所用強(qiáng)堿的量稍為超過利拜卡霉素摩爾當(dāng)量的二倍，例如超過利拜卡霉素摩爾當(dāng)量二倍的20%，并且把得到的中間體與大約一摩爾當(dāng)量的作為烷基化試劑的氨基鹵代烷反應(yīng)，就可得到相應(yīng)的13-氨基烷基利拜卡霉素類似物。
一般地說，本發(fā)明是關(guān)于選自具有下式Ⅱ和Ⅲ的一類化合物中的一種化合物，
及其藥物上可接受的酸加合物和堿鹽，其中n是1至6的一個(gè)整數(shù);
R1和R2可獨(dú)立地選自氫;未取代或取代的C1-C6烷基;芳烷基，它的烷基部分含有1至3個(gè)碳原子，而芳基部分可以是取代的苯基，也可以是帶有1至3個(gè)下列取代基的苯基烷基、烷氧基、羥基、鹵素、羧基、烷氧羰基、氨基、一或二低級(jí)烷基氨基;芳基，它可選自未取代的苯基、或是帶有1至3個(gè)下列基團(tuán)的取代的苯基烷基、烷氧基、羥基、鹵素、氨基、一或二烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基和氰基，條件是R1和R2不都是芳基;以及，R1和R2合在一起，可以是-(CH2)4-或-(CN2)2-R3-(CH2)2-，它們和N原子一起形成一個(gè)5元或6元環(huán)，其中R3可選自CH2、NH、O和S;
X是選自H、F、Cl、Br、C1-C3烷基、OH、羧基、烷氧羰基和烷氧基(其烷基部分是C1-C3烷基)、芐氧基、氨基、一和二烷基氨基;
R4是選自H和CH3;
較好的是，上述具有式Ⅱ和式Ⅲ的本發(fā)明的化合物中，n是1至6的一個(gè)整數(shù)，R1和R2獨(dú)立地選自未取代的和取代的C1-C6烷基，或R1和R2合在一起，可以是-(CH2)4-或-(CH2)2-R3-(CH2)2-，它們和N原子一起形成一個(gè)5元或6元環(huán)，其中R3可選自CH2、NH、O和S，R4是H或CH3，X可選自H、Cl、Br、OH、OCH3和OCH2C6H5。
更好的是，上述具有式Ⅱ和式Ⅲ的本發(fā)明的化合物中，n是選自整數(shù)1、2和3;R1和R2獨(dú)立地選自H、C1-C3烷基和-(CH2)4-;R4是H或CR3;X是選自H、Cl、Br、OH、OCH3和OCH2C6H5。
最好的是，上述具有式Ⅱ和式Ⅲ的本發(fā)明的化合物中，n是選自2和3的一個(gè)整數(shù);在環(huán)系的1位和11位的X都是Cl;R1和R2都是C2H5;R4是H或CH3。
在下面的表1中提供了符合X、n、R1、R2、R3和R4定義的許多基團(tuán)的一些有代表性的組合，對(duì)于熟悉本專業(yè)的人，將能夠容易地將這類基團(tuán)進(jìn)行許多進(jìn)一步的組合。應(yīng)當(dāng)了解，由n、R1和R2構(gòu)成的氨基烷基A，可以在利拜卡霉素環(huán)系的6位或13位上、或者同時(shí)在這兩個(gè)位置上取代(用A6和A13標(biāo)示)。當(dāng)然，當(dāng)只有A6或A13是氨基烷基時(shí)，另一個(gè)就是H。
表1一些有代表性的取代基
另一方面，本發(fā)明是一種至少含有一種本發(fā)明化合物的藥用組合物物;以及治療哺乳類宿主，例如被惡性腫瘤感染的試驗(yàn)動(dòng)物的方法，即使之服用至少一種本發(fā)明的化合物，用藥量應(yīng)能抑制腫瘤的生長，通常是以藥用組合物的形式給藥的。
本發(fā)明所用術(shù)語“C1-C6烷基”，更具體的如未取代的C1-C6烷基，是指直鏈或支鏈或環(huán)狀的、含有總共1至6個(gè)碳原子的烷基。合適的直鏈烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。合適的支鏈烷基的實(shí)例包括異丙基、仲丁基、叔丁基、2-甲基丁基、2-戊基、3-戊基及類似的基團(tuán)。合適的環(huán)狀的烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。這些烷基可以被取代，一般帶1或2個(gè)取代基，這些取代基可選自鹵素、羥基、烷氧基、氨基、一或二烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基和氰基。術(shù)語“芳烷基”是指芐基、苯乙基和苯丙基，其中的苯基部分可以被取代。術(shù)語“芳基”是指苯基。芳烷基或芳基可以包含取代的苯基，其上帶有1至3個(gè)下列取代基烷基、羥基、烷氧基、鹵素、氨基、一和二烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基和氰基。
像本說明書中所用的那樣，術(shù)語“鹵素”具有通常的意義，即指F、Cl、Br和I。
當(dāng)用術(shù)語烷氧基、烷氧羰基、一和二烷基氨基時(shí)，它們一般指這些基團(tuán)中的烷基部分含有1至3個(gè)碳原子。
如前所述，R1和R2不都是芳基。而且，R1和R2一般也不都是選自C1-C6烷基中體積較大的烷基和芳烷基。最好是，當(dāng)R1和R2都是烷基時(shí)，它們都選自C1-C3烷基。
如前所述，利拜卡霉素是一種已知的抗腫瘤藥劑，已在美國專利4，487，525號(hào)和4，552，842號(hào)中公開。在化學(xué)文摘中利拜卡霉素的命名如下1，11-二氯-12，13-二氫-12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-5H-吲哚〔2，3-a〕駢吡咯〔3，4-c〕駢咔唑-5，7(6H)二酮。但為簡單起見，本說明書中全部使用“利拜卡霉素”這一名稱，只是保留了利拜卡霉素環(huán)系中化學(xué)文摘所給的指定不同位置的編號(hào)系統(tǒng)。
用于制備最優(yōu)選的那些本發(fā)明的化合物的原料是利拜卡霉素本身。式Ⅰ代表的利拜卡霉素可以通過對(duì)一種能產(chǎn)生利拜卡霉素的，被稱為氣生菌落諾卡氏菌(Nocardia aerocolonigenes)的菌株，最好是用具有氣生菌落諾卡氏菌的菌株特征的C38，383-RK2菌株(ATCC39243)或它的突變種，在浸沒的需氧條件下，在一種如美國專利4，487，425號(hào)和4，552，842號(hào)中所敘述的水溶液營養(yǎng)培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)而制得。
按照本發(fā)明，在利拜卡霉素環(huán)系上用各種取代基代替了1，11-二氯取代基的利拜卡霉素衍生物，可以代替利拜卡霉素用作原料，從而得到符合寬廣定義的化合物以及優(yōu)選和比較優(yōu)選的實(shí)施方案。例如，二-脫氯利拜卡霉素可以通過先將利拜卡霉素氫解、把所得到的中間體用強(qiáng)堿處理后，再把由強(qiáng)堿處理所得到的中間體與一種合適的氨基鹵代烷基進(jìn)行烷基化反應(yīng)而制得。在利拜卡霉素環(huán)系上帶有不同取代基的別的利拜卡霉素的發(fā)色基團(tuán)，可用T.Kaneko等人在Tetrah-edron Letters，26卷4015頁(1985)發(fā)表的方法來制得。例如，用該文發(fā)表的實(shí)驗(yàn)程序，制備了具有下列式Ⅳ的化合物
X＝ClX＝OCH3X＝OCH32Ph下面更具體地描述了一種典型的、在環(huán)系上代替氯取代基而具有各種取代基的利拜卡霉素的類似物或發(fā)色基團(tuán)的合成方法用甲基碘化鎂四氫呋喃處理取代的吲哚，得到吲哚格氏試劑(Ⅵ)的溶液。兩當(dāng)量的這種溶液和一當(dāng)量的N-芐氧甲基-3，4-二溴馬來酰亞胺反應(yīng)，得到具有式Ⅶ的加合物。它的環(huán)化可在含有小量碘的苯溶液中，用300納米的光照射，通過光化學(xué)方法進(jìn)行，也可將該加合物在苯中的溶液在Ag2O存在下回流，通過熱化學(xué)方法進(jìn)行。這樣制得的中間體(Ⅷ)，在Ag2O存在下再與O-?；?-鹵代糖偶聯(lián)，即給出N-糖苷Ⅸ。催化氫化除去N6位上的保護(hù)基、再將糖的O-?；M(jìn)行堿水解即給出所需的產(chǎn)物X?？捎糜谶@一制備的一些取代的吲哚的實(shí)例列于表2中。
X和R4的定義同前R5，典型的是CH3
表2用作原料的吲哚5-氨基吲哚6-氨基吲哚5-芐氧基吲哚4-氯吲哚5-氯吲哚4-羥基吲哚5-羥基吲哚吲哚4-甲氧基吲哚5-甲氧基吲哚4-甲基吲哚5-甲基吲哚6-甲基吲哚吲哚-5-羧酸式Ⅳ代表的三種發(fā)色基團(tuán)或式Ⅹ代表的一種發(fā)色基團(tuán)中的任何一種與一種合適的鹵化糖苷進(jìn)行苷化反應(yīng)，即得到一種利拜卡霉素衍生物。把這些利拜卡霉素衍生物先和強(qiáng)堿反應(yīng)，再和氨基鹵代烷反應(yīng)，就得到了具有式Ⅱ或式Ⅲ的本發(fā)明的利拜卡霉素的類似物。
在制得利拜卡霉素或一種利拜卡霉素的衍生物或發(fā)色基團(tuán)之后，即可把這一原料先溶于一種合適的惰性溶劑中，例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、四氫呋喃(THF)或其它無水的非質(zhì)子傳遞溶劑中，然后在惰性氣體保護(hù)下，例如在氬氣或氮?dú)夥罩?，與一種強(qiáng)堿反應(yīng)。雖然任何一種與原料和溶劑相適應(yīng)的強(qiáng)堿都可應(yīng)用，例如KNH2或KH或NaNH2或NaH或二異丙基酰胺鋰(LDA)或六甲基雙水楊酰雙氮化鋰或叔丁醇鉀或MeMgBr這類格氏試劑或類似的堿等，但最好是用NaH。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在用強(qiáng)堿如NaH時(shí)，若用量稍為超過原料量的摩爾當(dāng)量，例如約過量5%至15%，最好是約過量10%(9-11%)，然后用至少為一摩爾當(dāng)量(基于利拜卡霉素原料)的合適的氨基烷基化合物處理，得到的本發(fā)明的化合物，其氨基烷基取代基處于利拜卡霉素環(huán)系6位的N原子上。
此外，也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在用強(qiáng)堿如NaH時(shí)，若用量相當(dāng)大地超過原料的摩爾當(dāng)量，達(dá)到稍為超過原料摩爾當(dāng)量的兩倍，例如超過兩倍摩爾當(dāng)量的15%至25%，最好是20%(18-22%)，然后用與原料大約相等的摩爾當(dāng)量的合適的氨基烷基化合物處理，得到的本發(fā)明化合物，其氨基烷基取代基處于利拜卡霉素環(huán)系13位的N原子上。
當(dāng)應(yīng)用的堿量超過兩倍當(dāng)量時(shí)，即在N6和N13位形成二價(jià)負(fù)離子，因?yàn)镹13負(fù)離子的反應(yīng)活性比N6負(fù)離子大，所以當(dāng)只用一當(dāng)量氨基鹵代烷時(shí)，就形成N13取代的氨基烷基衍生物，而當(dāng)用兩當(dāng)量氨基鹵代烷時(shí)，可以得到N6，N13-二氨基烷基衍生物。
在原料和強(qiáng)堿反應(yīng)后，得到的活性中間體可在惰性溶劑中通過往原料、強(qiáng)堿和它們的中間反應(yīng)產(chǎn)物的混合物中加入氨基烷基化合物，使之與合適的活性氨基烷基化合物在原地反應(yīng)。任何可與原料、產(chǎn)物及溶劑共存的氨基烷基化合物都可應(yīng)用，例如氨基鹵代烷或氨基烷基磺酸酯以及類似的化合物，它們可用通式L-(CH2)n-NR1R2來代表，其中n、R1和R2的定義同前，L是一種離去基團(tuán)，如鹵化物，甲磺酸酯或?qū)妆交撬狨サ取Ｒ话?，用一種氨基鹵代烷，例如二乙氨基氯乙烷和二乙氨基氯丙烷，是有好處的。
一般，強(qiáng)堿與原料的反應(yīng)在室溫，即約18℃至22℃進(jìn)行是有利的。原料和強(qiáng)堿的混合物一般可攪拌幾分鐘至幾小時(shí)，但通常反應(yīng)可在大約20-30分鐘內(nèi)完成。
然后，在攪拌下向由原料、強(qiáng)堿和它們形成的活性反應(yīng)中間產(chǎn)物在惰性溶劑中組成的混合物中，加入合適的氨基烷基化合物，并把得到的混合物在室溫?cái)嚢?0-24小時(shí)或在4℃左右攪拌較短的時(shí)間，例如6小時(shí)，直到活性中間產(chǎn)物與氨基烷基化合物的反應(yīng)完全。
具有式Ⅱ和式Ⅲ的本發(fā)明化合物可以做成藥物上可接受的酸加合物或堿鹽，如果它們的負(fù)離子或正離子不會(huì)使這些鹽的毒性顯著增加，并且這些鹽與標(biāo)準(zhǔn)的、通常的藥物載體以及在生產(chǎn)用于口服和非腸道給藥的藥用組合物時(shí)慣常使用的其它輔藥和賦形劑相容的話。用通常的技術(shù)即可制成酸加合物鹽，包括將具有式Ⅱ和式Ⅲ的化合物與一種無機(jī)酸或有機(jī)羧酸或磺酸進(jìn)行反應(yīng)。合適的無機(jī)酸的實(shí)例有鹽酸、磷酸等。合適的有機(jī)酸有醋酸、檸檬酸、馬來酸、丁二酸、苯甲酸、酒石酸、抗壞血酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等。
用通常的技術(shù)和通過與胺反應(yīng)也可制成堿鹽，通常的技術(shù)包括將具有式Ⅱ和式Ⅲ的化合物與堿金屬(Na，K)或堿土金屬(Ca、Zn、Ba、Mg、Mn)的堿進(jìn)行反應(yīng)，最好是與堿金屬的堿進(jìn)行反應(yīng)。合適的堿有上述金屬的氫氧化物，碳酸鹽和碳酸氫鹽，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸鉀、碳酸氫鈉和碳酸氫鉀以及相應(yīng)的鈣鹽和鋅鹽;其它合適的堿有通過式Ⅱ和式Ⅲ化合物與三乙胺、二芐胺、N，N′-二芐基乙二胺、普魯卡因以及類似的胺反應(yīng)所形成的那些銨鹽。
藥物載體可以是固體或液體，以制成固體或液體組合物。適合于口服的固體形式的組合物包括粉劑、片劑、膠囊、Caplets、可分散的粒劑以及扁形膠囊劑。合適的固體載體包含至少一種只作為載體用的載體物質(zhì)，或除用作載體外還可進(jìn)一步用作稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、片劑崩解劑、或膠囊劑等等。惰性的固體載體包括(這里只指出幾種)碳酸鎂、硬脂酸鹽、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、纖維性物質(zhì)等。本發(fā)明化合物也可配成無菌的可溶化合物或組合物，包括溶液、懸浮液和乳狀液，它們可被溶解于無菌的水中或其它液體介質(zhì)中以供口服或非腸道給藥。適合于口服的液體載體的實(shí)例有水、醇、聚丙二醇、聚乙二醇以及由上述這些化合物的兩種或多種組成的混合物。適合于非腸道給藥的液體載體的實(shí)例有注射用水，生理食鹽水以及其它合適的無菌注射用介質(zhì)。與液體載體一道使用，以提供合適的緩沖等滲溶液的合適的緩沖劑包括正磷酸三鈉鹽、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、N-甲基葡萄糖胺、L(+)-賴氨酸、L(+)-精氨酸等，指出的這些只是一些有代表性的緩沖劑。
藥用組合物中含有一定量的活性組分，即具有式Ⅱ或式Ⅲ的化合物或它們的混合物，其含量將依賴具體的應(yīng)用情況、劑型、所用具體化合物的效力，以及化合物在組合物中所需的濃度等因素而變化或調(diào)整。一般，活性組分的含量為組合物總重量的0.5-90%(重量百分?jǐn)?shù))。
在用于治療哺乳類宿主、例如一種被惡性腫瘤感染的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物宿主時(shí)，本發(fā)明化合物的給藥量應(yīng)能有效地抑制腫瘤的生長，即應(yīng)給以抑制腫瘤生長的劑量。一般，抑制腫瘤生長的劑量約在0.1至15毫克/公斤動(dòng)物體重/天的范圍內(nèi)。應(yīng)當(dāng)了解，化合物的實(shí)際優(yōu)選的劑量將依賴于被治療動(dòng)物的需要、具體的動(dòng)物宿主以及被治療的疾病的部位、所用的組合物、給藥途徑等因素而廣泛地變化。本專業(yè)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員也應(yīng)當(dāng)考慮許多能改變抗腫瘤藥劑作用的那些因素，如包括，動(dòng)物宿主的年令、體重、性別;飲食;服藥時(shí)間;排泄速度;宿主的癥狀;疾病的嚴(yán)重程度等等。服藥可在最大容忍劑量范圍內(nèi)同時(shí)地或周期性地進(jìn)行。對(duì)于給定的一組條件的最佳給藥率，熟練的專業(yè)人員用通常的劑量測定試驗(yàn)可以容易地確定。
下面提供的實(shí)施例僅用來闡明本發(fā)明的少數(shù)幾個(gè)有代表性的具體例子，而不是用作限制本發(fā)明的范圍。除非特別指明，所有分?jǐn)?shù)和百分?jǐn)?shù)均指重量比，溫度均為攝氏溫標(biāo)。
按照Geran等人在Cancer Chemother Rpts。第3卷1-103頁(1972年)報(bào)道的方法，本發(fā)明的利拜卡霉素類似物被用于對(duì)移植有白血病P-388的小鼠進(jìn)行抗腫瘤活性的試驗(yàn)。在6毫克/公斤體重/天至100毫克/公斤體重/天的一些劑量水平上，觀察到患白血病的小鼠存活期的延長。試驗(yàn)結(jié)果列于所附的表3中，所用的標(biāo)準(zhǔn)，即供比較用的藥劑選用了橄欖霉素和絲裂霉素C。這些結(jié)果闡明了本發(fā)明的利拜卡霉素類似物具有有用的抗腫瘤活性。
實(shí)施例1 6-(2-二乙氨基乙基)利拜卡霉素在氬氣氛下，往利拜卡霉素(990毫克，1.74毫摩爾)和NaH(46毫克，1.91毫摩爾)的混合物中加入DMF(100毫升)，在室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入2-二乙氨基氯乙烷(524毫克，3.86毫摩爾)，把得到的混合物攪拌24小時(shí)后，加入1%HCl水溶液使反應(yīng)停止。加入飽和NaHCO3溶液使反應(yīng)混合物成為堿性，用EtOAc(乙酸乙酯)萃取。收集有機(jī)相，用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，蒸去溶劑，殘余物用硅膠進(jìn)行層析(用EtOAc洗脫)，得770毫克(66%)標(biāo)題化合物熔點(diǎn)＞250℃;NMR(DMSO-d6)δ10.68(S，1H)，9.26(d，1H，J＝7.8Hz);9.08(d，1H，J＝7.9Hz)，7.73(d，1H，J＝8.9Hz)，7.70(d，1H，J＝8.9Hz)，7.45(t，2H，J＝7.8Hz)，6.94(d，1H，J＝9.1Hz)，5.43(d，1H，J＝5.6Hz)，5.31(bs，1H)，5.03(d，1H，J＝5.7Hz)，3.95(s，2H)，3.82(m，2H)，3.70-3.48(m，7H)，2.72(m，2H)，2.53(m，4H)，0.94(t，6H，J＝7.0Hz);IR(KBr)3343，1692，1381，1070，760 cm-1，F(xiàn)ABMS 669(M+1)，493，217m/e。
實(shí)施例2 6-(2-二乙氨基乙基)利拜卡霉素鹽酸鹽在0℃，往6-(2-二乙氨基乙基)利拜卡霉素(770毫克，1.15毫摩爾)在30毫升THF中形成的溶液中，加入一當(dāng)量的5.6M HCl乙醇溶液。在0℃攪拌3小時(shí)后，過濾收集得到的沉淀，用乙醚洗，得到728毫克(90%)標(biāo)題化合物熔點(diǎn)＞250℃;NMR(DMSO-d6)δ10.7(s，1H)，10.16(s，1H)，9.23(d，1H，J＝8.1Hz)，9.05(d，1H，J＝8.0Hz)，7.74(d，1H，J＝8.5)，7.72(d，1H，J＝9.3Hz)7.46(t，2H，J＝8.1Hz)，6.94(d，1H，J＝9.1Hz)，5.47(bs，1H)，5.36(bs，1H)，5.08(bd，1H，J＝3.8Hz)，4.11(t，2H，J＝6.3Hz)，3.97(bs，1H)，3.85(d，1H，J＝9.5Hz)，3.66-3.57(m，7H)，3.49-3.20(m，7H)，1.26(t，6H，J＝7.0Hz);IR(KBr)3336，1699，1416，1381，1084，760 cm-1;FABMS 669(M+1)，635，493m/e。
實(shí)施例3 6-(3-二乙氨基丙基)利拜卡霉素在氬氣氛下，往利拜卡霉素(162毫克，0.28毫摩爾)和NaH(7.5毫克，0.31毫摩爾)的混合物中加入DMF(20毫升)。往此溶液中加入110毫克(0.78毫摩爾)3-二乙氨基氯丙烷。得到的溶液在40℃溫?zé)釘嚢?小時(shí)。用相似于實(shí)施例1的后處理方法得到55毫克(28%)的標(biāo)題化合物NMR(DMSO-d6)δ9.28(d，1H，J＝7.8Hz)，9.10(d，1H，J＝8.1Hz)，7.73(d，1H，J＝9.4Hz)，7.70(d，1H，J＝9.4Hz)，7.45(d，1H，J＝7.8Hz)，6.94(d，1H，J＝9.1Hz)，5.42(bd，1H，J＝5.8Hz)，5.31(bs，1H)，5.03(bs，1H)，3.95(bs，2H)，3.82-3.59(m，9H)，2.44(m，6H)，1.81(m，2H)，0.90(t，6H，J＝7.0Hz;IR(KBr)，3328，1691，1376，1052，755 cm-1;MS 682(M)，653，403，393m/e。
實(shí)施例4 6-(3-二乙氨基丙基)利拜卡霉素鹽酸鹽按照類似于實(shí)施例2的方法，用HCl乙醇溶液處理實(shí)施例3的產(chǎn)物，即得到標(biāo)題化合物，收率89%熔點(diǎn)＞250℃;NMR(DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，9.81(bs，1H)，9.26(d，1H，J＝7.1Hz)，9.09(d，1H，J＝8.0Hz)，7.73(d，1H，J＝11.4Hz)，7.72(d，1H，J＝11.0Hz)，7.43(t，2H，J＝7.9Hz)，6.94(d，1H，J＝9.2Hz)，5.46(bs，1H)，5.34(bs，1H)，5.06(bs，1H)，3.95(bs，2H)，3.83(m，2H)，3.66-3.54(m，5H)，3.20(m，2H)，3.10(m，4H)，2.12(m，2H)，1.18(t，6H，J＝7.2Hz);IR(KBr)3343，1692，1452，1070，760 cm-1;FABMS683，(M+1)，507，406m/e。
實(shí)施例5 13-(3-二乙氨基丙基)利拜卡霉素在氬氣氛下，往利拜卡霉素(188毫克，0.33毫摩爾)和NaH(17毫克，0.73毫摩爾)的混合物中加入DMF(25毫升)。在室溫?cái)嚢鑾追昼姾?，加?-二乙氨基氯丙烷(54毫克，0.36毫摩爾)，將得到的溶液在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。加入10%的HCl水溶液使反應(yīng)停止。加入飽和的NaHCO3溶液使反應(yīng)液成為堿性，用EtOAc提取產(chǎn)物，收集有機(jī)相，用鹽水洗滌后用MgSO4干燥，蒸去溶劑后得到的殘余物用中性氧化鋁層析(用10%甲醇-丙酮洗脫)，得到76毫克(34%)標(biāo)題化合物熔點(diǎn)203-204℃;NMR(DMSO-d6)δ.10.67(s，1H)，9.28(d，1H，J＝8.1Hz)，9.10(d，1H，J＝8.1Hz)，7.73(d，1H，J＝10.9Hz)，7.71(d，1H，J＝11.6Hz)，7.45(t，2H，J＝8.1Hz)，6.94(d，1H，J＝9.0Hz)，5.43(d，1H，J＝5.8Hz)，5.32(t，1H，J＝5.2Hz)，5.03(d，1H，J＝5.5Hz)，3.96(m，2H)，3.85-3.79(m，3H)，3.91-3.53(m，5H)，2.71(m，4H)，1.95(m，2H)，1.13(m，6H);IR(KBr)3343，1696，1388，1085，760 cm-1;MS 683(M+1)，654，506m/e。
權(quán)利要求
1.一種具有下式的化合物
及其藥物上可接受的酸加合物和堿鹽，其中n是1至6的一個(gè)整數(shù)；A6和A13選自H和-(CH2)n-NR1R2；R1和R2可獨(dú)立地選自氫；未取代或取代的C1-C6烷基；芳烷基，它的烷基部分含有1至3個(gè)碳原子，而芳基部分可以是未取代的苯基，也可以是帶有1至3個(gè)下列取代基的苯基烷基、烷氧基、羥基、鹵素、羧基、烷氧羰基、氨基、一或二低級(jí)烷基氨基；芳基，它可選自未取代的苯基，或是帶有1至3個(gè)下列基團(tuán)的取代的苯基烷基、烷氧基、羥基、鹵素、氨基、一或二烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基和氰基，條件是R1和R2不都是芳基；以及，R1和R2合在一起，可以是-(CH2)4-或-(CH2)2-R3-(CH2)2-，它們和N原子一起形成一個(gè)5元或6元環(huán)，其中R3可選自CH2、NH、O和S；X是選自H、F、Cl、Br、C1-C3烷基、OH、羧基、烷氧羰基和烷氧基(其烷基部分是C1-C3烷基)、芐氧基、氨基、一和二烷基氨基；R4是選自H和CH3。
2.一種按照權(quán)利要求
1的、具有下式的化合物及其藥物上可接受的酸加合物和堿鹽，
其中n是1至6的一個(gè)整數(shù);R1和R2可獨(dú)立地選自氫;未取代或取代的C1-C6烷基;芳烷基，它的烷基部分含有1至3個(gè)碳原子，而芳基部分可以是未取代的苯基，也可以是帶有1至3個(gè)下列取代基的苯基烷基、烷氧基、羥基、鹵素、羧基、烷氧羰基、氨基、一或二低級(jí)烷基氨基;芳基，它可選自未取代的苯基，或帶有1至3個(gè)下列基團(tuán)的取代的苯基烷基、烷氧基、羥基、鹵素、氨基、一或二烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基和氰基，條件是R1與R2不都是芳基;以及，R1和R2合在一起，可以是-(CH2)4-或-(CH2)2-R3-(CH2)2-，它們和N原子一起形成一個(gè)5元或6元環(huán)，其中R3可選自CH2、NH、O和S;X是選自H、F、Cl、Br、C1-C3烷基、OH、羧基、烷氧羰基和烷氧基(其烷基部分是C1-C3烷基)、芐氧基、氨基、一和二烷基氨基;R4是選自H和CH3;
3.一種按照權(quán)利要求
2的化合物，其中X是選自H、Cl、Br、OH、OCH3和OCH2C6H5。
4.一種按照權(quán)利要求
3的化合物，其中n是選自整數(shù)1、2和3，R1和R2是獨(dú)立地選自H、C1-C3烷基和-(CH2)4-。
5.一種按照權(quán)利要求
4的化合物，其中1位和11位的X都是Cl。
6.一種按照權(quán)利要求
5的化合物，其中n是選自2和3的一個(gè)整數(shù);R1和R2都是C2H5。
7.一種具有下式的化合物及其藥物上可接受的酸加合物和堿鹽，
其中n是1至6的一個(gè)整數(shù);R1和R2可獨(dú)立地選自氫;未取代或取代的C1-C6烷基;芳烷基，它的烷基部分含有1至3個(gè)碳原子，而芳基部分可以是未取代的苯基，也可以是帶有1至3個(gè)下列取代基的苯基烷基、烷氧基、羥基、鹵素、羧基、烷氧羰基、氨基、一或二低級(jí)烷基氨基;芳基，它可選自未取代的苯基，或帶有1至3個(gè)下列基團(tuán)的取代的苯基烷基、烷氧基、羥基、鹵素、氨基、一或二烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基和氰基，條件是R1與R2不都是芳基;以及，R1和R2合在一起，可以是-(CH2)4-或-(CH2)2-R3-(CH2)2-，它們和N原子一起形成一個(gè)5元環(huán)或6元環(huán)，其中R3可選自CH2、NH、O和S;
X是選自H、F、Cl、Br、C1-C3烷基、OH、羧基、烷氧羰基和烷氧基(其烷基部分是C1-C3烷基)、芐氧基、氨基、一和二烷基氨基;
R4是選自H和CH3;
8.一種按照權(quán)利要求
7的化合物，其中R4是CH3，環(huán)系中的1位和11位的X可選自Cl、Br、OH、OCH3和OCH2C6H5。
9.一種按照權(quán)利要求
8的化合物，其中n是選自整數(shù)1、2和3，R1和R2可獨(dú)立地選自H，C1-C3烷基和-(CH2)4-。
10.一種按照權(quán)利要求
9的化合物，其中1位和11位的X都是Cl。
11.一種按照權(quán)利要求
10的化合物，其中n是選自2和3的一個(gè)整數(shù);R1和R2都是C2H5。
12.一種能抑制腫瘤生長的藥用組合物，其中含有至少一種選自具有下面結(jié)構(gòu)式的化合物，或它的藥物上可接受的酸加合物和堿鹽，以及藥物上可接受的載體。
其中n是1至6的一個(gè)整數(shù);R1和R2可獨(dú)立地選自氫;未取代或取代的C1-C6烷基;芳烷基，它的烷基部分含有1至3個(gè)碳原子，而芳基部分可以是未取代的苯基，也可以是帶有1至3個(gè)下列取代基的苯基烷基、烷氧基、羥基、鹵素、羧基、烷氧羰基、氨基、一或二低級(jí)烷基氨基;芳基，它可選自未取代的苯基，或是帶有1至3個(gè)下列基團(tuán)的取代的苯基烷基、烷氧基、羥基、鹵素、氨基、一或二烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基和氰基，條件是R1和R2不都是芳基;以及，R1和R2合在一起，可以是-(CH2)4-或-(CH2)2-R3-(CH2)2-，它們和N原子一起形成一個(gè)5元或6元環(huán)，其中R3可選自CH2、NH、O或S;X是選自H、F、Cl、Br、C1-C3烷基、OH、羧基、烷氧羰基和烷氧基(其烷基部分是C1-C3烷基)、和芐氧基;R4是選自H和CH3。
13.一種治療被惡性腫瘤感染的哺乳類宿主的方法，這類腫瘤對(duì)利拜卡霉素及其衍生物和類似物是敏感的，該方法包括給宿主服用能抑制腫瘤生長所需劑量的一種權(quán)利要求
1中所述的化合物。
14.一種治療被惡性腫瘤感染的哺乳類宿主的方法，這類腫瘤對(duì)利拜卡霉素衍生物和類似物是敏感的，該方法包括給宿主服用足夠抑制腫瘤生長所需劑量的一種權(quán)利要求
12中所述的藥用組合物。
15.一種生產(chǎn)權(quán)利要求
1中所述的、具有下式的化合物的方法，
該方法包括下列步驟(a)提供一種利拜卡霉素或它的衍生物作為原料;(b)將步驟(a)中的原料溶于適當(dāng)?shù)亩栊匀軇┲?，在惰性氣體保護(hù)下，與一定量的強(qiáng)堿反應(yīng)，以得到下列活性中間體(ⅰ)在6位上帶有負(fù)電荷的利拜卡霉素負(fù)離子;(ⅱ)在13位上帶有負(fù)電荷的利拜卡霉素負(fù)離子;(ⅲ)在6位和13位兩處帶有負(fù)電荷的利拜卡霉素二價(jià)負(fù)離子;(c)將步驟(b)中形成的活性中間體與下式代表的氨基烷基化合物反應(yīng)L-(CH2)n-NR1R2其中L是一個(gè)化學(xué)離去基團(tuán)，n、R1和R2的定義同前;(d)從步驟(c)形成的反應(yīng)混合物中回收產(chǎn)生的利拜卡霉素的氨基烷基化衍生物。
專利摘要
本發(fā)明公開了對(duì)于哺乳類、具體地說是實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的腫瘤系統(tǒng)具有抗腫瘤性質(zhì)的化合物，它們是抗腫瘤藥劑利拜卡霉素的類似物。本發(fā)明的化合物是利拜卡霉素的氨基烷基化衍生物，它是先將利拜卡霉素與一種強(qiáng)堿反應(yīng)，以得到一種活性的中間體，然后把這活性中間體與一種氨基烷基化合物反應(yīng)而制得的。
文檔編號(hào)C07H19/00GK87107928SQ87107928
公開日1988年8月10日 申請(qǐng)日期1987年11月20日
發(fā)明者塔庫施·卡尼科, 亨里·S·旺格, 扎科布·J·尤茨格 申請(qǐng)人:布里斯托爾-米爾斯公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan