專(zhuān)利名稱(chēng)：石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的經(jīng)鼻腦靶向制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的經(jīng)鼻腦靶向制劑。
背景技術(shù)：
石杉?jí)A甲(Huperzine A)，化學(xué)名為(5R，9R，11E)-5-氨基-11-亞乙基-5，6，9，10-四氫-7-甲基-5，9-亞甲環(huán)芳辛并-2(1H)-吡啶酮，是從中草藥千層塔[Huperzia serrata(Thunb)Thev]中提取得到的酚性部分中獲得的生物堿，是一種高效、低毒和可逆性的乙酰膽堿脂酶抑制劑(AChEI)。研究表明石杉?jí)A甲對(duì)老年癡呆癥有效。研究還發(fā)現(xiàn)，石杉?jí)A甲的一些衍生物具有類(lèi)似的療效。本發(fā)明涉及如下石杉?jí)A甲及其衍生物 X Y ZIH H NH2II H H III H CH3NH2IV CH3H NH2VCH3CH3NH2
其中，結(jié)構(gòu)式(I)即為石杉?jí)A甲，經(jīng)過(guò)檢索發(fā)現(xiàn)石杉?jí)A甲的制劑有片劑、膠囊、透皮制劑(包括透皮控釋貼片)、注射劑和注射用緩釋微球。由于石杉?jí)A甲是非腦選擇性乙酰膽堿脂酶抑制劑，現(xiàn)有制劑無(wú)論是口服制劑、注射劑還是透皮制劑，均有較大全身毒性。毒副作用主要表現(xiàn)為頭昏、惡心、多汗、便秘、口干、靜坐不能、焦慮、嘔吐、肌肉震戰(zhàn)、心率變化、瞳孔變化等。當(dāng)劑量超過(guò)有效劑量時(shí)，毒副作用隨劑量增大而增加。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)一種新型腦靶向制劑，旨在提高乙酰膽堿脂酶抑制劑類(lèi)藥物石杉?jí)A甲的腦選擇性即腦內(nèi)生物利用度，降低給藥劑量，減少全身毒副作用，并且能方便使用，提高病人用藥的依從性。
中國(guó)專(zhuān)利CN 1383824A公開(kāi)了一種石杉?jí)A甲鼻腔給藥制劑，它以石杉?jí)A為藥物，采用月桂氮卓酮等滲透促進(jìn)劑增加藥物透鼻粘膜吸收，羊鼻腔粘膜離體滲透試驗(yàn)證明每次給藥可有80～500微克石杉?jí)A進(jìn)入體內(nèi)，它與口服制劑、注射劑還是透皮制劑一樣，經(jīng)黏膜吸收入血后發(fā)揮療效，因此也會(huì)有較大的全身毒性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題是公開(kāi)一種石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的經(jīng)鼻腦靶向制劑及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。
本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思是這樣的早在二十世紀(jì)初，研究者就發(fā)現(xiàn)鼻腔的嗅覺(jué)區(qū)是病毒進(jìn)入腦內(nèi)的一個(gè)主要位置，如脊髓灰質(zhì)炎病毒和皰疹性口腔炎病毒。后來(lái)發(fā)現(xiàn)病毒可沿著嗅神經(jīng)進(jìn)入腦內(nèi)，在嗅球內(nèi)繁殖。除了病毒，研究者還發(fā)現(xiàn)下列物質(zhì)也可通過(guò)嗅覺(jué)區(qū)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)鐵氰化鉀、枸櫞酸鐵銨、白蛋白、膠體金，等等。文獻(xiàn)報(bào)道雌二醇、多巴胺、孕酮、神經(jīng)生長(zhǎng)因子能通過(guò)鼻腔給藥直接進(jìn)入腦脊液。這些發(fā)現(xiàn)使研究者意識(shí)到鼻腔是一個(gè)很有前途的腦靶向給藥途徑。
本發(fā)明人也對(duì)新型抗錐蟲(chóng)藥鹽酸錐雙凈(CN1096514A)經(jīng)鼻向腦內(nèi)遞藥進(jìn)行了研究。鹽酸錐雙凈脂溶性差，不能透血腦屏障。本發(fā)明人通過(guò)大量的文獻(xiàn)調(diào)研和動(dòng)物試驗(yàn)，建立了驗(yàn)證鹽酸錐雙凈經(jīng)鼻向腦內(nèi)遞藥的試驗(yàn)方法。根據(jù)大鼠的腦立體定位圖譜，定位側(cè)腦室最佳的插管位置，用推挽灌流配合小腦延髓池穿刺術(shù)獲得了藥物在腦脊液中的動(dòng)態(tài)變化數(shù)據(jù)。優(yōu)選處方鼻腔給藥與靜注組同劑量作比較，優(yōu)選處方大鼠鼻腔給藥后腦脊液鹽酸錐雙凈的AUC是靜注的20.16倍(P＜0.01)，腦脊液的Cmax為211.74ng/ml，是靜注的28.0倍(P＜0.01)。這表明鹽酸錐雙凈通過(guò)鼻腔給藥后，有明顯的腦靶向性。這也進(jìn)一步證明鼻腔有直接輸送藥物進(jìn)入大腦的途徑。
根據(jù)上述構(gòu)思，發(fā)明人提供了一種如通式(1)的石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的經(jīng)鼻腦靶向制劑，以滴鼻劑、鼻噴劑和鼻吸入劑等鼻腔給藥劑型使用，可用于預(yù)防和治療老年性癡呆癥和中老年記憶障礙或提高青少年記憶和學(xué)習(xí)能力。這種新制劑能通過(guò)鼻腔的嗅覺(jué)通道將藥物直接輸入腦內(nèi)，提高乙酰膽堿脂酶抑制劑類(lèi)藥物的腦選擇性，降低全身毒副作用。
其中，所說(shuō)的鹽是結(jié)構(gòu)式(I)、結(jié)構(gòu)式(II)、結(jié)構(gòu)式(III)、結(jié)構(gòu)式(IV)和結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物與鹽酸、醋酸、磷酸、硫酸、乳酸、檸檬酸或馬來(lái)酸結(jié)合而成的鹽。
本發(fā)明的石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的經(jīng)鼻腦靶向制劑是一種含有醇性共溶劑的水溶液，其組分和重量百分比含量包括石杉?jí)A甲 0.001～10％醇性共溶劑1～30％水余量。
所說(shuō)的醇性共溶劑包括乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇或苯甲醇中的一種或一種以上；
本發(fā)明的石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的經(jīng)鼻腦靶向制劑是一種環(huán)糊精包合物，其組分和重量百分比含量包括石杉?jí)A甲0.001～10％環(huán)糊精 1～40％水 余量。
環(huán)糊精與藥物的比例是1∶1～1∶100，摩爾比，所說(shuō)的環(huán)糊精包括α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精或其衍生物中的一種或其混合物；本發(fā)明的石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的經(jīng)鼻腦靶向制劑是一種微乳，其組分和重量百分比含量包括石杉?jí)A甲0.001～10％，助表面活性劑1～10％，表面活性劑 1～10％，油 1～10％，水 余量。
其中助表面活性劑包括乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇或苯甲醇中的一種或一種以上；所說(shuō)的表面活性劑包括磷脂、吐溫類(lèi)、賣(mài)澤類(lèi)(Myrjs)、芐澤類(lèi)(Brijs)、聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物或聚醚類(lèi)的一種或一種以上；所說(shuō)的油包括脂肪酸聚乙二醇甘油酯系列(LABRAFIL)、肉豆蔻酸異丙酯、油酸乙酯、甘油單亞油酸酯(Maisine 35-1)、異硬脂酸異硬脂酸酯(Isostearyl isostearate)、辛酸/葵酸甘油三酯(Captex 355)、中鏈甘油三酸酯Miglyol 812(capric caprylic triglycerides)、十二酸乙酯、大豆油的一種或一種以上；微乳粒徑在2～20nm之間。
本發(fā)明的石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的經(jīng)鼻腦靶向制劑是一種表面活性劑囊泡溶液，其組分和重量百分比含量包括石杉?jí)A甲0.001～10％表面活性劑 1～10％水 余量。
所說(shuō)的表面活性劑包括磷脂、吐溫類(lèi)(Tweens)、賣(mài)澤類(lèi)(Myrjs)、芐澤類(lèi)(Brijs)、聚氧乙烯蓖麻油縮合物和聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物(Cremophors)和聚醚類(lèi)(Pluronics)中的一種或一種以上；囊泡粒徑在2～10nm之間。
本發(fā)明的石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的經(jīng)鼻腦靶向制劑是一種納米微粒，包括納米粒重量2～50％的石杉?jí)A甲和納米粒重量50～98％的分子量范圍為5000～1000000之間的可生物降解的藥用高分子輔料；所說(shuō)的藥用高分子輔料選自于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚羥基丁酸酯、聚乳酸-聚羥乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚鄰酯、聚內(nèi)酯、聚酐、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羥基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇其中的一種或兩種或兩種以上混合。納米粒粒徑在20～200nm之間。
本發(fā)明的石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的經(jīng)鼻腦靶向制劑可通過(guò)鼻腔直接給藥，以滴鼻劑、鼻噴劑和鼻吸入劑等鼻腔給藥劑型使用，可用于預(yù)防和治療老年性癡呆癥和中老年記憶障礙或提高青少年記憶和學(xué)習(xí)能力。這種新制劑能通過(guò)鼻腔的嗅覺(jué)通道將藥物直接輸入腦內(nèi)，提高乙酰膽堿脂酶抑制劑類(lèi)藥物的腦選擇性，降低全身毒副作用。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1石杉?jí)A甲0.1g
藥用無(wú)水乙醇 20g蒸餾水 加至100g制法將石杉?jí)A甲加藥用無(wú)水乙醇溶解，加蒸餾水至足量即可?？芍苯又瞥傻伪莿?、鼻噴劑等鼻腔給藥劑型使用。
實(shí)施例2石杉?jí)A甲 0.1g羥丙基-β-環(huán)糊精 10g蒸餾水 加至100g制法將10g羥丙基-β-環(huán)糊精加40g蒸餾水溶解后，再加入石杉?jí)A甲，50℃水浴加熱攪拌，使藥物完全溶解后，加蒸餾水至足量即可?？芍苯又瞥傻伪莿⒈菄妱┑缺乔唤o藥劑型使用?；蚶鋬龈稍?，再將制好的無(wú)菌粉末加入適量0.9％氯化鈉溶液，混懸后滴鼻或噴鼻使用；或?qū)o(wú)菌粉末加入適量具良好流動(dòng)性的載體，如乳糖、甘露醇、淀粉或β-環(huán)糊精的一種或一種以上，混勻后灌裝，通過(guò)鼻用粉末吸入裝置吸入使用。
實(shí)施例3石杉?jí)A甲 0.1g聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物(Cremophor RH40) 8.1g藥用無(wú)水乙醇 3g亞油酸聚乙二醇甘油酯 1.25g蒸餾水加至100g制法先將石杉?jí)A甲加藥用無(wú)水乙醇溶解，再加入聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物(Cremophor RH40)和亞油酸聚乙二醇甘油酯使溶解，緩緩加入蒸餾水至足量即得。微乳粒徑在2～18nm之間?？芍苯又瞥傻伪莿?、鼻噴劑等鼻腔給藥劑型使用。
實(shí)施例4
石杉?jí)A甲 0.1g聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物(Cremophor RH40) 10g蒸餾水 加至100g制法將聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物(Cremophor RH40)加40g蒸餾水溶解后，再加入石杉?jí)A甲，50℃水浴加熱攪拌，使藥物完全溶解后，加蒸餾水至足量即可。囊泡粒徑在2～10nm之間?？芍苯又瞥傻伪莿?、鼻噴劑等鼻腔給藥劑型使用。
實(shí)施例5石杉?jí)A甲 0.1g聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物(MW10萬(wàn))0.5g四氫呋喃 50g蒸餾水 200g制法將主藥石杉?jí)A甲與聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物共溶于四氫呋喃中，將上述有機(jī)相以1∶4的體積比緩緩滴入攪拌下的水相中，透析去除四氫呋喃，即得?？芍苯又瞥傻伪莿?、鼻噴劑等鼻腔給藥劑型使用?；蚣尤?％羥丙基-β-環(huán)糊精作支架劑，冷凍干燥，再將制好的無(wú)菌納米粒粉末加入適量0.9％氯化鈉溶液，混懸后滴鼻或噴鼻使用；或?qū)o(wú)菌納米粒粉末加入適量具良好流動(dòng)性的載體，如乳糖、甘露醇、淀粉或β-環(huán)糊精的一種或一種以上，混勻后灌裝，通過(guò)鼻用粉末吸入裝置吸入使用。
本發(fā)明通過(guò)以上描述和實(shí)施例進(jìn)行了說(shuō)明，以上描述為非限制性的，并不限制本發(fā)明的權(quán)利要求范圍。
權(quán)利要求
1.一種如通式(1)的石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的經(jīng)鼻腦靶向制劑，其特征在于，為一種通過(guò)鼻腔的嗅覺(jué)通道將藥物直接輸入腦內(nèi)，提高乙酰膽堿脂酶抑制劑類(lèi)藥物的腦選擇性即腦內(nèi)生物利用度，降低給藥劑量，從而降低全身毒副作用的經(jīng)鼻腦靶向制劑； XY ZI HH NH2II HH IIIHCH3NH2IV CH3H NH2V CH3CH3NH2
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的經(jīng)鼻腦靶向制劑，其特征在于，石杉?jí)A甲及其衍生物是結(jié)構(gòu)式(I)、結(jié)構(gòu)式(II)、結(jié)構(gòu)式(III)、結(jié)構(gòu)式(IV)或結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的經(jīng)鼻腦靶向制劑，其特征在于，石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽是結(jié)構(gòu)式(I)、結(jié)構(gòu)式(II)、結(jié)構(gòu)式(III)、結(jié)構(gòu)式(IV)和結(jié)構(gòu)式(IV)的化合物與鹽酸、醋酸、磷酸、硫酸、乳酸、檸檬酸或馬來(lái)酸結(jié)合而成的鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1其中所述的石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的經(jīng)鼻腦靶向制劑，其特征在于，是滴鼻劑、鼻噴劑或鼻吸入劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的經(jīng)鼻腦靶向制劑，其特征在于，是一種含有醇性共溶劑的水溶液，組分和重量百分比含量包括石杉?jí)A甲 0.001～10％醇性共溶劑1～30％水余量。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的經(jīng)鼻腦靶向制劑，其特征在于，醇性共溶劑包括乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇或苯甲醇中的一種或一種以上。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的經(jīng)鼻腦靶向制劑，其特征在于，是一種環(huán)糊精包合物，組分和重量百分比含量包括石杉?jí)A甲 0.001～10％環(huán)糊精1～40％水余量。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的經(jīng)鼻腦靶向制劑，其特征在于，環(huán)糊精與藥物的比例是1∶1～1∶100，摩爾比，所說(shuō)的環(huán)糊精包括α-環(huán)糊精，β-環(huán)糊精或γ-環(huán)糊精或其衍生物中的一種或其混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的經(jīng)鼻腦靶向制劑，其特征在于，是一種微乳，組分和重量百分比含量包括石杉?jí)A甲 0.001～10％，助表面活性劑 1～10％，表面活性劑 1～10％，油 1～10％，水 余量。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的經(jīng)鼻腦靶向制劑，其特征在于，助表面活性劑包括乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇或苯甲醇中的一種或一種以上；表面活性劑包括磷脂、吐溫類(lèi)、賣(mài)澤類(lèi)(Myrjs)、芐澤類(lèi)(Brijs)、聚氧乙烯蓖麻油縮合物、聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物(Cremophors)或聚醚類(lèi)(Pluronics)的一種或一種以上；所說(shuō)的油包括脂肪酸聚乙二醇甘油酯系列(LABRAFIL)、肉豆蔻酸異丙酯、油酸乙酯、甘油單亞油酸酯(Maisine 35-1)、異硬脂酸異硬脂酸酯(Isostearyl isostearate)、辛酸/葵酸甘油三酯(Captex 355)、中鏈甘油三酸酯Miglyol 812(capric caprylic triglycerides)、十二酸乙酯、大豆油的一種或一種以上。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的經(jīng)鼻腦靶向制劑，是一種表面活性劑囊泡溶液，其特征在于，組分和重量百分比含量包括石杉?jí)A甲 0.001～10％表面活性劑 1～10％水 余量。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的經(jīng)鼻腦靶向制劑，其特征在于，所說(shuō)的表面活性劑包括磷脂、吐溫類(lèi)(Tweens)、賣(mài)澤類(lèi)(Myrjs)、芐澤類(lèi)(Brijs)、聚氧乙烯蓖麻油縮合物和聚氧乙烯氫化蓖麻油縮合物(Cremophors)和聚醚類(lèi)(Pluronics)中的一種或一種以上。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一項(xiàng)所述的石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的經(jīng)鼻腦靶向制劑，其特征在于，是一種納米微粒，包括納米粒重量2～50％的石杉?jí)A甲和納米粒重量50～98％的分子量范圍為5000～1000000之間的可生物降解的藥用高分子輔料。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的經(jīng)鼻腦靶向制劑，其特征在于，所說(shuō)的藥用高分子輔料選自于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚羥基丁酸酯、聚乳酸-聚羥乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚鄰酯、聚內(nèi)酯、聚酐、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羥基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇中的一種或兩種或兩種以上混合。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的經(jīng)鼻腦靶向制劑，其特征在于，納米粒粒徑在20～200nm之間。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種石杉?jí)A甲及其衍生物或其鹽的經(jīng)鼻腦靶向制劑。本發(fā)明所述制劑能通過(guò)鼻腔的嗅覺(jué)通道將藥物直接輸入腦內(nèi)，可用于預(yù)防和治療老年性癡呆癥和中老年記憶障礙或提高青少年記憶和學(xué)習(xí)能力。本發(fā)明所述制劑通過(guò)提高藥物在腦內(nèi)的生物利用度，可降低給藥量從而減少藥物的毒副作用。本發(fā)明所述制劑使用方便，能提高病人服藥的依從性。
文檔編號(hào)A61K31/438GK1621039SQ20031010885
公開(kāi)日2005年6月1日 申請(qǐng)日期2003年11月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月25日
發(fā)明者陶濤, 顧玉蘭, 岳鵬, 趙雁, 陳慶華 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院