專利名稱：治療痔等肛腸疾病出血癥狀的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療肛腸類疾患出血癥狀的藥物及其配制方法，特別涉及以中藥為原料配制的治療痔等肛腸疾病出血癥狀專用的中藥藥物及其配制方法。
背景技術(shù)：
痔是一種常見、多發(fā)的肛腸疾病。各種流行病學(xué)研究表明，人群中包括有癥狀和無癥狀的痔的發(fā)生率達(dá)86％，男女皆可得病，任何年齡都可發(fā)病，并隨著年齡的增加而逐漸加重，而且容易反復(fù)發(fā)病，所以痔也是肛腸外科門診最常遇見的疾病之一。目前常用的痔的手術(shù)療法雖然徹底，但常帶來術(shù)后疼痛、尿潴血、出血、肛門狹窄等并發(fā)癥；注射療法對內(nèi)痔療效顯著，對對外痔也是望而生畏，術(shù)后也容易出現(xiàn)出血、疼痛、水腫等并發(fā)癥。目前認(rèn)為對于痔的治療原則是無癥狀的痔無需治療，有癥狀的痔需進(jìn)行治療，治療的目的在于減輕或消除主要癥狀，而非根治。因此，尋找一種方便而有效的非手術(shù)療法成為目前治療痔病的首選方法。中國專利CN1126550C公開了一種治療痔瘺的中藥溶液，該中藥溶液藥味少、適應(yīng)癥范圍廣，但是沒有很好的解決臨床止血效果差的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供止血效果好、副作用小的治療痔等肛腸疾病出血癥狀的藥物。
本發(fā)明的另一個目的是提供上述治療痔等肛腸疾病出血癥狀的藥物的制備方法。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的藥物主要由下列重量份的原料藥制成蒲黃3-9份、大黃1-4份、地榆10-30份和槐角3-9份。本發(fā)明可以制成片劑、合劑、口服液、顆粒劑、膠囊劑。
片劑的制備方法為按配比稱取蒲黃、大黃、地榆和槐角，適當(dāng)干燥后粉碎，過100目篩；稱取淀粉1-5份加水制成漿；投入上述原料藥粉，充分?jǐn)嚢杈鶆?，制粒，干燥，軋片?br> 合劑的制備方法為按配比稱取蒲黃、大黃、地榆和槐角，采用中藥制劑的常規(guī)方法水煎提取(大黃后下)，合并煎液，靜置沉淀，濾除不溶物，收集濾液，濃縮，加適量防腐劑、矯味劑和抑菌劑，分裝。
口服液的制備方法為按配比稱取大黃，滲漉提?。话磁浔确Q取蒲黃、地榆和槐角，采用中藥制劑的常規(guī)方法水煎提取，加入乙醇，沉淀，過濾；合并大黃滲漉液和煎液，回收乙醇，加適量防腐劑、矯味劑和抑菌劑，分裝。
顆粒劑的制備方法為按配比稱取大黃，干燥后粉碎，過100目篩；按配比稱取蒲黃、地榆和槐角，采用中藥制劑的常規(guī)方法水煎提取，合并煎液，靜置沉淀，濾除不溶物，收集濾液，濃縮成浸膏；按配比與上述大黃細(xì)粉及適量賦形劑捏合，加適量的潤濕劑或黏合劑，制成軟材，制粒，干燥，整粒。
膠囊劑的制備方法為按配比稱取大黃，干燥后粉碎成細(xì)粉；按配比稱取蒲黃、地榆和槐角，采用中藥制劑的常規(guī)方法水煎提取，合并煎液，靜置沉淀，濾除不溶物，收集濾液，濃縮成浸膏；加入大黃細(xì)粉及適量輔料，混勻，干燥，粉碎，過篩，填充。
本發(fā)明的藥物具有涼血止血、清熱通便、消腫止痛之功效，主治各種肛腸疾病出血癥(風(fēng)熱瘀阻證兼濕熱壅滯證)，尤其適用于治療各期內(nèi)痔、肛裂、直腸息肉等以出血為主要癥狀的病癥，具有顯著的止血、止痛及通便作用。
具體實施例方式
以下通過試驗例來進(jìn)一步說明闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果，這些試驗例包括了本發(fā)明藥物(以下稱“復(fù)黃片”)的臨床療效觀察試驗。
〔試驗例〕本發(fā)明藥物治療痔的臨床觀察1、一般資料入選標(biāo)準(zhǔn)凡符合符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)的I、II、III期內(nèi)痔或混合痔的內(nèi)痔部分及中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)中屬于風(fēng)熱瘀阻證兼濕熱壅滯證者。年齡在18～65歲的患者，性別不限。見表1.1表1.1 病例分布入組病例數(shù)脫落病例數(shù)剔除病例數(shù) 完成病例數(shù)中心 對照治療組 對照組 合計 治療組 對照組 合計 治療組 對照組 合計 治療組 合計組上海中醫(yī)藥大學(xué)36 36 72 0 00 0 0 0 36 36 72附屬曙光醫(yī)院上海市中醫(yī)醫(yī)院 36 36 72 2 02 0 0 0 34 36 70合計 72 72 1442 02 0 0 0 70 72 142入組病例數(shù)144 完成病例數(shù)142 脫落病例數(shù)2 脫落率1.39％剔除病例數(shù)0 剔除率0.00％2、診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2000年4月中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會肛腸外科學(xué)組成都會議及中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則制定的診斷分類標(biāo)準(zhǔn)。符合癥狀中a、b項和體征者可作出內(nèi)痔診斷癥狀a間歇性便時肛門部出血，表現(xiàn)為大便帶血、染血、滴血或射血。
b大便或勞累后，有囊性腫塊脫出肛門外，能自行復(fù)位或需手法復(fù)位或不能復(fù)位。
c肛門部有異物感，伴有墜脹不適和疼痛。
體征齒線上見紅色囊性腫塊，常見于右前、右后、左側(cè)，表面粘膜充血、糜爛或有纖維化病變。
內(nèi)痔分期(根據(jù)癥狀體征輕重分期)內(nèi)痔I期便血染紙或滴血，不脫出，痔粘膜充血、輕度糜爛，痔核呈囊性隆起，較小。
內(nèi)痔II期便血滴血或射血，有脫出，但可自行還納，痔粘膜充血、糜爛，痔核大于1cm2。
內(nèi)痔III期便血少或不出血，易脫出，需手還納，痔粘膜增生纖維化，痔核大，界線不清。
(2)中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)屬風(fēng)熱瘀阻證兼濕熱壅滯證者主癥大便時出血，血色鮮紅，滴血或血出如箭。
次癥肛門瘙癢，大便不暢，便干或秘結(jié)，小便色黃，咽干口苦，食欲不振；舌紅或苔膩，脈弦或滑。
具備風(fēng)熱瘀阻證兼濕熱壅滯證上述主癥兩項及次癥兩項者即可作出診斷。
3、治療方案(1)試驗藥物試驗用藥“復(fù)黃片”，54粒/瓶，2瓶/盒。
對照用藥采用三九企業(yè)集團(tuán)湖南南開制藥廠生產(chǎn)的“痔寧片”(95)衛(wèi)藥準(zhǔn)字Z-22號。54粒/瓶，2瓶/盒。批號990318。
(2)服藥方法試驗組“復(fù)黃片”，口服，一次4片，每日3次，每餐后溫開水送服。
對照組“痔寧片”，口服，一次4片，每日3次，每餐后溫開水送服。
連續(xù)服藥7天為1療程。在第0、3、7天時各觀察一次。觀察時間為1個療程。臨床試驗結(jié)束后，按臨床常規(guī)方法治療。
4、療效評價指標(biāo)主要療效指標(biāo)綜合療效、便血改善情況次要療效指標(biāo)齒線上粘膜、肛門不適、痔核脫出及還納、便秘、舌質(zhì)、舌苔、脈象等改善情況(1)指標(biāo)測定方法便血、齒線上粘膜、肛門不適、痔核脫出及還納、便秘、舌質(zhì)、舌苔、脈象以臨床觀測評分為主(2)療效指標(biāo)的評價標(biāo)準(zhǔn)即癥狀體征的評價標(biāo)準(zhǔn)。
(3)綜合療效判定改善率＝(治療前總積分—治療后總積分)/治療前總積分×100％其中總積分定義為便血，齒線上粘膜情況，肛門不適，便后肛門塊物脫出及還納情況，便秘，舌質(zhì)，舌苔，脈象的積分總和。
參照衛(wèi)生部中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則及1975年全國首屆肛腸學(xué)術(shù)會議制定的標(biāo)準(zhǔn)擬定。
痊愈改善率≥95％以上顯效70％≤改善率＜95％有效30％≤改善率＜70％無效改善率＜30％總有效率＝痊愈率+顯效率+有效率(4)便血改善率(5)次要療效指標(biāo)齒線上粘膜，肛門不適，便后肛門塊物脫出及還納，便秘，舌質(zhì)，舌苔，脈象的積分改善情況。
(6)統(tǒng)計分析方法描述性統(tǒng)計分析，定性指標(biāo)或等級指標(biāo)以頻數(shù)表，百分率或構(gòu)成比描述；定量指標(biāo)以均數(shù)，標(biāo)準(zhǔn)差，或中位數(shù)，下四分位數(shù)(Q1)，上四分位數(shù)(Q3)描述。
兩組可比性分析，定性資料采用卡方檢驗，F(xiàn)isher精確概率法，Wilcoxon秩和檢驗。定量資料符合正態(tài)分布用t檢驗(組間進(jìn)行方差齊性檢驗，以0.05作為檢驗水準(zhǔn)，方差不齊時選用Satterthwaite方法進(jìn)行校正的t檢驗)，不符合正態(tài)分布用Wilcoxon秩和檢驗，Wilcoxon符號秩和檢驗。等級資料用Wilcoxon秩和檢驗。主要療效指標(biāo)兩組比較用對中心矯正的CMHχ2檢驗，次要療效指標(biāo)用非參數(shù)檢驗法。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較除了一般統(tǒng)計分析方法外，主要描述治療前正常，治療后異常的病例情況。假設(shè)檢驗統(tǒng)一使用雙側(cè)檢驗，給出檢驗統(tǒng)計量及其對應(yīng)的P值，顯著性水平α取0.05。
5、治療結(jié)果(見表5.0-5.4)表5.0 兩組治療前后癥狀體征變化的比較治療后3天治療后7天組別 組內(nèi)前后比較 改變值組間比較 組內(nèi)前后比較 改變值組間比較改變值 改變值(前-后)(前-后)統(tǒng)計量 P值統(tǒng)計量P值 統(tǒng)計量 P值 統(tǒng)計量P值癥狀體征治療組(n＝70) 4.59±2.93 13.1097 0.00009.00±3.87 19.43280.0000 0.002總積分 3.13420.0021 3.1532對照組(n＝72) 3.25±2.09 13.1659 0.00007.07±3.41 17.58000.0000 0治療組(n＝70) 1.60±1.16 637.5 0.00003.23±1.33 1207.5 0.0000 0.000便血2.18410.0290 3.3816對照組(n＝72) 1.17±1.05 430.5 0.00002.42±1.50976.5 0.0000 7治療組(n＝70) 1.23±1.29 351.5 0.00002.11±1.63742.5 0.0000 0.128齒線上粘膜 2.8673 0.0041 1.5220對照組(n＝72) 0.64±1.00 126.5 0.00001.69±1.45612.5 0.0000 0治療組(n＝70) 0.56±0.53 370.5 0.00001.16±0.75798.0 0.0000 0.181肛門不適0.4278 0.6688 1.3349對照組(n＝72) 0.51±0.50 351.5 0.00001.00±0.63855.5 0.0000 9脫出及還納 治療組(n＝70) 0.40±0.49 203.0 0.00000.73±0.76415.5 0.0000 0.227情況1.9003 0.0574 1.2064對照組(n＝72) 0.25±0.44 85.50.00000.57±0.60351.5 0.0000 7治療組(n＝70) 0.67±0.61 451.5 0.00001.03±0.68770.0 0.0000 0.042便秘0.8851 0.3761 2.0248對照組(n＝72) 0.57±0.53 410.0 0.00000.81±0.70564.0 0.0000 9治療組(n＝70) 0.07±0.26 7.5 0.06250.43±0.50232.5 0.0000 0.075舌象0.3819 0.7025 1.7788對照組(n＝72) 0.06±0.23 5.0 0.12500.28±0.48115.0 0.0000 3治療組(n＝70) 0.06±0.29 7.0 0.21880.31±0.50137.5 0.0000 0.915脈象0.0506 0.9596 0.1067對照組(n＝72) 0.06±0.23 5.0 0.12500.31±0.49137.5 0.0000 0癥狀體征總積分差值的組內(nèi)比較用t檢驗，統(tǒng)計量為t；組間比較用團(tuán)體t檢驗，統(tǒng)計量為t。
各單項組內(nèi)前后比較用符號秩和檢驗，統(tǒng)計量為S；改變值組間比較用Wilcoxon秩和檢驗，統(tǒng)計量為Z。
表5.1兩組綜合療效評價的比較(PP分析，3天)兩組間療效的比較 總有效率 兩組總有效率的比較中心組別 臨床痊愈 臨床顯效 臨床有效臨床無效 (％)統(tǒng)計量P值 統(tǒng)計量 P值治療組(n＝36)0(0.00％)0(0.00％)25(69.44％) 11(30.55％)69.4413.03740.0024 0.0043對照組(n＝36)0(0.00％)0(0.00％)12(33.33％) 24(66.66％)33.33治療組(n＝34)0(0.00％)0(0.00％)16(47.05％) 18(52.94％)47.0622.16520.0304 0.0435對照組(n＝36)0(0.00％)0(0.00％)8(22.22％)28(77.77％) 22.22合計 治療組(n＝70)0(0.00％)0(0.00％)41(58.57％) 29(41.42％) 13.7888 0.000258.57 13.74000.0002
對照組(n＝72)0(0.00％)0(0.00％)20(27.77％)52(72.22％) 27.78兩組間療效的比較用WILCOXON秩和檢驗，統(tǒng)計量為Z；總有效率的比較用確切概率計算，P為確切概率。
合計兩組間療效及總有效率的比較用對于中心校正的CMH方法，統(tǒng)計量為QCMH。
表5.2 兩組綜合療效評價的比較(ITT分析，3天)兩組間療效的比較 總有效率 兩組總有效率的比較中心 組別 臨床痊愈 臨床顯效 臨床有效 臨床無效(％)統(tǒng)計量P值 統(tǒng)計量P值治療組(n＝36)0(0.00％) 0(0.00％)25(69.44％) 11(30.55％) 69.441 3.0374 0.00240.0043對照組(n＝36)0(0.00％) 0(0.00％)12(33.33％) 24(66.66％) 33.33治療組(n＝34)0(0.00％) 0(0.00％)16(47.05％) 18(52.94％) 47.062 2.1652 0.03040.0435對照組(n＝36)0(0.00％) 0(0.00％)8(22.22％)28(77.77％) 22.22治療組(n＝70)0(0.00％) 0(0.00％)41(58.57％) 29(41.42％) 58.57合計13.7888 0.0002 13.7400 0.0002對照組(n＝72)0(0.00％) 0(0.00％)20(27.77％) 52(72.22％) 27.78兩組間療效的比較用WILCOXON秩和檢驗，統(tǒng)計量為Z；總有效率的比較用確切概率計算，P為確切概率。
合計兩組間療效及總有效率的比較用對于中心校正的CMH方法，統(tǒng)計量為QCMH。
表5.3 兩組綜合療效評價的比較(PP分析，7天)兩組間療效的比較 總有效率 兩組總有效率的比較中心 組別 臨床痊愈 臨床顯效 臨床有效 臨床無效 (％)統(tǒng)計量 P值 統(tǒng)計量 P值治療組(n＝36)0(0.00％)16(44.44％)17(47.22％)3(8.33％) 91.671 2.36230.0182 0.1113對照組(n＝36)0(0.00％)8(22.22％) 19(52.77％)9(25.00％)75.00治療組(n＝34)4(11.76％) 5(14.70％) 22(64.70％)3(8.82％) 91.182 0.69860.4848 1.0000對照組(n＝36)3(8.33％)4(11.11％) 25(69.44％)4(11.11％)88.89治療組(n＝70)4(5.71％)21(30.00％)39(55.71％)6(8.57％) 91.43合計5.05200.0246 2.79790.0944對照組(n＝72)3(4.16％)12(16.66％)44(61.11％)13(18.05％) 81.94兩組間療效的比較用WILCOXON秩和檢驗，統(tǒng)計量為Z；總有效率的比較用確切概率計算，P為確切概率。
合計兩組間療效及總有效率的比較用對于中心校正的CMH方法，統(tǒng)計量為QCMH。
表5.4 兩組綜合療效評價的比較(ITT分析，7天)
兩組間療效的比較 總有效率 兩組總有效率的比較中心組別 臨床痊愈 臨床顯效 臨床有效 臨床無效 (％)統(tǒng)計量 P值 統(tǒng)計量P值治療組(n＝36)0(0.00％)16(44.44％)17(47.22％)3(8.33％) 91.671 2.3623 0.0182 0.1113對照組(n＝36)0(0.00％) 8(22.22％)19(52.77％)9(25.00％) 75.00治療組(n＝34)4(11.76％)5(14.70％)22(64.70％)3(8.82％) 91.182 0.6986 0.4848 1.0000對照組(n＝36)3(8.33％) 4(11.11％)25(69.44％)4(11.11％) 88.89治療組(n＝70)4(5.71％)21(30.00％)39(55.71％)6(8.57％) 91.43合計5.0520 0.02462.7979 0.0944對照組(n＝72)3(4.16％)12(16.66％)44(61.11％)13(18.05％)81.94從以上表格可見除舌象、脈象外，兩組各項指標(biāo)治療前后的改善均有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。而本發(fā)明藥物“復(fù)黃片”的止血作用明顯，與對照組相比，治療后3天及7天，便血積分均明顯下降(P＜0.05)，7天時P＜0.01，有顯著性差異；齒線上粘膜的改善，3天時P＜0.01；癥狀、體征的總積分下降亦有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.01)。治療組總有效率91.43％，對照組總有效率81.94％，兩者無統(tǒng)計學(xué)差異。
以下通過實施例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明藥物的制備方法。
〔實施例1〕(本發(fā)明藥物的片劑制備)稱取蒲黃60克、大黃25克、地榆200克、槐角30克，適當(dāng)干燥后粉碎，過100目篩；稱取淀粉30克加水制成漿；將上述原料藥粉投入淀粉漿中，充分?jǐn)嚢杈鶆颍屏?，干燥，軋片，包裝，即得。
〔實施例2〕(本發(fā)明藥物的合劑制備)稱取蒲黃30克、大黃10克、地榆100克和槐角30克，采用中藥制劑的常規(guī)方法水煎提取(大黃10克后下)，合并煎液，靜置沉淀，濾除不溶物，收集濾液，濃縮，加適量常用的防腐劑、矯味劑和抑菌劑，分裝，滅菌，即得。
〔實施例3〕(本發(fā)明藥物的口服液制備)稱取大黃40克，滲漉提取；稱取蒲黃90克、地榆300克和槐角90克，采用中藥制劑的常規(guī)方法水煎提取，合并煎液，加入適量乙醇沉淀，濾過；合并大黃滲漉液和煎液，回收乙醇，加入適量的常用的防腐劑、矯味劑和抑菌劑，分裝，滅菌，即得。
〔實施例4〕(本發(fā)明藥物的顆粒劑制備)稱取大黃40克，干燥后粉碎，過100目篩；稱取蒲黃30克、地榆200克和槐角40克，采用中藥制劑的常規(guī)方法水煎提取，合并煎液，靜置沉淀，濾除不溶物，收集濾液，濃縮成浸膏；將浸膏與大黃細(xì)粉及適量常用的賦形劑捏合，加入適量常用的的潤濕劑或黏合劑，制成軟材，制粒，干燥，整粒，包裝，即得。
〔實施例5〕(本發(fā)明藥物的膠囊劑制備)稱取大黃30克，干燥后粉碎成細(xì)粉；稱取蒲黃75克、地榆250克和槐角45克，采用中藥制劑的常規(guī)方法水煎提取，合并煎液，靜置沉淀，濾除不溶物，收集濾液，濃縮成浸膏；加入大黃細(xì)粉及適量常用的輔料，混勻，干燥，粉碎，過篩，化驗，填充，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療痔等肛腸疾病出血癥狀的藥物，主要由下列重量份的原料藥制成蒲黃3-9份、大黃1-4份、地榆10-30份和槐角3-9份。
2.一種如權(quán)利要求1所述藥物的片劑的制備方法，包括以下步驟工藝步驟按配比稱取蒲黃、大黃、地榆和槐角，適當(dāng)干燥后粉碎，過100目篩；稱取淀粉1-5份加水制成漿；投入上述原料藥粉，充分?jǐn)嚢杈鶆?，制粒，干燥，軋片?br> 3.一種如權(quán)利要求1所述藥物的合劑的制備方法，包括以下步驟工藝步驟按配比稱取蒲黃、大黃、地榆和槐角，采用中藥制劑的常規(guī)方法水煎提取(大黃后下)，合并煎液，靜置沉淀，濾除不溶物，收集濾液，濃縮，加適量防腐劑、矯味劑和抑菌劑，分裝。
4.一種如權(quán)利要求1所述藥物的口服液的制備方法，包括以下步驟工藝步驟按配比稱取大黃，滲漉提??；按配比稱取蒲黃、地榆和槐角，采用中藥制劑的常規(guī)方法水煎提取，加入乙醇，沉淀，過濾；合并大黃滲漉液和煎液，回收乙醇，加適量防腐劑、矯味劑和抑菌劑，分裝。
5.一種如權(quán)利要求1所述藥物的顆粒劑的制備方法，包括以下步驟工藝步驟按配比稱取大黃，干燥后粉碎，過100目篩；按配比稱取蒲黃、地榆和槐角，采用中藥制劑的常規(guī)方法水煎提取，合并煎液，靜置沉淀，濾除不溶物，收集濾液，濃縮成浸膏；按配比與上述大黃細(xì)粉及適量賦形劑捏合，加適量的潤濕劑或黏合劑，制成軟材，制粒，干燥，整粒。
6.一種如權(quán)利要求1所述藥物的膠囊劑的制備方法，包括以下步驟工藝步驟按配比稱取大黃，干燥后粉碎成細(xì)粉；按配比稱取蒲黃、地榆和槐角，采用中藥制劑的常規(guī)方法水煎提取，合并煎液，靜置沉淀，濾除不溶物，收集濾液，濃縮成浸膏；加入大黃細(xì)粉及適量輔料，混勻，干燥，粉碎，過篩，填充。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療痔等肛腸疾病出血癥狀的藥物，主要由下列重量份的原料藥制成蒲黃3－9份、大黃1－4份、地榆10－30份和槐角3－9份。上述藥物可制成片劑、合劑、口服液、顆粒劑和膠囊劑，具有涼血止血、清熱通便、消腫止痛之功效，主治各種肛腸疾病出血癥(風(fēng)熱瘀阻證兼濕熱壅滯證)，尤其適用于治療各期內(nèi)痔、肛裂、直腸息肉等以出血為主要癥狀的病癥。本發(fā)明還公開了各種劑型的制備方法。
文檔編號A61P9/14GK1628720SQ20031010941
公開日2005年6月22日 申請日期2003年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月15日
發(fā)明者顧伯華, 陸金根, 曹永清, 潘一濱 申請人:上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院