專(zhuān)利名稱(chēng)：乙酰水楊酸的金屬化合物的用途方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)明專(zhuān)利，中國(guó)專(zhuān)利主分類(lèi)號(hào)A61P，屬于“化合物或藥物制劑的治療活性”領(lǐng)域。
(2)背景技術(shù)乙酰水楊酸鐵(II)是乙酰水楊酸與正二價(jià)鐵形成的化合物，乙酰水楊酸鐵(III)是乙酰水楊酸與正三價(jià)鐵形成的化合物，乙酰水楊酸銅(II)是乙酰水楊酸與正二價(jià)銅形成的化合物。
阿司匹林(即乙酰水楊酸)不僅是最常用的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，而且在心血管疾病的預(yù)防和治療中具有極為重要的地位，但是它對(duì)胃腸系統(tǒng)的毒副作用又極大地限制了它的應(yīng)用。盡管?chē)L試了使用小劑量、腸溶制劑和緩釋制劑等方法來(lái)解決它的胃腸系統(tǒng)毒副作用問(wèn)題，效果卻不理想。有幸的是，研究表明乙酰水楊酸的金屬化合物具有胃腸系統(tǒng)毒副作用低的特性，這個(gè)特性與其藥用功效結(jié)合，將使之成為很有潛力的新藥。然而，人們對(duì)于乙酰水楊酸的金屬化合物對(duì)心血管疾病的功效目前所知甚少，亦無(wú)規(guī)律可循，僅知道乙酰水楊酸銅(II)具有抗血小板性能，而乙酰水楊酸鋅(II)卻沒(méi)有這個(gè)性能。因此，探索其該方面的藥用功效具有重要的意義。
(3)發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人在對(duì)乙酰水楊酸的金屬化合物對(duì)心血管疾病可能的功效的研究中意外地發(fā)現(xiàn)，乙酰水楊酸與鐵形成的化合物和乙酰水楊酸銅(II)都具有良好的抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗高血壓的功效，可以用于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓，同時(shí)發(fā)現(xiàn)乙酰水楊酸與鐵形成的化合物具有良好的抗血小板的功效，可以用于預(yù)防和治療血栓性疾病。以下所述實(shí)驗(yàn)表明這些化合物具有這樣的功效。
1.抗動(dòng)脈粥樣硬化實(shí)驗(yàn)1.1.預(yù)防作用雄性家兔分成空白對(duì)照組、病變對(duì)照組、預(yù)防陽(yáng)性對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，空白對(duì)照組喂食普通飼料，病變對(duì)照組喂食普通飼料加2％的膽固醇，預(yù)防陽(yáng)性對(duì)照組喂食普通飼料加2％的膽固醇和10mg/天的洛伐它汀，實(shí)驗(yàn)組喂食普通飼料加2％的膽固醇和實(shí)驗(yàn)藥物，實(shí)驗(yàn)藥物為乙酰水楊酸與鐵或銅的化合物，劑量均為50mg/kg體重/天。持續(xù)喂食12周后處死動(dòng)物，對(duì)主動(dòng)脈進(jìn)行病檢，測(cè)定主動(dòng)脈粥樣斑塊面積與內(nèi)膜面積百分比。結(jié)果列于表1。
表1.乙酰水楊酸鐵(II)、乙酰水楊酸鐵(III)和乙酰水楊酸銅(II)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防作用
1.2.治療作用雄性鵪鶉喂食普通飼料加1％膽固醇8周。然后分成病變陽(yáng)性對(duì)照組、安慰劑對(duì)照組、治療陽(yáng)性對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，病變陽(yáng)性對(duì)照組處死，對(duì)主動(dòng)脈進(jìn)行病檢，測(cè)定主動(dòng)脈粥樣斑塊面積與內(nèi)膜面積百分比，其余動(dòng)物繼續(xù)喂食8周，安慰劑對(duì)照組喂食普通飼料，治療陽(yáng)性對(duì)照組喂食普通飼料加2％L-精氨酸飲水，實(shí)驗(yàn)組喂食普通飼料加實(shí)驗(yàn)藥物，實(shí)驗(yàn)藥物為乙酰水楊酸與鐵或銅的化合物，劑量均為100mg/kg體重/天。完成全部16周喂食后處死動(dòng)物，對(duì)主動(dòng)脈進(jìn)行病檢，測(cè)定主動(dòng)脈粥樣斑塊面積與內(nèi)膜面積百分比。結(jié)果列于表2。
表2.乙酰水楊酸鐵(II)、乙酰水楊酸鐵(III)和乙酰水楊酸銅(II)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的治療作用
上述結(jié)果表明，乙酰水楊酸鐵(II)、乙酰水楊酸鐵(III)和乙酰水楊酸銅(II)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化有良好的預(yù)防和治療作用，可以用來(lái)制備用于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物；由于動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致高血壓，對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防和治療具有預(yù)防和治療高血壓的效果，因此乙酰水楊酸鐵(II)、乙酰水楊酸鐵(III)和乙酰水楊酸銅(II)對(duì)高血壓具有預(yù)防和治療作用，可以用來(lái)制備用于預(yù)防和治療高血壓的藥物。
2.抗高血壓實(shí)驗(yàn)自發(fā)性高血壓大鼠灌服乙酰水楊酸與鐵或銅的化合物，劑量均為100mg/kg體重/天，為獲得最佳效果每晚灌服1次，持續(xù)3周，高血壓對(duì)照組服不含藥物的空白溶液。用大鼠血壓儀測(cè)量血壓，同時(shí)測(cè)量正常大鼠的血壓，結(jié)果列于表3。
表3.乙酰水楊酸鐵(II)、乙酰水楊酸鐵(III)和乙酰水楊酸銅(II)對(duì)高血壓的治療作用
上述結(jié)果表明，乙酰水楊酸鐵(II)、乙酰水楊酸鐵(III)和乙酰水楊酸銅(II)對(duì)高血壓有良好的治療作用，可以用來(lái)制備用于治療高血壓的藥物。
3.抗血小板實(shí)驗(yàn)3.1.采用健康人血液進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)從健康人采血，并用以下方法制備血小板懸浮液將血與3.8％檸檬酸鈉溶液以10比1的體積混合，再與溶液A(120mM檸檬酸鈉，110mM葡萄糖，80mM檸檬酸)以10比1的體積混合，在室溫下以200g離心20分鐘，棄沉淀，再將上清液在室溫下以1000g離心10分鐘，棄上清液，將沉淀懸浮在25ml修飾過(guò)的Tyrode氏Hepes緩沖液中(129mM NaCl，2.8mMKCl，8.9mM NaHCO3，0.8mM MgCl2，0.8mM KH2PO4，2mM EGTA，5.6mM葡萄糖，10mMHepes，0.35％BSA，pH7.4)，在室溫下以600g離心15分鐘，棄上清液，將沉淀懸浮在適當(dāng)體積的Tyrode-Hepes緩沖液中(129mM NaCl，2.8mM KCl，8.9mM NaHCO3，0.8mM MgCl2，0.8mM KH2PO4，1mM CaCl2，5.6mM葡萄糖，10mM Hepes，0.35％BSA，pH7.4)，使血小板濃度為3×108/ml，得沖洗過(guò)的血小板的懸浮液。
將乙酰水楊酸鐵(II)和乙酰水楊酸鐵(III)分別加入到?jīng)_洗過(guò)的血小板的懸浮液中，空白對(duì)照不加藥物，陽(yáng)性對(duì)照采用阿司匹林。在37 C下保溫3分鐘后，分別加入花生四烯酸(AA)、ADP、凝血酶等誘發(fā)血小板聚集，10分鐘后用聚集度測(cè)量?jī)x測(cè)定血小板聚集。結(jié)果列于表1，乙酰水楊酸鐵(II)、乙酰水楊酸鐵(III)、阿司匹林、花生四烯酸、ADP和凝血酶等的終濃度均列于表4中。
表4.乙酰水楊酸鐵(II)和乙酰水楊酸鐵(III)對(duì)人血小板聚集的抑制作用
3.2.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)分別給大鼠喂食乙酰水楊酸鐵(II)和乙酰水楊酸鐵(III)，劑量為30mg/kg體重/天，持續(xù)5天，采血，按上文所述方法制備血小板懸浮液。陽(yáng)性對(duì)照采用阿司匹林，劑量為30mg/kg體重/天，空白對(duì)照喂食不含藥物的空白溶液。向血小板懸浮液分別加入花生四烯酸(AA)、ADP、凝血酶等誘發(fā)血小板聚集，在37C下保溫10分鐘后用聚集度測(cè)量?jī)x測(cè)定血小板聚集。結(jié)果列于表3，乙酰水楊酸鐵(II)、乙酰水楊酸鐵(III)和阿司匹林的劑量以及花生四烯酸、ADP和凝血酶的終濃度均列于表5中。
表5.乙酰水楊酸鐵(II)和乙酰水楊酸鐵(III)對(duì)兔血小板聚集的抑制作用
上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，乙酰水楊酸與鐵形成的化合物具有良好的抗血小板的性能，可以用來(lái)制備用于預(yù)防和治療血栓性疾病。
(4)具體實(shí)施方式
1.配制0.2M的碳酸氫鈉水溶液適量，加入等摩爾量的乙酰水楊酸，加水制得0.1M乙酰水楊酸鈉水溶液。配制0.1M的硫酸亞鐵水溶液適量。將2份體積的乙酰水楊酸鈉溶液與1份體積的硫酸亞鐵溶液混合，反應(yīng)得到乙酰水楊酸鐵(II)晶體。將所得乙酰水楊酸鐵(II)制備成粉、粒、片、膠囊等口服劑型，用于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、血栓性疾病，根據(jù)不同病癥，使用劑量范圍為每日30mg至每日300mg。
2.配制0.2M的碳酸氫鈉水溶液適量，加入等摩爾量的乙酰水楊酸，加水制得0.1M乙酰水楊酸鈉水溶液。配制0.1M的硫酸鐵水溶液適量。將6份體積的乙酰水楊酸鈉溶液與1份體積的硫酸鐵溶液混合，反應(yīng)得到乙酰水楊酸鐵(III)晶體。將所得乙酰水楊酸鐵(III)制備成粉、粒、片、膠囊等口服劑型，用于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、血栓性疾病，根據(jù)不同病癥，使用劑量范圍為每日30mg至每日300mg。
3.配制0.2M的碳酸氫鈉水溶液適量，加入等摩爾量的乙酰水楊酸，加水制得0.1M乙酰水楊酸鈉水溶液。配制0.1M的硫酸銅水溶液適量。將2份體積的乙酰水楊酸鈉溶液與1份體積的硫酸銅溶液混合，反應(yīng)得到乙酰水楊酸銅(II)晶體。將所得乙酰水楊酸銅(II)制備成粉、粒、片、膠囊等口服劑型，用于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓，根據(jù)不同病癥，使用劑量范圍為每日30mg至每日300mg。
權(quán)利要求
1.乙酰水楊酸的金屬化合物的用途，其特征在于乙酰水楊酸的金屬化合物可用來(lái)制備用于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓的藥物。
2.權(quán)利要求1中所述化合物的用途，其特征在于所述化合物可用于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓。
3.權(quán)利要求1和權(quán)利要求2中所述化合物的用途，其特征在于所述化合物是乙酰水楊酸鐵(II)〔鐵(II)指正二價(jià)鐵〕和乙酰水楊酸鐵(III)〔鐵(III)指正三價(jià)鐵〕。
4.權(quán)利要求1和權(quán)利要求2中所述化合物的用途，其特征在于所述化合物是乙酰水楊酸銅(II)〔銅(II)指正二價(jià)銅〕。
5.權(quán)利要求3和權(quán)利要求4中所述化合物的用途，其特征在于所述化合物可用來(lái)制備用于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓的藥物。
6.權(quán)利要求3中所述化合物的用途，其特征在于所述化合物可用來(lái)制備抗血小板聚集的藥物。
7.權(quán)利要求3中所述化合物的用途，其特征在于所述化合物可用來(lái)制備用于預(yù)防和治療血栓性心血管疾病(即與血栓相關(guān)的疾病)的藥物，這些疾病包括(但是不僅限于)心肌梗塞、中風(fēng)、缺血性卒中、腦缺血、腦血栓、心絞痛、心力衰竭和周邊動(dòng)脈阻塞性疾病。
8.權(quán)利要求3和權(quán)利要求4中所述化合物的用途，其特征在于所述化合物可用于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓。
9.權(quán)利要求3中所述化合物的用途，其特征在于所述化合物可用于以預(yù)防或治療為目的的抗血小板處理。
10.權(quán)利要求3中所述化合物的用途，其特征在于所述化合物可用于預(yù)防和治療血栓性心血管疾病，這些疾病包括(但是不僅限于)心肌梗塞、中風(fēng)、缺血性卒中、腦缺血、腦血栓、心絞痛、心力衰竭和周邊動(dòng)脈阻塞性疾病。
全文摘要
本發(fā)明是醫(yī)藥領(lǐng)域發(fā)明專(zhuān)利，中國(guó)專(zhuān)利主分類(lèi)號(hào)A61P，屬于“化合物或藥物制劑的治療活性”領(lǐng)域。本發(fā)明涉及乙酰水楊酸的金屬化合物的用途方法。乙酰水楊酸鐵(II)和乙酰水楊酸鐵(III)可用于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、血栓性疾病，乙酰水楊酸銅(II)可用于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓。
文檔編號(hào)A61K31/60GK1546044SQ20031011061
公開(kāi)日2004年11月17日 申請(qǐng)日期2003年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月8日
發(fā)明者王曉, 王 曉 申請(qǐng)人:王曉, 王 曉