專利名稱：頭孢他美鈉及其在作為制備廣普強(qiáng)抗菌注射用粉針劑或凍干粉針劑方面應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含氮和硫的雜環(huán)化合物，特別是涉及頭孢他美鈉(名稱是(6R，7R)-3-甲基-7[(2)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)-2酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4、2、0]辛-2-烯-2-羧酸鈉，及其在作為制備廣普強(qiáng)抗菌注射用粉針劑和凍干粉針劑。
背景技術(shù)：
頭孢他美(cefetamet)系第三代口服頭孢菌素鹽酸頭孢他美酯的體內(nèi)活性代謝物，頭孢他美對需氧、厭氧革蘭陽性菌及陰性菌均顯示出廣普和強(qiáng)抗菌活力，其作用為殺滅細(xì)菌。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，頭孢他美本身對革蘭氏陽性菌中的肺炎球菌具有明顯抗菌作用，對革蘭氏陰性菌除枸櫞酸桿菌外均有顯著地抗菌作用；對肺炎秋菌的作用最強(qiáng)，對所試所有革蘭氏陽性菌均有顯著抗菌活性；對革蘭氏陰性菌中的大腸桿菌、變形桿菌、肺炎克雷伯桿菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌的MIC50僅為0.5mg/l，其抗菌活性明顯優(yōu)于對照藥物，且對淋球菌、不動桿菌、陰溝桿菌、哈夫尼亞菌亦有一定抗菌作用。
由于現(xiàn)有藥物中含頭孢他美(cefetamet)的是頭飽他美特戊酰氧甲酯鹽酸鹽(即鹽酸頭孢他美酯)，為一口服頭孢菌素，口服后在腸道吸收、水解，成為具有抗菌活性的頭孢他美進(jìn)入血液循環(huán)，發(fā)揮其抗菌作用。由于鹽酸頭孢他美酯水溶性差，無法制備成針劑。要增加頭孢他美的使用范圍，就必須改變其水溶性，將頭孢他美制成鈉鹽，成為注射用劑型。因此，改變頭孢他美的水溶性成了現(xiàn)今急需解決的問題之一。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新型化合物頭孢他美鈉，及其在作為制備廣普強(qiáng)抗菌注射用粉針劑或凍干粉針劑方面的應(yīng)用。這種作為廣普強(qiáng)抗菌注射用粉針劑和凍干粉針劑應(yīng)用的頭孢他美鈉合成方便，成本低，污染少，水溶性好，效果顯著。
本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下一種新型化合物頭孢他美鈉，所述的結(jié)構(gòu)式如下
其化學(xué)名稱為(6R，7R)-3-甲基-7[(2)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)-2酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4、2、0]辛-2-烯-2-羧酸鈉；其分子式為C14H14NsNaOsS2其分子量為419.40。
本發(fā)明所述的頭孢他美鈉的制備方法是在常溫常壓下，由等摩爾的頭孢他美和碳酸氫鈉攪拌下進(jìn)行充分反應(yīng)后，加入適量乙醇沉淀，抽濾，重結(jié)晶，在30-50℃下真空干燥，即得到本發(fā)明頭孢他美鈉。
本發(fā)明所述的頭孢他美鈉制備方法中的頭孢他美的含量95％以上。
本發(fā)明所述的頭孢他美鈉制備方法中的碳酸氫鈉的濃度為5-15％。
本發(fā)明所述的頭孢他美鈉制備方法中的乙醇的濃度為97％以上。
本發(fā)明所述得反應(yīng)式如下 本發(fā)明所述的頭孢他美鈉是呈白色、或類白色或淡黃色的結(jié)晶性粉末，易溶于水，略溶于醇，不溶于丙酮，含量99％以上，其10％水溶液的[α]D25+99°-+102°，其10％水溶液的pH＝6-8。
本發(fā)明所述的頭孢他美鈉在作為制備廣普強(qiáng)抗菌注射用粉針劑方面的應(yīng)用。
本發(fā)明所述的頭孢他美鈉在作為制備廣普強(qiáng)抗菌凍干粉針劑方面的應(yīng)用。
本發(fā)明所述的頭孢他美鈉在作為制備廣普強(qiáng)抗菌注射用粉針劑方面的應(yīng)用時，采用常規(guī)的按無菌粉針劑工藝技術(shù)單組分制得。
本發(fā)明所述的頭孢他美鈉在作為制備廣普強(qiáng)抗菌凍干用粉針劑方面的應(yīng)用時，采用常規(guī)的按無菌凍干粉針劑工藝技術(shù)制得。
本發(fā)明頭孢他美鈉具有合成簡單、成本低、污染少、水溶性好、可用于粉針、水針、吸收好的優(yōu)點(diǎn)，能有效地提高藥效；同時本發(fā)明對金葡菌等革蘭陽性菌具有抗菌活力強(qiáng)的特點(diǎn)；對需氧菌及厭氧菌所產(chǎn)生的青霉素酶、頭孢菌素酶、氧亞氨頭孢菌素酶等各種β-內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定。
本發(fā)明所述的頭孢他美鈉在作為制備廣普強(qiáng)抗菌注射用粉針劑或凍干用粉針劑方面的應(yīng)用，效果顯著。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1頭孢他美鈉的制備在常溫常壓下，將397g頭孢他美和840g的10％的碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)瓶中，攪拌反應(yīng)2小時，加入適量的活性炭，攪拌20分鐘，過濾，濾液加乙醇沉淀，抽濾，50℃真空干燥，得頭孢他美鈉初品。在無菌條件下，用乙醇溶液重結(jié)晶，加入適量的活性炭，過濾，即得本專利產(chǎn)品頭孢他美鈉365.5g。收率87.2％，性狀類白色結(jié)晶性粉末。含量99.2％，[α]D25+100.4°(10％水溶液)，pH＝6.85(10％水溶液)。
實(shí)施例2注射用頭孢他美鈉粉針劑的制備將頭孢他美鈉原料按無菌粉針劑工藝單組分分裝，即得注射用頭孢他美鈉粉針劑。
頭孢他美鈉500g實(shí)施例3注射用頭孢他美鈉凍干粉針劑的制備將頭孢他美鈉原料按無菌凍干粉針劑工藝制備分裝，即得凍干用頭孢他美鈉粉針劑。其組分及重量配比為頭孢他美鈉 500g5％碳酸氫鈉溶液適量注射用水加至 1000ml其制備方法是在無菌操作室內(nèi)稱取頭孢他美鈉500g，置于適當(dāng)無菌容器中，加滅菌注射用水至約500ml，攪拌使溶，加5％碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH至6.8-7.2范圍內(nèi)，補(bǔ)加注射用水至足量，然后加配制量0.02％的針用活性炭，攪拌5-10分鐘，初濾，精濾，分裝，預(yù)凍1.5-2.5小時左右，低溫冷凍干燥約26小時后，加塞、扎蓋即得。
實(shí)施例4頭孢他美鈉在作為制備廣普強(qiáng)抗菌注射用粉針劑方面的應(yīng)用，其使用方法如下用法與用量肌肉注射，成人和12歲以上得兒童，每次500毫克，每日兩次；12歲以下兒童每次每公斤體重10毫克，每日兩次。
禁忌對頭孢菌素類藥物過敏者禁用。
儲藏遮光、密封、在干燥處保存。
功能與主治對革蘭氏陽性菌均有顯著抗菌活性；對革蘭氏陰性菌中的大腸桿菌、變形桿菌、肺炎克雷伯桿菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌的MIC50僅為0.5mg/l，其抗菌活性明顯優(yōu)于對照藥物，且對淋球菌、不動桿菌、陰溝桿菌、哈夫尼亞菌亦有一定抗菌作用。
適應(yīng)癥本品適用于敏感菌引起得下列感染(1)耳、鼻、喉部感染，如中耳炎、鼻竇炎、咽炎、扁桃體炎等；(2)下呼吸道感染，如慢性支氣管炎急性發(fā)作，急性氣管炎、急性支氣管炎等；(3)泌尿系統(tǒng)感染，如非復(fù)雜性尿路感染，復(fù)雜性尿路感染(包括腎盂腎炎)，男性急性淋球菌性尿道炎等。
實(shí)施例5頭孢他美鈉在作為制備廣普強(qiáng)抗菌凍干用粉針劑方面的應(yīng)用，其使用方法如下用法與用量肌肉注射，成人和12歲以上得兒童，每次500毫克，每日兩次；12歲以下兒童每次每公斤體重10毫克，每日兩次。
禁忌對頭孢菌素類藥物過敏者禁用。
儲藏遮光、密封、在干燥處保存。
功能與主治對革蘭氏陽性菌均有顯著抗菌活性；對革蘭氏陰性菌中的大腸桿菌、變形桿菌、肺炎克雷伯桿菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌的MIC50僅為0.5mg/l，其抗菌活性明顯優(yōu)于對照藥物，且對淋球菌、不動桿菌、陰溝桿菌、哈夫尼亞菌亦有一定抗菌作用。
適應(yīng)癥本品適用于敏感菌引起得下列感染(1)耳、鼻、喉部感染，如中耳炎、鼻竇炎、咽炎、扁桃體炎等；(2)下呼吸道感染，如慢性支氣管炎急性發(fā)作，急性氣管炎、急性支氣管炎等；(3)泌尿系統(tǒng)感染，如非復(fù)雜性尿路感染，復(fù)雜性尿路感染(包括腎盂腎炎)，男性急性淋球菌性尿道炎等。
本發(fā)明合成方便，成本低，污染少，水溶性好，效果顯著。
權(quán)利要求
1.一種新型化合物頭孢他美鈉，所述的結(jié)構(gòu)式如下 其化學(xué)名稱為(6R，7R)-3-甲基-7[(2)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亞氨基)-2酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4、2、0]辛-2-烯-2-羧酸鈉；其分子式為C14H14N5NaO5S2其分子量為419.40。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新型化合物頭孢他美鈉，其特征在于所述的頭孢他美鈉的制備方法是在常溫常壓下，由等摩爾的頭孢他美和碳酸氫鈉攪拌下進(jìn)行充分反應(yīng)后，加入適量乙醇沉淀，抽濾，重結(jié)晶，在30-50℃下真空干燥，即得到本發(fā)明頭孢他美鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種新型化合物頭孢他美鈉，其特征在于所述的頭孢他美鈉制備方法中的頭孢他美的含量為95％以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種新型化合物頭孢他美鈉，其特征在于所述的頭孢他美鈉制備方法中的碳酸氫鈉的濃度為5-15％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的頭孢他美鈉，其特征在于所述的頭孢他美鈉制備方法中的乙醇的濃度為97％以上。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種新型化合物頭孢他美鈉，其特征在于在常溫常壓下，將含量為95％的397g頭孢他美和840g10％的碳酸氫鈉水溶液加入反應(yīng)瓶中，攪拌反應(yīng)2小時，加入適量的活性炭，攪拌20分鐘，過濾，濾液加濃度為97％的乙醇沉淀，抽濾，50℃真空干燥，得頭孢他美鈉初品。在無菌條件下，用乙醇溶液重結(jié)晶，加入適量的活性炭，過濾，即得本發(fā)明頭孢他美鈉365.5g。收率87.2％，性狀類白色結(jié)晶性粉末；含量99.2％，其10％水溶液的[α]D25+100.4°，其10％水溶液的pH＝6.85。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種新型化合物頭孢他美鈉，其特征在于所述的頭孢他美鈉是呈白色、或類白色或淡黃色的結(jié)晶性粉末，易溶于水，略溶于醇，不溶于丙酮，含量99％以上，其10％水溶液的[α]D25+99°-+102°，其10％水溶液的pH＝6-8。
8.一種新型化合物頭孢他美鈉的應(yīng)用，其特征在于所述的頭孢他美鈉在作為制備廣普強(qiáng)抗菌注射用粉針劑或凍干粉針劑方面的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種新型化合物頭孢他美鈉的應(yīng)用，其特征在于所述的注射用頭孢他美鈉粉針劑的制備方法如下將頭孢他美鈉原料按無菌粉針劑工藝進(jìn)行單組分分裝即得。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種新型化合物頭孢他美鈉的應(yīng)用，其特征在于所述的注射用頭孢他美鈉凍干粉針劑的制備方法如下將頭孢他美鈉原料按無菌粉針劑工藝制備分裝，其具體組成及重量配比為頭孢他美鈉 500g5％碳酸氫鈉溶液 適量注射用水加至 1000ml在無菌操作室內(nèi)稱取頭孢他美鈉500g，置于適當(dāng)無菌容器中，加滅菌注射用水至約500ml，攪拌使溶，加5％碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH值6.8-7.2范圍內(nèi)，補(bǔ)加注射用水至足量，然后加配制量0.02％的針用活性炭，攪拌5-10分鐘，初濾，精濾，分裝，預(yù)凍1.5-2.5小時左右，低溫冷凍干燥約26小時后，加塞、扎蓋即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種新型化合物頭孢他美鈉，其化學(xué)名稱為(6R，7R)－3－甲基－7[(2)－2－(2－氨基－4－噻唑基)－2－(甲氧亞氨基)－2酰氨基]－8－氧代－5－硫雜－1－氮雜雙環(huán)[4、2、0]辛－2－烯－2－羧酸鈉，及其在作為制備廣普強(qiáng)抗菌注射用粉針劑和凍干粉針劑，本發(fā)明合成方便，成本低，污染少，水溶性好，效果顯著。
文檔編號A61P31/00GK1542012SQ20031011086
公開日2004年11月3日 申請日期2003年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月5日
發(fā)明者唐朝云, 林國華, 余安國 申請人:余安國