專利名稱：一種治療肝炎的藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物及其制備方法，特別是涉及一種治療肝炎的藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
甘草酸是從中藥甘草中提取的有效成分，其銨鹽具有明顯的降酶、抗炎和保肝作用。從甘草或甘草提取物中分離精制甘草酸的方法有多種，如經(jīng)典的溶劑萃取法、離子交換樹脂法、聚酰胺吸附分離法，重結(jié)晶法和超濾法等，這些方法都存在著工藝繁雜，主要成分高效液相色譜(HPLC)純度低，收率低，成本高，費時費力等缺點。
由于生產(chǎn)工藝的缺陷，目前上市銷售的甘草酸及其鹽類，或甘草酸及其鹽類制劑(其活性成分主要是甘草酸二銨或甘草酸單銨)，在質(zhì)量控制中，只對其總含量進行控制，其含量測定均采用紫外分光光度法(UV法)進行測定，而未對有關(guān)雜質(zhì)進行控制，雖然所標(biāo)示的UV法含量大于98％，但其主要成分HPLC純度均在90％以下。UV法是在特定波長下對所有在該波長下有吸收的化合物總量的測定，所以含量測定結(jié)果無法反映甘草酸及其鹽類的純度。
眾所周知，藥品的純度會直接影響到臨床用藥的安全性和產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性，特別是在注射用藥時，常會出現(xiàn)毒副反應(yīng)和刺激作用，從而限制了該類藥物在臨床上的使用范圍，同時療效也會明顯降低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種易于控制質(zhì)量，適于工業(yè)化生產(chǎn)，含高純度甘草酸或其銨鹽，安全高效的肝炎治療藥物及其制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下一種治療肝炎的藥物，其特征在于活性成分為液相色譜純度大于95％的用如下結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物，其中R1，R2，R3為H+和/或NH4+。
本發(fā)明所述的上述藥物活性成分(I)的制備方法包括如下工藝步驟A、取甘草酸或其鹽的粗品，用流動相溶解，得粗品溶液；B、用0.22μ或0.45μ微孔濾膜過濾粗品溶液，再將濾液注入以十八烷基硅烷鍵合硅膠(C18)為填充劑的色譜柱中，通過高效液相色譜技術(shù)，選擇醋酸水溶液和乙腈的混合溶液或者醋酸水溶液和甲醇的混合溶液作為流動相，并選擇230～280nm為檢測波長，對甘草酸或其鹽的粗品溶液進行精制；C、收集組分溶液，于20～70℃下減壓蒸干，得甘草酸白色固體粉末。
D、將甘草酸用乙醇溶解，攪拌下，加氨水或通入氨氣至沉淀完全析出，再在PH值為8.5～9.0的條件下，將沉淀過濾并用無水乙醇洗滌，80℃以下減壓干燥，得甘草酸三銨；或?qū)⒏什菟崤c甲酸銨反應(yīng)可得甘草酸二銨或甘草酸單銨。
本發(fā)明步驟A中所述的流動相中的醋酸水溶液，用下列酸中的任意一種代替，三氟醋酸、甲酸、丙酸、異丙酸、乳酸、鹽酸、磷酸，其酸含量為0.1～20％。
本發(fā)明所述的步驟A中，所述的流動相是醋酸水溶液和乙腈的混合溶液，其比例為60～80∶20～40；或者是醋酸水溶液和甲醇的混合溶液，其比例為20～50∶50～80。
本發(fā)明步驟B中所述的色譜柱的直徑為20～200mm。
本發(fā)明所述的藥物可制成藥學(xué)上的各種劑型，包括顆粒劑、膠囊劑、片劑、注射劑，各劑型所含上述活性成分(I)的劑量均為20～500mg。
本發(fā)明的優(yōu)點在于1、本藥物不僅降低了已有該類治療藥物的毒副反應(yīng)和刺激作用，而且還提高了其降酶、抗炎和保肝活性。
2、本藥物的制備方法，通過高效液相色譜技術(shù)，能從現(xiàn)有的甘草酸或其鹽的粗品中，大量生產(chǎn)高純度甘草酸及其鹽類，其工藝實施簡便，收率高。
3、本發(fā)明所述的液相色譜法，能完全實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，并能充分保證所生產(chǎn)的藥物化合物的活性成分的純度在95％以上，因此其療效高，副作用小，更適宜制成醫(yī)學(xué)上的各種劑型。
本發(fā)明的積極效果主要體現(xiàn)在降低毒副反應(yīng)和刺激作用方面，其對于治療肝炎的療效相對于已有該類治療藥物有顯著的進步。


圖1為本發(fā)明甘草酸粗品HPLC(純化前)分析色譜2為本發(fā)明甘草酸粗品純化色譜3為本發(fā)明純化后的甘草酸分析色譜圖
具體實施例方式實施例1一種治療肝炎的藥物，其特征在于活性成分為液相色譜純度為98％的用如下結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物，其中R1，R2，R3為H+和/或NH4+。
本發(fā)明所述的上述藥物活性成分(I)的制備方法包括如下工藝步驟A、取甘草酸或其鹽的粗品，用流動相溶解，得粗品溶液；B、用0.22μ微孔濾膜過濾粗品溶液，再將濾液注入以十八烷基硅烷鍵合硅膠(C18)為填充劑的色譜柱中，通過高效液相色譜技術(shù)，選擇醋酸水溶液和乙腈的混合溶液作為流動相，并選擇250nm為檢測波長，對甘草酸或其鹽的粗品溶液進行精制；
C、收集組分溶液，于70℃下減壓蒸干，得甘草酸白色固體粉末。
D、將甘草酸用乙醇溶解，攪拌下，加氨水或通入氨氣至沉淀完全析出，再在PH值為8.5的條件下，將沉淀過濾并用無水乙醇洗滌，70℃減壓干燥，得甘草酸三銨。
本發(fā)明步驟A中所述的流動相中的醋酸水溶液，可以用甲酸水溶液代替，其酸含量為10％。
本發(fā)明所述的步驟A中，所述的流動相是醋酸水溶液和乙腈的混合溶液，其比例為60∶40；或者是醋酸水溶液和甲醇的混合溶液，其比例為20∶80。
本發(fā)明步驟B中所述的色譜柱的直徑為200mm。
本發(fā)明所述的藥物可制成藥學(xué)上的各種劑型，包括顆粒劑、膠囊劑、片劑、注射劑，各劑型所含上述活性成分(I)的劑量均為100mg。
實施例2高純度(HPLC)甘草酸的制備取甘草酸粗品200g，溶于3.5L流動相中，用0.45μ的微孔濾膜過濾。取甘草酸粗品溶液100ml注入色譜儀中，色譜條件色譜柱為Varian C18 10μ(41.4×250mm)，流動相為10％醋酸水溶液-％乙腈(70∶30)，檢測波長為252nm，流速為40ml/min。收集組分溶液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在40℃水浴中減壓蒸干，得白色固體粉末129.6g，收率為64.8％。
分析結(jié)果

實施例3甘草酸二銨(或甘草酸單銨)的制備取甘草酸單銨粗品400g，溶于7L流動相中，用0.45μ的微孔濾膜過濾。取甘草酸粗品溶液300ml注入色譜儀中，色譜條件色譜柱為Varian C18 10μ(77×250mm)，流動相為15％醋酸水溶液-甲醇(40∶60)，檢測波長為252nm，流速為120ml/min。收集組分溶液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在70℃水浴中減壓蒸干，得白色固體236.3g，收率為59.1％。分析結(jié)果

實施例4甘草酸單銨鹽的制備取實施例1所得甘草酸82.3g(0.1mol)，加冰醋酸200ml，加熱至溶解，加入甲酸銨6.9g(0.11mol)，回流至澄清溶液，并冷卻至室溫，加入300ml丙酮，4℃放置過夜，過濾，干燥，得單銨鹽75.2g，收率為89.5％。分析結(jié)果

實施例5甘草酸二銨鹽的制備取實施例1所得甘草酸164.6g(0.2mol)，加90％乙醇溶液400ml，加熱至溶解，加甲酸銨27.8g(0.44mol)，回流至澄清溶液，冷卻至室溫，加入600ml丙酮，4℃放置過夜，過濾，干燥，得二銨鹽138.8g，收率為80.5％。分析結(jié)果

實施例6甘草酸三銨鹽的制備取實施例1所得甘草酸82.3g(0.1mol)，用500ml無水乙醇溶解，劇烈攪拌并通入氨氣至沉淀完全析出，將沉淀過濾并用無水乙醇洗滌，50℃減壓干燥，得甘草酸三銨鹽80.2g，收率為91.5％。
分析結(jié)果


實施例7甘草酸二銨膠囊劑的制備處方如下甘草酸二銨 50.0g淀粉 200.0g硬脂酸鎂 2.5g制成 1000粒取實施例2所得甘草酸二銨50g和淀粉200g，粉碎后過80目篩，加入2.5g硬脂酸鎂，混合均勻，在相對濕度小于70％條件下，填充于0號膠囊中，鋁塑熱合即得成品(10粒/板)。
實施例8注射用甘草酸二銨的制備處方如下甘草酸二銨 50g注射用水加至 5000ml制成 1000瓶取實施例2所得甘草酸二銨50g，用4500ml注射用水溶解，調(diào)PH至5.0，并稀釋至5000ml，用0.22μm無菌濾膜過濾除菌，檢驗，每瓶分裝5ml，半壓塞，冷凍干燥，壓塞，加鋁塑復(fù)合蓋扎蓋，外包裝，檢驗，即得產(chǎn)品。
實施例9小鼠急性毒性試驗選取體重為19～21g小鼠100只，隨機分成10組，每組10只，雌雄各半，按設(shè)置的劑量口服給藥，給藥后立即開始觀察，并計算LD50。試驗結(jié)果見下表。
藥品 LD50置信限高純度(HPLC)甘草酸13.8±0.6g/kg P＝0.95單銨市售甘草酸單銨 9.5±0.5g/kg P＝0.95通過對比小鼠高純度(HPLC)甘草酸單銨LD50與研究所用的市售甘草酸二銨LD50，可以看出兩者毒性具有顯著差異(P＜0.05＝。
權(quán)利要求
1.一種治療肝炎的藥物，其特征在于活性成分為液相色譜純度大于95％的用如下結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物，其中R1，R2，R3為H+和/或NH4+。
2.一種治療肝炎的藥物的制備方法，其特征在于所述的上述藥物活性成分(I)的制備方法包括如下工藝步驟A、取甘草酸或其鹽的粗品，用流動相溶解，得粗品溶液；B、用0.22μ或0.45μ微孔濾膜過濾粗品溶液，再將濾液注入以十八烷基硅烷鍵合硅膠(C18)為填充劑的色譜柱中，通過高效液相色譜技術(shù)，選擇醋酸水溶液和乙腈的混合溶液或者醋酸水溶液和甲醇的混合溶液作為流動相，并選擇230～280nm為檢測波長，對甘草酸或其鹽的粗品溶液進行精制；C、收集組分溶液，于20～70℃下減壓蒸干，得甘草酸白色固體粉末。D、將甘草酸用乙醇溶解，攪拌下，加氨水或通入氨氣至沉淀完全析出，或在PH值8.5～9.0，將沉淀過濾并用無水乙醇洗滌，80℃以下減壓干燥，得甘草酸三銨；或?qū)⒏什菟崤c甲酸銨反應(yīng)可得甘草酸二銨或甘草酸單銨。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種治療肝炎的藥物的制備方法，其特征在于步驟A中所述的流動相中的醋酸水溶液，用下列酸中的任意一種代替，三氟醋酸、甲酸、丙酸、異丙酸、乳酸、鹽酸、磷酸，其酸含量為0.1～20％。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的一種治療肝炎的藥物的制備方法，其特征在于步驟A中所述的流動相是醋酸水溶液和乙腈的混合溶液，其比例為60～80∶20～40；或者是醋酸水溶液和甲醇的混合溶液，其比例為20～50∶50～80。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種治療肝炎的藥物的制備方法，其特征在于步驟B中所述的色譜柱的直徑為20～200mm。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療肝炎的藥物，其特征在于所述的藥物可制成藥學(xué)上的各種劑型，包括顆粒劑、膠囊劑、片劑、注射劑，各劑型所含上述活性成分(I)的劑量均為20～500mg。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療肝炎的藥物及其制備方法，其活性成分為液相色譜純度大于95％的用如下結(jié)構(gòu)式(I)表示的化合物，其中R1，R2，R3為H
文檔編號A61P1/16GK1546049SQ20031011114
公開日2004年11月17日 申請日期2003年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月9日
發(fā)明者文永均, 謝期林, 謝海峰, 王曉莉 申請人:成都圣諾科技發(fā)展有限公司