專(zhuān)利名稱(chēng)：含川芎嗪游離堿的透皮貼劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及一種含川芎嗪游離堿的透皮貼劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
川芎嗪(Tetramethylpyrazine，簡(jiǎn)稱(chēng)TMP)是七十年代初從傘形藁木屬植物川芎根莖中提取分離的生物堿單體。川芎嗪具有擴(kuò)張血管、增加冠脈血流、腦血流和改善循環(huán)、增加心肌收縮力、防治缺血、缺氧和再灌注造成的細(xì)胞損傷等藥理作用。此外尚能通過(guò)血腦屏障，抑制血小板聚集和降低血小板活性。臨床研究表明，川芎嗪能明顯提高缺血性腦血管病患者的超氧化物歧化酶的含量，增強(qiáng)對(duì)活性氧自由基的清除；能抑制大腦皮質(zhì)，增強(qiáng)呼吸中樞及血管運(yùn)動(dòng)中樞的功能。主要用于治療缺血性腦血管病的急性期、恢復(fù)期及其后遺癥以及冠心病，心絞痛等。
川芎嗪目前常用劑型為磷酸川芎嗪片劑和注射劑以及鹽酸川芎嗪注射劑。磷酸川芎嗪片劑及注射劑用藥后體內(nèi)處置均以游離堿TMP的形式進(jìn)行，吸收和消除均迅速，生物半衰期僅為2.89±0.56小時(shí)。片劑每日需服藥三次，而且會(huì)產(chǎn)生胃部不適、口干、嗜睡等副作用；鹽酸川芎嗪可肌注或靜脈滴注，肌注因酸性太強(qiáng)，刺激性大而不能大量給藥，臨床多采用靜滴，每天3-4hr，連續(xù)滴注10-15天為一個(gè)療程，有時(shí)需要多個(gè)療程的治療。上述給藥途徑或給藥方法給患者與醫(yī)護(hù)人員帶來(lái)不便和痛苦，因此有必要研制川芎嗪的新劑型以提高病人治療的順應(yīng)性。
透皮制劑可產(chǎn)生類(lèi)似靜脈滴注樣恒定的血藥濃度，而無(wú)口服給藥產(chǎn)生的肝臟首過(guò)效應(yīng)，可獲得持久的最佳療效而副作用可降至最小，同時(shí)對(duì)患者也是一種無(wú)痛無(wú)損傷的給藥方式。川芎嗪本身所具有的分子量小(136)、熔點(diǎn)低(80℃-82℃)、易升華、油水分配系數(shù)適中等理化性質(zhì)也滿(mǎn)足開(kāi)發(fā)透皮給藥系統(tǒng)對(duì)藥物理化參數(shù)的要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種安全、有效、副作用小的川芎嗪新劑型-含川芎嗪游離堿的透皮貼劑，其具有抗血小板凝集，擴(kuò)張小動(dòng)脈，改善微循環(huán)等作用。
本發(fā)明提供的川芎嗪透皮貼劑包括貯庫(kù)層、膠粘層、控釋膜、背襯層和保護(hù)層組成的五層結(jié)構(gòu)。其中貯庫(kù)層包括下述組分和重量百分比含量。
川芎嗪游離堿 5-60％高分子輔料0.5-15％中和劑0.2-30％乙醇 2-35％透皮促進(jìn)劑1-40％水余量％本發(fā)明所述及的貯庫(kù)層是由川芎嗪游離堿、高分子輔料、中和劑、乙醇、透皮促進(jìn)劑、和水組成的凝膠貯庫(kù)。
貯庫(kù)層中川芎嗪游離堿可以是川芎嗪?jiǎn)误w，也可以是川芎嗪的磷酸鹽或鹽酸鹽經(jīng)pH調(diào)節(jié)成以川芎嗪游離堿的形式存在。
貯庫(kù)層是由藥用高分子輔料所制得的凝膠作為載體，所述高分子輔料包括卡波姆、羥乙基纖維素等。所形成的凝膠能夠維持川芎嗪游離堿最大的熱力學(xué)活性而有利于川芎嗪透過(guò)皮膚。
貯庫(kù)層中加入透皮促進(jìn)劑目的是增加藥物透過(guò)皮膚，采用的促透劑是薄荷醇、楓香油、桉油或Azone等。
貯庫(kù)層中加入中和劑可以是三乙醇胺或氫氧化鈉，目的是中和卡波姆，pH6.5-7.5，使形成凝膠，其次是使磷酸川芎嗪或鹽酸川芎嗪轉(zhuǎn)變成易透過(guò)皮膚的游離堿型，這種情況以使用氫氧化鈉為佳。
貯庫(kù)層中加入乙醇是增加川芎嗪的溶解度，提高川芎嗪在貯庫(kù)中的活度以利于透過(guò)皮膚，乙醇本身也有協(xié)同促透的作用。
本發(fā)明所述的川芎嗪透皮貼劑各層的功能是由背襯層負(fù)載貯庫(kù)層；貯庫(kù)層敷設(shè)在背襯層上并作為活性藥物和上述各組分的載體；控釋膜覆蓋在貯庫(kù)層上并能與背襯層熱敏封合而包裹貯庫(kù)層，起控制藥物釋放速度的作用；膠粘層是由硅酮壓敏膠制成的覆蓋在控釋膜上使透皮貼劑粘附于皮膚表面；保護(hù)層是表面經(jīng)氟碳處理的聚酯膜，覆蓋在膠粘層上起防粘作用并防止貯庫(kù)層組分逸失。
所述及的控釋膜采用乙烯-醋酸乙烯共聚物膜(EVA膜)，EVA膜中醋酸乙烯含量為19-28％。
所述及的膠粘層用硅酮壓敏膠制備。
所述及的背襯層為聚酯-鋁箔-EVA膜三層構(gòu)成的復(fù)合膜，其中EVA膜具熱敏性，可與控釋膜熱壓密封包裹貯庫(kù)；鋁箔對(duì)潮氣、光線(xiàn)、氣體等的阻隔性能好，可防止貯庫(kù)中川芎嗪的升華及乙醇和透皮促進(jìn)劑揮發(fā)；聚酯材料可防潮，防氣，并且易于著色。
所述及的保護(hù)層是覆蓋在膠粘層上的表面經(jīng)氟碳處理的聚酯膜，起防粘和保護(hù)貼劑作用的，其表面自由能低于硅酮壓敏膠的表面自由能。
本發(fā)明所述的川芎嗪透皮貼劑可以在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定地釋放藥物，血藥濃度平穩(wěn)，從根本上消除川芎嗪注射液、片劑存在的缺陷。而且使用非常方便，撕去保護(hù)層，將貼劑貼于身體指定部位的皮膚上，用藥結(jié)束時(shí)，撕下貼劑即可。在用藥過(guò)程中，需要臨時(shí)終止給藥時(shí)，可立即撕下貼劑，確保了使用的安全性。
本發(fā)明明顯優(yōu)于川芎嗪現(xiàn)有的其他劑型，具有療效明確、質(zhì)量穩(wěn)定、安全性好、使用方便、副作用小的特點(diǎn)。
本發(fā)明通過(guò)藥動(dòng)學(xué)計(jì)算及試驗(yàn)確定釋藥面積為10cm2～20cm2，透皮速率為200μg/h.cm2～800μg/h.cm2，持續(xù)釋藥時(shí)間為1天。
本發(fā)明經(jīng)藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)試驗(yàn)證實(shí)川芎嗪透皮貼劑在兔體內(nèi)可維持24小時(shí)的血藥濃度平穩(wěn)，有減緩缺血復(fù)灌對(duì)腦損傷的作用，能顯著抑制組織損傷引起的血栓形成，因而有利于血栓栓塞的預(yù)防和治療；本發(fā)明經(jīng)皮膚過(guò)敏、急性毒性及刺激性試驗(yàn)證實(shí)川芎嗪透皮貼劑對(duì)皮膚的刺激極輕，基本不引起過(guò)敏反應(yīng)，無(wú)毒性反應(yīng)。


圖1為含川芎嗪游離堿地川芎嗪透皮貼劑結(jié)構(gòu)示意圖。
其中1-背襯層；2-貯庫(kù)層；3-控釋膜；4-膠粘層；5-保護(hù)層。
圖2為川芎嗪透皮貼劑累積釋放圖。
圖3為新西蘭種兔貼附川芎嗪透皮貼劑及口服磷酸川芎嗪普通片的平均血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)圖。
圖4為川芎嗪透皮貼劑的體內(nèi)外相關(guān)曲線(xiàn)。
以下的試驗(yàn)將更有助于本領(lǐng)域的研究人員理解本發(fā)明的內(nèi)容，但不以任何形式限制本處方研究一、設(shè)計(jì)和篩選處方的依據(jù)根據(jù)川芎嗪有效治療血濃及其靜滴藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算出維持有效血濃的貼劑所應(yīng)達(dá)到的透皮速率，該透皮速率是貼劑處方和工藝篩選的重要依據(jù)。
川芎嗪的有效治療血濃目前尚未見(jiàn)報(bào)道，本發(fā)明根據(jù)有關(guān)川芎嗪口服、靜滴、肌注的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)并結(jié)合臨床常用的給藥方案計(jì)算出川芎嗪的穩(wěn)態(tài)特征血濃。計(jì)算結(jié)果為靜滴和肌注的穩(wěn)態(tài)最低血濃接近于零，說(shuō)明兩者多劑量給藥無(wú)蓄積作用?？诜?0-100mg磷酸川芎嗪的穩(wěn)態(tài)最低血濃為0.068-0.137μg/ml；肌注100mg磷酸川芎嗪的平均穩(wěn)態(tài)血濃為0.1286μg/ml；靜滴40mg鹽酸川芎嗪的穩(wěn)態(tài)血濃為0.2127μg/ml。因此所設(shè)計(jì)的貼劑給藥后體內(nèi)川芎嗪最佳血藥濃度為0.2127μg/ml，至少達(dá)到0.068μg/ml。
根據(jù)上述計(jì)算的目標(biāo)血濃，以鹽酸川芎嗪靜滴的參數(shù)即消除速率常數(shù)(k)和表觀分布容積(V)計(jì)算一定面積貼劑所應(yīng)達(dá)到的透皮速率。表1是川芎嗪貼劑透皮速率的估算。
表1.

*設(shè)計(jì)川芎嗪貼劑的面積表1顯示，若控制貼劑給藥面積為10或20cm2，則貼劑的透皮速率至少應(yīng)達(dá)到104.79μg/cm2.h，最好能達(dá)325.39μg/cm2.h的水平(即相當(dāng)于靜滴給藥時(shí)藥物進(jìn)入體內(nèi)的速度)。前期研究顯示川芎嗪飽和水溶液經(jīng)人皮膚的透皮速率僅為20.08±1.83μg/cm2.h，為此，本發(fā)明有必要使用透皮促進(jìn)劑以使貼劑透皮速率達(dá)到上述要求。
二、關(guān)于貼劑類(lèi)型的選擇川芎嗪易升華，制備骨架型貼劑易導(dǎo)致川芎嗪在壓敏膠面結(jié)晶析出，破壞粘性；膜控型貼劑中密封的貯庫(kù)可以承載投藥量大、易升華的川芎嗪以及揮發(fā)性的透皮促進(jìn)劑如桉油、薄荷醇等，故采用膜控型貼劑。
三、川芎嗪貼劑體外擴(kuò)散試驗(yàn)1.離體皮膚的制備取SD大鼠(體重約200克)，雌雄均可，乙醚麻醉至死。用彎頭眼科剪緊貼毛根剪除背部毛發(fā)后剪取皮膚，剔除皮下組織和脂肪。用鋁箔包裹，置于-40℃低溫冰箱中保存，時(shí)間不超過(guò)三個(gè)月。實(shí)驗(yàn)時(shí)取出，于室溫自然解凍后使用；取凍存的人皮膚，分離除去皮下組織和脂肪，保存方法同上。
2.體外擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)方法采用K-C垂直擴(kuò)散池，內(nèi)置星形攪拌子以防止皮膚表面形成濃度梯度，控溫37℃。將和貼劑緊密貼覆的皮膚置于擴(kuò)散池上，固定。接受池內(nèi)裝入蒸餾水，分別于設(shè)定時(shí)間點(diǎn)從接收池取樣，立即補(bǔ)液。樣品經(jīng)稀釋后用HPLC外標(biāo)法測(cè)定濃度Cn測(cè)，通過(guò)公式校正接收池的藥物濃度得Cn校＝Cn測(cè)×稀釋倍數(shù)+2/15∑Cn測(cè)×稀釋倍數(shù)；計(jì)算川芎嗪的累積透皮藥量累積透皮藥量Q(μg/cm2)＝Cn?！两邮艹伢w積/透皮面積根據(jù)Fick擴(kuò)散第一定律，擴(kuò)散達(dá)穩(wěn)態(tài)后，以川芎嗪經(jīng)皮累積滲透量Q(μg/cm2)對(duì)時(shí)間t作圖或作線(xiàn)性回歸，所得直線(xiàn)的斜率為透皮速率J(μg/cm2.h)。
四、比較不同透皮促進(jìn)劑的影響比較了不同的透皮促進(jìn)劑(桉油、Azone和薄荷醇)對(duì)川芎嗪透皮貼劑透過(guò)大鼠背部皮膚的影響，結(jié)果表明促透能力桉油>Azone>薄荷醇，表2是不同透皮促進(jìn)劑對(duì)川芎嗪透皮的影響。
表2

五、川芎嗪透皮貼劑經(jīng)大鼠背部皮膚和人皮膚透過(guò)速率將川芎嗪透皮貼劑進(jìn)行大鼠背部全皮和凍存人皮膚的體外擴(kuò)散試驗(yàn)，表3是川芎嗪貼劑透皮速率結(jié)果(μg/cm2.h)。
表3.

川芎嗪透皮貼劑經(jīng)大鼠背部皮膚的透皮速率是人胸部皮膚的1.5倍。
所研制的貼劑經(jīng)人皮膚的透皮速率為388.79μg/cm2.h，按照表1估算，本發(fā)明川芎嗪貼劑一次用藥面積定為10-20cm2。
川芎嗪貼劑釋放度測(cè)定照中國(guó)藥典2000版附錄XD釋放度測(cè)定法第三法操作。以900ml水為溶劑，水浴溫度為32±0.5℃，在所設(shè)計(jì)時(shí)間內(nèi)取樣，并及時(shí)在容器中補(bǔ)充同溫、同體積的蒸餾水。樣品經(jīng)適當(dāng)稀釋后測(cè)定。另配川芎嗪對(duì)照品水溶液。在用紫外分光光度法測(cè)定吸收度，計(jì)算出每片在不同時(shí)間川芎嗪的釋放量。川芎嗪貼劑釋放曲線(xiàn)見(jiàn)圖2。釋放用累積釋放百分率(％)對(duì)相應(yīng)時(shí)間進(jìn)行線(xiàn)性回歸，表明0-16hr釋放規(guī)律為零級(jí)速度，24hr釋放度達(dá)80％以上。
川芎嗪貼劑的藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)1.給藥方案健康雄性新西蘭種兔6只，體重2.5±0.3公斤，于試驗(yàn)前24h，背部去毛。試驗(yàn)當(dāng)天取空白血后，將貼劑2片貼敷于兔背部去毛區(qū)域。用藥后從耳緣靜脈采血。所取血樣以3000rpm離心10min，取血清于-18℃冰箱中冷凍保存待測(cè)。
健康新西蘭種兔6只，體重3.0±0.3公斤，試驗(yàn)前禁食24小時(shí)。試驗(yàn)當(dāng)天取空白血后，口服磷酸川芎嗪普通片3片(50mg/片)，給藥后采血2ml，離心取血清，冷凍保存待測(cè)。2.試驗(yàn)結(jié)果6只兔貼敷透皮制劑和6只兔口服磷酸川芎嗪普通片后測(cè)得的平均血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)圖見(jiàn)圖3。每只兔的原始血藥濃度數(shù)據(jù)通過(guò)梯形法求得血藥濃度曲線(xiàn)下的面積AUC；達(dá)峰時(shí)間(Tmax)與達(dá)峰濃度(Cmax)用拋物線(xiàn)擬合。表4是兔單劑量給藥后的動(dòng)力學(xué)參數(shù)(n＝6)。
表4Tmax(h) Cmax(μg/ml) AUC0-24MRT(h)川芎嗪3.375±1.510 1.242±0.24215.934±0.833 24.525±8.443透皮貼劑磷酸川芎嗪0.96±0.20 2.21±1.07 3.59±1.05 3.65±1.01普通片兔體內(nèi)血濃測(cè)定結(jié)果表明，川芎嗪透皮貼劑起效迅速，無(wú)明顯時(shí)滯，Tmax為3.375h，Cmax為1.242μg/ml，并可在24小時(shí)內(nèi)維持較平穩(wěn)的血藥濃度(MRT＝24.525h)。與常規(guī)速釋制劑相比，避免了血藥濃度的劇烈波動(dòng)，達(dá)到了設(shè)計(jì)的預(yù)期目標(biāo)。24小時(shí)除去貼劑后仍可在28小時(shí)檢測(cè)到藥物濃度，說(shuō)明川芎嗪在皮膚內(nèi)有一定的殘留。但其血濃明顯下降亦可說(shuō)明，在0-24小時(shí)內(nèi)平穩(wěn)的血濃是由貼劑中釋放的藥物所維持。
川芎嗪透皮貼劑的體內(nèi)外相關(guān)性根據(jù)兔體內(nèi)血藥濃度，用Loo-Riegelman公式計(jì)算不同時(shí)間的體內(nèi)吸收百分率，與相同時(shí)間體外的釋放百分率進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性研究。以體外釋放％(Y)對(duì)體內(nèi)吸收％(X)回歸得Y＝1.3281X-0.03611，r＝0.9896，相關(guān)系數(shù)有高度統(tǒng)計(jì)意義。表明川芎嗪透皮貼劑體內(nèi)外極顯著相關(guān)。
川芎嗪透皮貼劑的藥效學(xué)試驗(yàn)1、川芎嗪透皮貼劑大鼠四腦動(dòng)脈阻斷腦電圖的影響大鼠四腦動(dòng)脈阻斷復(fù)灌后，川芎嗪透皮貼劑能使右側(cè)腦電功率譜顯著增加，劑量大則作用強(qiáng)度強(qiáng)及作用維持時(shí)間長(zhǎng)，且對(duì)高頻波的作用強(qiáng)于對(duì)低頻波的作用。對(duì)左側(cè)腦電功率譜，川芎嗪透皮貼劑也有顯著作用。劑量大，則起效時(shí)間略早，維持時(shí)間略長(zhǎng)，但腦電功率譜強(qiáng)度在各劑量之間差別不顯著。表明川芎嗪透皮貼劑有減緩缺血復(fù)灌對(duì)腦損傷的作用。
2、川芎嗪透皮貼劑對(duì)電刺激大鼠頸動(dòng)脈血栓形成作用大鼠胸腰部貼川芎嗪透皮貼劑，可使電刺激頸總動(dòng)脈引起的動(dòng)脈堵塞時(shí)間顯著延長(zhǎng)，其作用強(qiáng)度與貼劑與皮膚接觸面積有關(guān)。結(jié)果表明川芎嗪透皮貼劑能顯著抑制組織損傷引起的血栓形成，因而有利于腦栓塞的預(yù)防和治療。
川芎嗪透皮貼劑的毒理研究1、川芎嗪透皮貼劑的皮膚急性毒性試驗(yàn)豚鼠胸腰部貼川芎嗪透皮貼劑24小時(shí)后去除并連續(xù)觀察7天，結(jié)果除去藥第一天貼藥處皮膚有輕微發(fā)紅外，無(wú)任何其它異常表現(xiàn)。皮膚輕微發(fā)紅可能與透皮貼劑貯庫(kù)中含少量乙醇有關(guān)。試驗(yàn)結(jié)果表明在所給劑量下，川芎嗪透皮貼劑無(wú)毒性反應(yīng)。
2、川芎嗪透皮貼劑的皮膚過(guò)敏試驗(yàn)利用豚鼠胸腰部貼川芎嗪透皮貼劑，引發(fā)過(guò)敏的試驗(yàn)表明川芎嗪透皮貼劑在致敏和激發(fā)過(guò)程中，均無(wú)任何水腫反應(yīng)。僅有1只動(dòng)物出現(xiàn)輕度紅斑。其反應(yīng)平均值和致敏率均極低。表明川芎嗪透皮貼劑基本不引起過(guò)敏反應(yīng)，屬弱致敏性類(lèi)。
3、川芎嗪透皮貼劑的皮膚刺激試驗(yàn)豚鼠胸腰部貼川芎嗪透皮貼劑24小時(shí)，引起皮膚發(fā)生的紅斑程度較輕，基本在勉強(qiáng)可見(jiàn)范圍。其刺激強(qiáng)度僅略高于無(wú)刺激性，且在24小時(shí)內(nèi)消失。表明川芎嗪透皮貼劑對(duì)皮膚的刺激極輕，并能在一天內(nèi)自動(dòng)消退。
具體實(shí)施例方式下面以本發(fā)明的實(shí)施例為基礎(chǔ)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于此。
實(shí)施例1貯庫(kù)處方(1000貼)磷酸川芎嗪 300g羥乙基纖維素50g氫氧化鈉適量乙醇25ml桉油30ml水 加至1000g制備工藝將羥乙基纖維素加至水中混勻，放置使充分溶脹，然后加入處方量的磷酸川芎嗪，用15％NaOH溶液調(diào)節(jié)pH7，形成凝膠。將乙醇和桉油混勻后在攪拌下緩緩加入到上述凝膠中，繼續(xù)攪拌至均勻，即完成凝膠貯庫(kù)的制備。將硅酮壓敏膠均勻涂展在EVA膜上，烘干，冷卻后覆蓋經(jīng)氟碳處理的聚酯保護(hù)層。將凝膠貯庫(kù)定量注至EVA控釋膜上，蓋上背襯層，熱壓密封，沖切即得川芎嗪透皮貼劑。
實(shí)施例2貯庫(kù)處方(1000貼)川芎嗪80g卡波姆20g三乙醇胺 適量乙醇 100ml楓香油50ml水加至1000g制備工藝將卡波姆加至處方量一半的水中混勻，放置使充分溶脹，然后加入處方量的川芎嗪，用三乙醇胺調(diào)節(jié)至pH7，使形成凝膠。將乙醇和楓香油混勻后在攪拌下緩緩加入到上述凝膠中，繼續(xù)攪拌至均勻，即完成凝膠貯庫(kù)的制備。將硅酮壓敏膠均勻涂展在EVA膜上，烘干，冷卻后覆蓋經(jīng)氟碳處理的聚酯保護(hù)層。將凝膠貯庫(kù)定量注至EVA控釋膜上，蓋上背襯層，熱壓密封，沖切即得川芎嗪透皮貼劑。
實(shí)施例3貯庫(kù)配方(1000貼)川芎嗪 200g卡波姆 20g三乙醇胺 適量乙醇 20ml薄荷醇 10g水 加至1000g制備工藝將卡波姆加至處方量一半的水中混勻，放置使充分溶脹，然后加入處方量的川芎嗪，用三乙醇胺調(diào)節(jié)至pH7，使形成凝膠。用乙醇溶解薄荷醇后在攪拌下緩緩加入到上述凝膠中，繼續(xù)攪拌至均勻，即完成凝膠貯庫(kù)的制備。將硅酮壓敏膠均勻涂展在EVA膜上，烘干，冷卻后覆蓋經(jīng)氟碳處理的聚酯保護(hù)層。將凝膠貯庫(kù)定量注至EVA控釋膜上，蓋上背襯層，熱壓密封，沖切即得川芎嗪透皮貼劑。
權(quán)利要求
1.一種含川芎嗪游離堿的的透皮貼劑，由背襯層、貯庫(kù)層、控釋膜、膠粘層和保護(hù)層組成，其特征是其中貯庫(kù)層包括下述組分和重量百分比含量，川芎嗪游離堿5-60％高分子輔料 0.5-15％中和劑 0.2-30％乙醇2-35％透皮促進(jìn)劑 1-40％水 余量％
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含川芎嗪游離堿的的透皮貼劑，其特征在于所述貯庫(kù)中的川芎嗪游離堿是川芎嗪?jiǎn)误w，或是磷酸川芎嗪或鹽酸川芎嗪通過(guò)中和劑調(diào)節(jié)使以川芎嗪游離堿的形式存在。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含川芎嗪游離堿的透皮貼劑，其特征在于所述高分子輔料為卡波姆或羥乙基纖維素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含川芎嗪游離堿的透皮貼劑，其特征在于所述中和劑采用氫氧化鈉或三乙醇胺。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含川芎嗪游離堿的透皮貼劑，其特征在于所述透皮促進(jìn)劑采用薄荷醇或楓香油或桉油。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含川芎嗪游離堿的透皮貼劑，其特征在于所述控釋膜是乙烯-醋酸乙烯共聚物膜。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含川芎嗪游離堿的透皮貼劑，其特征在于所述控釋膜材料乙烯-醋酸乙烯共聚物膜，其中醋酸乙烯含量為19-28％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含川芎嗪游離堿的透皮貼劑，其特征在于所述膠粘層為硅酮壓敏膠。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含川芎嗪游離堿的透皮貼劑，其特征在于所述背襯層為聚酯-鋁箔-EVA膜組成的復(fù)合膜。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含川芎嗪游離堿的透皮貼劑，其特征在于所述保護(hù)層為表面經(jīng)氟碳處理的聚酯膜。
11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)含川芎嗪游離堿的透皮貼劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)貯庫(kù)層制備將高分子輔料加入水中，放置使充分溶脹，加入處方量的川芎嗪或磷酸川芎嗪或鹽酸川芎嗪，用中和劑調(diào)至pH7-8使形成凝膠后，將乙醇和透皮促進(jìn)劑混勻后在攪拌下加入至上述凝膠中，攪拌至均勻；(2)膠粘層制備將硅酮壓敏膠涂展在控釋膜上，烘干，冷卻后在壓敏膠上覆蓋經(jīng)表面氟碳處理的聚酯保護(hù)層；(3)貼劑制備將凝膠貯庫(kù)定量注至控釋膜上，覆蓋背襯層，熱壓密封，沖切即得川芎嗪透皮貼劑。
全文摘要
本發(fā)明屬制藥領(lǐng)域，涉及一種含川芎嗪游離堿的透皮貼劑及其制備方法。本發(fā)明川芎嗪透皮貼劑包括貯庫(kù)層、膠粘層、控釋膜、背襯層和保護(hù)層，具有抗血小板凝集，擴(kuò)張小動(dòng)脈，改善微循環(huán)等作用。本發(fā)明透皮貼劑可以在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)持續(xù)穩(wěn)定地釋放藥物，血藥濃度平穩(wěn)，從根本上消除川芎嗪注射液、片劑存在的缺陷，而且使用方便。本發(fā)明優(yōu)于川芎嗪現(xiàn)有的其他劑型，具有療效明確、質(zhì)量穩(wěn)定、安全性好、使用方便、副作用小的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1509717SQ20031011676
公開(kāi)日2004年7月7日 申請(qǐng)日期2003年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月24日
發(fā)明者沈騰, 徐惠南, 翁偉宇, 張建芳, 沈 騰 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué), 常州市第四制藥廠(chǎng)有限公司