專利名稱：烏索酸滴丸及其制備方法
專利說明烏索酸滴丸及其制備方法 本發(fā)明是涉及用于抗腫瘤、抗氧化、抗肝炎、抗炎抑菌、降血脂、抗?jié)兊茸饔玫囊环N治療藥物及其制備方法。
烏索酸(Ursolicacid)，又名烏蘇酸、熊果酸，它在自然界分布廣，存在于多科植物中。烏索酸為五環(huán)三萜類化合物，分子式為C30H48O3，分子量為456.68。含有烏索酸的一些中草藥多具有活血、散瘀、止痛、強心、消炎、保肝等功效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，烏索酸具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，尤其是其抗腫瘤、抗氧化、抗病毒性肝炎、抗炎的作用，日益引起人們的重視。
1.抗腫瘤近年發(fā)現(xiàn)烏索酸具有明顯的抗腫瘤作用，其抗腫瘤譜廣，不僅對多種致癌、促癌物有抵抗作用，而且對多種腫瘤細胞體內(nèi)、外均有抑制作用。
1.1對腫瘤的細胞毒及抑制其生長作用烏索酸能抑制HL-60細胞增殖、生長及合成DNA，誘導(dǎo)HL-60細胞凋亡。BeeK等實驗表明胞內(nèi)Ca++信號增強與烏索酸誘導(dǎo)HL-60細胞凋亡是密切相關(guān)的。Essaady通過用細胞周期分析研究發(fā)現(xiàn)烏索酸是B16細胞的有效抑制劑，認為其機制可能是對B16細胞重分布的改變，影響了B16細胞的復(fù)制，烏索酸是MCF-7細胞復(fù)制的有效抑制劑也同時被證實，由此認為烏索酸抑制細胞生長作用在G1期就已體現(xiàn)[3]。
另外，烏索酸對HT1080細胞侵襲具有明顯抑制作用。Cha等通過觀察烏索酸對載體金屬蛋白(MMPs)和組織金屬蛋白抑制劑(TIMPs)表達的影響來闡明其抗腫瘤侵襲的機制，結(jié)果說明對腫瘤細胞侵襲的抑制作用可以歸為MMP-9的mPNA表達的下調(diào)作用。
1.2抗始發(fā)突變Ames試驗研究烏索酸的抗突變性發(fā)現(xiàn)烏索酸可以對抗致癌物苯駢芘(B(α)P)，黃曲霉毒素B1誘發(fā)基因突變，但作用機制尚不清楚。
1.3抗促癌作用烏索酸可抑制TPA的促癌作用，如對TPA誘導(dǎo)的Raji細胞EBV-EA活化具有幾乎同維甲酸相同的抑制作用，明顯抑制TPA對二甲基苯并蒽(DMBA)誘導(dǎo)的小鼠皮膚癌的促癌作用。研究發(fā)現(xiàn)烏索酸抗TPA促癌物促癌作用的機制，并不是影響TPA與受體的結(jié)合，而是有效地阻斷促癌物與受體結(jié)合后的環(huán)節(jié)發(fā)揮作用，可能與阻斷鳥氨酸脫羧酸(ODC)引起多胺枯竭，導(dǎo)致生長抑制，使細胞積累在G1期并出現(xiàn)分化，以及抑制TPA使靶細胞產(chǎn)生活性氧自由基作用有關(guān)。
1.4抗氧化作用Balanehru和Nagarajan的實驗表明烏索酸是一較強的抗氧化劑，能明顯地捕捉O-2·，在肝微粒體和P450單胺氧化酶系中對脂質(zhì)過氧化物均顯示較強的抑制作用。實驗表明烏索酸還能通過抗氧化作用起到抗始發(fā)突變與抗促癌作用。另外已證實烏索酸可抑制脂氧化酶活性，同樣能抑制鼠腹腔巨噬細胞脂氧化酶活性。烏索酸的抗氧化作用對人體抗衰老和皮膚祛斑、祛色素、美容都有積極作用。
2.保肝抗病毒性肝炎作用 馬學(xué)惠、陳武、Liu等報道烏索酸可使血清SGPT含量下降、肝細胞變性、壞死癥狀明顯減輕，表明烏索酸對急性實驗性肝損傷有明顯保護作用，此作用且優(yōu)于齊墩果酸。同時使肝糖原蓄積增加，脂庫動員減少，使肝甘油三脂含量下降，血清甘油三脂、β-脂蛋白含量升高，說明烏索酸有明顯的趨脂作用，對減輕肝脂變、防治肝硬化、慢性肝炎有臨床意義。
民間及目前臨床上治療病毒性肝炎的不少中草藥、中成藥其烏索酸含量均較高。如陳武等報道抗病毒性肝炎藥—陸英其烏索酸含量且高于公認的抗肝炎有效活性成分齊墩果酸，經(jīng)臨床驗證，烏索酸治療病毒性肝炎療效確切。因此，認為烏索酸是陸英治療病毒性肝炎的主要活性成分。烏索酸與齊墩果酸為同分異構(gòu)體，齊墩果酸的保肝、抗肝炎作用已被肯定和公認。烏索酸的保肝及抗肝炎作用的機制可能與齊墩果酸相似，即抑制脂質(zhì)過氧化作用，提高谷光甘肽含量，穩(wěn)定肝的胞膜系統(tǒng)，促進肝組織修復(fù)等。
3.抗炎抑菌作用 Maria等實驗結(jié)果烏索酸能抑制由TPA、苯丙炔酸乙酯(EPP)誘發(fā)的耳水腫，劑量為0.5mg/耳，抑制率分別為73.4％、30.3％；抑制角叉菜膠誘發(fā)的水腫，口服劑量為100mg/kg，抑制率為35.5％；抑制由血清素誘發(fā)的水腫，劑量為50mg/kg，抑制率為48.6％；抑制由放射菌素D和放射菌素酮誘發(fā)的鼠爪水腫，劑量為50mg/kg，抑制率分別為47.5％、47 4％。另有報道大鼠每天腹腔注射12.5mg/kg×7d，有延緩植入羊毛球的發(fā)熱過程，增加肝糖原，降低心、橫紋肌及肌糖原，有糖皮質(zhì)激素樣作用，臨床用作膠原抑制劑。
4.降血脂抗動脈粥樣硬化作用 70年代蘇聯(lián)學(xué)者Parfentena等發(fā)現(xiàn)烏索酸可以降低家兔和大鼠血膽固醇(44％)和β-脂蛋白水平(50％)，具有降血脂、抗動脈粥樣硬化作用。
5.據(jù)99126892.X號專利《烏索酸在制備治療病毒性肝炎藥物中的應(yīng)用》公布內(nèi)容說，烏索酸在制備治療病毒性肝炎藥物中的應(yīng)用，不論將烏索酸單獨使用，還是與其它藥物配合使用，只要制備成藥品或保健藥品均具有治療病毒性肝炎的作用。
據(jù)查到目前為止，市場上還沒有一種正式、實用的烏索酸劑型用于臨床，所以有必要盡快的研制出能夠?qū)嵱糜谂R床的烏索酸制劑。
本發(fā)明的目的，在于彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用小，且使用攜帶方便的烏索酸滴丸及其制備方法。
烏索酸又名烏蘇酸、熊果酸，英文名Ursolicacid，為五環(huán)三萜類化合物，分子式為C30H48O3，分子量為456.68。以下統(tǒng)稱為烏索酸。以烏索酸為主要原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚乙二醇等基質(zhì)，再經(jīng)過特定的工藝、設(shè)備進行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的烏索酸滴丸。
一.配方烏索酸——又名烏蘇酸、熊果酸，英文名Ursolicacid，為五環(huán)三萜類化合物，分子式為C30H48O3，分子量為456.68。
基質(zhì)——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉等材料中的任意一種或幾種相混合而成；烏索酸與基質(zhì)的比例按重量份計為1∶(1～9)。
二.制備工藝第一步 按照重量份計，以1∶(1～9)的比例，將烏索酸與基質(zhì)混合備用。
基質(zhì)可以選用聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉等材料中的任意一種或其中的幾種混合使用；第二步 將以上混合物置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱直至熔融；第三步 采用專用的滴丸機，并調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度保持在(60～120)℃，并使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度為(70～30)℃→(10～0)℃—即冷凝柱上部溫度為(70～30)℃，底部溫度為(10～0)℃；第四步 待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度已經(jīng)分別穩(wěn)定處于第三步所要求的溫度狀態(tài)時，將已經(jīng)熔融的物料通過滴丸機的滴頭，以適當(dāng)?shù)乃俣鹊稳肜淠齽┲小＠淠齽┛梢允且后w石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；第五步 由滴丸機的出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝劑，干燥即得。
由于制備技術(shù)等原因，使大多數(shù)口服制劑服用后存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療的效果。
而注射液又往往容易產(chǎn)生過敏反應(yīng)或不良反應(yīng)等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟負擔(dān)重的缺點。
本發(fā)明所涉及的烏索酸滴丸與目前已有的劑型相比，具有如下有益效果1.本發(fā)明所涉及的烏索酸滴丸，利用表面活性劑聚氧乙烯單硬脂酸脂等為基質(zhì)與烏索酸原料精制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微粒或溶液，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
與傳統(tǒng)口服制劑的給藥方式相比，存在著本質(zhì)區(qū)別。用固體分散技術(shù)制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細胞吸收，直接進入循環(huán)系統(tǒng)。尤其舌下含化給藥，可不經(jīng)胃腸道和肝臟而直接進入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過效應(yīng)，也避免了胃腸道刺激癥狀，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。
與注射液相比，避免了藥物及其溶劑和輔料直接進入血液循環(huán)的過程，可有效地減少急性毒副作用發(fā)生，使用安全，作用持久、應(yīng)用范圍廣；同時注射液還容易產(chǎn)生過敏反應(yīng)或不良反應(yīng)等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟負擔(dān)重的缺點。
2.本發(fā)明所涉及的烏索酸滴丸，體積小，重量輕，適用于隨身攜帶。含入口腔后，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
3.本制劑每個滴丸所含的藥物劑量準確，適于不同疾病、不同病情、不同年齡的患者更靈活準確地掌握用藥劑量。
4.制備滴丸的生產(chǎn)工藝、設(shè)備簡單，操作方便，自動化程度高，勞動強度低，生產(chǎn)效率高。同時生產(chǎn)車間無粉塵，也有利于勞動保護和環(huán)保。
制備滴丸需要采用高科技手段和設(shè)備，主藥在基質(zhì)中分散均勻，劑量準確，丸重差異較片劑??；生產(chǎn)成本低于同品種片劑的50％以上。
5.本制劑是由固體藥物與基質(zhì)加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中制成的。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
綜上所述，使本發(fā)明所涉及的烏索酸滴丸具有三效(速效、高效、長效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產(chǎn)方便、貯存方便、運輸方便、攜帶方便、使用方便)的優(yōu)點。
本發(fā)明所涉及的烏索酸滴丸，一個具體實施的實例如下一.配方本實例中的烏索酸采用陜西慧科植物開發(fā)有限公司的產(chǎn)品，簡要資料如下批號UR20030610，生產(chǎn)日期2003.6.11.，含量98％；本實例中基質(zhì)選用聚氧乙烯單硬脂酸脂；烏索酸與基質(zhì)的比例為1∶5；
二.制備工藝第一步 將烏索酸與聚氧乙烯單硬脂酸脂按照重量份計，以1∶5的比例混合均勻備用；第二步 將以上混合物置于加熱容器內(nèi)，邊攪拌邊加熱直至熔融；第三步 采用自制的滴丸機，調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度保持在(85～90)℃，并使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度為(60～40)℃→(10～0)℃(即冷凝柱上部溫度為60～40℃，底部溫度為20～0℃)；第四步 待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝液的溫度已經(jīng)分別穩(wěn)定處于第三步所要求的溫度狀態(tài)時，將已經(jīng)熔融的物料通過滴丸機的滴頭，以適當(dāng)?shù)乃俣鹊稳爰谆栌?；第五? 由滴丸機的出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝液，干燥即得。
三.試驗結(jié)果實驗一 選擇不同基質(zhì)進行組方的實驗實驗設(shè)計為了觀察烏索酸與不同基質(zhì)進行組方對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以聚乙二醇6000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、吐溫作為基質(zhì)，分別將烏索酸與不同的基質(zhì)按照1∶5的比例混合均勻，其它均按照[具體實施方式
]中規(guī)定的步驟，采用電加熱的方式將各組配制好的物料分別加熱至熔融，利用自制的滴丸機，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使?jié)M足[具體實施方式
]中制備工藝第三步的要求，以甲基硅油為冷凝劑，按照[具體實施方式
]所給出的工藝過程進行制備，可以得到9個烏索酸與不同基質(zhì)的組方實驗，并得到9組不同的實驗結(jié)果見附表一。
實驗二 烏索酸與基質(zhì)不同配比的實驗實驗設(shè)計為了觀察烏索酸與基質(zhì)進行不同配比的組方對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，以聚氧乙烯單硬脂酸脂為基質(zhì)，分別以1∶1/1∶2/1∶3/1∶4/1∶5/1∶6/1∶7/1∶8/1∶9的比例將烏索酸與聚氧乙烯單硬脂酸脂混合均勻，其它均按照[具體實施方式
]中規(guī)定的條件與步驟，采用電加熱的方式將各組配制好的物料分別加熱至熔融，利用自制的滴丸機，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使?jié)M足[具體實施方式
]中制備工藝第三步的要求，以甲基硅油為冷凝劑，按照[具體實施方式
]所給出的工藝過程進行制備，可以得到9個烏索酸與不同基質(zhì)的組方實驗，并得到9組不同的實驗結(jié)果見附表二。
實驗三 制備過程中選擇不同滴頭溫度的實驗實驗設(shè)計為了觀察制備過程中選擇不同的滴頭溫度對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，利用自制的滴丸機，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)，使滴頭溫度分別保持在60℃，70℃，80℃，90℃，100℃，110℃，120℃，溫度誤差＜2％，并使冷凝劑溫度滿足[具體實施方式
]中制備工藝第三步的要求，其它均按照[具體實施方式
]中規(guī)定的條件與步驟，基質(zhì)選用聚氧乙烯單硬脂酸脂，將烏索酸與基質(zhì)以1∶5的比例混合均勻，采用電加熱的方式將配置好的物料加熱至熔融，以甲基硅油為冷凝劑，按照前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進行制備，可以得到不同滴頭溫度條件下的7個實驗，并得到7組不同的實驗數(shù)據(jù)見附表三。
實驗四 制備過程中選擇不同冷凝劑的實驗實驗設(shè)計為了觀察制備過程中選擇不同冷凝劑對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，分別以液體石蠟、甲基硅油、植物油作為冷凝劑，其它均按照[最佳實施方案]中規(guī)定的條件和步驟，基質(zhì)選用聚氧乙烯單硬脂酸脂，將烏索酸與基質(zhì)以1∶5的比例混合均勻，采用電加熱的方式將配置好的物料加熱至熔融，利用自制的滴丸機，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使?jié)M足[具體實施方式
]中制備工藝第三步的要求，再按照前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進行制備，可以得到采用不同冷凝劑3個的實驗，并得到3組不同的實驗數(shù)據(jù)見附表四。
實驗五 制備過程中選擇不同冷凝劑溫度的實驗實驗設(shè)計為了觀察制備過程中選擇不同冷凝劑溫度對本發(fā)明所涉及產(chǎn)品的影響，調(diào)節(jié)滴丸機的制冷控制系統(tǒng)，使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度分別保持在40℃→0℃，50℃→5℃，60℃→10℃，溫度誤差＜5％，其它均按照[最佳實施方案]中規(guī)定的條件和步驟，基質(zhì)選用聚氧乙烯單硬脂酸脂，將烏索酸與基質(zhì)以1∶5的比例混合均勻，采用電加熱的方式將配置好的物料加熱至熔融，利用自制的滴丸機，調(diào)節(jié)其溫度控制系統(tǒng)使滴丸機滴頭的溫度滿足[具體實施方式
]中制備工藝第三步的要求，以甲基硅油為冷凝劑，再按照前面[具體實施方式
]所給出的工藝分別進行制備，可以得到3個不同冷凝劑溫度梯度的實驗，并得到3組不同的實驗數(shù)據(jù)見附表五。
表一 烏索酸與不同基質(zhì)相混合的實驗
由表一的結(jié)果可以看到在實施例中，當(dāng)選擇不同的基質(zhì)時，對各項指標均有不同程度的影響。尤其對圓整率和硬度指標影響較為嚴重。
表二 烏索酸與基質(zhì)不同配比的實驗聚氧乙烯單硬脂酸脂
由表二的結(jié)果可以看到在實施例中，當(dāng)原料與基質(zhì)的混合比例＞1∶3時，各項指標基本達到了較好的水平。
表三 選擇不同滴頭溫度的實驗
由表三的結(jié)果可以看到在實施例中，當(dāng)選擇不同的滴頭溫度時，對圓整率、硬度指標影響較大，而對溶散時限和丸重差異無明顯影響。
表四 選擇不同冷凝劑的實驗
由表四的結(jié)果可以看到在實施例中，當(dāng)選擇不同的冷凝劑時，對圓整率指標影響較大，對丸重差異和硬度有一定影響，而對溶散時限無明顯影響。
表五 選擇不同冷凝劑溫度的實驗
由表五的結(jié)果可以看到在實施例中，選擇不同的冷凝劑溫度，對各項指標影響不大。
(注附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化。“+”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。)部分參考資料如下1.熊筱娟，陳武，李開泉，王雪.烏索酸藥理作用研究進展.宜春醫(yī)專學(xué)報2001，13(1)P.77-79
權(quán)利要求
1.一種烏索酸滴丸，其特征在于以烏索酸為原料，與作為輔料的基質(zhì)以一定比例相混合，再經(jīng)過特定的工藝制備而成。配方烏索酸——又名烏蘇酸、熊果酸，英文名Ursolicacid，為五環(huán)三萜類化合物，分子式為C30H48O3，分子量為456.68；基質(zhì)——聚乙二醇1500～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、吐溫等材料中的任意一種(或者兩種以上混合使用)；烏索酸與基質(zhì)的比例按重量份計為1∶(1～9)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述及的烏索酸滴丸，其特征在于烏索酸與所述基質(zhì)的配比更為優(yōu)選的范圍是1∶3～6。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述及的烏索酸滴丸，其特征在于在所述及的基質(zhì)中，更為優(yōu)選的是聚氧乙烯單硬脂酸脂。
4.用于權(quán)利要求1所述及的烏索酸滴丸的制備方法，其特征在于該制備方法由以下幾個步驟構(gòu)成第一步將烏索酸與權(quán)利要求1所述及的基質(zhì)中的一種(或者兩種以上混合使用)按照重量份計，以1∶(1～9)的比例混合均勻備用；第二步將以上混合物置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱直至熔融；第三步采用專用的滴丸機，并調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度保持在(60～120)℃，并使冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度梯度為(70～30)℃→(10～0)℃-即冷凝柱上部溫度為(70～30)℃，底部溫度為(10～0)℃；第四步待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度已經(jīng)分別穩(wěn)定處于第三步所要求的溫度狀態(tài)時，將已經(jīng)熔融的物料通過滴丸機的滴頭，以適當(dāng)?shù)乃俣鹊稳肜淠齽┲?。冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；第五步由滴丸機的出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面的冷凝劑，干燥即得。
5.按照權(quán)利要求4所述制備方法的步驟三，其特征在于滴制過程中滴丸機滴頭的溫度更優(yōu)選的范圍是(70～100)℃。
6.按照權(quán)利要求4所述制備方法的步驟三，其特征在于滴制過程中冷凝劑的最佳溫度梯度是(60～40)℃→(10～0)℃(即冷凝柱上部溫度為60～40℃，底部溫度為20～0℃)；
全文摘要
本發(fā)明是涉及用于抗腫瘤、抗氧化、抗肝炎、抗炎抑菌、降血脂、抗?jié)兊茸饔玫囊环N治療藥物及其制備方法。本發(fā)明的目的在于彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用小，且使用攜帶方便的烏索酸滴丸及其制備方法。以烏索酸為原料，按照一定的比例，加入表面活性劑聚氧乙烯單硬脂酸脂等基質(zhì)混合均勻，將混合物料加熱至熔融并充分攪拌使均勻，置入專用的滴丸機，以適當(dāng)?shù)乃俣?，滴入冷凝劑中而成?br> 文檔編號A61P31/00GK1546041SQ20031011688
公開日2004年11月17日 申請日期2003年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月2日
發(fā)明者曲韻智, 張寶文, 沈曉光 申請人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司