專利名稱：天然孕激素經(jīng)皮制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及天然孕激素經(jīng)皮制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
更年期是卵巢功能逐漸衰退到最后消失的一個(gè)過渡階段。婦女一般在45～55歲之間進(jìn)入更年期。更年期綜合癥是指進(jìn)入更年期婦女所出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，陣發(fā)性潮熱，汗出，心悸心慌，胸悶憋氣，頭痛眩暈，失眠多夢(mèng)，或抑郁憂慮，精神不安，易激動(dòng)，記憶力減退，食欲不振或腹脹腹瀉、便秘、浮腫，血壓不穩(wěn)，忽高忽低，感覺異常等等。這一系列癥狀統(tǒng)稱為更年期綜合癥。導(dǎo)致更年期諸癥的原因主要是由于卵巢功能減退，使機(jī)體內(nèi)分泌功能失調(diào)及植物神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，加上心理因素及社會(huì)諸多因素的影響所致。
激素替代治療(hormone replacement therapy，HRT)可以有效地減輕絕經(jīng)期癥狀。自1932年起應(yīng)用雌激素防治更年期綜合癥，1963年認(rèn)識(shí)到預(yù)防性雌激素治療可延緩或阻止卵巢功能衰竭導(dǎo)致的更年期綜合癥、泌尿生殖道萎縮、骨質(zhì)疏松、動(dòng)脈硬化等一系列退化改變。
1、HRT對(duì)絕經(jīng)婦女的有利之處(1)對(duì)絕經(jīng)過度期的月經(jīng)失調(diào)有調(diào)節(jié)作用(2)緩解血管運(yùn)動(dòng)功能不穩(wěn)定癥狀50％以上絕經(jīng)后婦女有潮熱、盜汗及失眠，亦可能焦慮、抑郁和泌尿生殖道萎縮，激素替代療法很易消除潮熱及泌尿生殖道萎縮等癥。有報(bào)道，用藥8周時(shí)的有效率為90％～95％。
(3)減少絕經(jīng)后骨量的迅速丟失Albright等(1941)首先認(rèn)識(shí)到雌激素缺乏是絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥的重要原因。此后許多研究都證實(shí)雌激素能防止骨質(zhì)疏松癥。雌激素替代療法減少病人骨質(zhì)疏松性骨折，防止進(jìn)一步骨丟失而穩(wěn)定了骨密度。骨丟失以絕經(jīng)后頭幾年最甚，約每年1％～3％。這種骨質(zhì)加速流失一直持續(xù)到75歲。采用HRT6年以上者，髖骨或腕骨骨折危險(xiǎn)可減少50％，椎骨畸形發(fā)生率減少90％，HRT停止，骨量丟失又加速。研究認(rèn)為維持骨量的最佳雌激素劑量是聯(lián)結(jié)雌激素0.625mg/天，雌二醇2mg/天。
(4)降低缺血性心血管疾病危險(xiǎn)性及病死率大量流行病學(xué)研究顯示，絕經(jīng)后婦女采用天然雌激素替代治療者發(fā)生缺血性心血管疾病的危險(xiǎn)性降低35％～45％，心肌梗塞危險(xiǎn)性減少約50％。雌激素減少冠心病危險(xiǎn)因素的機(jī)制中，改善血脂作用約占25％～50％，其它作用包括改善心功能、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈及腦動(dòng)脈、降低血管阻力、增加心輸出量、減少動(dòng)脈壁上粥樣硬化斑等。已經(jīng)患缺血性心臟病者，雌激素可改善缺血性心電圖變化，降低心臟前負(fù)荷等，因而雌激素可能成為患冠心病的絕經(jīng)后婦女治療方案的組成部分。
(5)減少老年性癡呆發(fā)生率老年性癡呆(Alzheirmer′s disease.AD)是最常見的一種癡呆，女性多患。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，腦內(nèi)具有記憶功能的海馬狀突起中含有雌激素受體及雌激素，AD患者中血清硫酸雌酮(絕經(jīng)后婦女體內(nèi)主要的雌激素)水平較同齡婦女低。當(dāng)絕經(jīng)前婦女雙卵巢切除術(shù)后、65歲老年婦女，年輕女子因子宮肌瘤應(yīng)用GnRH-a引起體內(nèi)雌激素水平降低者應(yīng)用雌激素后，其語言記憶的記分增加，不用者則明顯降低，提示外源性雌激素幫助維持及增強(qiáng)腦功能。美國有人對(duì)472名絕經(jīng)后或圍絕經(jīng)期婦女隨診16年，發(fā)現(xiàn)使用雌激素者，AD危險(xiǎn)性降低54％，從未使用者AD發(fā)病增加2.2倍。已患AD的婦女應(yīng)用雌激素時(shí)，其定向力及計(jì)算力改善，心理測(cè)驗(yàn)記分增加，因此，雌激素可能成為治療及預(yù)防AD的有效藥物之一，其機(jī)制可能是改善抑郁狀態(tài)、改善腦血流、刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的乙酰膽堿代謝，增加發(fā)育型的膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量而支持神經(jīng)功能。
2、與HRT有關(guān)的疾病(1)子宮內(nèi)膜癌在任何時(shí)候單用雌激素，子宮內(nèi)膜癌的相對(duì)危險(xiǎn)性為3.0或更多，隨著用藥時(shí)間延長，危險(xiǎn)性逐漸增加，使用10-15年以上，子宮內(nèi)膜癌的相對(duì)危險(xiǎn)性約達(dá)10，但這種內(nèi)膜癌多為早期、惡性程度低、預(yù)后較好。加用孕激素后，可顯著減少子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生，子宮內(nèi)膜的發(fā)生率與不用HRT的患者相同或更低。孕激素防止子宮內(nèi)膜癌的作用可通過減少核的E2受體、抗脫氧核糖核酸合成物以及減少細(xì)胞增殖來實(shí)現(xiàn)。無對(duì)抗的雌激素療法病人20％～30％發(fā)生子宮內(nèi)膜增殖，用孕激素7天其發(fā)生率降至4％，10天降至2％，12天降至0。
(2)乳腺癌HRT與乳腺癌的關(guān)系仍有爭(zhēng)議。目前大多數(shù)的研究結(jié)果顯示，使用雌激素10～15年后可增加患乳腺癌的危險(xiǎn)。Colditz等綜合了31個(gè)流行病學(xué)研究顯示正在應(yīng)用HRT的婦女乳腺癌RR為1.02-1.40，療程≥5-10年者RR為1.46。年齡60-64歲者RR為1.71。提示正在應(yīng)用HRT者應(yīng)監(jiān)測(cè)乳腺，尤其是年齡大、療程長者。沒有證據(jù)表明有乳腺癌家族史者接受HRT會(huì)增加乳腺癌的發(fā)生，但一般應(yīng)慎用。接受HRT其間發(fā)生的乳腺癌預(yù)后較未接受HRT者好，存活時(shí)間長，但已患乳腺癌者接受HRT是有風(fēng)險(xiǎn)的。
(3)血栓性疾病既往認(rèn)為口服避孕藥會(huì)減少抗凝血酶III和纖維蛋白溶解酶元而易致血栓，主要見于服用某些合成雌激素時(shí)。現(xiàn)在主張最小有效劑量的HRT，迄今尚無研究證實(shí)HRT會(huì)增加血栓病。亦無證據(jù)顯示天然雌激素與栓塞形式有因果關(guān)系。
(4)糖尿病大劑量炔諾酮類孕酮有抗胰島素作用，使糖耐量降低；雌激素替代治療可降低血糖和胰島素水平，增加胰島素的敏感性。
(5)高血壓口服雌激素時(shí)腎素底質(zhì)增加伴血管緊張素II及醛固酮增加。經(jīng)皮E2無此作用。大多數(shù)研究報(bào)告持續(xù)激素替代療法對(duì)血壓無明顯變化或有降低趨勢(shì)。
(6)膽石癥有研究表明，雌激素可能增加膽石癥形成的機(jī)會(huì)，因可降低膽汁中鵝脫氧膽酸。
HRT的藥物按用藥方式分為口服和非腸道使用兩種?？诜桥R床上最常用的用藥方式。藥物口服后經(jīng)肝腸循環(huán)進(jìn)入血循環(huán)，再作用于靶器官，故血中雌激素濃度易于波動(dòng)，且對(duì)肝臟的代謝有影響。非腸道使用主要包括經(jīng)皮膚(皮貼、皮埋及涂抹霜?jiǎng)┗蚰z)和經(jīng)陰道使用(霜、片、栓、硅膠環(huán))。其優(yōu)點(diǎn)為可用天然雌、孕激素，不需肝腸循環(huán)，藥物可直接進(jìn)入體循環(huán)，而口服天然孕激素在肝臟經(jīng)過首過效應(yīng)被破壞荑盡。鑒于孕激素在婦產(chǎn)科領(lǐng)域的廣泛用途，而且天然孕激素副作用低的特點(diǎn)，開發(fā)非腸道產(chǎn)品實(shí)有迫切需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種天然孕激素經(jīng)皮制劑及其制備方法。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取以下方案I.本發(fā)明所述的天然孕激素經(jīng)皮制劑包含以下重量比的成分天然孕激素 5～40wt％促透劑 40～60wt％天然孕激素可以從下列物質(zhì)中選取結(jié)合雌激素是由懷孕的母馬尿液中提取的多種雌激素混合而成，含有水溶性雌酮硫酸鈉、馬烯雌酮硫酸鈉、馬萘雌酮硫酸鈉等成分。結(jié)合雌激素的藥理作用與內(nèi)生雌激素的藥理作用相似。
戊酸雌二醇為長效雌二醇衍生物，能緩解因雌激素缺乏而引起的絕經(jīng)期癥狀；對(duì)皮膚和泌尿生殖道黏膜退化有明顯改善作用；對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松有預(yù)防作用。用于卵巢功能不全、閉經(jīng)、更年期綜合征、退奶及前列腺癌等。
苯甲酸雌二醇為雌二醇的苯甲酸酯。作用時(shí)間較長，可維持2～3日，是目前最常用的雌激素之一，為油溶劑。
環(huán)戊丙酸雌二醇為雌二醇的環(huán)戊丙酸酯。也是長效雌激素制劑，作用比戊酸雌二醇強(qiáng)而持久，維持時(shí)間3～4周以上。
孕酮一種天然孕激素，由育齡婦女卵巢黃體周期性分泌，妊娠婦女的胎盤分泌大量的黃體酮(最高可達(dá)非孕期的1000倍)。孕酮的主要作用是抑制子宮收縮，并幫助子宮內(nèi)膜由增生期向分泌期轉(zhuǎn)化。黃體酮已廣泛應(yīng)用于臨床多年，用于保胎，并可治療閉經(jīng)、功能性子宮出血、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜癌等疾病，還與雌激素合用，組成避孕藥和激素替代治療。
促透劑的作用機(jī)制主要是通過可逆性改變皮膚結(jié)構(gòu)來滲透進(jìn)入皮膚并降低藥物經(jīng)過皮膚所受阻力，達(dá)到促進(jìn)藥物全身吸收或局部治療的目的。
天然促透劑包括萜類、精油、內(nèi)酯等，如簿荷腦、龍腦、桉油、川穹、小豆蔻、蘆薈提取物等。
II.本發(fā)明所述的天然孕激素經(jīng)皮制劑可以采取以下型式(1)膏體特點(diǎn)是不僅可以作為活性成分的載體，使之為皮膚所吸收。還可以補(bǔ)充皮膚適當(dāng)?shù)乃趾陀头?，具有良好的使用感覺，在具有藥物作用的同時(shí)達(dá)到調(diào)理和營養(yǎng)皮膚的目的。
(2)經(jīng)皮皮貼皮貼中的雌孕激素，溶于粘合醇的儲(chǔ)存層中，其后有保護(hù)物粘附，貼于皮膚上，使激素形成半滲透膜。
(3)脂質(zhì)體脂質(zhì)體以其良好的生物相容性和促進(jìn)藥物透皮吸收的特性越來越受到人們的重視。脂質(zhì)體的類脂雙分子層結(jié)構(gòu)能有效地與親水、親脂及大分子藥物相結(jié)合，將藥物包封于其中，類似“有機(jī)溶劑”增加藥物的溶解度，增加局部藥物濃度，可有效地促進(jìn)藥物透過皮膚，又可起到貯庫及限速作用，從而實(shí)現(xiàn)藥物的控速釋放，提高藥物的生物利用度，降低副作用。
(4)微膠囊就是將活性成分包裹在具有一定表面特性的微囊中，在使用時(shí)，根據(jù)緩釋作用的原理將活性組分按預(yù)先希望的速率逐步從微囊中釋放出來。此技術(shù)的實(shí)現(xiàn)需滿足兩個(gè)條件一是活性組分必須能夠包裹在微囊中，二是作為運(yùn)輸媒介的微囊具有適宜的性質(zhì)以確保包在其中的活性組分在希望的條件下能夠釋放。
III.本發(fā)明所述的天然孕激素經(jīng)皮制劑的制備方法(1)天然孕激素經(jīng)皮軟膏制備方法將天然孕激素和促透劑溶解在油相或水相中，將油相和水相分別加熱至70～85℃，維持30min，將乳化鍋預(yù)熱至70～85℃，抽真空。先抽入3/4的水相；開動(dòng)乳化鍋并攪拌，抽入全部油相后，抽入剩余的1/4水相。混合乳化5～8min，攪拌降溫至常溫，貯存、灌裝。
(2)天然孕激素貼片制備方法首先是藥膠調(diào)制，即將天然雌激素1～1.5mg、醋酸炔諾酮1～1.5mg和天然促透劑1～1.5mg在55℃下進(jìn)行混合攪拌3～8min，保證藥膠的均一性。將PEG400等加入聚丙烯壓敏膠基質(zhì)攪拌0.5～2小時(shí)，再加入藥膠攪拌2～4小時(shí)，將藥膠均勻涂布在對(duì)藥物不滲透的鋁塑復(fù)5～20分鐘后取出，制得貼片。
(3)天然孕激素脂質(zhì)體凝膠劑制備方法按配方稱取各組分(磷脂、膽固醇、維生素E和天然孕激素)，溶于20～40mlCHCl3中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(40～50℃)揮發(fā)干成膜，將含有維生素C 2～5mg、PVP30～40ml的磷酸鹽緩沖溶液加入其中，同時(shí)加入吐溫-80 0.2～0.5ml，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)4～6min后，間斷超聲4～6min形成天然孕激素脂質(zhì)體。
稱取Carbopol-940 200～300mg和甘油4～6ml潤濕研勻，加入到按上述方法制成的脂質(zhì)體中，加入2～4ml的磷酸鹽緩沖溶液，攪拌溶脹2h后，加入2～4ml三乙醇胺，調(diào)節(jié)pH至6～7，最后加磷酸鹽緩沖溶液至50g，攪拌均勻，即得孕酮脂質(zhì)體凝膠劑。
(4)天然孕激素微膠囊制備方法將天然孕激素按質(zhì)量分?jǐn)?shù)1∶1溶于促透劑中與3％海藻酸鈉溶液135ml混合攪拌，轉(zhuǎn)速7000～8000轉(zhuǎn)/分，加入3％明膠水溶液120～150ml轉(zhuǎn)速300～400轉(zhuǎn)/分，乳化8～10分鐘。
冷卻至常溫調(diào)pH為4.5～6.5，再以300～400轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?5～25分鐘，接著降溫至5～10℃，并80～100轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢琛⒗鋮s液均勻滴入0.25mol/l氯化鈣水溶液中，表面立刻形成凝膠生成光滑的微球。待全部凝聚后經(jīng)水洗過濾，得到具有一定強(qiáng)度的微球。
IV本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是天然孕激素的生理功能是抑制子宮收縮，并幫助子宮內(nèi)膜由增生期向分泌期轉(zhuǎn)化，臨床上主要用于保胎、治療閉經(jīng)、功能性子宮出血、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜癌等疾病，是婦科常用的藥物之一，用量大，療程長，一般需連續(xù)應(yīng)用2周至數(shù)月。
目前臨床廣為應(yīng)用的品種多為人工合成孕激素，價(jià)格低廉、生物活性高，但由于其肝臟的首過效應(yīng)和輕微的雄激素活性，對(duì)脂代謝、糖代謝有不良影響，并有水腫、頭疼、惡心、痤瘡、致胚胎畸形等副作用，臨床使用存在較多限制。
天然孕激素注射液在臨床應(yīng)用多年，但患者多不能耐受長期肌肉注射，難以長期應(yīng)用?？诜烊辉屑に厣锢枚群懿睿瑒┝恳惨蠛艽?，約為注射劑量的5～10倍。
本發(fā)明將天然孕激素和天然促透劑制成經(jīng)皮膚吸收的孕激素制劑，突出了純天然和植物載體的特色，可避開肝臟首度代謝效應(yīng)和胃腸障礙，提高天然孕激素的使用率和充分發(fā)揮天然孕激素的生理功能，使用方便、安全、有效的一種治療方法，可用于替代口服孕激素和天然孕激素注射液。
IV動(dòng)物實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)材料實(shí)驗(yàn)動(dòng)物由北京大學(xué)第一醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物實(shí)提供。本發(fā)明樣品天然孕激素經(jīng)皮制劑由北京工商大學(xué)植物研究開發(fā)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室提供。孕激素測(cè)定采用化學(xué)發(fā)光法(美國DPC試劑)。病理切片采用HE染色，由北京大學(xué)第一醫(yī)院病理科閱片。
實(shí)驗(yàn)方法本實(shí)驗(yàn)分為三個(gè)部分。
第一部分使用本發(fā)明樣品后血液中孕酮的水平12只Wista大鼠，手術(shù)去勢(shì)后隨機(jī)分為A、B兩組。A組孕激素用量為5.01mg/kg，B組為空白對(duì)照組，連續(xù)涂藥7天，末次涂藥24小時(shí)后采血測(cè)孕酮水平。
第二部分測(cè)定連續(xù)使用本發(fā)明樣品時(shí)的血藥濃度，以及觀察子宮內(nèi)膜形態(tài)學(xué)變化未成熟雌兔5只，經(jīng)皮補(bǔ)充雌激素后給予本發(fā)明樣品5.01mg/kg5天，于末次給藥24小時(shí)取血測(cè)其孕酮水平、解剖取子宮觀察其內(nèi)膜分泌程度。
第三部分單次給藥峰值的時(shí)間與子宮內(nèi)膜形態(tài)學(xué)的關(guān)系未成熟雌兔6只，經(jīng)皮補(bǔ)充雌激素后給予本發(fā)明樣品一次，每?jī)芍粸橐唤M，分別于24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)取血并處死，測(cè)其孕酮水平并觀察子宮內(nèi)膜分泌程度。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果第一部分A組雌性大鼠體重175.00±5.00g，孕酮23.20±15.35ng/ml。B組體重168.67±7.63g，孕酮測(cè)不到。
第二部分未成熟雌兔體重738±143.77g，孕酮水平9.38±3.67ng/ml，內(nèi)膜Mcphail指數(shù)3級(jí)，提示本發(fā)明樣品使雌兔血孕酮達(dá)到黃體期水平，內(nèi)膜呈現(xiàn)明顯分泌期變化。
第三部分第1組平均體重705.00g，平均本發(fā)明樣品2.35g，孕酮均值1.1ng/ml，內(nèi)膜Mcphail指數(shù)1級(jí)；第2組平均體重775.00g，平均使用本發(fā)明樣品2.55g，孕酮均值2.85ng/ml，內(nèi)膜Mcphail指數(shù)2級(jí)；第3組平均體重730.00g，平均使用本發(fā)明樣品2.43g，孕酮均值0.31ng/ml，內(nèi)膜Mcphail指數(shù)3級(jí).說明單次經(jīng)皮給藥約48小時(shí)達(dá)峰值，對(duì)子宮內(nèi)膜的影響延約24小時(shí)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1苯甲酸雌二醇經(jīng)皮軟膏組分 重量(％)白油25.0橄欖油 28.0凡士林 2.0羊毛脂 2.0大豆磷脂2.2硬脂酸丁酯 8.0龍腦8.0苯甲酸雌二醇5.0吐溫-80 3.0甘油3.0叔丁基羥基苯甲醚適量尼泊金甲酯 適量去離子水余量制備方法水相鍋中，攪拌條件下，加入去離子水、甘油、吐溫-80和尼泊金甲酯，完全溶解后保溫、消泡10分鐘。
將苯甲酸雌二醇、龍腦、橄欖油、凡士林、羊毛脂、大豆磷脂、硬脂酸丁酯加入油相鍋內(nèi)，攪拌下將溫度升至85℃，保溫10分鐘。將乳化鍋預(yù)熱至85℃，抽真空。先抽入3/4的水相；開動(dòng)乳化鍋內(nèi)攪拌，抽入全部油相后，抽入剩余的1/4水相。關(guān)閉攪拌，開動(dòng)均質(zhì)機(jī)(轉(zhuǎn)速2500rpm)，均質(zhì)5分鐘。開動(dòng)攪拌(轉(zhuǎn)速20rpm)，保持鍋內(nèi)溫度85℃，10分鐘后降溫。溫度降至48℃時(shí)加入叔丁基羥基苯甲醚，繼續(xù)降溫，至少攪拌30分鐘，溫度在35℃以下120目過濾網(wǎng)過濾出料。
實(shí)施例2結(jié)合雌激素經(jīng)皮軟膏組分 重量(％)單甘酯 3.0混合醇 5.0硅油6.0棕櫚酸異丙酯2.0蘆薈油 1.5甘油5.0丙二醇 2.0吐溫-80 1.5EDTA-2Na0.1三乙醇胺0.1結(jié)合雌激素 10.0蘆薈原汁加至100實(shí)施例3天然孕激素貼片藥膠調(diào)制過程藥膠調(diào)劑配方每貼含17β-雌二醇1mg、醋酸炔諾酮1mg和薄荷腦1mg。藥膠調(diào)制過程中，膠調(diào)制溫度為55℃，攪拌5min，保證藥膠的均一性。將PEG400等加入聚丙烯壓敏膠基質(zhì)攪拌1小時(shí)，再加入藥膠攪拌3小時(shí)，將藥膠均勻涂布在對(duì)藥物不滲透的鋁塑復(fù)15分鐘后取出，制得貼片。
實(shí)施例4孕酮脂質(zhì)體凝膠劑準(zhǔn)確稱量磷脂500mg、膽固醇200mg、維生素E10mg，孕酮20mg，溶于35mlCHCl3中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)(45℃)揮發(fā)干成膜，將含有維生素C3mg、PVP適量的36ml磷酸鹽緩沖溶液(PBS)加入其中，同時(shí)加入吐溫-80 0.4ml，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)5min后，間斷超聲5min形成脂質(zhì)體。
稱取Carbopol-940 250mg和4ml甘油潤濕研勻，加入到按上述方法制成的脂質(zhì)體中，加入3ml的PBS，攪拌溶脹2h后，加入2ml三乙醇胺，調(diào)節(jié)pH至6～7，最后加PBS至50g，攪拌均勻，即得孕酮脂質(zhì)體凝膠劑。
實(shí)施例5孕酮微膠囊將孕酮15mg溶于15ml桉油中與3％海藻酸鈉溶液135ml混合攪拌，轉(zhuǎn)速7500轉(zhuǎn)/分，加入3％明膠水溶液140ml轉(zhuǎn)速350轉(zhuǎn)/分，乳化10分鐘。
冷卻至常溫調(diào)pH為5.5，再以350轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?0分鐘，接著降溫至5～10℃，并慢速攪拌。將冷卻液均勻滴入0.25mol/l氯化鈣水溶液中，表面立刻形成凝膠生成光滑的微球。待全部凝聚后經(jīng)水洗過濾，得到具有一定強(qiáng)度的微球。
權(quán)利要求
1.一種天然孕激素經(jīng)皮制劑，其特征在于，含有下述重量比的成分天然孕激素5～40wt％促透劑 40～60wt％
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的天然孕激素經(jīng)皮制劑，其特征在于所述的天然孕激素是結(jié)合雌激素、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、環(huán)戊丙酸雌二醇、孕酮中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的天然孕激素經(jīng)皮制劑，其特征在于所述的促透劑是簿荷腦、龍腦、桉油、川穹、小豆蔻、蘆薈提取物中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的天然孕激素經(jīng)皮制劑，其特征在于，可以是膏體、經(jīng)皮皮貼、脂質(zhì)體和微膠囊。
5.一種天然孕激素經(jīng)皮膏體的制備方法，其特征在于將天然孕激素和促透劑溶解在油相或水相中，將油相和水相分別加熱至70～85℃，維持30min，將乳化鍋預(yù)熱至70～85℃，抽真空；先抽入3/4的水相；開動(dòng)乳化鍋并攪拌，抽入全部油相后，抽入剩余的1/4水相；混合乳化5～8min，攪拌降溫至常溫，貯存、灌裝即得。
6.一種天然孕激素經(jīng)皮皮貼的制備方法，其特征在于將天然雌激素1～1.5mg、醋酸炔諾酮1～1.5mg和天然促透劑1～1.5mg在55℃下進(jìn)行混合攪拌3～8min，保證藥膠的均一性；將PEG400等加入聚丙烯壓敏膠基質(zhì)攪拌0.5～2小時(shí)，再加入藥膠攪拌2～4小時(shí)，將藥膠均勻涂布在對(duì)藥物不滲透的鋁塑復(fù)5～20分鐘后取出，制得貼片。
7.一種天然孕激素經(jīng)皮脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于將各組分溶于20～40mlCHCl3中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，在40～50℃揮發(fā)干成膜，將含有維生素C 2～5mg、PVP30～40ml磷酸鹽緩沖溶液加入其中，同時(shí)加入吐溫-80 0.2～0.5ml，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)4～6min后，間斷超聲4～6min形成天然孕激素脂質(zhì)體；稱取Carbopol-940200～300mg和甘油4～6ml潤濕研勻，加入到按上述方法制成的脂質(zhì)體中，加入2～4ml的磷酸鹽緩沖溶液，攪拌溶脹2h后，加入2～4ml三乙醇胺，調(diào)節(jié)pH至6～7，最后加磷酸鹽緩沖溶液至50g，攪拌均勻，即得孕酮脂質(zhì)體凝膠劑。
8.一種天然孕激素經(jīng)皮微膠囊的制備方法，其特征在于將天然孕激素按質(zhì)量分?jǐn)?shù)1∶1溶于促透劑中與3％海藻酸鈉溶液135ml混合攪拌，轉(zhuǎn)速7000～8000轉(zhuǎn)/分，加入3％明膠水溶液120～150ml轉(zhuǎn)速300～400轉(zhuǎn)/分，乳化8～10分鐘；冷卻至常溫調(diào)pH為4.5～6.5，再以300～400轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?5～25分鐘，接著降溫至5～10℃，并80～100轉(zhuǎn)/分?jǐn)嚢?；將冷卻液均勻滴入0.25mol/l氯化鈣水溶液中，表面立刻形成凝膠生成光滑的微球；待全部凝聚后經(jīng)水洗過濾，得到具有一定強(qiáng)度的經(jīng)皮微膠囊。
全文摘要
本發(fā)明公開了天然孕激素經(jīng)皮制劑及其制備方法。該天然孕激素經(jīng)皮制劑含有5～40wt％的天然孕激素和40～60wt％的促透劑，可以以膏體、經(jīng)皮皮貼、脂質(zhì)體和微膠囊的形式存在，具有使用方便、安全、高效的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61K31/565GK1546043SQ20031011690
公開日2004年11月17日 申請(qǐng)日期2003年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月28日
發(fā)明者董銀卯, 白文佩, 劉楊秋, 張海澄, 陸辛玫 申請(qǐng)人:北京工商大學(xué)