專利名稱：水溶性青蒿素制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及青蒿素藥物制劑，特別是水溶性青蒿素制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
青蒿素是我國1986年批準上市的優(yōu)良抗瘧藥，具有速效、低毒、對抗氯喹原蟲株有效等特點。當(dāng)時是以青蒿素栓劑上市，未有其它劑型。后由于體外藥效學(xué)試驗表明青蒿素衍生物(雙氯青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚)的效價比青蒿素高若干倍，因而使青蒿素類藥物的研發(fā)放棄了母體而專著于其衍生物。但青蒿素衍生物的價格卻比青蒿素高4倍以上，且其穩(wěn)定性都不及青蒿素優(yōu)。
中國發(fā)明青蒿素抗瘧至今已30年，但由于青蒿素衍生物制劑在國際市場上價格高企，不能進入發(fā)展中國家的公立醫(yī)療機構(gòu)(中國、越南除外)，因而全球95％的瘧疾病人仍然用不上最優(yōu)秀的抗瘧藥青蒿素。
最近，李國橋等通過臨床試驗證明，青蒿素的抗瘧效價在病人體內(nèi)與體外試驗結(jié)果截然不同等劑量的青蒿素與雙氫青蒿素在病人體內(nèi)的殺蟲速度無明顯區(qū)別。這表明青蒿素進入體內(nèi)后迅速轉(zhuǎn)化為雙氫青蒿素而發(fā)揮殺蟲作用，在實驗室條件下或工業(yè)生產(chǎn)亦已證明，以青蒿素為原料合成雙氫青蒿素，其得率在90％以上。有鑒于此，把青蒿素直接制成各種制劑，包括水溶性注射劑、口服劑和栓劑等，將可大大降低成本而廣泛進入發(fā)展中國家的公立醫(yī)療機構(gòu)，使全球大多數(shù)瘧疾患者用得上青蒿素。由于青蒿素的穩(wěn)定性良好，現(xiàn)有幾種衍生物的穩(wěn)定性均不如青蒿素，從而更有理由重新肯定以青蒿素直接研制各種制劑的優(yōu)越性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是將難溶于水的青蒿素，采用藥物增溶劑羥丙基環(huán)糊精(HPB)制成包合物，進而制成水溶性的注射用青蒿素，從而使其發(fā)揮速效的特點，用于治療不能采用胃腸道給藥的重癥瘧疾患者。
本發(fā)明的另一個目的，在于改善青蒿素的水溶性以后，對其片劑、栓劑、透皮吸收制劑等不僅能大幅度提高生物利用度，提高療效，而且可以降低成本。
基于當(dāng)前在環(huán)糊精類輔料中，HPB在增溶能力、提高藥物穩(wěn)定性以及安全性上均較好，故選取用HPB對藥物進行包合。對包合物驗證、藥物含量測定、制備方法、制備工藝各條件和穩(wěn)定性等進行了考察，制得了包合物，提高了水溶性，制成了水溶性良好的注射用青蒿素。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的一種水溶性青蒿素制劑的制備方法，該方法是用增溶劑10-20份加蒸餾水20-80份加青蒿素0.5-1份加添加劑0-20份，在0-80℃水浴攪拌反應(yīng)2-8水時后室溫放置12-18小時后過濾，濾液經(jīng)干燥后即得到易溶于水的青蒿素包合物。
——所述的增溶劑有羥丙基環(huán)糊精(HPB)，二甲基環(huán)糊精，羥乙基環(huán)糊精，以羥丙基環(huán)糊精為佳。
——所述的添加劑有乙醇、丙酮、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)，以乙醇為佳。
——所述的干燥有在真空度0.08Mpa下減壓真空干燥，或-40℃的冷凍干燥或噴霧干燥，以減壓真空干燥為佳。
本發(fā)明方法制得的青蒿素包合物為白色透明晶狀或粉末狀，包合物驗證經(jīng)外光譜中原青蒿素的1736.7cm-1的內(nèi)酯峰和832.9cm-1、882.9cm-1、1116.9cm-1、過氧基峰均在包合物光譜中消失，說明青蒿素和HPB產(chǎn)生了包合作用，形成了包合物。
包合物中藥物青蒿素的含量測定采用中國藥典2000年版的青蒿素的含量測定法，經(jīng)掃描，僅在290.5nm處有青蒿素的最大吸收，而HPB無吸收，吸收光譜與克分子吸收光譜一致，因此確定在290.5nm測定吸收度，計算含量。
本發(fā)明的方法簡易，重現(xiàn)性好，成本低廉，很易制成注射劑，從而可發(fā)揮青蒿素速效治療瘧疾的特點，給不能采用胃腸道給藥的重癥瘧疾患者帶來福音。
具體實施例方式
實施例1稱取20份HPB置于三口瓶口，加蒸餾水75份，加入青蒿素1份，乙醇16份，在恒溫水浴中50℃攪拌反應(yīng)4小時。室溫放置16小時，濾過，得濾液約65份，再以除菌過濾，濾液冷凍干燥，得白色粉末狀包合物。包合率79％。
實施例2稱取10份HPB置于三口瓶口，加蒸餾水40份，加入青蒿素0.5份，在恒溫水浴中80℃攪拌反應(yīng)2小時，冷至室溫，靜置16小時，濾過，濾液無菌濾過，分裝，冷凍干燥。
實施例3稱取10份HPB置于三口瓶口，加蒸餾水40份，加入青蒿素0.5份，乙醇8份，在恒溫水浴中50℃攪拌反應(yīng)4小時，冷至室溫，靜置16小時，濾過，濾液在80℃水浴中，真空度0.08Mpa下減壓濃縮至干，真空干燥得白色透明晶體固體。
該固體在常溫下，溶于30份蒸餾水中，其溶液與濃縮前濾液及純客體物點于一薄層板上，結(jié)果三個樣品的斑點完全一致。
實施例4稱取10份HPB置于三口瓶口，加蒸餾水30份，加入青蒿素0.5份，乙醇8份，在恒溫水浴中50℃攪拌反應(yīng)1小時，再在50-36℃攪拌4小時，冷至室溫，靜置16小時，濾過，濾液無菌濾過，分裝，冷凍干燥。
實施例5稱取HPB 5g，加蒸餾水20ml溶解，至燒杯中，加含青蒿素0.5g的6ml乙醇溶液，攪拌8小時，靜置16小時，濾過，濾液無菌濾過，分裝，冷凍干燥。
在用于治療瘧疾患者時，可按醫(yī)生所囑劑量，用注射用水溶解后，即可注射。
權(quán)利要求
1.一種水溶性青蒿素制劑的制備方法，其特征在于該方法是用增溶劑10-20份加蒸餾水20-80份加青蒿素0.5-1份加添加劑0-20份，在0-80℃水浴攪拌反應(yīng)2-8水時后室溫放置12-18小時后過濾，濾液經(jīng)干燥后即得到易溶于水的青蒿素包合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的增溶劑有羥丙基環(huán)糊精(HPB)，二甲基環(huán)糊精，羥乙基環(huán)糊精，以羥丙基環(huán)糊精為佳。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的添加劑有乙醇、丙酮、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)，以乙醇為佳。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的干燥有在真空度0.08Mpa下減壓真空干燥，或-40℃的冷凍干燥或噴霧干燥，以減壓真空干燥為佳。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種水溶性青蒿素制劑的制備方法，特征在于該方法是用增溶劑10－20份加蒸餾水20－80份加青蒿素0.5－1份加添加劑0－20份，在0－80℃水浴攪拌反應(yīng)2－8水時后室溫放置12－18小時后過濾，濾液經(jīng)干燥后即得到易溶于水的青蒿素包合物。本發(fā)明的方法簡易，重現(xiàn)性好，成本低廉，很易制成注射劑，從而可發(fā)揮青蒿素速效治療瘧疾的特點，給不能采用胃腸道給藥的重癥瘧疾患者帶來福音。
文檔編號A61K31/357GK1554336SQ200310117479
公開日2004年12月15日 申請日期2003年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月23日
發(fā)明者劉旭, 孫淑玲, 張美義, 宋健平, 施凜榮, 周克鼎, 李國橋, 劉 旭 申請人:廣州國橋醫(yī)藥研究有限公司