專利名稱：苦參堿口服緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有生物堿的口服緩釋片及其制備方法，尤其是苦參堿口服緩釋片及其制備方法，用于治療活動(dòng)性慢性遷延性肝炎的藥物。
背景技術(shù)：
苦參堿是從中藥材苦豆子、苦參中提取的一種生物堿，其苦參總堿文獻(xiàn)報(bào)道有抗心律失常、抗炎、抗病毒和抗腫瘤等功效?，F(xiàn)在臨床上應(yīng)用的單體生物堿主要有苦參堿和氧化苦參堿。氧化苦參堿是1938年從苦豆子、苦參中分離的一個(gè)生物堿，其分子式為C15H24N2O2，分子量為282，化學(xué)結(jié)構(gòu)式以下 氧化苦參堿有抗腫瘤、抗菌、抗病毒作用，臨床上常用于慢性乙肝的治療。氧化苦參堿由于其熔點(diǎn)較高為214℃，且性質(zhì)穩(wěn)定，現(xiàn)臨床上使用的劑型不僅有注射劑，還有口服膠囊等劑型。有文獻(xiàn)報(bào)道氧化苦參堿口服時(shí)，在腸道中大部化轉(zhuǎn)化為苦參堿吸收?？鄥A是1894年從苦參、苦豆子等分離出來的一個(gè)生物堿，其分子式為C15H24N2O，分子量為248.37，結(jié)構(gòu)式以下 苦參堿有抗腫瘤、抗炎癥、抗肝損傷，改善肝臟微循環(huán)，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，有助于膽紅素的攝取、結(jié)合與排泄等作用，是治療慢性肝炎療效較好的藥物之一。苦參堿由于其熔點(diǎn)較低，只有75℃左右，在苦參堿口服制劑制備時(shí)造粒及烘干比較困難，且苦參堿在空氣中極易氧化和變色，制成的普通口服制劑即使采用包衣技術(shù)，存放幾天以后顏色就會(huì)變黃，不利于口服制劑的制備及保存。由于存在以上技術(shù)問題，目前已上市的制劑只有注射劑，用于治療慢性肝炎?？鄥A注射劑具有清熱利濕，利尿退黃、降酶等作用，能改善病理性肝炎癥狀，能抑制乙型肝炎HbeAg復(fù)制，可用于活動(dòng)性慢性遷延性肝炎治療，是治療慢性乙型肝炎理想藥物。經(jīng)多年臨床醫(yī)用實(shí)踐表明，降轉(zhuǎn)氨酶87％以上，退黃89％以上，血清HbeAg陰轉(zhuǎn)率達(dá)51％，并且一經(jīng)轉(zhuǎn)陰便不再?gòu)?fù)發(fā)；HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率達(dá)35％。臨床上用于治療活動(dòng)性慢性遷延性肝炎，療效肯定，但療程長(zhǎng)，一般為二個(gè)月，每天需緩慢靜脈滴注給藥，血藥濃度起伏大，“峰谷”現(xiàn)象明顯，影響療效，且兩個(gè)月為一個(gè)療程，病人還必須住院，這不但給醫(yī)務(wù)人員帶來諸多不便，也給患者帶來很多病苦和增加醫(yī)療經(jīng)費(fèi)。為此很有必要作劑型上的改進(jìn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于研制苦參堿緩釋片，解決苦參堿因熔點(diǎn)較低，在空氣中易氧化難于制備口服藥之技術(shù)問題，開發(fā)出能易于患者口服，使其到達(dá)胃腸道后藥物有效成份從制劑中緩慢釋放以供吸收，從而維持恒定的血藥濃度，避免“峰谷“現(xiàn)象，降低毒性副作用，保證苦參堿口服緩釋片藥物的有效性和安全性。
本發(fā)明通過如下技術(shù)措施完成苦參堿口服緩釋片由主藥苦參堿與包合材料、親水性凝膠骨架基質(zhì)和/或溶蝕性骨架基質(zhì)和/或不溶性骨架基質(zhì)、稀釋劑、潤(rùn)滑劑組成，其重量比例是苦參堿包合材料為1∶0.04-1.0苦參堿親水性凝膠骨架基質(zhì)和/或溶蝕性骨架基質(zhì)和/或不溶性骨架基質(zhì)為1∶0.1-4.0苦參堿稀釋劑為1∶0.06-1.0苦參堿潤(rùn)滑劑為1∶0.015-0.1本發(fā)明還可以通過如下措施來完成緩釋片中的包合材料可以選用乙基纖維素和/或丙烯酸樹脂和/或聚醋酸乙烯酯和/或甲基丙烯酸甲酯；親水性凝膠骨架基質(zhì)可以選用羥丙基甲基纖維素和/或卡波普和/或羧甲基纖維素鈉，溶蝕性骨架基質(zhì)可以選用硬脂酸和/或山榆酸甘油脂，不溶性骨架基質(zhì)可以選用乙基纖維和/或丙烯酸樹脂；稀釋劑可以選用磷酸鈣和/或磷酸氫鈣和/或乳糖和/或微晶纖維素；潤(rùn)滑劑可以選用硬酯酸鎂和/或滑石粉和/或二氧化硅粉。
上述所言的苦參堿口服緩釋片、其制備方法是A、首先用包合材料對(duì)主藥苦參堿進(jìn)行包合；B、然后在已包合的主藥苦參堿中，加入骨架基質(zhì)材料，稀釋劑并混合均勻，造粒，低溫干燥；C、將已包合并經(jīng)造粒干燥后的顆粒，加入潤(rùn)滑劑后壓片、包衣、制成片狀骨架型緩釋片。
用以上方法制得的苦參堿緩釋片進(jìn)行動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)及穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果如下1、動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)
(1)、狗單劑量口服本發(fā)明苦參堿緩釋片400mg；(2)、給狗靜注200mg苦參堿注射液；(3)、狗多劑量口服本發(fā)明苦參堿緩釋片400mg每次，每日2次連服6天。本實(shí)驗(yàn)在6條狗身上進(jìn)行試驗(yàn)，以苦參堿注射液對(duì)照制劑為參比，通過劑量校正，用梯形面積法(AUC)估算自制的苦參堿緩釋片的絕對(duì)生物利用度。
狗單劑量口服本發(fā)明苦參堿緩釋片400mg血樣取樣點(diǎn)0.5，1.0，1.5，2，3，4，5，6，8，12，16，20，24小時(shí)，見附圖1。
給狗靜注給藥200mg苦參堿注射血樣取樣點(diǎn)0，5，10，20，40，60，90，120，180，240，360，480分鐘，見附圖2。
狗多劑量口服本發(fā)明苦參堿緩釋片血樣取樣點(diǎn)為于第四、五、六天的第一次給藥前及第六天的0.5，1.0，1.5，2，3，4，5，6，8，12，24小時(shí)，見附圖3。
血樣通過高效液相色譜法進(jìn)行測(cè)定。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明單劑量給藥時(shí)與文獻(xiàn)報(bào)道的普通制劑苦參堿狗體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)行為相比，達(dá)峰時(shí)間明顯延遲，單位劑量峰濃度顯著降低，與注射液相比駐留時(shí)間明顯延長(zhǎng)，具有所設(shè)計(jì)的緩釋藥的特征，自制的苦參堿緩釋片的絕對(duì)生物利用度為21.07％±7.10％。多劑量結(jié)果表明連續(xù)給藥6天，第四天口服后體內(nèi)苦參堿血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，口服吸收無突釋現(xiàn)象，達(dá)峰時(shí)間比普通制劑苦參堿膠囊明顯延遲，單位劑量峰濃度顯著降低，峰谷波動(dòng)系數(shù)DF為3.45±0.80；12小時(shí)所采血樣的苦參堿濃度為523.17±109.32mg/ml，高于苦參堿注射液8小時(shí)的苦參堿濃度，說明苦參堿緩釋片主要通過緩釋制劑工藝來控制有效成分的釋放，從而減緩苦參堿的體內(nèi)吸收，以滿足臨床治療長(zhǎng)效、安全的目的。
2、穩(wěn)定性試驗(yàn)(1)加速試驗(yàn)結(jié)果如下批號(hào) 時(shí)間(月)外觀 含量(％) 有關(guān)物質(zhì)(％)0 光潔、均勻 100.08 0.351 光潔、均勻 100.00 0.38010808 2 光潔、均勻 100.09 0.363 光潔、均勻 100.05 0.346 光潔、均勻 100.00 0.390 光潔、均勻 100.87 0.431 光潔、均勻 100.17 0.46010809 2 光潔、均勻 100.18 0.46
3光潔、均勻100.11 0.466光潔、均勻100.14 0.44(2)長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果如下批號(hào) 時(shí)間(月)外觀 含量(％) 有關(guān)物質(zhì)(％)0 光潔、均勻 100.08 0.353 光潔、均勻 100.12 0.386 光潔、均勻 100.10 0.36010808 9 光潔、均勻 100.13 0.3912 光潔、均勻 100.20 0.3818 光潔、均勻 100.18 0.3524 光潔、均勻 100.15 0.380 光潔、均勻 100.87 0.433 光潔、均勻 100.82 0.456 光潔、均勻 100.69 0.499 光潔、均勻 100.73 0.46010809 12 光潔、均勻 100.85 0.4818 光潔、均勻 100.80 0.4924 光潔、均勻 100.77 0.46以上穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明所研制的苦參堿緩釋片質(zhì)量穩(wěn)定，解決了苦參堿口服制劑易氧化、變黃的技術(shù)難題。
綜上所述本發(fā)明制備的苦參堿緩釋片具明顯緩釋效果，保持血藥濃度穩(wěn)定，避免“峰谷”現(xiàn)象，副作用小；有效血藥濃度維持時(shí)間長(zhǎng)，可達(dá)到減少用藥次數(shù)的目的，且質(zhì)量穩(wěn)定，解決了苦參堿口服制劑易氧化、變黃的技術(shù)難題。


附圖1狗單劑量口服苦參堿緩釋片400mg后平均血藥濃度一時(shí)間半對(duì)數(shù)(ln)曲線。
附圖2狗單劑量靜注苦參堿注射液200mg后的平均血藥濃度一時(shí)間曲線。
附圖3狗多劑量口服苦參堿緩釋片400mg后的平均血藥濃度一時(shí)間半對(duì)數(shù)(ln)曲線。
附圖4實(shí)施例一緩釋片釋放曲線。
附圖5實(shí)施例二緩釋片釋放曲線。
附圖6實(shí)施例三緩釋片釋放曲線。
附圖7實(shí)施例四緩釋片釋放曲線。
附圖8實(shí)施例五緩釋片釋放曲線。
附圖9實(shí)施例六緩釋片釋放曲線。
附圖10實(shí)施例七緩釋片釋放曲線。
附圖11實(shí)施例八緩釋片釋放曲線。
附圖12實(shí)施例九緩釋片釋放曲線。
附圖13實(shí)施例十緩釋片釋放曲線。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明將根據(jù)實(shí)施例與附圖作進(jìn)一步說明。在實(shí)施例中，全部以制備苦參堿緩釋片1000片為實(shí)驗(yàn)基準(zhǔn)。
實(shí)施例一配方苦參堿 200g乙基纖維素 45g羥丙基甲基纖維素 60g乳糖 50g硬脂酸鎂 3g二氧化硅 5g乙醇 適量歐巴代 適量制備工藝乙基纖維8g溶解在適量乙醇中，與主藥混合均勻，加入羥丙基纖維素、乳糖混合均勻，制粒后干燥加入剩余量乙基纖維素，處方量硬脂酸鎂、二氧化硅混合均勻壓片，用歐巴代溶液包衣，附圖4表示了該配方的體外釋放曲線。
實(shí)施例二配方苦參堿 200g乙基纖維素 60g
羥丙基甲基纖維素60g乳糖30g硬脂酸鎂3g二氧化硅5g乙醇適量歐巴代 適量制備工藝與實(shí)施例一一致，附圖5表示了該配方的體外釋放曲線。
實(shí)施例三配方苦參堿 200g乙基纖維素 8g羥丙基甲基纖維素100g乳糖40g硬脂酸鎂3g二氧化硅5g乙醇適量歐巴代 適量制備工藝與實(shí)施例一一致，附圖6表示了該配方的體外釋放曲線。
實(shí)施例四配方苦參堿 200g乙基纖維素 8g羥丙基甲基纖維素120g乳糖40g硬脂酸鎂3g二氧化硅5g乙醇適量歐巴代 適量制備工藝與實(shí)施例一一致。附圖7表示了該配方的體外釋放曲線。
實(shí)施例五
配方苦參堿 200g乙基纖維素 200g乳糖 50g硬脂酸鎂 4g二氧化硅 6g乙醇 適量歐巴代 適量制備工藝配方中少量乙基纖維素用適量乙醇溶解與主藥混合均勻加入剩余乙基纖維素、乳糖，加入上述制備乙基纖維素乙醇溶液混合均勻制粒，干燥，加入處方量硬脂酸鎂、二氧化硅混合均勻，壓片、歐巴代包衣。附圖8表示了該配方的體外釋放曲線。
實(shí)施例六配方苦參堿 200g羥丙基甲基纖維素 200g乳糖 50g丙烯酸II樹脂 10g硬脂酸鎂 4g二氧化硅 6g乙醇 適量歐巴代 適量制備工藝丙烯酸II樹脂溶解在適量乙醇中，與主藥混合均勻，加入羥丙基甲基纖維素、乳糖混合均勻制粒，干燥后加入處方量硬脂酸鎂、二氧化硅混合均勻，壓片、歐巴代包衣。附圖9表示了該配方的體外釋放曲線。
實(shí)施例七配方苦參堿 50g聚醋酸乙烯酯 15g羥丙基甲基纖維素 200g乳糖 50g
硬脂酸鎂 3g二氧化硅 5g乙醇 適量歐巴代 適量制備工藝聚醋酸乙烯酯溶解在適量乙醇中，與主藥混合均勻，加入羥丙基甲基纖維素、乳糖混合均勻，制粒干燥后加入處方量硬脂酸鎂、二氧化硅混合均勻，壓片、用歐巴代包衣，附圖10表示了該配方的體外釋放曲線。
實(shí)施例八配方苦參堿 200g甲基丙烯酸甲酯 16g羥甲基纖維素鈉 35g羥丙基甲基纖維素 100g硬脂酸鎂 3g乙醇溶液 適量歐巴代 適量制備工藝甲基丙烯酸甲酯溶解在適量乙醇中，與主藥混合均勻，加入羥甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素混合均勻，制粒干燥后加入硬脂酸鎂、二氧化硅混合壓片、包衣。附圖11表示了該配方的體外釋放曲線。
實(shí)施例九配方苦參堿 200g乙基纖維素 138g羥丙基甲基纖維素 20g乳糖 20g硬脂酸鎂 3g二氧化硅 5g乙醇 適量歐巴代 適量制備工藝處方量1/2乙基纖維用適量乙醇溶解加入主藥攪拌均勻。與羥丙基甲基纖維素、乳糖混合均勻，制粒干燥后加入剩余乙基纖維素和處方量硬脂酸鎂，二氧化硅混合均勻，壓片，歐巴代包衣。附圖12表示了該配方的體外釋放曲線。
實(shí)施例十配方苦參堿 200g乙基纖維素 8g卡波普 15g羥丙基甲纖維素 100g乳糖50g硬脂酸鎂3g二氧化硅5g乙醇適量歐巴代 適量制備工藝乙基纖維素溶解在適量乙醇中，與主藥混合均勻，加入羥丙基甲基纖維素、卡波普、乳糖混合均勻，制粒干燥后加入處方量硬脂酸鎂、二氧化硅混合均勻，壓片、用歐巴代包衣，附圖13表示了該配方的體外釋放曲線。
權(quán)利要求
1.一種苦參堿口服緩釋片，其特征在于由主藥苦參堿與包合材料、親水性凝膠骨架基質(zhì)和/或溶蝕性骨架基質(zhì)和/或不溶性骨架基質(zhì)、稀釋劑、潤(rùn)滑劑所組成，其重量比例是苦參堿包合材料為1∶0.04-1.0苦參堿親水性凝膠骨架基質(zhì)和/或溶蝕性骨架基質(zhì)和/或不溶性骨架基質(zhì)為1∶0.1-4.0苦參堿稀釋劑為1∶0.06-1.0苦參堿潤(rùn)滑劑為1∶0.015-0.1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苦參堿口服緩釋片，其特征是包合材料可以選用乙基纖維素和/或丙烯酸樹脂和/或聚醋酸乙烯酯和/或甲基丙烯酸甲酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苦參堿口服緩釋片，其特征是親水性凝膠骨架基質(zhì)可以選用羥丙基甲基纖維素和/或卡波普和/或羧甲基纖維素鈉；溶蝕性骨架基質(zhì)可以選用硬脂酸和/或山榆酸甘油脂；不溶性骨架基質(zhì)可以選用乙基纖維素和/或丙烯酸樹脂。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苦參堿口服緩釋片，其特征是稀釋劑可以選用磷酸鈣和/或磷酸氫鈣和/或乳糖和/或微晶纖維素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苦參堿口服緩釋片，其特征是潤(rùn)滑劑可以選用硬酯酸鎂和/或滑石粉和/或二氧化硅。
6.一種苦參堿口服緩釋片的制備方法，其特征是其制備步驟為A、首先用包合材料對(duì)主藥苦參堿進(jìn)行包合；B、然后在已包合的主藥苦參堿中，加入骨架基質(zhì)材料，稀釋劑并混合均勻，造粒，低溫干燥；C、將已包合并經(jīng)造粒干燥后的顆粒，加入潤(rùn)滑劑后壓片、包衣、制成片狀骨架型緩釋片。
全文摘要
本發(fā)明公開一種苦參堿口服緩釋片及其制備方法。本發(fā)明的目的在于解決苦參堿因熔點(diǎn)較低，在空氣中易氧化和變色難于制備口服藥之技術(shù)問題，開發(fā)出具有較好療效和安全性的苦參堿口服緩釋片。本發(fā)明的技術(shù)方案是以主藥苦參堿與包合材料，骨架基質(zhì)材料，稀釋劑、潤(rùn)滑劑等組成，采用包合技術(shù)和低溫干燥技術(shù)成功地制備了口服緩釋片。本發(fā)明具有明顯緩釋效果，保持血藥濃度穩(wěn)定，避免“峰谷”現(xiàn)象，副作用小等優(yōu)點(diǎn)，主要用于治療活動(dòng)性慢性遷延性肝炎。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1555797SQ200310117628
公開日2004年12月22日 申請(qǐng)日期2003年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月30日
發(fā)明者吳秋穗, 鄭秀珍, 司徒少金, 羅建明, 梁群歡, 金 申請(qǐng)人:廣州明興制藥有限公司