專(zhuān)利名稱(chēng)：三氧化二砷口服液及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品制劑，尤其是一種三氧化二砷口服液。
背景技術(shù)：
目前，三氧化二砷用來(lái)治療白血病和其他實(shí)體腫瘤的作用已經(jīng)被國(guó)際上廣泛認(rèn)可，從而三氧化二砷成為白血病和實(shí)體腫瘤治療研究的一大熱點(diǎn)。
研究表明，內(nèi)服少量砷(致死量為70～180mg/次)能促進(jìn)機(jī)體蛋白的合成，刺激骨髓造血，有利于機(jī)體生長(zhǎng)和繁殖，并可能通過(guò)原漿毒殺死腫瘤細(xì)胞(參見(jiàn)郭曉莊，有毒中草藥大辭典，天津科技翻譯出版社，1992)。
三氧化二砷對(duì)初治的、復(fù)發(fā)的和難治的急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)均有顯著療效，其完全緩解率(CR)分別為87.9％、88.4％和48.7％，5年和7年生存概率分別達(dá)90％和70％(參見(jiàn)張鵬，中華血液學(xué)雜志，2000，2)。
美國(guó)FDA已經(jīng)正式批準(zhǔn)三氧化二砷用于治療AML、MM、MDS、CML和APL五個(gè)適應(yīng)癥。在實(shí)體腫瘤方面，我國(guó)和國(guó)外都有大量研究文獻(xiàn)證明其通過(guò)以下幾種作用機(jī)制治療腫瘤(1)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；(2)抑制腫瘤細(xì)胞VEGF表達(dá)；(3)抗腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)；(4)上調(diào)腫瘤轉(zhuǎn)移抑制因子的表達(dá)；(5)抑制腫瘤細(xì)胞端粒酶活性；(6)抗腫瘤多藥耐藥因子表達(dá)等。
但是，目前中國(guó)和美國(guó)的生產(chǎn)劑型都為水針型，其存在以下不足
(1)破損率高，在生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲(chǔ)存、使用中都有較高的破損率；(2)目前的三氧化二砷注射液在溫度低于16攝氏度時(shí)，尤其是在5攝氏度以下時(shí)，易析出結(jié)晶，不僅造成性質(zhì)不穩(wěn)定，且影響療效；(3)水針安瓶一旦開(kāi)口就必須一次用掉，有時(shí)易造成浪費(fèi)，患者為經(jīng)濟(jì)方面著想，有時(shí)將一次用不完的水針開(kāi)封后保存使用，增大了輸液反應(yīng)等副作用的發(fā)生率；(4)最重要的是，三氧化二砷無(wú)論是治療APL還是實(shí)體腫瘤，一般治療方法都是每天一次，連續(xù)30～60天，間隔一段時(shí)間進(jìn)行下一個(gè)療程。APL要維持用藥5年，其他適應(yīng)癥用藥時(shí)間也不低于1年，長(zhǎng)時(shí)間大量的靜脈給藥，加大了患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)(靜脈給藥須住院)，尤其對(duì)于農(nóng)村患者，由于不便去醫(yī)院而放棄維持治療，造成復(fù)發(fā)和延誤治療。
所以，開(kāi)發(fā)口服液將給患者帶來(lái)極大的方便和利益。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種三氧化二砷口服液的生產(chǎn)方法，它包括以下步驟(1)稱(chēng)取三氧化二砷，置于無(wú)菌容器中，加入適量無(wú)菌注射用水，制成懸浮液；(2)將懸浮液加熱攪拌至溶解，再加入適量單糖漿，制得溶液；(3)用枸緣酸調(diào)溶液的pH值至3～5，分裝滅菌。
在上述的三氧化二砷口服液的生產(chǎn)方法中，在所述的步驟(1)中，較佳的使用三氧化二砷與無(wú)菌注射用水的比例為1mg∶1.6ml。
在上述的三氧化二砷口服液的生產(chǎn)方法中，在所述的步驟(2)中，較佳的加入的單糖漿與懸浮液的體積比為0.4∶1.6。
本發(fā)明還提供了由上述生產(chǎn)方法制得的三氧化二砷口服液。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施例將對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的解釋?zhuān)潜景l(fā)明并不僅僅局限于這些實(shí)施例，這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員在權(quán)利要求的范圍內(nèi)所做出的某些改變和調(diào)整也應(yīng)認(rèn)為屬于本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例11000mg三氧化二砷加入1600ml無(wú)菌注射用水，加熱溶解，再加入400ml單糖漿，用枸緣酸調(diào)pH值至3.5，分裝滅菌即可，每瓶10ml含三氧化二砷5mg。
實(shí)施例22000mg三氧化二砷加入3150ml無(wú)菌注射用水，加熱溶解，再加入850ml單糖漿，用枸緣酸調(diào)pH值至3.0，分裝滅菌即可，每瓶10ml含三氧化二砷5mg。
實(shí)施例31000mg三氧化二砷加入1600ml無(wú)菌注射用水，加熱溶解，再加入400ml單糖漿，用枸緣酸調(diào)pH值至5.0，分裝滅菌即可，每瓶10ml含三氧化二砷5mg。
實(shí)施例4動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果表明，三氧化二砷口服給藥，小鼠的半數(shù)致死量為23mg/kg，靜脈給藥的小鼠的半數(shù)致死量為12mg/kg，說(shuō)明口服給藥安全性高出靜脈給藥一倍。假設(shè)臨床治療量為每日10mg/人，人體重按60kg計(jì)算，即0.17mg/kg，此量約為小鼠的半數(shù)致死量的1/135，可見(jiàn)三氧化二砷口服液的安全性比靜脈給藥高。
經(jīng)口給藥亞急性蓄積毒性測(cè)定，KC值大于5，與靜脈給藥KC值一致，提示在蓄積毒性方面與靜脈給藥無(wú)顯著差別。
以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明，三氧化二砷口服液的安全性?xún)?yōu)于靜脈給藥。
權(quán)利要求
1.一種三氧化二砷口服液的生產(chǎn)方法，它包括以下步驟(1)稱(chēng)取三氧化二砷，置于無(wú)菌容器中，加入適量無(wú)菌注射用水，制成懸浮液；(2)將懸浮液加熱攪拌至溶解，再加入適量單糖漿，制得溶液；(3)用枸緣酸調(diào)溶液的pH值至3～5，分裝滅菌。
2.如權(quán)利要求1所述的三氧化二砷口服液的生產(chǎn)方法，其特征在于，在所述的步驟(1)中，使用的三氧化二砷與無(wú)菌注射用水的比例為1mg∶1.6ml。
3.如權(quán)利要求1或2所述的三氧化二砷口服液的生產(chǎn)方法，其特征在于，在所述的步驟(2)中，加入的單糖漿與懸浮液的體積比為0.4∶1.6。
4.由權(quán)利要求1或2所述的生產(chǎn)方法制得的三氧化二砷口服液。
5.由權(quán)利要求3所述的生產(chǎn)方法制得的三氧化二砷口服液。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種三氧化二砷口服液的生產(chǎn)方法，它包括以下步驟(1)稱(chēng)取三氧化二砷，置于無(wú)菌容器中，加入適量無(wú)菌注射用水，制成懸浮液；(2)將懸浮液加熱攪拌至溶解，再加入適量單糖漿，制得溶液；(3)用枸緣酸調(diào)溶液的pH值至3～5，分裝滅菌。本發(fā)明還提供了由該方法制得的三氧化二砷口服液，該三氧化二砷口服液的安全性?xún)?yōu)于靜脈給藥。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1546059SQ20031011827
公開(kāi)日2004年11月17日 申請(qǐng)日期2003年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月9日
發(fā)明者黃興敏 申請(qǐng)人:重慶維特瑞醫(yī)藥開(kāi)發(fā)有限公司