專利名稱：注射用生脈及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥品領(lǐng)域，涉及一種以植物生藥紅參、麥冬和五味子為原料的注射用生脈及其制備方法。
背景技術(shù)：
b目前已有的生脈注射液是由紅參、麥冬和五味子為原料，進(jìn)行有效成分提取后制備的水針劑，雖然臨床上是確有療效的中藥急癥治療的藥物，用于治療心源性、感染性休克、心肌病、冠心病等心血管性疾病，還可作為治療癌癥的輔助藥品，用于減輕化療、放療引起的不良反應(yīng)。但現(xiàn)有的生脈注射液存在提取工藝不完善，有效成分提取不全，產(chǎn)品質(zhì)量控制難度大，制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)低且不完善，使用了心血管類用藥不得加入的Tween類助溶劑，并且生脈注射液中的主要有效成分之一為人參皂甙，人參皂甙易水解，穩(wěn)定性差，室溫存放易變色并產(chǎn)生沉淀。此外，生脈注射液的藥物濃度低，臨床用量大(每次用量50-100ml)，且生脈注射液的運輸、儲存也均不方便。例如制劑手冊(北京市衛(wèi)生局編，人民衛(wèi)生出版社出版，1978年5月，第一版)收載的生脈注射液，紅參僅用乙醇回流提取，無監(jiān)測提取終點的方法，很難保正紅參主要藥用組分提取完全，在注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中也未對主要藥用組分制定定量檢查標(biāo)準(zhǔn)，制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)太低，由于無控制紅參提取終點的方法，在注釋中僅主觀地認(rèn)為用75％乙醇浸漬或用滲漉法即可把有效成分提取完全；麥冬僅有水提組分，五味子也僅含蒸餾液，顯然麥冬和五味子的藥用組分提取不全，為了增加該注射液的穩(wěn)定性，在灌封前加入了0.5-0.7％的Tween 80作助溶劑，增加了注射液的毒性。中國專利CN 1078152A，介紹了一種“生脈注射液及其制備工藝”，其中紅參僅用乙醇浸漬提取，無控制提取終點的方法，很難保正紅參主要藥用組分提取完全，在注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中也未對紅參的主要藥用組分制定定量檢查標(biāo)準(zhǔn)，制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)太低，五味子和麥冬均無醇提組分，顯然麥冬和五味子的藥用組分提取不全，在注射液中也加入了0.1-1.0％的Tween 80，增加了注射液的毒性。另一篇中國專利CN 1157162，也涉及“一種生脈注射液及其制備方法”，但先將紅參和麥冬混合，再用乙醇浸漬、回流提取，由于提取成分過于復(fù)雜，無法控制紅參提取終點，在注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中也未對紅參的主要藥用組分制定定量檢查標(biāo)準(zhǔn)，制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)低且不完善，麥冬無水提組分，顯然麥冬的藥用組分提取不全，五味子無醇提組分，顯然五味子的藥用組分也提取不全，為了增加該注射液的穩(wěn)定性，在注射液中也加入了心血管類藥禁用的0.5％的Tween 80，增加了注射液的毒性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種提取工藝更先進(jìn)、科學(xué)，有效成分提取更完全，提取工藝質(zhì)量可控，制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更高，并且穩(wěn)定性好，藥物濃度高，便于運輸、儲存和使用的注射用生脈及其制備方法。
本發(fā)明所述的注射用生脈的藥用原料為紅參、麥冬和五味子，其特征在于為所述藥用原料的有效成分加賦形劑制成的凍干粉針劑型；每毫升凍干粉針劑中含相當(dāng)于原生藥量紅參0.1-2.0g、麥冬0.3-6.0g、五味子0.15-3.0g；每毫升注射用生脈含主要有效成份人參皂甙Rg1不少于0.15mg，含人參皂甙Re不少于0.1mg。
本發(fā)明注射用生脈的制作工藝如下藥材的前處理藥材紅參、麥冬和五味子分別經(jīng)揀選、洗凈、烘干、粉碎成片狀或細(xì)粒狀。
注射用生脈所用植物生藥紅參、麥冬和五味子的有效成分精制液的制備方法如下1、紅參先采用100-200倍乙醇滲漉提取，得紅參有效成分提取液a；隨后將滲漉提取過的紅參再用20-50倍乙醇回流提取5~6次，每次2.5小時，用薄層層析法控制提取終點，得紅參有效成分提取液b；再將乙醇回流提取過的紅參用10-20倍的水煎煮提取，濾過，濾液濃縮后醇沉，然后取上清液濾過，濾液與上述a、b合并，冷藏，取上清液濾過，濾液濃縮至稠膏狀后，加水沉淀處理，過夜，然后取上清液濾過，即得紅參藥用組分提取液c，供配液使用。
2、麥冬先采用20-50倍乙醇回流提取3~4次，每次2.0小時，提取液冷藏過夜，取上清液濾過，濾液濃縮至稠膏狀后，加水沉淀處理，過夜，然后取上清液濾過，即得麥冬有效成分提取液d；再將乙醇回流提取過的麥冬用10-20倍水煎煮三次，每次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀后加入乙醇進(jìn)行兩次醇沉，第一次使含醇量達(dá)80％，第二次使含醇量達(dá)85％，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，然后加水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加適量活性碳煮沸30分鐘，稍冷，過濾至澄明，即得麥冬藥用組分提取液e；將麥冬有效成分提取液d與e合并，濾過，即得麥冬藥用組分提取液f，供配液使用。
3、五味子蒸餾精制液采用將五味子用水蒸汽蒸餾，按每克收集餾液1-2ml，即得五味子蒸餾精制液g；收集餾液后的五味子先采用20-50倍乙醇回流提取3~4次，每次2.0小時，提取液冷藏過夜，取上清液濾過，濾液濃縮至稠膏狀后，加水沉淀處理，過夜，然后取上清液濾過，即得五味子有效成分提取液h；再將乙醇回流提取過的五味子藥渣加10-20倍水煎煮三次，每次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，加入乙醇進(jìn)行兩次醇沉，第一次使含醇量達(dá)80％，第二次使含醇量達(dá)85％，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加水沉淀處理，攪勻，冷藏，濾過，濾液加適量活性碳煮沸30分鐘，稍冷，過濾至澄明，即得五味子藥用組分提取液i；將五味子有效成分提取液g、h與i合并，濾過，即得五味子藥用組分提取液j，供配液使用。
4、將上述所得的藥用組分提取液c、f和j混合均勻，即得注射用生脈所用植物生藥的有效成分提取液，向有效成分提取液中按每毫升加入賦形劑0.01-1.0克，攪拌，溶解，濾過，并加注射用水適量，再調(diào)節(jié)PH值至4-9，即得注射用生脈凍干制劑所用植物生藥的有效成分混合液。
冷凍干燥將上述注射用生脈凍干制劑所用植物生藥的有效成分混合液按每瓶2ml，5ml，10ml或20ml的規(guī)格分裝后，未封口放入與凍干箱尺寸相應(yīng)的金屬盤內(nèi)，對凍干箱進(jìn)行滅菌處理，并將其擱板的溫度降低至-25℃-50℃，迅速將裝有制劑的金屬盤放入凍干箱內(nèi)，維持1-6小時，然后對凍干箱進(jìn)行真空處理，使箱內(nèi)的真空度為0.2-0.5Pa，再將擱板升溫，并嚴(yán)格控制在共熔點-2℃以下，保持10-24小時，最后升溫至40℃，并保持一定時間，使制劑溫度與擱板溫度重合，放入無菌的過濾氣體，控制制劑的含水量在1-5％，迅速封口即可。
冷凍干燥過程中可選擇的最佳物理條件是首先將擱板降溫至-30℃，維持3小時，然后使凍干箱內(nèi)的真空度為0.2Pa，將擱板升溫并嚴(yán)格控制在-2℃，保持18小時，將擱板升溫至40℃放入無菌氣體后，控制制劑的含水量為2％。
本發(fā)明所述的注射用生脈凍干粉針劑中每毫升凍干粉針劑中含相當(dāng)于原生藥量紅參0.1-2.0g、麥冬0.3-6.0g、五味子0.15-3.0g；每毫升注射用生脈含主要有效成份人參皂甙Rg1不少于0.15mg，含人參皂甙Re不少于0.1mg。
臨床用于治療心源性、感染性休克、心肌病、冠心病等心血管性疾病，療效更顯著，未引起不良反應(yīng)。本發(fā)明涉及的提取工藝與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有植物生藥紅參、麥冬和五味子有效成分提取更完全，提取工藝質(zhì)量可控，制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更高，并且凍干粉針劑的穩(wěn)定性要比注射液好，注射用生脈藥物濃度高，便于運輸、儲存和使用。用本方法制備的注射用生脈處于中藥注射劑的先進(jìn)水平。藥理實驗表明與現(xiàn)有的生脈注射液比較，用本方法制備的注射用生脈的非特異性抗炎作用更高(P＜0.01)，抑制ICE介導(dǎo)的體液免疫作用更顯著(P＜0.05)，更能增強(qiáng)肌體的細(xì)胞免疫功能(P＜0.01)，并能明顯提高機(jī)體對缺氧的耐受力，且毒性小，無明顯的刺激性反應(yīng)。
實施例1處方組成紅 參 1kg麥 冬 3.12kg五味子 1.56kg甘露醇 1kg注射用水適量制成10000ml制備方法藥材的提取與精制1、紅參經(jīng)揀選、洗凈、烘干、粉碎成細(xì)粒狀，稱取粉碎成細(xì)粒狀的紅參1kg，然后加100倍乙醇滲漉提取，得紅參有效成分提取液a；隨后將滲漉提取過的紅參再用20倍乙醇回流提取5次，每次2.5小時，用薄層層析法控制提取終點，得紅參有效成分提取液b；再將乙醇回流提取過的紅參用10倍的水煎煮提取，濾過，濾液濃縮后醇沉，然后取上清液濾過，濾液與上述a、b合并，冷藏，取上清液濾過，濾液濃縮至稠膏狀后，加水至4000ml，過夜，然后取上清液濾過，即得紅參藥用組分提取液c，供配液使用。
2、麥冬經(jīng)揀選、洗凈、烘干、粉碎成片狀，稱取粉碎成片狀的麥冬3.12kg先用20倍乙醇回流提取3次，每次2.0小時，提取液冷藏過夜，取上清液濾過，濾液濃縮至稠膏狀后，加水沉淀處理，過夜，然后取上清液濾過，即得麥冬有效成分提取液d；再將乙醇回流提取過的麥冬用10倍水煎煮三次，每次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀后加入乙醇進(jìn)行兩次醇沉，第一次使含醇量達(dá)80％，第二次使含醇量達(dá)85％，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，然后加水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加適量活性碳煮沸30分鐘，稍冷，過濾至澄明，即得麥冬藥用組分提取液e；將麥冬有效成分提取液d與e合并，加入注射用水至2000ml，濾過，即得麥冬藥用組分提取液f，供配液使用。
3、五味子經(jīng)揀選、洗凈、烘干、粉碎成細(xì)粒狀，稱取粉碎成細(xì)粒狀五味子1.56kg，用水蒸氣蒸餾，收集餾液1500ml，冷藏，得五味子蒸餾液g；取收集餾液后的五味子先采用20倍乙醇回流提取4次，每次2.0小時，提取液冷藏過夜，取上清液濾過，濾液濃縮至稠膏狀后，加水沉淀處理，過夜，然后取上清液濾過，即得五味子有效成分提取液h；再將乙醇回流提取過的五味子藥渣加20倍水煎煮三次，每次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，加入乙醇進(jìn)行兩次醇沉，第一次使含醇量達(dá)80％，第二次使含醇量達(dá)85％，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加水沉淀處理，攪勻，冷藏，濾過，濾液加適量活性碳煮沸30分鐘，稍冷，過濾至澄明，即得五味子藥用組分提取液i；將五味子有效成分提取液g、h與i合并，加入注射用水至3500ml，濾過，即得五味子藥用組分提取液j，供配液使用。
4、將上述所得的藥用組分提取液c、f和j混合均勻，即得注射用生脈所用植物生藥的有效成分提取液，向有效成分提取液中按每毫升加入甘露醇1000克，攪拌，溶解，濾過，并加注射用水至10000ml，再調(diào)節(jié)PH值至7.5，即得注射用生脈凍干所用植物生藥的有效成分混合液。
冷凍干燥將上述注射用生脈凍干所用植物生藥的有效成分混合液按每瓶10ml分裝后，未封口放入與凍干箱尺寸相應(yīng)的金屬盤內(nèi)，對凍干箱進(jìn)行滅菌處理，并將其擱板的溫度降低至-30℃，迅速將裝有制劑的金屬盤放入凍干箱內(nèi)，維持2小時，然后對凍干箱進(jìn)行真空處理，使箱內(nèi)的真空度為0.2Pa，再將擱板升溫，并嚴(yán)格控制在共熔點-2℃以下，保持12小時，最后升溫至40℃，并保持一定時間，使制劑溫度與擱板溫度重合，放入無菌的過濾氣體，控制制劑的含水量在2％，迅速封口即可。
實施例2處方組成紅 參 2kg麥 冬 4kg五味子 2kg甘露醇 0.5kg葡萄糖 0.5kg注射用水適量制成10000ml制備方法藥材的提取與精制1、紅參經(jīng)揀選、洗凈、烘干、粉碎成細(xì)粒狀，稱取粉碎成細(xì)粒狀的紅參2kg，然后加150倍乙醇滲漉提取，得紅參有效成分提取液a；隨后將滲漉提取過的紅參再用15倍乙醇回流提取6次，每次2.5小時，用薄層層析法控制提取終點，得紅參有效成分提取液b；再將乙醇回流提取過的紅參用15倍的水煎煮提取，濾過，濾液濃縮后醇沉，然后取上清液濾過，濾液與上述a、b合并，冷藏，取上清液濾過，濾液濃縮至稠膏狀后，加水至4000ml，過夜，然后取上清液濾過，即得紅參藥用組分提取液c，供配液使用。
2、麥冬經(jīng)揀選、洗凈、烘干、粉碎成片狀，稱取粉碎成片狀的麥冬4kg先用20倍乙醇回流提取4次，每次2.0小時，提取液冷藏過夜，取上清液濾過，濾液濃縮至稠膏狀后，加水沉淀處理，過夜，然后取上清液濾過，即得麥冬有效成分提取液d；再將乙醇回流提取過的麥冬用15倍水煎煮三次，每次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀后加入乙醇進(jìn)行兩次醇沉，第一次使含醇量達(dá)80％，第二次使含醇量達(dá)85％，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，然后加水，攪勻，冷藏，濾過，濾液加適量活性碳煮沸30分鐘，稍冷，過濾至澄明，即得麥冬藥用組分提取液e；將麥冬有效成分提取液d與e合并，加入注射用水至2000ml，濾過，即得麥冬藥用組分提取液f，供配液使用。
3、五味子經(jīng)揀選、洗凈、烘干、粉碎成細(xì)粒狀，稱取粉碎成細(xì)粒狀五味子2kg，用水蒸氣蒸餾，收集餾液1500ml，冷藏，得五味子蒸餾液g；取收集餾液后的五味子先采用15倍乙醇回流提取4次，每次2.0小時，提取液冷藏過夜，取上清液濾過，濾液濃縮至稠膏狀后，加水沉淀處理，過夜，然后取上清液濾過，即得五味子有效成分提取液h；再將乙醇回流提取過的五味子藥渣加15倍水煎煮三次，每次40分鐘，合并煎液，濾過，濾液濃縮至稠膏狀，加入乙醇進(jìn)行兩次醇沉，第一次使含醇量達(dá)80％，第二次使含醇量達(dá)85％，濾過，合并濾液，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，加水沉淀處理，攪勻，冷藏，濾過，濾液加適量活性碳煮沸30分鐘，稍冷，過濾至澄明，即得五味子藥用組分提取液i；將五味子有效成分提取液g、h與i合并，加入注射用水至3500ml，濾過，即得五味子藥用組分提取液j，供配液使用。
4、將上述所得的藥用組分提取液c、f和j混合均勻，即得注射用生脈所用植物生藥的有效成分提取液，向有效成分提取液中按每毫升加入甘露醇0.5kg，葡萄糖0.5kg，攪拌，溶解，濾過，并加注射用水至10000ml，再調(diào)節(jié)PH值至7.5，即得注射用生脈凍干所用植物生藥的有效成分混合液。
冷凍干燥將上述注射用生脈凍干所用植物生藥的有效成分混合液按每瓶10ml分裝后，未封口放入與凍干箱尺寸相應(yīng)的金屬盤內(nèi)，對凍干箱進(jìn)行滅菌處理，并將其擱板的溫度降低至-30℃，迅速將裝有制劑的金屬盤放入凍干箱內(nèi)，維持3小時，然后對凍干箱進(jìn)行真空處理，使箱內(nèi)的真空度為0.2Pa，再將擱板升溫，并嚴(yán)格控制在共熔點-2℃以下，保持20小時，最后升溫至40℃，并保持一定時間，使制劑溫度與擱板溫度重合，放入無菌的過濾氣體，控制制劑的含水量在2％，迅速封口即可。
權(quán)利要求
1.一種藥用組分為植物生藥紅參、麥冬和五味子的注射用生脈，其特征在于注射用生脈為所述植物生藥的藥用組分加賦形劑經(jīng)冷凍干燥獲得的凍干粉針劑；每毫升注射用生脈含相當(dāng)于原生藥量紅參0.1-2.0g、麥冬0.3-6.0g、五味子0.15-3.0g；每毫升注射用生脈含主要有效成份人參皂甙Rg1不少于0.15mg，含人參皂甙Re不少于0.1mg。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用生脈，其特征在于賦形劑采用甘露醇、乳糖、右旋糖酐、水解明膠、葡萄糖、蔗糖或它們的混合物，以選用甘露醇為最佳。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用生脈，其特征在于每毫升注射用生脈含相當(dāng)于原生藥量紅參0.1-2.0g、麥冬0.3-6.0g、五味子0.15-3.0g。
4.一種制備注射用生脈所用植物生藥紅參、麥冬和五味子藥用組分的方法，其特征在于紅參的藥用組分采用滲漉法、乙醇回流與水煎煮相結(jié)合提?。畸湺乃幱媒M分采用乙醇回流與水煎煮相結(jié)合提??；五味子的藥用組分采用水蒸餾、乙醇回流與水煎煮相結(jié)合提??；提取工藝流程如下紅參先采用乙醇滲漉提取，得紅參有效成分提取液a；隨后將滲漉提取過的紅參再用乙醇回流提取，得紅參有效成分提取液b；再將乙醇回流提取過的紅參用水煎煮提取，濾過，濾液濃縮后醇沉，然后取上清液濾過，濾液與上述a、b合并，冷藏，取上清液濾過，濾液濃縮后水沉，然后取上清液濾過，即得紅參藥用組分提取液c；麥冬先采用乙醇回流提取，冷藏，取上清液濾過，濾液濃縮后水沉，再取上清液濾過，即得麥冬有效成分提取液d；再將乙醇回流提取過的麥冬用水煎煮提取，濾過，濾液濃縮后醇沉，然后取上清液濾過，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，水沉，然后取上清液濾過，即得麥冬藥用組分提取液e；將麥冬有效成分提取液d與e合并，濾過，即得麥冬藥用組分提取液f；五味子蒸餾液采用將五味子用水蒸汽蒸餾，收集餾液即得五味子蒸餾液g；收集餾液后的五味子先采用乙醇回流提取，冷藏，取上清液濾過，濾液濃縮后水沉，取上清液濾過，即得五味子有效成分提取液h；再將乙醇回流提取過的五味子用水煎煮提取，濾過，濾液濃縮后二次醇沉，然后取上清液濾過，回收乙醇并濃縮至稠膏狀，水沉，然后取上清液濾過，即得五味子藥用組分提取液i；將五味子有效成分提取液g、h與i合并，濾過，即得五味子藥用組分提取液j；將上述所得提取液c、f與j混勻，即得注射用生脈所用植物生藥的有效成分提取液，向有效成分提取液中按每毫升加入賦形劑0.01-1.0克，攪拌，溶解，濾過，并加注射用水適量，再調(diào)節(jié)PH值至4-9，即得注射用生脈凍干所用植物生藥的有效成分混合液。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備注射用生脈的方法，其特征在于凍干所用植物生藥的有效成分混合液的PH值為4-9，最佳PH值為7.5。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備注射用生脈的方法，其特征在于將上述凍干所用植物生藥的有效成分混合液按每瓶定量分裝后，未封口放入與凍干箱尺寸相應(yīng)的金屬盤內(nèi)，對凍干箱進(jìn)行滅菌處理，并將其擱板的溫度降低至-25℃--50℃，迅速將裝有制劑的金屬盤放入凍干箱內(nèi)，維持1-6小時，然后對凍干箱進(jìn)行真空處理，使箱內(nèi)的真空度為0.2-0.5Pa，再將擱板升溫，并嚴(yán)格控制在共熔點-2℃以下，保持10-24小時，最后升溫至40℃，并保持一定時間，使制劑溫度與擱板溫度重合，放入無菌的過濾氣體，控制制劑的含水量在1-5％，迅速封口即可。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備注射用生脈的方法，其特征在于將上述凍干所用植物生藥的有效成分混合液按每瓶2ml，5ml，10ml和20ml的規(guī)格分裝。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備注射用生脈的方法，其特征在于冷凍干燥過程中可選擇的最佳物理條件是首先將擱板降溫至-30℃，維持3小時，然后使凍干箱內(nèi)的真空度0.2Pa，將擱板升溫并嚴(yán)格控制在-2℃，保持18小時，將擱板升溫至40℃放入無菌氣體后，控制制劑的含水量為2％。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種注射用生脈的凍干粉針劑型。其特征是用植物生藥紅參、麥冬和五味子的藥用組分加賦形劑制備的凍干粉針劑。與現(xiàn)有的同類水針劑相比，注射用生脈具有穩(wěn)定性好、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更高、藥用組分提取更全、藥效更好、毒性更低，并且運輸、存放和使用更方便的優(yōu)點。
文檔編號A61P35/00GK1628738SQ20031012112
公開日2005年6月22日 申請日期2003年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月15日
發(fā)明者李亞平, 任武賢, 李亞政, 馮偉, 馬曉軍 申請人:山西亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司, 中國科學(xué)院上海藥物研究所