專(zhuān)利名稱(chēng)：口腔粘膜制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有式(I)的經(jīng)取代的咪唑衍生物或其酸加成鹽作為活性成分的口腔粘膜制劑， 其中Y是-CH2-或-CO-，R1是鹵素或羥基，R2是H或鹵素和R3是H或低級(jí)烷基。
本發(fā)明還涉及制備所述口腔粘膜制劑的方法。
背景技術(shù)：
上述提及的式(I)化合物是高選擇性和長(zhǎng)效的α2-腎上腺素受體拮抗劑。該化合物在認(rèn)知障礙的治療中尤其有效。式(I)化合物及其制備記載于專(zhuān)利出版物EP0618906B1中。所述化合物的具體實(shí)例有4-(2-乙基-5-氟茚滿(mǎn)-2-基)-1H-咪唑，即非哌咪唑(fipamezole)，和4-(5-氟茚滿(mǎn)-2-基)-1H-咪唑。
盡管式(I)化合物及其鹽具有如此的優(yōu)良性質(zhì)，但當(dāng)它們被制劑用于傳統(tǒng)的口服給藥即用于所述化合物給藥的正常途徑時(shí)也具有缺點(diǎn)。一個(gè)問(wèn)題就是化合物在進(jìn)入全身血液和治療靶器官前在胃腸區(qū)域或其它身體系統(tǒng)內(nèi)相當(dāng)迅速地分解。這些依次顯著降低了所述化合物的效果。
用狗進(jìn)行的毒理學(xué)研究(參見(jiàn)實(shí)施例8)進(jìn)一步表明了考慮心臟安全性是重要的，然而當(dāng)非哌咪唑的全身濃度達(dá)到大約2000ng/ml時(shí)，高口服劑量的非哌咪唑能觀察到QT延長(zhǎng)。
發(fā)明目的和概述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供能安全和有效地給藥式(I)化合物的制劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備該制劑的方法。
因此，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面涉及口腔粘膜制劑，其含有式(I)的經(jīng)取代的咪唑衍生物或其酸加成鹽作為活性成分以及口腔粘膜制劑中常用的添加劑， 其中Y是-CH2-或-CO-，R1是鹵素或羥基，R2是H或鹵素和R3是H或低級(jí)烷基。
根據(jù)另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備該口腔粘膜制劑的方法。
發(fā)明詳述令人驚奇的是，現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)式(I)化合物在胃腸區(qū)域內(nèi)迅速分解和受損的心臟安全性問(wèn)題可以通過(guò)將式(I)化合物制成口腔粘膜制劑來(lái)解決。所述制劑是有效并易于使用的，因此它們?cè)趯?shí)際給藥至病人時(shí)具有優(yōu)勢(shì)。
能用于根據(jù)本發(fā)明的制劑中的適宜添加劑有輔料、expedients等等，包括溶劑、防腐劑、矯味劑、填充劑、膠凝劑和粘膜粘著聚合物。優(yōu)選的溶劑為醇類(lèi)，尤其是乙醇、水以及它們的混合物。優(yōu)選的防腐劑為低級(jí)烷基對(duì)羥苯甲酸酯類(lèi)，尤其是對(duì)羥苯甲酸甲酯和對(duì)羥苯甲酸丙酯，以及它們的混合物。優(yōu)選的矯味劑為阿斯巴甜(aspartame)、人造矯味劑如紅醋栗502.009，以及它們的混合物。
在本文中，口腔粘膜制劑是指經(jīng)由口腔粘膜給藥的任何類(lèi)型的制劑。所述制劑包括如噴霧劑、凝膠劑、粘膜粘著含片劑和糊劑、舌下片劑等等。該制劑優(yōu)選為噴霧劑的形式。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指F、Cl、Br和I，優(yōu)選為F和Cl和最優(yōu)選為F。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”是指具有1至6個(gè)碳原子的一價(jià)直鏈或支鏈飽和烴，優(yōu)選具有1至4個(gè)碳原子和最優(yōu)選具有1或2個(gè)碳原子。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“酸加成鹽”是指任何藥學(xué)上可接受酸的加成鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“通常用于口腔粘膜制劑中的添加劑”是指本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的用于口腔粘膜制劑的任何添加劑。
特別優(yōu)選的活性成分是非哌咪唑(JP-1730，4-(2-乙基-5-氟茚滿(mǎn)-2基)-1H-咪唑鹽酸鹽)。含所述優(yōu)選活性成分的制劑根據(jù)本發(fā)明通過(guò)以下制備在室溫，+15至+25℃下混合并溶解乙醇(96％)、純水、對(duì)羥苯甲酸甲酯、對(duì)羥苯甲酸丙酯和阿斯巴甜。隨后在室溫，+15至+25℃下加入并溶解4-(2-乙基-5-氟茚滿(mǎn)-2-基)-1H-咪唑和人造矯味劑，如紅醋栗502.009A。用純水調(diào)混合物的體積，隨后進(jìn)行過(guò)濾并得到所需的噴霧制劑。
下述的實(shí)施例進(jìn)一步例證了本發(fā)明，但并不期望作為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
實(shí)施例1含有4-(2-乙基-5-氟茚滿(mǎn)-2-基)-1H-咪唑鹽酸鹽(非哌咪唑)的噴霧制劑非哌咪唑口腔粘膜噴霧劑
*人造矯味劑，如紅醋栗502.009A，舉例，但不僅限于此。
實(shí)施例2含有4-(2-乙基-5-氟茚滿(mǎn)-2-基)-1H-咪唑鹽酸鹽(非哌咪唑)的噴霧制劑非哌咪唑口腔粘膜噴霧劑
*人造矯味劑，如紅醋栗502.009A，舉例但不僅限于此。
實(shí)施例3含4-(2-乙基-5-氟茚滿(mǎn)-2-基)-1H-咪唑鹽酸鹽(非哌咪唑)的噴霧制劑的制備將416.0ml乙醇(96％)與450.0ml純水混合形成均勻混合物。在室溫，+15至+25℃下將1.80g對(duì)羥苯甲酸甲酯、0.20g對(duì)羥苯甲酸丙酯和0.5g阿斯巴甜加入混合物中并溶解。在室溫，+15至+25℃下，將15.0g非哌咪唑、0.4g紅醋栗矯味劑加入混合物中并溶解。用純水將混合物體積調(diào)至1000.0ml。過(guò)濾溶液并得到所需的噴霧制劑。
實(shí)施例4含30mg 4-(2-乙基-5-氟茚滿(mǎn)-2-基)-1H-咪唑鹽酸鹽(非哌咪唑)的口腔粘膜凝膠制劑的制備組合物
制備方法將非哌咪唑(1)、乙醇(96％)(2)混合并溶解形成溶液A。將純水(6)、泊洛沙姆407(3)、液體矯味劑(4)和阿斯巴甜(5)混合并溶解形成溶液B。將溶液A和溶液B冷卻至大約+5℃，并一起混合以形成均勻的溶液。得到口腔粘膜凝膠制劑。
實(shí)施例5含30mg 4-(2-乙基-5-氟茚滿(mǎn)-2-基)-1H-咪唑鹽酸鹽(非哌咪唑)的粘膜粘著含片的制備組合物
制備方法將非哌咪唑(1)、卡波姆934P(2)、羥丙甲基纖維素(3)、矯味劑(4)、阿斯巴甜(5)和硬脂酸鎂(6)混合并形成均勻的混合物。將該混合物壓成適宜尺寸的片劑。得到粘膜粘著含片。
實(shí)施例6含30mg 4-(2-乙基-5-氟茚滿(mǎn)-2-基)-1H-咪唑鹽酸鹽(非哌咪唑)的舌下片劑的制備組合物
制備方法將非哌咪唑(1)、乳糖單水合物(2)、矯味劑(5)和阿斯巴甜(6)混合形成均勻的混合物。該混合物用10％聚維酮(3)水溶液制粒。顆粒在高剪切或低剪切混合機(jī)中成形。將成粒的混合物進(jìn)行干燥。將干燥、成粒的混合物過(guò)篩以得到易流動(dòng)的顆粒。將微晶纖維素(4)和硬脂酸鎂(7)與顆粒混合。將最后所得到的混合物壓成適宜尺寸的片劑。得到舌下片劑。
實(shí)施例7非哌咪唑的口腔粘膜給藥研究非哌咪唑以溶液給藥后在健康男性志愿者中的血漿水平。收集給藥后24小時(shí)內(nèi)的血液樣品作藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)估。用HPLC-MS/MS測(cè)定非哌咪唑在血漿中的濃度，計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。用TopFit 2.0藥代動(dòng)力學(xué)程序計(jì)算非哌咪唑的藥代動(dòng)力學(xué)。從濃度對(duì)時(shí)間曲線圖上讀出Cmax和tmax值，從濃度半對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間曲線圖(參見(jiàn)附

圖1)的末端部讀出近似的消除相半衰期。直至最后一次收集到的可計(jì)算量非哌咪唑的濃度，計(jì)算得到的AUC值都為無(wú)窮大。所得結(jié)果列于表1中。
表1.30mg劑量水平的非哌咪唑的平均(SD)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。所給的tmax值為中間值和范圍。
Cmax，血漿中的最大藥物濃度；tmax，達(dá)到血漿中最大藥物濃度的時(shí)間；t1/2el，明顯的消除相半衰期；AUC0-inf，藥物濃度對(duì)時(shí)間曲線圖上時(shí)間從0到無(wú)窮大的曲線下面積。
附圖1圖示了單劑量30mg非派咪唑經(jīng)由口服、口腔粘膜噴霧劑和口腔粘膜片劑給藥后的半對(duì)數(shù)標(biāo)度的平均血漿濃度對(duì)時(shí)間曲線圖。
實(shí)施例8心臟安全性在狗中研究心臟安全性，使用口服給藥進(jìn)行30天狗毒理學(xué)研究和使用含化給藥進(jìn)行狗毒理學(xué)研究。
在30天狗毒理學(xué)研究中，將非哌咪唑以1、5、10和15mg/kg/天的劑量口服給藥30天，所得到的全身最大非哌咪唑濃度分別為大約200、1000、2000和3300ng/ml。在狗中所得到的這些體內(nèi)結(jié)果表明當(dāng)非哌咪唑的全身濃度達(dá)到2000ng/ml時(shí)能觀察到QT延長(zhǎng)。
在另一個(gè)毒理學(xué)研究中，四只雄性狗通過(guò)口腔噴霧被相繼給予1、5和10mg/kg劑量的非哌咪唑，每次給藥之間相隔5至15天。在給藥之前直至給藥后12小時(shí)內(nèi)監(jiān)測(cè)血壓(收縮壓、舒張壓和平均值)、心率和ECGs在以5和10mg/kg的劑量給藥后30分鐘，觀察到血壓和心率絕對(duì)值的顯著瞬間升高。在非派咪唑每個(gè)給藥水平的給藥后沒(méi)有明顯的ECG變化(P波幅，P波持續(xù)期，P-Q間期，QRS間期或Q-T[Q-Tcv，QTc]間期)。
另一個(gè)毒理學(xué)研究，通過(guò)含化給藥以1、5和10mg/kg/天的劑量給藥4個(gè)星期，也沒(méi)有顯示出ECG的明顯變化。在該研究中，第一天給藥后的非哌咪唑的最大全身濃度為大約800、2000和3300ng/ml。
權(quán)利要求
1.一種口腔粘膜制劑，其含有式(I)的經(jīng)取代的咪唑衍生物或其酸加成鹽作為活性成分以及口腔粘膜制劑中常用的添加劑， 其中Y是-CH2-或-CO-，R1是鹵素或羥基，R2是H或鹵素和R3是H或低級(jí)烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其中活性成分是4-(2-乙基-5-氟-茚滿(mǎn)-2-基)-1H-咪唑或其酸鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的制劑，其中添加劑選自溶劑、防腐劑、矯味劑以及它們的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的制劑，其中溶劑選自乙醇、水以及它們的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的制劑，其中防腐劑選自對(duì)羥苯甲酸甲酯、對(duì)羥苯甲酸丙酯以及它們的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求3至5任一項(xiàng)的制劑，其中矯味劑選自阿斯巴甜、紅醋栗以及它們的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的制劑，其含有如下成分(a)4-(2-乙基-5-氟-茚滿(mǎn)-2-基)-1H-咪唑或其酸鹽，優(yōu)選為鹽酸鹽，(b)乙醇和水，(c)對(duì)羥苯甲酸甲酯和對(duì)羥苯甲酸丙酯，和(d)阿斯巴甜和紅醋栗。
8.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的制劑，其中制劑為噴霧劑、凝膠劑、粘膜粘著含片或糊劑，或舌下片劑的形式。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的制劑，其中制劑為噴霧劑形式。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的制劑的制備方法，包括在室溫，+15至+25℃下混合并溶解乙醇(96％)、純水、對(duì)羥苯甲酸甲酯、對(duì)羥苯甲酸丙酯和阿斯巴甜；隨后在室溫，+15至+25℃下加入并溶解4-(2-乙基-5-氟茚滿(mǎn)-2-基)-1H-咪唑鹽酸鹽和人造矯味劑，優(yōu)選紅醋栗502.009A；用純水調(diào)混合物的體積，隨后進(jìn)行過(guò)濾并得到所需的噴霧制劑。
全文摘要
一種口腔粘膜制劑及其制備方法，該口腔粘膜制劑含有式(I)的經(jīng)取代的咪唑衍生物或其酸加成鹽作為活性成分以及口腔粘膜制劑中常用的添加劑，其中Y是－CH
文檔編號(hào)A61P25/28GK1711083SQ200380102885
公開(kāi)日2005年12月21日 申請(qǐng)日期2003年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月8日
發(fā)明者J·-M·沙弗拉, P·祖加維, J·伊爾卡 申請(qǐng)人:優(yōu)萬(wàn)蒂亞藥品有限公司