專利名稱：9－去氧－9－二氫－9A－氮雜－9A－高紅霉素A和5－0－去氧糖胺基－9－去氧－9－二 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
國際專利分類(Int.Cl.)C07H 17/08，A61K31/71技術(shù)問題本發(fā)明涉及9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A和5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯(homoerithronolide)A的9a-N-[N′-(苯磺?；?氨甲酰基-γ-氨基丙基]和9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺?；?氨甲?；?γ-氨基丙基]取代衍生物，即新的具有抗菌活性的通式I的半合成氮雜類大環(huán)內(nèi)酯抗菌素 其中R代表氫或克拉定糖基；R1代表氫或β-氰乙基且R2代表氫或氟、氯和甲基；涉及它們與無機或有機酸的藥學(xué)可接受的加成鹽；涉及藥物組合物的制備方法以及這些藥物組合物用于房間、醫(yī)用設(shè)備的滅菌；和保護墻壁和木制材料的用途。
現(xiàn)有技術(shù)紅霉素A是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗菌素，其結(jié)構(gòu)特征為一個14元的內(nèi)酯環(huán)在C-9位上有一個羰基。它是由McGuire在1952年發(fā)現(xiàn)的(Antibiot.Chemother.，2(1952)281)，并且40多年來一直被認為在治療由革蘭氏陽性菌和某些革蘭氏陰性菌引起的疾病中是安全和有效的抗微生物劑。但是在酸性介質(zhì)中，其易轉(zhuǎn)化成脫水紅霉素A，即一種螺縮酮結(jié)構(gòu)的不活躍的C-6/C-12代謝物(P.Kurath等人，Experientia27(1971)362)。眾所周知，在C-6和/或C-12位的C-9酮或羥基的化學(xué)轉(zhuǎn)換成功地抑制了紅霉素A的糖苷配基環(huán)的螺環(huán)化作用。通過肟化C-9酮(S.Dokié等人，Tetrahedron Lett.19671945)和接下來將得到的9(E)-肟修飾為9-[O-(2-甲氧基乙氧基)-甲基肟]紅霉素A(羅紅霉素)(G.S.Ambrieres，F(xiàn)r專利2473525，1981)或9(S)紅霉素胺(R.S.Egan等人，J.Org.Chem，39(1974)2492)或其更復(fù)雜的噁嗪衍生物，9-去氧代-11-脫氧-9，11-{亞氨基[2-(2-甲氧基乙氧基亞乙基)氧基}-9(S)-紅霉素A(地紅霉素)(P.Lugar等人，J.Crist.Mol.Struct.9(1979)329)，合成新的半合成的大環(huán)內(nèi)酯，其基本特征為除了在酸性介質(zhì)中更穩(wěn)定外，與其母體抗菌素紅霉素A相比，藥代動力學(xué)更好，半衰期更長。第三種修飾C-9酮的方式是通過將9(E)-肟發(fā)生貝克曼(Beckmann)重排并還原由此形成的亞氨醚(G.Kobrehel等人US4328334，1982)，獲得11-氮雜-10-去氧-10-二氫紅霉素A(9-去氧-9a-氮雜-高紅霉素A)，將14元酮內(nèi)酯環(huán)擴環(huán)為15元氮雜內(nèi)酯環(huán)。根據(jù)Eschweiler-Clark方法，通過對9a-氨基的還原甲基化(G.Kobrehel等人，BE 892397，1982)或通過將氨基轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氮氧化物進行氨基預(yù)保護，然后進行烷基化和還原(G.M.Bright，US4474768，1984)，合成一類氮雜大環(huán)內(nèi)酯抗菌素的原型，N-甲基-11-氮雜-10-去氧-10-二氫紅霉素A(9-去氧-9a-甲基-9a-氮雜-9a-高紅霉素A，阿齊霉素)。除了具有包括革蘭氏陰性菌和胞內(nèi)微生物的廣抗微生物譜外，阿齊霉素還具有轉(zhuǎn)運到應(yīng)用部位的特異性機制，長的生物半衰期和短的治療期的特征。在EP 0316128 A中(Bright G.M.等人)公開了新的9-去氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的9a-烯丙基和9a-炔丙基的衍生物。在US 4492688，1985(Bright G.M.)中公開了它的合成和相應(yīng)的環(huán)醚的抗菌活性。進一步公開了新的9-去氧-9a-氮雜-11-去氧-9a-高紅霉素A的9a，11-環(huán)氨基甲酸酯及其O-甲基衍生物的合成及活性譜(G.Kobrehel等人J.Antibiot.46(1993)1239-1245)。
通過9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A與異氰酸酯或異硫氰酸酯反應(yīng)(N.Kujund ié等，Croat.專利931480，1993)可以制備具有一定抗茵活性的9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A的9a-N-(N′-氨甲?；?和9a-N-(N′硫代氨甲酰基)衍生物。
根據(jù)公知的和確立的現(xiàn)有技術(shù)，迄今為止還沒有公開9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A和5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A的9a-N-[N′-(苯磺?；?氨甲?；?γ-氨基丙基]和9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺?；?氨甲?；?γ-氨基丙基]衍生物，它們與無機或有機酸的藥學(xué)可接受的加成鹽、其制備方法以及藥物制劑的制備方法和用途。
已發(fā)現(xiàn)并且其亦為本發(fā)明的目的，9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A和5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A的9a-N-[N′-(苯磺?；?氨甲?；?γ-氨基丙基]和9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺酰基)氨甲?；?γ-氨基丙基]衍生物，即新的半合成氮雜類大環(huán)內(nèi)酯抗菌素、它們與無機或有機酸的藥學(xué)可接受的加成鹽可通過9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A和5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A的9a-N-(γ-氨基丙基)或9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]衍生物與苯基磺酰基異氰酸酯反應(yīng)，并且任選地通過由此制得的9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A和5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A的9a-N-[N′-(苯磺酰基)氨甲?；?γ-氨基丙基]和9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺?；?氨甲?；?γ-氨基丙基]衍生物與無機或有機酸反應(yīng)制得。
技術(shù)方案我們發(fā)現(xiàn)通式1的9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A和5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A的9a-N-[N′-(苯磺?；?氨甲?；?(N′-苯磺?；?氨甲?；?γ-氨基丙基]和9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺?；?氨甲酰基-γ-氨基丙基]衍生物，其中R代表氫或克拉定糖基；R1代表氫或β-氰乙基且R2代表氫或氟，氯和甲基， 可通過通式2的9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A和5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A的9a-N-(γ-氨基丙基)和9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]衍生物，
其中R代表氫或克拉定糖基；R1代表氫或β-氰乙基，與通式3的取代的苯基磺?；惽杷狨ィ?其中R2代表氫或氟，氯和甲基，在0-110℃溫度下在甲苯，二甲苯或其它非質(zhì)子溶劑中進行反應(yīng)制得。
本發(fā)明的另一目的，藥學(xué)可接受的酸加成鹽是通過9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A和5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A的9a-N-[N′-(苯磺酰基)氨甲?；?γ-氨基丙基]和9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺?；?氨甲?；?γ-氨基丙基]衍生物與至少一種等摩爾量的適宜的無機或有機酸，例如鹽酸，氫碘酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，苯甲酸，苯磺酸，甲磺酸，月桂基磺酸，硬脂酸，棕櫚酸，琥珀酸，乙基琥珀酸，乳糖酸，草酸，水楊酸等類似酸在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中進行反應(yīng)制得的。酸加成鹽可通過蒸發(fā)溶劑或在自發(fā)沉淀后采用過濾的方法或通過添加非極性共溶劑沉淀的方法進行分離。
通式1的9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A和5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A的9a-N-[N′-(苯磺酰基)氨甲?；?γ-氨基丙基]和9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺?；?氨甲?；?γ-氨基丙基]衍生物以及它們與無機或有機酸的藥學(xué)可接受的加成鹽在體外具有抗菌活性。最小抑菌濃度(MIC)被定義為顯示90％生長抑制的濃度，通過國家委員會的臨床實驗標(biāo)準(NCCLS，M7-A2協(xié)議)的肉湯稀釋的方法測定的。測試物質(zhì)的終濃度為64-0.125mg/l。所有化合物的MIC水平是通過革蘭氏陽性菌株(金黃色葡萄球菌(S.aureus)，肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)和釀膿鏈球菌(S.pygenes))以及革蘭氏陰性菌株(大腸桿菌(E.coli)，流感嗜血菌(H.influenzae)，糞腸球菌(E.faecalis)，粘膜炎莫拉氏菌(M.catarrhalis))敏感以及抗性測試板測定的。實施例1-7以及15-21的測試物質(zhì)對于S.pyogenes(MIC 0.125-4.0mg/l)的敏感菌株以及肺炎鏈球菌(MIC0.125-8.0mg/l)的敏感菌株是有活性的。對于金黃色葡萄球菌的敏感菌株的MIC值為1-16mg/l。實施例1-7以及15-21的物質(zhì)對大多數(shù)測試的革蘭氏陰性菌具有強的抗菌活性；對粘膜炎莫拉氏菌的MIC值為0.25-16mg/l，大腸桿菌為8-16mg/l，糞腸球菌為2-8mg/l。
實施例1-7以及15-21的物質(zhì)用MIC(mg/l)表示的結(jié)果表明它們具有潛在的消毒劑的作用，例如房間和醫(yī)療設(shè)備，以及工業(yè)用微生物制劑，如用于保護墻壁和木料涂層。
本發(fā)明的9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A和5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A的9a-N-[N′-(苯磺?；?氨甲酰基-γ-氨基丙基]和9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺?；?氨甲酰基-γ-氨基丙基]衍生物的制備方法用以下的實施例來說明，它們不以任何方式來限定本發(fā)明的范圍。
實施例19-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(對甲苯磺酰基)-氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A在0-5℃溫度下，將1.0g(1.26mmol)9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-(γ-氨基丙基)-9a-高紅霉素A和0.26g(1.3mmol)對甲苯磺?；惽杷狨サ幕旌衔镌?0ml的干燥甲苯中攪拌1.0小時以完成反應(yīng)。將粗產(chǎn)品的結(jié)晶產(chǎn)品過濾，通過使用溶劑系統(tǒng)二氯甲烷∶甲醇＝7∶3進行硅膠柱色譜分離，獲得了9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(對甲苯磺?；?-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A純品。
MS(ES+)m/z＝989。
實施例29-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(4-氯苯磺?；?-氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A將1.0g(1.26mmol)9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-(γ-氨基丙基)-9a-高紅霉素A和0.28g(1.3mmol)4-氯苯磺?；惽杷狨サ幕旌衔镌?0ml的干燥甲苯中制得粗產(chǎn)品，通過使用溶劑系統(tǒng)二氯甲烷∶甲醇＝1∶1進行硅膠柱色譜分離，獲得了9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(4-氯苯磺?；?-氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A純品。
MS(ES+)m/z＝1009。
實施例39-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(苯磺?；?-氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A將1.01g(1.28mmol)9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-(γ-氨基丙基)-9a-高紅霉素A和0.23g(1.91mmol)苯基磺?；惽杷狨サ幕旌衔镌?0ml的干燥甲苯中制得粗產(chǎn)品，通過使用溶劑系統(tǒng)二氯甲烷∶甲醇＝1∶1進行硅膠柱色譜分離，獲得了9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(苯磺?；?-氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A純品。
MS(ES+)m/z＝975。
實施例49-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(鄰甲苯磺酰基)-氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A將1.0g(1.26mmol)9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-(γ-氨基丙基)-9a-高紅霉素A和0.26g(1.3mmol)鄰甲苯磺?；惽杷狨サ幕旌衔镌?0ml的干燥甲苯制得粗產(chǎn)品，通過使用溶劑系統(tǒng)二氯甲烷∶甲醇＝1∶1進行硅膠柱色譜分離，獲得了9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(鄰甲苯磺?；?-氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A純品。
MS(ES+)m/z＝989。
實施例59-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(2-氯苯磺?；?-氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A將1.0g(1.26mmol)9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-N-(γ-氨基丙基)-9a-高紅霉素A和0.28g(1.3mmol)2-氯苯磺?；惽杷狨サ幕旌衔镌?0ml的干燥甲苯制得粗產(chǎn)品，通過使用溶劑系統(tǒng)二氯甲烷∶甲醇＝7∶3進行硅膠柱色譜分離，獲得了9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(2-氯苯磺?；?-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A純品。
MS(ES+)m/z＝1009。
實施例69-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(4-氟苯磺?；?-氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A將1.0g(1.26mmol)9-去氧-9-二氫-9a-N-(γ-氨基丙基)-9a-氮雜-9a-高紅霉素A和0.28g(1.3mmol)4-氟苯磺?；惽杷狨サ幕旌衔镌?0ml的干燥甲苯制得粗產(chǎn)品，通過使用溶劑系統(tǒng)二氯甲烷∶甲醇＝7∶3在硅膠柱色譜分離，獲得了9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(4-氟苯磺酰基)-氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A純品。
MS(ES+)m/z＝993。
實施例7
5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-(γ-氨基丙基)-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A將1.0g(12.6mmol)9-去氧-9-二氫-9a-N-(γ-氨基丙基)-9a-氮雜-9a-高紅霉素A與120ml鹽酸(10％)的懸浮液在室溫下攪拌24小時，加入5N氫氧化鈉溶液將pH值調(diào)節(jié)到9.5-10，用二氯甲烷進行提取(3×40ml)。合并的有機層用水洗滌(2×50ml)。用無水硫酸鈉干燥，減壓進行蒸發(fā)至干，得到粗產(chǎn)品，通過使用溶劑系統(tǒng)二氯甲烷∶甲醇＝7∶3進行硅膠柱色譜分離，獲得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-(γ-氨基丙基)-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A純品。
MS(ES+)m/z＝653。
實施例85-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(對甲苯磺?；?-氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A將1.0g(1.26mmol)5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-(γ-氨基丙基)-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A和0.34g(1.72mmol)對甲苯磺酰基異氰酸酯在20ml干燥甲苯中得到粗產(chǎn)品，通過使用溶劑系統(tǒng)二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶20∶1.5進行硅膠柱色譜分離，獲得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(對甲苯磺?；?-氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A純品。
MS(ES+)m/z＝831。
實施例95-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(4-氯苯磺酰基)-氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A將1.0g(1.57mmol)5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-(γ-氨基丙基)-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A和0.36g(1.765mmol)4-氯苯磺酰基異氰酸酯在20ml干燥甲苯中得到粗產(chǎn)品，通過使用溶劑系統(tǒng)二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶20∶1.5進行硅膠柱色譜分離，獲得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(4-氯苯磺酰基)-氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A純品。
MS(ES+)m/z＝851。
實施例105-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(4-氟苯磺?；?-氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A將1.0g(1.57mmol)5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-(γ-氨基丙基)-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A和0.35g(1.73mmol)4-氟苯磺酰基異氰酸酯在25ml干燥甲苯中得到粗產(chǎn)品，通過使用溶劑系統(tǒng)二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶20∶1.5進行硅膠柱色譜分離，獲得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(4-氟苯磺?；?-氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A純品。
MS(ES+)m/z＝835。
實施例115-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(苯磺酰基)-氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A將1.0g(1.57mmol)5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-(γ-氨基丙基)-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A和0.30g(1.65mmol)苯磺?；惽杷狨ピ?5ml干燥甲苯中得到粗產(chǎn)品，通過使用溶劑系統(tǒng)二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶20∶1.5進行硅膠柱色譜分離，獲得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(苯磺?；?-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A純品。
MS(ES+)m/z＝817。
實施例125-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(鄰甲苯磺酰基)-氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A
將1.0g(1.57mmol)5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-(γ-氨基丙基)-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A和0.33g(1.65mmol)鄰甲苯磺酰基異氰酸酯在25ml干燥甲苯中得到粗產(chǎn)品，通過使用溶劑系統(tǒng)二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶20∶1.5進行硅膠柱色譜分離，獲得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(鄰甲苯磺酰基)-氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A純品。
MS(ES+)m/z＝831。
實施例135-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(2-氯苯磺?；?-氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A將1.0g(1.57mmol)5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-(γ-氨基丙基)-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A和0.33g(1.65mmol)2-氯苯磺?；惽杷狨ピ?5ml干燥甲苯中得到粗產(chǎn)品，通過使用溶劑系統(tǒng)二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶20∶1.5進行硅膠柱色譜分離，獲得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(2-氯苯磺?；?-氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A純品。
MS(ES+)m/z＝851。
實施例149-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A將10.0g(15.7mmol)9-去氧-9-二氫-9a-N-(γ-氨基丙基)-9a-氮雜-9a-高紅霉素A和1.0ml(18.0mmol)丙烯腈在200ml甲醇中于沸點溫度下加熱，蒸發(fā)至干，得到粗產(chǎn)品，通過使用溶劑系統(tǒng)二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5進行硅膠柱色譜分離，獲得了9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A純品。
MS(ES+)m/z＝877。
實施例159-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(對甲苯磺?；?氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A將1.0g(1.18mmol)9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A和0.25g(1.25mmol)對甲苯磺?；惽杷狨ピ?5ml干燥甲苯中得到粗產(chǎn)品，通過使用溶劑系統(tǒng)二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5進行硅膠柱色譜分離，獲得了9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(對甲苯磺酰基)氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A純品。
MS(ES+)m/z＝1042。
實施例169-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(鄰甲苯磺?；?氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A將1.0g(1.18mmol)9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A和0.25g(1.25mmol)鄰甲苯磺?；惽杷狨ピ?5ml干燥甲苯中得到粗產(chǎn)品，通過使用溶劑系統(tǒng)二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5進行硅膠柱色譜分離，獲得了9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(鄰甲苯磺?；?氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A純品。
MS(ES+)m/z＝1042。
實施例179-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(4-氯苯磺?；?氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A將1.0g(1.18mmol)9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A和0.27g(1.25mmol)4-氯苯磺?；惽杷狨ピ?5ml干燥甲苯中得到粗產(chǎn)品，通過使用溶劑系統(tǒng)二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5在硅膠拄上進行色譜分離，獲得了9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(4-氯苯磺?；?氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A純品。
MS(ES+)m/z＝1051。
實施例189-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(2-氯苯磺?；?氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A將1.0g(1.18mmol)9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A和0.27g(1.25mmol)2-氯苯磺?；惽杷狨ピ?5ml干燥甲苯中得到粗產(chǎn)品，通過使用溶劑系統(tǒng)二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5進行硅膠柱色譜分離，獲得了9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(2-氯苯磺?；?氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A純品。
MS(ES+)m/z＝1051。
實施例199-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺?；?氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A將1.0g(1.18mmol)9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A和0.23g(1.25mmol)苯磺?；惽杷狨ピ?5ml干燥甲苯中得到粗產(chǎn)品，通過使用溶劑系統(tǒng)二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5進行硅膠柱色譜分離，獲得了9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺?；?氨甲酰基-γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A純品。
MS(ES+)m/z＝1028。
實施例209-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(4-氟苯磺酰基)氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A將1.0g(1.18mmol)9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A和0.25g(1.25mmol)4-氟苯磺酰基異氰酸酯在25ml干燥甲苯中得到粗產(chǎn)品，通過使用溶劑系統(tǒng)二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5進行硅膠柱色譜分離，獲得了9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(4-氟苯磺?；?氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉素A純品。
MS(ES+)m/z＝1014。
實施例215-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A將10.0g(15.7mmol)5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-(γ-氨基丙基)-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A和0.8ml(15.7mmol)丙烯腈在200ml甲醇中于沸點溫度下加熱，蒸發(fā)至干，得到粗產(chǎn)品，通過使用溶劑系統(tǒng)二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5進行硅膠柱色譜分離，獲得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A純品。
MS(ES+)m/z＝688。
實施例225-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(對甲苯磺?；?氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A將1.0g(1.46mmol)5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A和0.31g(1.55mmol)對甲苯磺酰基異氰酸酯在25ml干燥甲苯中得到粗產(chǎn)品，通過使用溶劑系統(tǒng)二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5進行硅膠柱色譜分離，獲得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(對甲苯磺?；?氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A純品。
MS(ES+)m/z＝883。
實施例235-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(4-氯苯磺?；?氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A將1.0g(1.46mmol)5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A和0.36g(1.65mmol)4-氯苯磺?；惽杷狨ピ?5ml干燥甲苯中得到粗產(chǎn)品，通過使用溶劑系統(tǒng)二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5進行硅膠柱色譜分離，獲得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(4-氯苯磺?；?氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A純品。
MS(ES+)m/z＝889。
實施例245-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(2-氯苯磺酰基)氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A將1.0g(1.46mmol)5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A和0.36g(1.65mmol)2-氯苯磺?；惽杷狨ピ?5ml干燥甲苯中得到粗產(chǎn)品，通過使用溶劑系統(tǒng)二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5進行硅膠柱色譜分離，獲得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(2-氯苯磺酰基)氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A純品。
MS(ES+)m/z＝889。
實施例255-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(鄰甲苯磺?；?氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A將1.0g(1.46mmol)5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A和0.31g(1.55mmol)鄰甲苯磺?；惽杷狨ピ?5ml干燥甲苯中得到粗產(chǎn)品，通過使用溶劑系統(tǒng)二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5進行硅膠柱色譜分離，獲得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(鄰甲苯磺?；?氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A純品。
MS(ES+)m/z＝884。
實施例265-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺?；?氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A將1.0g(1.46mmol)5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A和0.36g(1.65mmol)苯磺?；惽杷狨ピ?5ml干燥甲苯中得到粗產(chǎn)品，通過使用溶劑系統(tǒng)二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5進行硅膠柱色譜分離，獲得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺?；?氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A純品。
MS(ES+)m/z＝870。
實施例275-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(4-氟苯磺酰基)氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A將1.0g(1.46mmol)5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A和0.36g(1.65mmol)4-氟苯磺酰基異氰酸酯在25ml干燥甲苯中得到粗產(chǎn)品，通過使用溶劑系統(tǒng)二氯甲烷∶甲醇∶25％氨＝90∶9∶1.5進行硅膠柱色譜分離，獲得了5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(4-氟苯磺?；?氨甲?；?γ-氨基丙基]-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A純品。
MS(ES+)m/z＝888。
權(quán)利要求
1.9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A和5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A的9a-N-[N′-(苯磺酰基)氨甲?；?γ-氨基丙基]和9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺酰基)氨甲?；?γ-氨基丙基]的取代衍生物，即新的具有抗菌活性的通式1的半合成氮雜類大環(huán)內(nèi)酯抗菌素 其中R為氫或克拉定糖基；R1為氫或β-氰乙基且R2為氫或氟、氯和甲基，以及它們與無機或有機酸的藥學(xué)可接受的加成鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的物質(zhì)，其特征在于R為克拉定糖基，且R1與R2相同，表示氫。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的物質(zhì)，其特征在于R為克拉定糖基，R1為氫，R2為4-氯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的物質(zhì)，其特征在于R為克拉定糖基，R1為氫，且R2為2-氯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的物質(zhì)，其特征在于R為克拉定糖基，R1為氫，且R2為4-氟。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的物質(zhì)，其特征在于R為克拉定糖基，R1為氫，且R2為4-甲基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的物質(zhì)，其特征在于R為克拉定糖基，R1為氫，且R2為2-甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的物質(zhì)，其特征在于R、R1和R2相同，表示氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的物質(zhì)，其特征在于R和R1相同，表示氫，且R2為4-氯。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的物質(zhì)，其特征在于R和R1相同，表示氫，且R2為2-氯。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的物質(zhì)，其特征在于R和R1相同，表示氫，且R2為4-氟。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的物質(zhì)，其特征在于R和R1相同，表示氫，且R2為4-甲基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的物質(zhì)，其特征在于R和R1相同，表示氫，且R2為2-甲基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的物質(zhì)，其特征在于R為克拉定糖基，R1為β-氰乙基，且R2為氫。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的物質(zhì)，其特征在于R為克拉定糖基，R1為β-氰乙基，且R2為4-氯。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的物質(zhì)，其特征在于R為克拉定糖基，R1為β-氰乙基，且R2為2-氯。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的物質(zhì)，其特征在于R為克拉定糖基，R1為β-氰乙基，且R2為4-氟。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的物質(zhì)，其特征在于R為克拉定糖基，R1為β-氰乙基，且R2為4-甲基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的物質(zhì)，其特征在于R為克拉定糖基，R1為β-氰乙基，且R2為2-甲基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的物質(zhì)，其特征在于R和R2相同，表示氫，且R1為β-氰乙基。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的物質(zhì)，其特征在于R為氫，R1為β-氰乙基，且R2為4-氯。
22.根據(jù)權(quán)利要求1的物質(zhì)，其特征在于R為氫，R1為β-氰乙基，且R2為2-氯。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的物質(zhì)，其特征在于R為氫，R1為β-氰乙基，且R2為4-氟。
24.根據(jù)權(quán)利要求1的物質(zhì)，其特征在于R為氫，R1為β-氰乙基，且R2為4-甲基。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的物質(zhì)，其特征在于R為氫，R1為β-氰乙基，且R2為2-甲基。
26.通式1的9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A和5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A的9a-N-[N′-(苯磺?；?氨甲?；?γ-氨基丙基]和9a-N-[N′-(β-氰乙基)-N′-(苯磺酰基)氨甲?；?γ-氨基丙基]衍生物的制備方法， 其中R為氫或克拉定糖基；R1為氫或β-氰乙基且R2為氫或氟，氯和甲基，其特征在于通過通式2的9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉素A與5-O-去氧糖胺基-9-去氧-9-二氫-9a-氮雜-9a-高紅霉內(nèi)酯A的9a-N-(γ-氨基丙基)和9a-N-[N′-(β-氰乙基)-γ-氨基丙基]衍生物， 其中R代表氫或克拉定糖基；且R1代表氫或β-氰乙基，與通式3的取代的苯基磺酰基異氰酸酯， 其中R2代表氫、氯、氟和甲基，在0-110℃溫度下在甲苯、二甲苯或其它非質(zhì)子溶劑中進行反應(yīng)，然后，如果合適，與無機或有機酸反應(yīng)。
27.藥物組合物，其含有有效抗菌量的權(quán)利要求1的物質(zhì)和藥學(xué)可接受的載體。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-25任一項的物質(zhì)用于制備用于房間和醫(yī)用設(shè)備消毒以及用于保護墻壁和木料涂層的組合物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及9－去氧－9－二氫－9a－氮雜－9a－高紅霉素A和5－O－去氧糖胺基－9－去氧－9－二氫－9a－氮雜－9a－高紅霉內(nèi)酯A的9a－N－[N′－(苯磺酰基)氨甲?；茫被鵠和9a－N－[N′－(β－氰乙基)－N′－(苯磺?；?氨甲?；茫被鵠取代衍生物，即新的通式1的半合成氮雜類大環(huán)內(nèi)酯抗菌素，其中R代表氫或克拉定糖基；R
文檔編號A61P31/04GK1711277SQ200380103050
公開日2005年12月21日 申請日期2003年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月11日
發(fā)明者N·庫韻德茲克, M·布柯維克卡拉雅斯克, K·布拉耶薩 申請人:普利瓦研究院有限公司