專利名稱：：二嗪并嘧啶類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及二嗪并嘧啶類、其制備方法、包含它們的組合物及其使用方法。本發(fā)明特別涉及嘧啶并[4，5-e]噁二嗪類。蛋白激酶是一類調(diào)節(jié)各種各樣的細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)(酶)。這一過程通過使蛋白底物上的特定氨基酸磷酸化而導(dǎo)致底物蛋白構(gòu)象改變來進(jìn)行。這種構(gòu)象改變調(diào)節(jié)底物的活性或其與其它結(jié)合配偶體相互作用的能力。蛋白激酶的酶活性指的是該激酶將磷酸基加入到底物上的速率。例如，可以通過測(cè)定作為時(shí)間的函數(shù)轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物的底物量來測(cè)定它。底物磷酸化在蛋白激酶的活性位點(diǎn)上發(fā)生。酪氨酸激酶是催化腺苷三磷酸末端磷酸轉(zhuǎn)移至蛋白底物上的酪氨酸殘基的亞類蛋白激酶。這些激酶在導(dǎo)致細(xì)胞增殖、分化和遷移的生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)傳播過程中起重要部分作用。例如，已經(jīng)將成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)視為腫瘤促進(jìn)的血管發(fā)生的重要介體。VEGF通過經(jīng)兩種高親和性受體的信號(hào)傳導(dǎo)活化內(nèi)皮細(xì)胞，所述的兩種受體之一為含有激酶插入片段結(jié)構(gòu)域的受體(KDR)。參見HennequinL.F.等，《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)，2002，45，1300。FGF通過經(jīng)FGF受體(FGFR)的信號(hào)傳導(dǎo)活化內(nèi)皮細(xì)胞。實(shí)體瘤依賴于新血管形成(血管發(fā)生)來生長(zhǎng)。因此，干擾生長(zhǎng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)且由此使血管發(fā)生減緩或防止血管發(fā)生的受體FGFR和KDR的抑制劑為預(yù)防和治療實(shí)體瘤的有用藥劑。參見KlohsW.E.等，《最新生物技術(shù)觀點(diǎn)》(CurrentOpinioninBiotechnology)，1999，10，544。其它蛋白激酶包括促分裂原活化蛋白激酶(MAP)，它屬于脯氨酸定向絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，這些激酶通過雙重磷酸化激活其底物。一組MAP激酶是包括不同同種型的p38激酶組(例如p38α、p39β、p38γ和p38δ)。p38激酶負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)錄因子和其它激酶的磷酸化和活化，而其自身通過物理和化學(xué)應(yīng)激、促炎細(xì)胞因子和細(xì)菌脂多糖被活化。更重要的是，已經(jīng)證實(shí)p38磷酸化產(chǎn)物介導(dǎo)炎性細(xì)胞因子、包括TNF和IL-1以及環(huán)加氧酶-2產(chǎn)生。這些細(xì)胞因子各自涉及大量疾病狀態(tài)和病癥。例如，TNF-α為主要由活化的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。其過度或不受調(diào)節(jié)的產(chǎn)生已經(jīng)暗示它在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)理中起致病作用。近來已經(jīng)證實(shí)抑制TNF產(chǎn)生在治療炎癥、炎性腸病、多發(fā)性硬化和哮喘中具有廣泛應(yīng)用。TNF還涉及病毒感染，諸如HIV、流感病毒和皰疹病毒，包括1型單純皰疹病毒(HSV-1)、2型單純皰疹病毒(HSV-2)、巨細(xì)胞病毒(CMV)、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、EB病毒、人皰疹病毒-6(HHV-6)、人皰疹病毒-7(HHV-7)、人皰疹病毒-8(HHV-8)、假狂犬病和鼻氣管炎等。類似地，IL-1由活化的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生且在許多病例生理反應(yīng)中起作用，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、發(fā)熱和骨吸收減少。另外，p38的介入涉及中風(fēng)、早老性癡呆、骨關(guān)節(jié)炎、肺損傷、敗血癥性休克、血管發(fā)生、皮炎、銀屑病和特應(yīng)性皮炎。《實(shí)驗(yàn)推定療法專利雜志》(J.Exp.Opin.Ther.Patents)，(2000)10(1)。通過抑制p38激酶抑制這些細(xì)胞因子在控制、減輕和緩解許多這些疾病狀態(tài)中具有有益性。存在幾個(gè)各種蛋白激酶合成抑制劑的實(shí)例。典型地，激酶抑制劑通過與蛋白激酶ATP結(jié)合位點(diǎn)(或″活性位點(diǎn)″)緊密相互作用而阻止底物磷酸化。參見WO98/24432和HennequinL.F.等，《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)，2002，45，1300。這些化合物中的幾種抑制多個(gè)靶物。另外參見PCT公開號(hào)WO99/61444、WO02/18380和WO01/64679以及美國(guó)專利US6,150,373。然而，對(duì)有效抑制蛋白激酶、特別是FGF和KDR激酶的催化活性以便治療一種或多種類型的實(shí)體瘤的化合物存在持續(xù)的需求。特別期望提供對(duì)FGF和KDR選擇性的抑制劑。由于潛在的伴隨毒性和因抑制多個(gè)靶物產(chǎn)生的其它不需要的并發(fā)癥而特別期望選擇性。優(yōu)選這類抑制劑還具有有利的生物利用度特性。本發(fā)明在一個(gè)方面中提供了如下通式表示的化合物或其藥物上可接受的鹽其中R1為氫或烷基；R2為烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基取代的環(huán)烷基、雜取代的環(huán)烷基、雜烷基、氰基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2獨(dú)立地不存在或?yàn)閬喭榛襌11為氫、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)；R3為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、鹵代烷基、雜烷基、氰基烷基、-亞烷基-C(＝O)-R4(其中R4為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)、或酰基；Ar1為芳基；X1為O、NR5或S，其中R5為氫或烷基；且X2為鍵、O、NR6、S或CH2，其中R6為氫或烷基。通式I的化合物及其上述鹽是蛋白激酶抑制劑且對(duì)p38MAP激酶和FGFR激酶表現(xiàn)出有效的活性。因此，這些化合物可以用于治療諸如TNF和IL-1這類促炎細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病以及諸如癌癥和再狹窄這類增殖性疾病。因此，本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及治療p38MAP激酶和FGFR激酶介導(dǎo)的疾病或病癥的方法，其中對(duì)需要這類治療的患者給予治療有效量的通式I的化合物。本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及制備上述化合物的方法。本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及制備用于治療p38MAP激酶和FGFR激酶介導(dǎo)的疾病和病癥的藥物的方法?！艴；逯傅氖?C(O)R部分，其中R為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基?！艴０被逯傅氖?NR′C(O)R部分，其中R′為氫或烷基，且R為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、苯基或苯基烷基，其中烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基和苯基烷基如本文所定義。有代表性的實(shí)例包括、但不限于甲酰氨基、乙酰氨基、環(huán)己基羰基氨基、環(huán)己基甲基-羰基氨基、苯甲酰氨基、芐基羰基氨基等或本文具體例舉的那些基團(tuán)?！逋檠趸逯傅氖?OR部分，其中R為如本文定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等或那些本文具體例舉的基團(tuán)。″烷基″指的是1-6個(gè)碳原子的直鏈飽和一價(jià)烴部分或3-6個(gè)碳原子的支鏈飽和一價(jià)烴部分，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基等或那些本文具體例舉的基團(tuán)。″烷硫基″指的是基團(tuán)-SR，其中R為烷基，例如甲硫基、乙硫基、丁硫基等或那些本文具體例舉的基團(tuán)。″烷基磺?；逯傅氖峭ㄊ?S(＝O)2R的部分，其中R為烷基。例舉的烷基磺?；谆酋；?、乙基磺?；然蚰切┍疚木唧w例舉的基團(tuán)?！逋檠豸驶逯傅氖峭ㄊ?COOR的部分，其中R為烷基。實(shí)例包括甲氧羰基、乙氧羰基等或那些本文具體例舉的基團(tuán)?！逋榛酋；趸逯傅氖峭ㄊ?OS(O)2R的部分，其中R為烷基?！灏被柞；濉ⅰ錘-烷基-氨基甲?；搴汀錘，N-二烷基氨基甲?；逯傅氖?O-C(＝O)-NR2部分，其中兩個(gè)R均為氫、R之一為氫且另一個(gè)為烷基和兩個(gè)R分別獨(dú)立地為相同或不同的烷基?！寮柞０被?、″N-一烷基甲酰氨基″和′N-二烷基甲酰氨基″指的是通式-CONR2的部分，其中兩個(gè)R均為氫、R之一為氫且另一個(gè)為烷基和兩個(gè)R分別獨(dú)立為相同或不同的烷基?！錙-N-烷基氨基甲酸酯″指的是通式-OC(＝O)NHR的部分，其中R為烷基?！鍋喭榛逯傅氖?-6個(gè)碳原子的直鏈飽和二價(jià)烴部分或3-6個(gè)碳原子的支鏈飽和二價(jià)烴部分，例如亞甲基、亞乙基、2，2-二甲基亞乙基、亞丙基、2-甲基亞丙基、亞丁基、亞戊基等或那些本文具體例舉的基團(tuán)?！宸蓟逯傅氖且粌r(jià)單環(huán)或雙環(huán)芳香烴環(huán)，其任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選1、2或3個(gè)取代基取代，所述的取代基優(yōu)選選自由烷基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、甲酰氨基、N-一烷基甲酰氨基、N-二烷基甲酰氨基、烷基磺酰氧基、氨基甲?；?、N-烷基氨基甲?；?、N，N-二烷基氨基甲?；㈦s環(huán)基、環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、鹵素、硝基、氰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、亞甲二氧基、亞乙二氧基和?；M成的組。更具體地，術(shù)語芳基包括、但不限于苯基、氯苯基、甲氧基苯基、1-萘基、2-萘基及其衍生物或那些本文具體例舉的基團(tuán)。″氰基烷基″指的是如本文定義的被氰基取代的烷基?！瀛h(huán)烷基″指的是3-7個(gè)環(huán)原子的飽和一價(jià)環(huán)烴部分，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基、4-甲基-環(huán)己基等或那些本文具體例舉的基團(tuán)。″環(huán)烷基烷基″指的是-RaRb部分，其中Ra為如本文定義的亞烷基且Rb為如本文定義的環(huán)烷基、例如環(huán)己基甲基等或那些本文具體例舉的基團(tuán)?！宥榛被逯傅氖?NRR′部分，其中R和R′獨(dú)立地表示如本文定義的烷基、羥基烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基或R和R′一起形成亞烷基。有代表性的實(shí)例包括、但不限于二甲氨基、甲基乙氨基、二(1-甲基乙基)氨基、(甲基)羥乙基)氨基、(環(huán)己基)(甲基)氨基、(環(huán)己基)(乙基)氨基、(環(huán)己基)(丙基)氨基、(環(huán)己基甲基)(甲基)氨基、(環(huán)己基甲基)(乙基)氨基3-哌啶基-丙基等或那些本文具體例舉的基團(tuán)。術(shù)語″鹵代″、″鹵化物″和″鹵素″在本文中可以互換使用且指的是氟、氯、溴、或碘，優(yōu)選氟和氯?！妍u代烷基″指的是被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵原子取代的烷基，例如-CH2Cl、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3等?！咫s烷基″指的是如本文定義的烷基部分，其中1、2或3個(gè)氫原子被獨(dú)立地選自由-ORa、-NRbRc和-S(O)nRd(其中n為0-2的整數(shù))組成的組的取代基取代，條件是雜烷基部分的連接點(diǎn)通過碳原子，其中Ra為氫、?；?、烷基、環(huán)烷基、或環(huán)烷基烷基；Rb和Rc彼此獨(dú)立為氫、?；⑼榛?、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；其中當(dāng)n為0時(shí)，Rd為氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基；且當(dāng)n為1或2時(shí)，Rd為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基。有代表性的實(shí)例包括、但不限于2-羥乙基、3-羥丙基、2-羥基-1-羥甲基乙基、2，3-二羥丙基、1-羥甲基乙基、3-羥丁基、2，3-二羥丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、2-甲基磺?；一被酋；谆?、氨基磺?；一?、氨基磺?；⒓装被酋；谆?、甲氨基磺?；一?、甲氨基磺酰基丙基等或那些本文具體例舉的基團(tuán)。″雜烷基取代的環(huán)烷基″指的是如本文定義的環(huán)烷基部分，其中環(huán)烷基上的1、2或3個(gè)氫原子被雜烷基取代，條件是雜烷基部分通過碳-碳鍵與環(huán)烷基部分連接。有代表性的實(shí)例包括、但不限于1-羥甲基環(huán)戊基、2-羥甲基環(huán)己基等或那些本文具體例舉的基團(tuán)?！咫s取代的環(huán)烷基″指的是如本文定義的環(huán)烷基，其中環(huán)烷基上的1、2或3個(gè)氫原子被取代基取代，所述的取代基獨(dú)立地選自羥基、烷氧基、氨基、酰氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、氧代(C＝O)、亞氨基、肟基(＝NOH)、NR′SO2Rd(其中R′為氫或烷基且Rd為烷基、環(huán)烷基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)、-X-C(O)R(其中X為O或NR′，R為氫、烷基、鹵代烷基、烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基或任選取代的苯基，且R′為H或烷基)或-S(O)nR(其中n為0-2的整數(shù))，使得當(dāng)n為0時(shí)，R為氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，且當(dāng)n為1或2時(shí)，R為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基。有代表性的實(shí)例包括、但不限于2-、3-或4-羥基環(huán)己基、2-、3-或4-氨基環(huán)己基、2-、3-或4-甲磺酰氨基-環(huán)己基等，優(yōu)選4-羥基環(huán)己基、2-氨基環(huán)己基或4-甲磺酰氨基-環(huán)己基或那些本文具體例舉的基團(tuán)?！咫s環(huán)基″指的是3-8個(gè)、優(yōu)選6個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和非芳族環(huán)狀部分，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)原子為選自N、O或S(O)n(其中n為0-2的整數(shù))、優(yōu)選N和O的雜原子，剩余的環(huán)原子為C，其中一個(gè)或兩個(gè)C原子可以任選被羰基取代。所述的雜環(huán)基可以任選獨(dú)立地被1、2或3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自烷基、鹵代烷基、雜烷基、鹵素、硝基、氰基、氰基烷基、羥基、烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基、-(X)n-C(O)R(其中X為O或NR′，n為0或1，R為氫、烷基、鹵代烷基、羥基(此時(shí)n為0)、烷氧基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基或任選取代的苯基，且R′為H或烷基)、-亞烷基-C(O)R(其中R為OR或NR′R″和R為氫、烷基或鹵代烷基且R′和R″獨(dú)立為氫或烷基)或-S(O)nR(其中n為0-2的整數(shù))，使得當(dāng)n為0時(shí)，R為氫、烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，且當(dāng)n為1或2時(shí)，R為烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、氨基、酰氨基、一烷基氨基或二烷基氨基。更具體地，術(shù)語雜環(huán)基包括、但不限于四氫吡喃基、哌啶子基、N-甲基哌啶-3-基、哌嗪基、N-甲基吡咯烷-3-基、3-吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、鹵代嗎啉基-1-氧化物、硫代嗎啉基-1，1-二氧化物、吡咯啉基、咪唑啉基、N-甲磺?；?哌啶-4-基及其衍生物，優(yōu)選嗎啉或那些本文具體例舉的基團(tuán)。″雜環(huán)基烷基″指的是-RaRb部分，其中Ra為如本文定義的亞烷基且Rb為如本文定義的雜環(huán)基?！辶u基烷基″指的是如本文定義的被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1、2或3個(gè)羥基取代的雜烷基部分的亞類，條件是同一碳原子不攜帶一個(gè)以上羥基。有代表性的實(shí)例包括、但不限于羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、1-(羥甲基)-2-甲基丙基、2-羥丁基、3-羥丁基、4-羥丁基、2，3-二羥丙基、2-羥基-1-羥甲基乙基、2，3-二羥丁基、3，4-二羥丁基和2-(羥甲基)-3-羥丙基，優(yōu)選2-羥乙基、2，3-二羥丙基和1-(羥甲基)-2-羥乙基或那些本文具體例舉的基團(tuán)。因此，本文所用的術(shù)語″羥基烷基″用于定義雜烷基亞類?！咫x去基″具有通常與其在合成有機(jī)化學(xué)中相關(guān)的含義，即一個(gè)原子或基團(tuán)能夠被親核體取代且包括鹵素(諸如氯、溴和碘)、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基、烷基羰基氧基(例如乙酰氧基)、芳基羰基氧基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、芳氧基(例如2，4-二硝基苯氧基)、甲氧基、N，O-二甲基羥基氨基等?！逡煌榛被逯傅氖?NHR部分，其中R為如上述所定義的烷基、羥基烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，例如甲氨基、(1-甲基乙基)氨基、羥乙基氨基、環(huán)己基氨基、環(huán)己基甲氨基、環(huán)己基乙氨基等?！迦芜x取代的苯基″指的是任選獨(dú)立地被一個(gè)或多個(gè)取代基、優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯環(huán)，所述的取代基選自由烷基、羥基、烷氧基、烷氧羰基、甲酰氨基、N-一烷基甲酰氨基、N-二烷基甲酰氨基、烷基磺酰氧基、氨基甲?；-烷基氨基甲?；，N-二烷基氨基甲?；?、雜環(huán)基、環(huán)烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜烷基、雜環(huán)基、環(huán)烷基、一烷基氨基、二烷基氨基、鹵素、硝基、氰基、氨基、亞甲二氧基、亞乙二氧基和?；M成的組或那些本文具體例舉的基團(tuán)?！逅幬锷峡山邮艿馁x形劑″指的是用于制備藥物組合物中的一般為安全、非毒性且既無生物上的也非不需要的特性的賦形劑且包括對(duì)獸藥和人藥應(yīng)用均為可接受的賦形劑。本說明書和權(quán)利要求中所用的″藥物上可接受的賦形劑″包括一種和一種以上這類賦形劑?；衔锏摹逅幬锷峡山邮艿柠}″指的是藥物上可接受的且具有所需的母體化合物的藥理活性的鹽。這類鹽包括(1)與無機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述的無機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述的有機(jī)酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環(huán)戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)當(dāng)存在于母體化合物上的酸性質(zhì)子被金屬離子、例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子取代時(shí)形成的鹽；或與有機(jī)堿形成的配位化合物，所述的有機(jī)堿諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。術(shù)語″前體藥物″和″前藥″在本文中可以互換使用且指的是當(dāng)將這類前體藥物給予哺乳動(dòng)物受試者時(shí)在體內(nèi)釋放通式I的活性母體藥物的任意化合物。通過修飾存在于通式I化合物上的一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)來制備通式I化合物的前體藥物，按照這類方式可以使修飾物在體內(nèi)被裂解而釋放母體化合物。前體藥物包括通式I的化合物，其中通式I化合物上的羥基、氨基、硫氫基、羧基或羰基與可以在體內(nèi)裂解的任意基團(tuán)連接而分別重新生成游離羥基、氨基或硫氫基。前體藥物的實(shí)例包括、但不限于通式I化合物上的羥基官能團(tuán)的酯類(例如乙酸酯、二烷基氨基乙酸酯類、甲酸酯類、磷酸酯類、硫酸酯類和苯甲酸酯衍生物)和氨基甲酸酯類(例如N，N-二甲氨基羰基)；通式I化合物上的羧基官能團(tuán)的酯基(例如乙酯類、嗎啉基乙醇酯類)；通式I化合物上的氨基官能團(tuán)的N-?；苌?例如N-乙酰基)N-曼尼希堿、席夫堿和烯胺酮類；通式I化合物上的酮和醛官能團(tuán)的肟類、乙縮醛類、酮縮醇類和烯醇酯類等，參見Bundegaard，H.《前體藥物設(shè)計(jì)》(DesignofProdrugs)p1-92，Eleseier，NewYork-Oxford(1985)?！灞Ｗo(hù)基″指的是當(dāng)與分子上的反應(yīng)基連接時(shí)掩蓋、降低或阻止反應(yīng)性的一組原子。保護(hù)基的實(shí)例可以在T.W.Green和P.G.Futs的《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)(Wiley，2nded.1991)和Harrison和Harrison等的《合成有機(jī)方法概要》(CompendiumofSyntheticOrganicMethods)，Vols.1-8(JohnWiley和Sons，1971-1996)中找到。有代表性的氨基保護(hù)基包括甲?；⒁阴；?、三氟乙?；?、芐基、芐氧羰基(CBZ)、叔丁氧羰基(Boc)、三甲代甲硅烷基(TMS)、2-三甲代甲硅烷基-乙磺?；?SES)、三苯甲基和取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧羰基(FMOC)、硝基-藜蘆基氧基羰基(NVOC)等。有代表性的羥基保護(hù)基包括那些羥基被?；蛲榛幕鶊F(tuán)、諸如芐基和三苯甲基以及烷基醚類、四氫吡喃基醚類、三烷基甲硅烷基醚類和烯丙基醚類。疾病的″治療″或″療法″包括(1)預(yù)防疾病，即使可能接觸或易感疾病、但尚未發(fā)生或顯示出疾病癥狀的哺乳動(dòng)物的疾病臨床癥狀不發(fā)生；(2)抑制疾病，即阻止或減緩疾病或其臨床癥狀發(fā)展；或(3)減輕疾病，即使疾病或其臨床癥狀消退。在涉及的化學(xué)反應(yīng)中，術(shù)語″處理″、″接觸″或″使其反應(yīng)″在本文中可以互換使用且指的是在適宜條件下加入或混合兩種或多種反應(yīng)劑以產(chǎn)生指定和/或所需的產(chǎn)物。應(yīng)理解產(chǎn)生指定和/或所需產(chǎn)物的反應(yīng)不一定由開始加入的兩種反應(yīng)劑的組合直接生成，即可以存在在最終多種形成指定和/或所需的產(chǎn)物的混合物中產(chǎn)生的一種或多種中間體。″治療有效量″指的是當(dāng)對(duì)哺乳動(dòng)物給藥以治療疾病時(shí)足以進(jìn)行這類對(duì)疾病的治療的化合物用量。″治療有效量″隨化合物、疾病及其嚴(yán)重程度和所治療哺乳動(dòng)物的年齡、體重等的不同而改變。本文所用的縮寫如下MCPBA間-氯過苯甲酸或3-氯過苯甲酸。NMPN-甲基吡咯烷。THF四氫呋喃。DMF二甲基甲酰胺。TLC薄層色譜法。EtOAc乙酸乙酯。本發(fā)明在一個(gè)方面中提供了如下通式的化合物或其藥物上可接受的鹽其中R1、R2、R3、X1、X2、和Ar1如上述發(fā)明概述中所定義。就上述通式I的化合物而言優(yōu)選R1為氫。優(yōu)選R2為雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜取代的環(huán)烷基、雜芳基或芳基。更優(yōu)選R2為雜烷基、芳基或雜環(huán)基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2為任選取代的苯基。更優(yōu)選R2為雜環(huán)基苯基、烷硫基苯基、烷基亞磺?；交?、烷基磺?；交?、苯基、鹵代苯基、羥基苯基、?；交?、氰基苯基、烷氧羰基苯基、甲酰氨基苯基、N-烷基甲酰氨基苯基、N，N-二烷基甲酰氨基苯基、烷基磺酰氧基苯基、氨基甲?；交-烷基氨基甲?；交蚇，N-二烷基氨基甲?；交?。實(shí)例包括4-嗎啉基苯基、3-甲硫基苯基、3-甲基亞磺?；交?-甲基磺?；交⒈交?、4-氟苯基、3-氯苯基、3-乙?；交?、3-氰基苯基、3-甲氧羰基-苯基、3-酰氨基苯基、3-甲基磺酰氧基-苯基、3-(甲酰氨基)苯基和3-N-甲基氨基甲酰基苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2為或優(yōu)選R3為氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜取代的環(huán)烷基或雜烷基。更優(yōu)選R3為甲基、雜烷基(例如1-甲基-羥丙基或2-二甲氨基乙基)、雜取代的環(huán)烷基(例如3-甲氧基-環(huán)戊基)或雜環(huán)基。優(yōu)選X1優(yōu)選為CH2或O。更優(yōu)選X1為O。優(yōu)選X2為鍵、NR6或CH2，其中R6為氫或烷基。更優(yōu)選X2為鍵。優(yōu)選Ar1為任選獨(dú)立地被鹵素、烷基(優(yōu)選甲基)、三氟甲基、烷氧基(優(yōu)選甲氧基)、三氟甲氧基、氰基、硝基、氨基或二烷基氨基(優(yōu)選二甲氨基)中的一個(gè)或多個(gè)取代的苯基。在某些實(shí)施方案中，Ar1為2-鹵代苯基、4-鹵代苯基、2，4-二鹵代苯基、2，6-二鹵代苯基、2-烷基苯基(優(yōu)選2-甲基苯基)、1-烷氧基苯基、2-烷氧基苯基、4-烷氧基苯基、3，5-二烷氧基苯基、2-鹵代-5-烷氧基苯基或2-二烷基氨基-6-氟苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Ar1為2，6-二氯苯基。此外，本文所述的優(yōu)選基團(tuán)的組合可以構(gòu)成其它優(yōu)選的實(shí)施方案。例如，在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1為氫，R2為雜烷基、雜環(huán)基或烷基，R3為烷基、芳基和雜環(huán)基，X1為O，X2為鍵且Ar1為任選取代的苯基。按照這種方式，各種優(yōu)選化合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。下表1中列出了通式I的一些有代表性的化合物表1.通式I的有代表性的化合物相當(dāng)于R1、R2和R3的基團(tuán)的其它實(shí)例可以在美國(guó)專利申請(qǐng)US2003-0171584中找到(本發(fā)明中的R1和R2相當(dāng)于USSN′584中的R2和R1)。相當(dāng)于R1和R2的基團(tuán)的其它實(shí)例還可以在US6,451,804和US6,506,749中找到。這些實(shí)例包括、但不限于3-羥基-2-甲基丙-2-基、3-羥基-丙-2-基、2-羥丙基、2，3-二羥丙基、2，4-二羥丁基、2-羧基-1-甲基乙基、1-羥基丁-2-基、1，3-二羥基丙-2-基、1-羥甲基-環(huán)戊-1-基、1-羥甲基-環(huán)己-1-基、4-羥基環(huán)己基、4-甲氧基環(huán)己基、4-(2-甲氧基乙基)-環(huán)己基、4-羥基-環(huán)己基甲基、4-(2，3-二羥基丙氧基)-環(huán)己基、4-乙酰氧基環(huán)己基、4-氨基甲?；趸?環(huán)己基、4-(N-甲基)氨基甲?；趸?環(huán)己基、4-烯丙氧基-環(huán)己基、4-甲氧羰基氧基-環(huán)己基、芐基、4-氧代-環(huán)己基、1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基、3-羥甲基-3-甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]十一-7-基、2，4-二氧代-1，3-二氮雜螺[4.5]癸-8-基、4-肟基-環(huán)己基、4-氨基環(huán)己基、4-甲磺酰氨基-環(huán)己基、4-N，N-二-甲基氨磺酰氨基-環(huán)己基、哌啶-4-基、N-芐基哌啶-4-基、N-(2-羥乙基)-哌啶-4-基、N-(2，3-二羥丙基)-哌啶-4-基、N-(2-氰基乙基)-哌啶-4-基、N-(2-氰基甲基)-哌啶-4-基、4-乙氧羰基-哌啶-4-基、1-氨基甲?；谆?哌啶-4-基、1-(2-甲氧羰基)乙基-哌啶-4-基、1-氨基甲酰基甲基-哌啶-4-基甲基、1-(2-甲氧羰基)乙基-哌啶-4-基甲基、1-甲磺?；?哌啶-4-基、1-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-基、1-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-基甲基、1-(2-氰基乙基)-哌啶-4-基、1-(2-氰基乙基)-哌啶-4-基甲基、四氫吡喃-4-基、4-氟苯基、3-氯苯基、3-乙?；?苯基、3-氰基苯基、3-甲氧羰基-苯基、3-氨基甲?；交?、3-(叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基)苯基、3-羥基苯基、3-甲磺酰氧基苯基、3-(N-甲氨基甲?；?苯基、3-(N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯基、3-甲硫基苯基、3-甲亞磺?；交?、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(N，N-二乙氨基)乙基、2-(N，N-二甲氨基)乙基、哌啶-4-基、1，3-二乙氧基-丙-2-基、2，2，2-三氟乙基、乙氧羰基甲基、羧甲基、N，N-二甲氨基甲?；?甲基、2-甲硫基乙基、3-(N，N-二甲氨基)-2，2-二甲基丙基、1-甲基哌啶-4-基、氰基甲基、甲氧羰基甲基、2-(三異丙基甲硅烷氧基)乙基、2-羥乙基、2-三甲代甲硅烷基乙氧基甲基、2-(哌啶-1-基)乙基、3-(哌啶-1-基)丙基、2-(嗎啉-4-基)乙基、3-(嗎啉-4-基)丙基、2-(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、2-(2-氧代-吡咯烷-1-基)乙基和1，1-二氧代-四氫苯硫-3-基。更具體地說，本發(fā)明提供了i.如下通式的化合物或其藥物上可接受的鹽其中R1為氫或烷基；R2為烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基取代的環(huán)烷基、雜取代的環(huán)烷基、雜烷基、氰基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2獨(dú)立地不存在或?yàn)閬喭榛襌11為氫、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)；R3為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、鹵代烷基、雜烷基、氰基烷基、-亞烷基-C(＝O)-R4(其中R4為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)或?；籄r1為芳基；X1為O、NR5或S，其中R5為氫或烷基；且X2為鍵、O、NR6、S或CH2，其中R6為氫或烷基。ii.如下通式的i.的化合物iii.ii.的化合物，其中X1為O。iv.iii.的化合物，其中R1為氫。v.iv.的化合物，其中R3為氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜取代的環(huán)烷基或雜烷基。vi.v.的化合物，其中R3為烷基、雜環(huán)基、雜取代的環(huán)烷基或雜烷基。vii.iv.的化合物，其中R2為雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜取代的環(huán)烷基、雜芳基或芳基。viii.vii.的化合物，其中R2為任選取代的苯基。ix.viii.的化合物，其中R2為雜環(huán)基苯基、烷硫基苯基、烷基亞磺酰基苯基、烷基磺?；交?、苯基、鹵代苯基、羥基苯基、?；交?、氰基苯基、烷氧羰基苯基、甲酰氨基苯基、N-烷基甲酰氨基苯基、N，N-二烷基甲酰氨基苯基、烷基磺酰氧基苯基、氨基甲?；交-烷基氨基甲?；交騈，N-二烷基氨基甲?；交.ix的化合物，其中R3為烷基、雜環(huán)基、雜取代的環(huán)烷基或雜烷基。xi.vii.的化合物，其中Ar1為2-鹵代苯基、4-鹵代苯基、2，4-二鹵代苯基、2，6-二鹵代苯基、2-烷基苯基、1-烷氧基苯基、2-烷氧基苯基、4-烷氧基苯基、3，5-二烷氧基苯基、2-鹵代-5-烷氧基苯基或2-二烷基氨基-6-氟苯基。xii.ii.的化合物，其中R1為氫。xiii.xii.的化合物，其中R2為雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜取代的環(huán)烷基、雜芳基或芳基。xiv.xiii.的化合物，其中R3為氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜取代的環(huán)烷基或雜烷基。xv.xiv.的化合物，其中其中Ar1為2-鹵代苯基、4-鹵代苯基、2，4-二鹵代苯基、2，6-二鹵代苯基、2-烷基苯基、1-烷氧基苯基、2-烷氧基苯基、4-烷氧基苯基、3，5-二烷氧基苯基、2-鹵代-5-烷氧基苯基或2-二烷基氨基-6-氟苯基。xvi.i.的化合物，其中X2為鍵或CH2。xvii.xvi.的化合物，其中R3為氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜取代的環(huán)烷基或雜烷基。xviii.xvii.的化合物，其中R1為氫。xviii.的化合物，其中R2為雜烷基、雜環(huán)基或雜取代的環(huán)烷基。xix.xix.的化合物，其中X1為O。xx.組合物，包括(a)i.的化合物；和(b)藥物上可接受的賦形劑。xxi.治療p38MAP激酶介導(dǎo)的疾病的方法，包括對(duì)需要這類治療的患者給予有效量的i.的化合物。xxii.xxii.的方法，其中p38介導(dǎo)的疾病為關(guān)節(jié)炎、局限性回腸炎、炎性腸病、成人呼吸窘迫綜合征或慢性阻塞性肺病。xxiii.xxii.的方法，其中p38介導(dǎo)的疾病為早老性癡呆。xxiv.治療FGFR激酶介導(dǎo)的疾病的方法，包括對(duì)需要這類治療的患者給予有效量的i.的化合物。xxv.xxv.的方法，其中FGFR激酶介導(dǎo)的疾病為動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄或癌癥。xxvi.生產(chǎn)如下通式化合物的方法所述的方法包括使如下通式的化合物與通式R1R2NH的胺化合物接觸以生產(chǎn)上式的步驟其中R1為氫或烷基；R2為烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基取代的環(huán)烷基、雜取代的環(huán)烷基、雜烷基、氰基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2獨(dú)立地不存在或?yàn)閬喭榛襌11為氫、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)；R3為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、鹵代烷基、雜烷基、氰基烷基、-亞烷基-C(＝O)-R4(其中R4為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)或?；?；Ar1為芳基；X1為O、NR5或S，其中R5為氫或烷基；X2為鍵、O、NR6、S或CH2，其中R6為氫或烷基；n為0-2的整數(shù)；且R7為烷基。xxvii.xxvii.的方法，其中R1為氫；R2為雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜取代的環(huán)烷基、雜芳基或芳基；R3為氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜取代的環(huán)烷基或雜烷基；Ar1為芳基；X1為O；X2為鍵；且n為1或2。xxix.如下通式的化合物其中n為0、1或2；R3為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、鹵代烷基、雜烷基、氰基烷基、-亞烷基-C(＝O)-R4(其中R4為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)或?；?；R7為烷基；Ar1為芳基；X1為O、NR5或S，其中R5為氫或烷基；且X2為鍵、O、NR6、O或CH2，其中R6為氫或烷基。xxx.x.的化合物，其中R3為甲基。xxxi.xxx.的化合物，其中R2為4-(嗎啉-4-基)苯基。xxxii.xxxi.的化合物。其中Ar1為2-溴苯基。xxxiii.xxxi.的化合物，其中Ar1為2，6-二氯苯基。xxxiv.xxx的化合物，其中R2為3-甲基亞磺?；交?。xxxv.xxxiv.的化合物，其中Ar1為2-溴苯基。本發(fā)明其它更具體的實(shí)施方案如下A.如下通式的化合物或其藥物上可接受的鹽其中R1為氫或烷基；R2為烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基取代的環(huán)烷基、雜取代的環(huán)烷基、雜烷基、氰基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2獨(dú)立地不存在或?yàn)閬喭榛襌11為氫、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)；R3為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、鹵代烷基、雜烷基、氰基烷基、-亞烷基-C(＝O)-R4(其中R4為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)或?；籄r1為芳基；X1為O、NR5或S，其中R5為氫或烷基；且X2為鍵、O、NR6、S或CH2，其中R6為氫或烷基。B.如下通式的A的化合物C.A或B的化合物，其中X1為O。D.A-C中任意一項(xiàng)的化合物，其中R1為氫。E.A-D中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3為氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜取代的環(huán)烷基或雜烷基。F.A-E中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3為烷基、雜環(huán)基、雜取代的環(huán)烷基或雜烷基。G.A-F中任意一項(xiàng)的化合物，其中R3為烷基。H.A-G中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2為雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜取代的環(huán)烷基、雜芳基或芳基。I.A-H中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2為任選取代的苯基。J.A-I中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2為雜環(huán)基苯基、烷硫基苯基、烷基亞磺?；交⑼榛酋；交⒈交?、鹵代苯基、羥基苯基、?；交?、氰基苯基、烷氧羰基苯基、甲酰氨基苯基、N-烷基甲酰氨基苯基、N，N-二烷基甲酰氨基苯基、烷基磺酰氧基苯基、氨基甲酰基苯基、N-烷基氨基甲?；交騈，N-二烷基氨基甲?；交.A-J中任意一項(xiàng)的化合物，其中R2為雜環(huán)基苯基、烷硫基苯基、烷基亞磺酰基苯基、烷基磺酰基苯基、苯基或鹵代苯基。L.A-K中任意一項(xiàng)的化合物，其中Ar1為2-鹵代苯基、4-鹵代苯基、2，4-二鹵代苯基、2，6-二鹵代苯基、2-烷基苯基、1-烷氧基苯基、2-烷氧基苯基、4-烷氧基苯基、3，5-二烷氧基苯基、2-鹵代-5-烷氧基苯基或2-二烷基氨基-6-氟苯基。M.組合物，包含(a)A-L中任意一項(xiàng)的化合物；和(b)藥物上可接受的賦形劑。N.治療p38MAP激酶介導(dǎo)的疾病的方法，包括對(duì)需要這類治療的患者給予有效量的A-L中任意一項(xiàng)的化合物。O.N的方法，其中p38介導(dǎo)的疾病為關(guān)節(jié)炎、局限性回腸炎、炎性腸病、成人呼吸窘迫綜合征或慢性阻塞性肺病。P.N的方法，其中p38介導(dǎo)的疾病為早老性癡呆。Q.治療FGFR激酶介導(dǎo)的疾病的方法，包括對(duì)需要這類治療的患者給予有效量的A-L中任意一項(xiàng)的化合物。R.Q的方法，其中FGFR激酶介導(dǎo)的疾病為動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄或癌癥。S.如A-L中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療N-R中任意一項(xiàng)指定的疾病的藥物或在制備一般用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。T.生產(chǎn)如A-L中任意一項(xiàng)所述的化合物的方法，所述的方法包括使如下通式的化合物與通式R1R2NH的胺化合物接觸的步驟其中R1為氫或烷基；R2為烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基取代的環(huán)烷基、雜取代的環(huán)烷基、雜烷基、氰基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2獨(dú)立地不存在或?yàn)閬喭榛襌11為氫、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)；R3為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、鹵代烷基、雜烷基、氰基烷基、-亞烷基-C(＝O)-R4(其中R4為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)或酰基；Ar1為芳基；X1為O、NR5或S，其中R5為氫或烷基；X2為鍵、O、NR6、S或CH2，其中R6為氫或烷基；n為0-2的整數(shù)；且R7為烷基。U.如下通式的化合物其中n為0、1或2；R3為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、鹵代烷基、雜烷基、氰基烷基、-亞烷基-C(＝O)-R4(其中R4為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)或?；?；R7為烷基；Ar1為芳基；X1為O、NR5或S，其中R5為氫或烷基；且X2為鍵、O、NR6、O或CH2，其中R6為氫或烷基。V.K的化合物，其中R3為甲基。W.V的化合物，其中R2為4-(嗎啉-4-基)苯基。X.W的化合物，其中Ar1為2-溴苯基。Y.W的化合物，其中Ar1為2，6-二氯苯基。Z.V的化合物，其中R2為3-甲基亞磺?；交A.Z的化合物，其中Ar1為2-溴苯基。本發(fā)明的化合物可以以未溶劑化形式和溶劑化形式存在、包括水合形式且它們包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，如上所述，本發(fā)明還包括化合物的所有藥物上可接受的鹽與所述化合物的前體藥物形式和所有的立體異構(gòu)體，無論是純的手性形式還是其它混合物形式的外消旋混合物。本發(fā)明的某些化合物可以以互變異構(gòu)形式存在，它們也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。通式I的化合物能夠形成藥物上可接受的酸加成鹽。所有這些形式均是要求保護(hù)的本發(fā)明范圍所考慮的。通式I化合物的藥物上可接受的酸加成鹽包括來源于無機(jī)酸的鹽和來源于有機(jī)酸的鹽，所述的無機(jī)酸諸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、磷等，而所述的有機(jī)酸諸如脂族一-和二元羧酸、苯基-取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷雙酸、芳香酸、脂族和芳族磺酸等。這類鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。還考慮氨基酸鹽、諸如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等和葡糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽(例如，參見Berge等“藥用鹽”(″PharmaceuticalSalts″)-《藥物科學(xué)雜志》(J.ofpharinaceuticalScience)，1977，66，1-19)?？梢园凑粘Ｒ?guī)方式通過使游離堿形式與足量所需酸接觸成鹽制備堿性化合物的酸加成鹽。可以按照常規(guī)方式通過使所述的鹽形式與堿接觸并分離游離堿使游離堿形式再生。游離堿形式在某些物理特性上稍不同于其相應(yīng)的鹽形式，諸如在極性溶劑中的溶解度，但這些鹽在本發(fā)明的目的方面等同于其游離堿。可以與金屬離子或胺類、諸如堿金屬和堿土金屬離子或有機(jī)胺類形成藥物上可接受的堿加成鹽。用作陽離子的金屬離子的實(shí)例包括鈉、鉀、鎂、鈣等。合適的胺類的實(shí)例為N，N′-二芐基乙二胺、鹽酸普魯卡因(chlororocaine)、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因(例如，參見Berge等，文獻(xiàn)同上)?？梢园凑粘Ｒ?guī)方式通過使游離酸形式與足量所需堿接觸成鹽制備酸性化合物的堿加成鹽。可以按照常規(guī)方式通過使所述的鹽形式與酸接觸并分離游離酸使游離酸形式再生。游離酸形式在某些物理特性上稍不同于其相應(yīng)的鹽形式，諸如在極性溶劑中的溶解度，但這些鹽在本發(fā)明的目的方面等同于其游離酸。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了如下通式的化合物其中R3、X1、X2和Ar1如上述所定義；n為0、1或2，優(yōu)選0或1且更優(yōu)選1；且R7為烷基。通式II的化合物用于如下具體所述制備通式I的化合物。可以通過各種方法、使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的步驟制備本發(fā)明的化合物。下列反應(yīng)路線解釋了本發(fā)明化合物的制備方法。反應(yīng)路線1用烷基肼類處理通式1的化合物(按照文獻(xiàn)步驟獲得對(duì)于X＝Br，參見Barrett，H.W.；Goodman，I.；Ditter，K.，《美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Am.Chem.Soc.)，1948，70，1753；對(duì)于X＝I，參見Sakamoto，T.；Kondo，Y.；Watanabe，R.；Yamanaka，H.，《化學(xué)藥物通訊》(Chem.Pharm.Bull.)，1986，34，2719)得到通式2的化合物，然后將其酰化成通式3的化合物。在有氫氧化鈉和三乙胺存在下環(huán)化3得到4(參見Elliott，A.J.；Gibson，M.S.《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)1980，45，3677)。該反應(yīng)一般使用DMF或NMP在120℃下進(jìn)行。用諸如3-氯過苯甲酸(即MCPBA)和Oxone這類氧化劑氧化化合物4而得到砜5，可以將其轉(zhuǎn)化成各種靶化合物。一般來說，5的氧化在氧化條件下的惰性溶劑中進(jìn)行。例如，當(dāng)將MCPBA用作氧化劑時(shí)，溶劑優(yōu)選為鹵代脂族烴，尤其是二氯甲烷。當(dāng)將Oxone用作氧化劑時(shí)，典型溶劑為水和/或四氫呋喃。反應(yīng)溫度取決于所用溶劑。就有機(jī)溶劑而言，反應(yīng)溫度一般在約-20℃-約50℃，優(yōu)選約0℃-約室溫。當(dāng)將水用作溶劑時(shí)，反應(yīng)溫度一般在約0℃-約50℃，優(yōu)選約0℃-約室溫。使化合物5與通式R1R2NH的胺反應(yīng)，其中R1和R2如上文所定義，從而得到通式I的化合物。該反應(yīng)可以在有或沒有溶劑存在下進(jìn)行。便利的是該反應(yīng)在約0℃-約200℃、更優(yōu)選在約室溫-約150℃的溫度下進(jìn)行。另一方面，當(dāng)R3為芳基時(shí)，可以按照反應(yīng)路線2制備具有通式I的化合物。反應(yīng)路線21與6反應(yīng)得到通式3的化合物。其余步驟與反應(yīng)路線1中概括的步驟類似。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解考慮對(duì)上述反應(yīng)路線的某些改進(jìn)且它們屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，某些步驟包括使用與特定反應(yīng)條件不相容的官能團(tuán)保護(hù)基。通式I的化合物和通式I的堿性化合物的藥物上可接受的鹽可以用作藥物，例如藥物制劑形式?？梢酝ㄟ^腸道、例如以片劑、包衣片、錠劑、硬膠囊和軟膠囊、溶液、乳劑或混懸劑形式經(jīng)口服、通過鼻部、例如以鼻噴霧劑形式或通過直腸、例如以栓劑形式給予藥物制劑。不過，也可以通過非腸道、例如以注射液形式給予它們?？梢耘c藥物惰性的有機(jī)或無機(jī)載體加工通式I的化合物及其上述藥物上可接受的鹽以生產(chǎn)藥物制劑。例如，可以將乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等用作片劑、包衣片、錠劑和硬膠囊的這類載體。用于軟膠囊的合適的載體例如為植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇類等，這取決于活性組分的性質(zhì)，然而，就軟膠囊而言通常不需要載體。用于生產(chǎn)溶液和糖漿劑的合適的載體例如為水、多元醇類、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。用于栓劑的合適的載體例如為天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇類等。藥物制劑還可以含有防腐劑、加溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、增香劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有非通式I的化合物及其上述藥物上可接受的鹽的治療上有價(jià)值的物質(zhì)。含有通式I的化合物或通式I的堿性化合物的藥物上可接受的鹽與相容的藥物載體物質(zhì)的藥劑也為本發(fā)明的目的，如同生產(chǎn)這類藥劑的方法也是本發(fā)明的目的，該方法包括使這些化合物或鹽中的一種或多種且如果需要還有一種或多種其它治療上有價(jià)值的物質(zhì)與相容的藥物載體混合成蓋侖給藥劑型。如上所述，可以將本發(fā)明通式I的化合物及其上述藥物上可接受的鹽用作治療活性物質(zhì)，尤其是用作抗炎藥或用于預(yù)防移植手術(shù)后的移植排斥。劑量可以在寬限內(nèi)改變且在每種特定情況中當(dāng)然應(yīng)符合個(gè)體需要。一般來說，就對(duì)成年人給藥而言，便利的日劑量應(yīng)在約0.1mg/kg-約100mg/kg。優(yōu)選約0.5mg/kg-約5mg/kg?？梢詫⑷談┝孔鳛閱蝿┝炕蚍謩┝拷o藥且此外，如果發(fā)現(xiàn)癥狀顯示，那么可以超過涉及早期的劑量上限。最后，通式I的化合物及其上述藥物上可接受的鹽在生產(chǎn)藥物、尤其是在治療或預(yù)防炎癥、免疫疾病、腫瘤、支氣管肺病、皮膚病和心血管疾病、在治療哮喘、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或糖尿病并發(fā)癥或在預(yù)防移植手術(shù)后的移植排斥中的應(yīng)用也是本發(fā)明的目的。通式I的化合物可以用于，但不限于治療人或其它哺乳動(dòng)物的任何障礙或疾病，這些障礙或疾病因這類哺乳動(dòng)物過度或未加調(diào)節(jié)的TNF或p38激酶產(chǎn)生而惡化或?qū)е?。因此，本發(fā)明提供了治療細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的方法，包括給予有效干擾細(xì)胞因子用量的通式I的化合物或其藥物上可接受的鹽或其互變體的步驟。通式I的化合物可以用于治療受試者的炎癥和用作治療發(fā)熱的退熱藥，但并不限于它們。本發(fā)明的化合物用于治療關(guān)節(jié)炎，包括、但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和青少年性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎性疾病。這類化合物可以用于治療肺病或肺炎，包括成人呼吸窘迫綜合征、肺結(jié)節(jié)病、哮喘、硅肺和慢性肺炎病。這些化合物還用于治療病毒和細(xì)菌感染，包括膿毒癥、敗血病性休克、革蘭氏陰性菌膿毒癥、瘧疾、腦膜炎、感染或惡性腫瘤繼發(fā)性惡病質(zhì)、獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)繼發(fā)性惡病質(zhì)、AIDS、ARC(AIDSrelatedcomplex)、肺炎和皰疹病毒。這些化合物還用于治療骨吸收疾病，諸如骨質(zhì)疏松癥；內(nèi)毒素休克；中毒性休克綜合征；再灌注損傷；自身免疫病，包括移植物抗宿主反應(yīng)和同種移植排斥；心血管疾病，包括動(dòng)脈粥樣硬化、血栓形成、充血性心力衰竭和心臟再灌注損傷；腎再灌注損傷；肝病和腎炎；和因感染導(dǎo)致的肌痛。這些化合物還用于治療流感、多發(fā)性硬化、癌癥、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、與皮膚相關(guān)的疾病諸如銀屑病、濕疹、灼傷、皮炎、瘢痕瘤形成和瘢痕組織形成。本發(fā)明的化合物還可以用于治療胃腸病，諸如炎性腸病、局限性回腸炎、胃炎、過敏性腸病和潰瘍性結(jié)腸炎。這些化合物還用于治療眼病、諸如視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜病、葡萄膜炎、眼畏光和眼組織急性損傷。本發(fā)明的化合物還可以用于治療血管發(fā)生，包括瘤形成；轉(zhuǎn)移；眼科疾病，諸如角膜移植排斥、眼新血管形成、視網(wǎng)膜新血管形成，包括創(chuàng)傷或感染后的新血管形成；糖尿病性視網(wǎng)膜病；晶體后纖維增生癥和新生血管性青光；潰瘍性疾病，諸如胃潰瘍；病理性、但非惡性的疾病，諸如血管瘤，包括嬰兒血管瘤、鼻咽血管纖維瘤和骨無血管性壞死；糖尿病性腎病和心肌??；和女性生殖系統(tǒng)疾病，諸如子宮內(nèi)膜炎。本發(fā)明的化合物還可以用于預(yù)防環(huán)加氧酶-2產(chǎn)生。除用于人體治療外，這些化合物還可以用于伴隨動(dòng)物、外來動(dòng)物和農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物、包括哺乳動(dòng)物、嚙齒動(dòng)物等的獸醫(yī)療法。更優(yōu)選的動(dòng)物包括馬、狗和貓。本發(fā)明的化合物還可以部分或完全用于與諸如類固醇、環(huán)加氧酶-2抑制劑、NSAIDs、DMARDS、免疫抑制劑、5-脂氧化酶抑制劑、LTB4拮抗劑和LTA4水解酶抑制劑的共同療法中以取代其它常用抗炎藥。本文所用的術(shù)語″TNF介導(dǎo)的疾病″指的是TNF通過控制TNF自身或通過導(dǎo)致另一種單核因子、諸如、但不限于IL-1、IL-6或IL-8釋放的TNF起作用的任何和所有障礙和疾病狀態(tài)。例如，IL-1為主要成分且其產(chǎn)生或作用作為對(duì)TNF反應(yīng)而惡化或分泌的疾病由此可以被視為TNF介導(dǎo)的疾病。本文所用的術(shù)語″p38介導(dǎo)的疾病″指的是p38通過控制p38自身或通過導(dǎo)致另一種因子、諸如、但不限于IL-1、IL-6或IL-8釋放的p38起作用的任何和所有障礙和疾病狀態(tài)。例如，IL-1為主要成分且其產(chǎn)生或作用作為對(duì)p38反應(yīng)而惡化或分泌的疾病由此可以被視為p38介導(dǎo)的疾病。當(dāng)TNF-β與TNF-α(也稱作惡液質(zhì)素)具有相近的結(jié)構(gòu)同源性且由于它們各自誘導(dǎo)相似的生物反應(yīng)且與相同的細(xì)胞受體結(jié)合，TNF-α和TNF-β的合成受到本發(fā)明化合物的抑制且由此除非另有說明，本文將其共同稱作″TNF″。通式I的化合物也為細(xì)胞抗增殖藥且用于治療增殖性疾病，諸如癌癥。具體的腫瘤包括小細(xì)胞肺癌、人乳腺癌、低級(jí)人膀胱癌和人結(jié)直腸癌。通過實(shí)施例57中所述的體外試驗(yàn)證實(shí)本發(fā)明化合物抑制p38MAP激酶的能力。分別通過實(shí)施例58和59中具體描述的體外和體內(nèi)試驗(yàn)證實(shí)本發(fā)明化合物抑制TNF-α釋放的能力?？梢允褂脤?shí)施例60中所述的佐劑在大鼠試驗(yàn)中誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎測(cè)定本發(fā)明化合物的抗炎活性?？梢酝ㄟ^諸如WO99/61444和WO98/34867中所述的步驟測(cè)定本發(fā)明化合物抑制FGRR激酶的能力。實(shí)施例實(shí)施例1本實(shí)施例解釋了使用反應(yīng)路線1中所述的方法合成2-甲基-4-(2-氯苯基)-6-(四氫吡喃基-4-氨基)-4H-1，3，4-嘧啶并[4，5-e]噁二嗪。步驟1.5-碘-4-(1-甲基肼基)-2-甲硫基嘧啶的制備在0℃下向6.27g(22mmol)5-碘-4-氯-2-甲硫基嘧啶在100mL二氯甲烷中的溶液中緩慢加入甲基肼(Aldrich，12mL)。將該混合物在0℃-室溫下攪拌2小時(shí)且然后濃縮。加入EtOAc并用鹽水洗滌，干燥且蒸發(fā)至得到產(chǎn)物。MS297(M+H)。步驟2.5-溴-4-(1-甲基-2-(2-氯苯甲?；?肼基)-2-甲硫基嘧啶的制備在0℃下向在乙醚(100mL)和THF(10mL)中的步驟1中獲得的產(chǎn)物(1.68g，5.7mmol)中加入三乙胺(2mL)和2′-氯苯甲酰氯(1.2mL)并將該混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。加入EtOAc(100mL)和鹽水(50mL)。過濾白色固體、用水和EtOAc洗滌并干燥至得到所需產(chǎn)物(0.58g)。分離濾液、用鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)至得到粗產(chǎn)物。與乙醚一起研磨又得到0.67g產(chǎn)物。步驟3.2-甲基-4-(2-氯苯基)-6-(甲硫基)-4H-1，3，4-嘧啶并[4，5-e]噁二嗪的制備向在干DMF(26mL)中的步驟2中獲得的產(chǎn)物(1.01g，2.32mmol)中加入三乙胺(3mL)和氫氧化鈉(粉末，0.16g)。將該混合物在110℃下加熱8小時(shí)并冷卻至室溫。加入EtOAc(100mL)、用鹽水洗滌(3×50mL)、干燥并蒸發(fā)至得到黃色固體。與乙醚一起研磨而得到所需產(chǎn)物(0.34g)。MP142.5-144.3℃。MS307.1(M+H)。步驟4.2-甲基-4-(2-氯苯基)-6-(甲基亞磺?；?-4H-1，3，4-嘧啶并[4，5-e]噁二嗪的制備在0℃下向在THF(12mL)中的步驟3獲得的硫化物(0.367g，1.2mmol)中加入過硫酸氫鉀制劑(Aldrich，0.89g)在水(12mL)中的溶液。然后將該混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。分離有機(jī)相、用水(2×20mL)洗滌、干燥并蒸發(fā)至得到亞砜(0.40g)。步驟5.2-甲基-4-(2-氯苯基)-6-(四氫吡喃基-4-氨基)-4H-1，3，4-嘧啶并[4，5-e]噁二嗪的制備將上述獲得的亞砜(400mg)和4-氨基四氫吡喃(350mg)在NMP(0.3mL)中的混合物在110℃下加熱24小時(shí)。加入乙酸乙酯(60mL)和水(25mL)。分離有機(jī)層、用鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)。通過制備型TLC純化粗產(chǎn)物(硅膠，50％EtOAc/己烷)而得到180mg終產(chǎn)物。MP171.0-172.1℃。MS360.2(M+H)。實(shí)施例2本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)2-甲基-4-(2，6-二氯苯基)-6-(3-甲基亞磺?；交?氨基)-4H-1，3，4-嘧啶并[4，5-e]噁二嗪的方法。步驟1.5-溴-4-(1-甲基-2-(2，6-二氯苯甲?；?肼基)-2-甲硫基嘧啶的制備在0℃下向在二氯甲烷(30mL)和三乙胺(1.8mL)中的按照實(shí)施例1步驟1中類似步驟制備的5-溴-4-(1-甲基肼基)-2-甲硫基嘧啶(1.55g，6.2mmol)中加入2，6-二氯苯甲酰氯(1.0mL)。將該混合物在0℃-室溫下攪拌過夜。過濾形成的固體、用水和乙醚洗滌并干燥至得到2.61g產(chǎn)物。MP254.4-256.5℃。步驟2.2-甲基-4-(2，6-二氯苯基)-6-(甲硫基)-4H-1，3，4-嘧啶并[4，5-e]噁二嗪的制備向在干DMF(25mL)中的步驟1中獲得的產(chǎn)物(1.97g，4.67mmol)中加入三乙胺(6.5mL)和氫氧化鈉(0.77g)。將該混合物在110℃下加熱2天。將該混合物冷卻至室溫、用EtOAc(100mL)稀釋并用鹽水(3×50mL)洗滌、干燥并蒸發(fā)至得到粗產(chǎn)物。通過柱色譜法純化(20％EtOAc/己烷)而得到0.61g純產(chǎn)物。步驟3.2-甲基-4-(2-氯苯基)-6-(甲基亞磺?；?-4H-1，3，4-嘧啶并[4，5-e]噁二嗪的制備在0℃下向在THF(4mL)中的步驟2中獲得的硫化物(0.137g，0.4mmol)中加入過硫酸氫鉀制劑(Aldrich，0.323g)在水(3mL)中的溶液。然后將該混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。加入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)。分離有機(jī)相、用水(2×20mL)洗滌、干燥并蒸發(fā)至得到亞砜(0.123g)。步驟4.2-甲基-4-(2，6-二氯苯基)-6-(3-甲硫基苯基-氨基)-4H-1，3，4-嘧啶并[4，5-e]噁二嗪的制備將亞砜(22mg)和3-甲硫基苯胺(84mg)在130℃下加熱6小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫、用EtOAc(30mL)稀釋、用鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)。通過制備型TLC(30％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物而得到14mg固體。MS432，434，436(M+H)。步驟5.2-甲基-4-(2，6-二氯苯基)-6-(3-甲基亞磺?；交?氨基)-4H-1，3，4-嘧啶并[4，5-e]噁二嗪的制備將步驟4中獲得的硫化物(40mg)溶于THF(1mL)并在0℃-室溫下與過硫酸氫鉀制劑(55mg)在水(1mL)中的溶液一起攪拌30分鐘。加入EtOAc、用鹽水洗滌、干燥并蒸發(fā)。通過制備型TLC(50％EtOAc/己烷)純化粗產(chǎn)物而得到2-甲基-4-(2，6-二氯苯基)-6-(3-甲基亞磺酰基苯基-氨基)-4H-1，3，4-嘧啶并[4，5-e]噁二嗪(MS448(M+H))和2-甲基-4-(2，6-二氯苯基)-6-(3-甲基磺?；交?氨基)-4H-1，3，4-嘧啶并[4，5-e]噁二嗪(MS464，466(M+H))。實(shí)施例3本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)4-甲氧基-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼的方法。在0℃下向N-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N-甲基-肼(1.0g，4.0mmol)和三乙胺(1.2mL，8.4mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入在CH2Cl2(5mL)中的茴香酰氯(1.54g，9.04mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1天。用乙酸乙酯和水稀釋該體系。用水和鹽水洗滌有機(jī)層、用MgSO4干燥、過濾并濃縮。通過急驟色譜法純化殘余物(Biotage)，用EtOAc/CH2Cl2(5∶95)洗脫而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.90g，59％)。實(shí)施例4本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。將4-甲氧基-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼(0.9g，2.35mmol)、三乙胺(2.5mL)和NaOH(0.12g，2.94mmol)的混合物在130℃下加熱2天。用乙酸乙酯和水稀釋該體系。用水和鹽水洗滌有機(jī)層、用MgSO4干燥、過濾并濃縮。通過急驟色譜法純化殘余物(Biotage)，用EtOAc/己烷(2∶3)洗脫而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.23g，32％)。實(shí)施例5本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)7-甲亞磺酰基-3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。在0℃下向3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.23g，0.76mmol)在THF中的溶液中加入在水(5mL)中的Oxone(0.62g，1.01mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3小時(shí)。用乙酸乙酯和水稀釋該體系。用水和鹽水洗滌有機(jī)層、用MgSO4干燥、過濾并濃縮。用熱EtOAc洗滌殘余物并干燥至得到產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.20g，83％)。實(shí)施例6本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)[3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-苯基-胺的方法。將7-甲亞磺酰基-3-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.20g，0.63mmol)和苯胺(4mL)(Aldrich)的混合物放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在160℃下加熱1小時(shí)。通過過濾收集形成的沉淀并通過急驟色譜法純化，用EtOAc/己烷(2∶3)洗脫而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率65mg，30％)。HRMSm/zC19H17N5O2[(M+H)+]計(jì)算值348.1455。測(cè)定值348.1458。實(shí)施例7本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)4-甲氧基-2-甲基-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼的方法。向N-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N-甲基-肼(0.24g，0.97mmol)和三乙胺(0.68mL，4.85mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入在CH2Cl2(5mL)中的4-甲氧基-2-甲基-苯甲酰氯(0.36g，1.95mmol)(來自4-甲氧基-2-甲基-苯甲酸(Aldrich)和SOCl2)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。通過過濾收集形成的沉淀并干燥至得到產(chǎn)物。用EtOAc稀釋母液并用水和鹽水洗滌、用MgSO4干燥、過濾并濃縮。用熱CH2Cl2洗滌該殘余物并干燥至得到第二批產(chǎn)物。(合并產(chǎn)率0.35g，90％)。實(shí)施例8本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。將4-甲氧基-2-甲基-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼(0.35g，0.88mmol)、三乙胺(1.5mL)和NaOH粉(50mg，1.25mmol)在DMF(4mL)中的混合物放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在200℃下加熱1小時(shí)。用乙酸乙酯和水稀釋該體系。用鹽水洗滌有機(jī)層、用MgSO4干燥、過濾并濃縮。干燥殘余物而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.24g，83％)。實(shí)施例9本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)7-甲亞磺?；?3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。在0℃下向3-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.24g，0.76mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入在水(5mL)中的Oxone(0.62g，1.01mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3小時(shí)。用CH2Cl2稀釋該體系。用水和鹽水洗滌有機(jī)層、用MgSO4干燥、過濾并濃縮。使殘余物從EtOAc中重結(jié)晶并干燥至得到產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.21g，84％)實(shí)施例10本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)[3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-苯基胺的方法。將7-甲亞磺酰基-3-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.21g，0.63mmol)和苯胺(2mL)(Aldrich)的混合物放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在200℃下加熱1小時(shí)。用MeOH稀釋該反應(yīng)混合物。通過過濾收集沉淀、用異丙醇洗滌并干燥至得到產(chǎn)物。(產(chǎn)率85mg，37％)。HRMSm/zC20H19N5O2計(jì)算值[(M+H)+]362.1612。測(cè)定值362.1614。實(shí)施例11本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)2，6-二氯-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼的方法向N-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N-甲基-肼(0.40g，1.61mmol)和三乙胺(1.12mL，8.05mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入2，6-二氯苯甲酰氯(0.46mL，3.21mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。通過過濾收集沉淀、用CH2Cl2洗滌并干燥至得到產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.52g，76％)。實(shí)施例12本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。將2，6-二氯-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼(0.52g，1.23mmol)、三乙胺(3.0mL)和NaOH粉(100mg，2.5mmol)在DMF(4mL)中的混合物放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在200℃下加熱1小時(shí)。用乙酸乙酯和水稀釋該體系。用鹽水洗滌有機(jī)層、用MgSO4干燥、過濾并濃縮。通過急驟色譜法純化殘余物，用EtOAc/CH2Cl2(5∶95)洗脫而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.31g，74％)。實(shí)施例13本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)7-甲亞磺?；?3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。在0℃下向3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.31g，0.91mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入在水(6mL)中的Oxone(0.74g，1.33mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌4小時(shí)。用CH2Cl2稀釋該體系。用水和鹽水洗滌有機(jī)層、用MgSO4干燥、過濾并濃縮。干燥殘余物而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.29g，88％)。實(shí)施例14本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)[3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-苯基-胺的方法。將7-甲亞磺?；?3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.14g，0.39mmol)和苯胺(2mL)(Aldrich)的混合物放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在200℃下加熱1小時(shí)。用MeOH稀釋該反應(yīng)混合物。通過過濾收集沉淀、用異丙醇洗滌并干燥至得到產(chǎn)物。(產(chǎn)率30mg，20％)。HRMSm/zC18H13Cl2N5O計(jì)算值[(M+H)+]386.0570。測(cè)定值386.0574。實(shí)施例15本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-(4-氟-苯基)-胺的方法。將7-甲亞磺酰基-3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.14g，0.39mmol)和4-氟苯胺(2mL)(Acros)的混合物放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在200℃下加熱1小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物。用異丙醇洗滌殘余物并干燥至得到產(chǎn)物。(產(chǎn)率52mg，33％)。HRMSm/zC18H12Cl2FN5O計(jì)算值[(M+H)+]404.0476。測(cè)定值404.0482。實(shí)施例16本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-(3-氯-苯基)-胺的方法。將7-甲亞磺?；?3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.14g，0.39mmol)和3-氯苯胺(2mL)(Aldrich)的混合物放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在200℃下加熱1小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物。用甲醇洗滌殘余物并干燥至得到產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.1g，77％)。HRMSm/zC18H12Cl3N5O計(jì)算值[(M+H)+]420.0180。測(cè)定值420.0183。實(shí)施例17本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)1-{3-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基氨基]-苯基}-乙酮的方法。將7-甲亞磺?；?3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.10g，0.28mmol)、1-(3-氨基-苯基)-乙酮(75.6mg，0.56mmol)(Aldrich)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(53.2mg，0.28mmol)(Aldrich)在異丙醇(4mL)中的溶液放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在160℃下加熱1小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物并通過RP-HPLC純化(C-18，用含有0.1％TFA的MeCN/H2O洗脫)而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率94mg，62％)。HRMSm/zC20H15Cl2N5O2計(jì)算值[(M+H)+]428.0676。測(cè)定值428.0676。實(shí)施例18本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)3-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基氨基]-芐腈的方法。將7-甲亞磺酰基-3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.10g，0.28mmol)、間-氨基芐腈(66mg，0.56mmol)(Pfaltz-Bauer)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(53.3mg，0.28mmol)(Aldrich)在異丙醇(4mL)中的溶液放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在160℃下加熱1小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物并通過RP-HPLC純化(C-18，用含有0.1％TFA的MeCN/H2O洗脫)而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率36mg，24％)。HRMSm/zC19H12Cl2N6O計(jì)算值[(M+H)+]411.0523。測(cè)定值411.0524。實(shí)施例19本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)3-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基氨基]-苯甲酸甲酯的方法。將7-甲亞磺酰基-3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.10g，0.28mmol)、3-氨基苯甲酸甲酯(84.6mg，0.56mmol)(Lancaster)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(53.3mg，0.28mmol)(Aldrich)在異丙醇(4mL)中的溶液放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在160℃下加熱1小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物。通過過濾收集沉淀并用異丙醇洗滌且干燥至得到產(chǎn)物。(產(chǎn)率96mg，80％)。HRMSm/zC20H15Cl2N5O3計(jì)算值[(M+H)+]444.0625。測(cè)定值444.0628。實(shí)施例20本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)3-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基氨基]-苯甲酰胺的方法。在0℃下向3-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基氨基]-芐腈(65mg，0.16mmol)在丙酮(5mL)中的溶液中加入1NNaOH溶液(0.4mL)和30％過氧化氫(0.2mL)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌5小時(shí)。通過過濾收集沉淀、用水洗滌并干燥至得到產(chǎn)物。(產(chǎn)率60mg，87％)。HRMSm/zC19H14Cl2N6O2計(jì)算值[(M+H)+]429.0628。測(cè)定值429.0632。實(shí)施例21本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基胺的方法。向間-氨基苯酚(1.0g，9.16mmol)(Aldrich)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入咪唑(3.12g，45.8mmol)(Aldrich)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.14g，27.49mmol)(Aldnch)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1天。在減壓下濃縮該體系。用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀釋殘余物。用1NNaOH溶液、水和鹽水洗滌有機(jī)層、用MgSO4干燥、過濾并濃縮。通過急驟色譜法純化殘余物，用EtOAc/CH2Cl2(1∶99)洗脫而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率1.85g，90％)。實(shí)施例22本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-胺的方法。將7-甲亞磺?；?3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.15g，0.42mmol)、3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基胺(0.19g，0.84mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(79.9mg，0.42mmol)(Aldrich)在異丙醇(4mL)中的溶液放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在160℃下加熱1小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物并通過急驟色譜法純化，用EtOAc/CH2Cl2(5∶95)洗脫而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.13g，59％)。實(shí)施例23本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)3-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基氨基]-苯酚的方法。將[3-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-苯基]-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-胺(0.13g，0.25mmol)和氟化四丁基銨(0.38mL，1.0M在THF中的溶液，0.38mmol)(Aldrich)在THF(5mL)中的溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。濃縮該體系并通過急驟色譜法純化殘余物，用EtOAc/CH2Cl2(10∶90)洗脫而得到固體。使該固體從EtOAc/己烷(1∶1)中重結(jié)晶而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率43.0mg，43％)。HRMSm/zC18H13Cl2N5O2計(jì)算值[(M+H)+]402.0519。測(cè)定值402.0523。實(shí)施例24本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)甲磺酸3-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基氨基]-苯基酯的方法。將3-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基氨基]-苯酚(20.0mg，0.05mmol)、甲磺酰氯(0.016mL，0.22mmol)(Aldrich)和三乙胺(0.029mL，0.22mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液在室溫下攪拌3天。用水和鹽水洗滌該反應(yīng)混合物、用MgSO4干燥、過濾并濃縮。通過急驟色譜法純化殘余物，用EtOAc/己烷(2∶3)洗脫而得到固體，使其從EtOAc/己烷中重結(jié)晶而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率11.6mg，48％)。HRMSm/zC19H15Cl2N5O4S計(jì)算值[(M+H)+]480.0295。測(cè)定值480.0300。實(shí)施例25本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)3-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺的方法。步驟1.N-甲基-3-硝基-苯甲酰胺在0℃下向2M甲胺在THF(100mL)(Aldrich)和CHCl3(80mL)中的溶液中加入在CHCl3(5mL)中的3-硝基-苯甲酰氯(3g，16.17mmol)(Fluka)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。用水、2NHCl溶液、飽和NaHCO3和鹽水洗滌該體系、用MgSO4干燥、過濾并濃縮。將該粗物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。(產(chǎn)率2.47g，85％)。步驟2.N-甲基-3-氨基-苯甲酰胺將N-甲基-3-硝基-苯甲酰胺(2.47g，13.71mmol)和10％Pd/C(0.5g)在甲醇(50mL)中的混合物在室溫和大氣壓下氫化過夜。將該反應(yīng)混合物通過Celite墊過濾并濃縮。將該粗物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。(產(chǎn)率2.06g，100％)。步驟3.3-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基氨基]-N-甲基-苯甲酰胺將7-甲亞磺?；?3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.10g，0.28mmol)、N-甲基-3-氨基-苯甲酰胺(84mg，0.56mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(53.3mg，0.28mmol)(Aldrich)在異丙醇(4mL)中的溶液放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在170℃下加熱1小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物并通過RP-HPLC純化(C-18，用MeCN/H2O洗脫)而得到固體，使其從甲醇中重結(jié)晶而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率34mg，28％)。HRMSm/zC20H16Cl2N6O2計(jì)算值[(M+H)+]443.0785。測(cè)定值443.0791。實(shí)施例26本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)甲基-氨基甲酸3-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基氨基]-苯基酯的方法。步驟1.甲基-氨基甲酸3-硝基-苯基酯向3-硝基苯酚(3.0g，21.57mmol)(Eastman)和三乙胺(3.01mL，21.57mmol)在CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入在CH2Cl2(20mL)(Aldrich)中的異氰酸甲酯。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。用2NHCl和鹽水洗滌該體系、用MgSO4干燥、過濾并濃縮。使粗物質(zhì)從甲醇中重結(jié)晶而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率3.01g，71％)。步驟2.甲基-氨基甲酸3-氨基-苯基酯將甲基-氨基甲酸3-硝基-苯基酯(3.01g，15.34mmol)和10％Pd/C(0.3g)在甲醇(50mL)中的混合物在室溫和大氣壓下氫化過夜。將該反應(yīng)混合物通過Celite墊過濾并濃縮。通過急驟色譜法純化殘余物，用EtOAc/己烷(3∶2)洗脫而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率1.66g，65％)。步驟3.甲基-氨基甲酸3-[3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基氨基]-苯基酯將7-甲亞磺?；?3-(2，6-二氯-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.10g，0.28mmol)、甲基-氨基甲酸3-氨基-苯基酯(93mg，0.56mmol)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(53.3mg，0.28mmol)(Aldrich)在異丙醇(4mL)中的溶液放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在170℃下加熱1小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物并通過RP-HPLC純化殘余物(C-18，用MeCN/H2O洗脫)而得到固體，使其從甲醇中重結(jié)晶而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率43.5mg，33％)。HRMSm/zC20H16Cl2N6O3計(jì)算值[(M+H)+]459.0734。測(cè)定值459.0740。實(shí)施例27本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)3，5-二甲氧基-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼的方法。向N-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N-甲基-肼(0.40g，1.61mmol)和三乙胺(1.12mL，8.05mmol)(Aldrich)在CH2Cl2(15mL)中的溶液中加入3，5-二甲氧基苯甲酰氯(0.64g，3.21mmol)(Aldrich)中。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。通過過濾收集沉淀、用CH2Cl2洗滌并干燥至得到產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.49g，73％)。實(shí)施例28本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。將3，5-二甲氧基苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼(0.49g，1.19mmol)、三乙胺(2.0mL)和NaOH粉(50mg，1.25mmol)在DMF(6mL)中的混合物放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在200℃下加熱1.5小時(shí)。用乙酸乙酯和水稀釋該體系。用鹽水洗滌有機(jī)層、用MgSO4干燥、過濾并濃縮。通過急驟色譜法純化殘余物，用EtOAc/CH2Cl2(5∶95)洗脫而得到所述產(chǎn)物(產(chǎn)率0.21g，54％)。實(shí)施例29本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)7-甲亞磺?；?3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。在0℃下向3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.21g，0.63mmol)在THF(8mL)中的溶液中加入在水(3mL)中的Oxone(0.54g，0.88mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌4小時(shí)且然后用CH2Cl2稀釋。用水和鹽水洗滌有機(jī)層、用MgSO4干燥、過濾、濃縮并干燥至得到產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.20g，91％)。實(shí)施例30本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-苯基胺的方法。將7-甲亞磺?；?3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.10g，0.29mmol)和苯胺(2mL)(Aldrich)的混合物放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在200℃下加熱1小時(shí)。通過過濾收集沉淀、用異丙醇洗滌并干燥至得到產(chǎn)物。(產(chǎn)率36mg，33％)。HRMSm/zC20H19N5O3計(jì)算值[(M+H)+]378.1561。測(cè)定值378.1566。實(shí)施例31本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)[3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-(4-氟-苯基)-胺的方法。將7-甲亞磺?；?3-(3，5-二甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.10g，0.29mmol)和對(duì)-氟-苯胺(2mL)(Acros)的混合物放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在200℃下加熱1小時(shí)。通過過濾收集沉淀、用異丙醇洗滌并干燥至得到產(chǎn)物。(產(chǎn)率24mg，22％)。HRMSm/zC20H18FN5O3計(jì)算值[(M+H)+]396.1467。測(cè)定值396.1471。實(shí)施例32本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)3-甲氧基-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼的方法。向0℃下N-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N-甲基-肼(0.40g，1.6mmol)和三乙胺(0.45mL，3.23mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液中加入3-甲氧基-苯甲酰氯(0.25mL，1.78mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3小時(shí)。通過過濾收集沉淀、用CH2Cl2洗滌并干燥至得到產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.41g，66％)。實(shí)施例33本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。將3-甲氧基-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼(0.49g，1.28mmol)、三乙胺(2.0mL)和NaOH粉(50mg，1.25mmol)在DMF(4mL)中的混合物放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在200℃下加熱1小時(shí)。用乙酸乙酯和水稀釋該體系。用水和鹽水洗滌有機(jī)層、用MgSO4干燥、過濾并濃縮。通過急驟色譜法純化殘余物，用EtOAc/CH2Cl2(5∶95)洗脫而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.38g，97％)。實(shí)施例34本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)7-甲亞磺?；?3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。向0℃的3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.38g，1.26mmol)在THF(12mL)中的溶液中加入在水(6mL)中的Oxone(1.08g，1.76mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌4小時(shí)且然后用CH2Cl2稀釋。用水和鹽水洗滌有機(jī)層、用MgSO4干燥、過濾并濃縮。用EtOAc洗滌殘余物并干燥至得到產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.30g，75％)。實(shí)施例35本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)[3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-苯基-胺的方法。將7-甲亞磺?；?3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.15g，0.47mmol)和苯胺(2mL)(Aldrich)的混合物放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在200℃下加熱1小時(shí)。濃縮該混合物并通過過濾收集沉淀、用甲醇洗滌并干燥至得到產(chǎn)物。(產(chǎn)率20mg，13％)。HRMSm/zC19H17FN5O2計(jì)算值[(M+H)+]348.1455。測(cè)定值348.1459。實(shí)施例36本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)[3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-(4-氟-苯基)-胺的方法。將7-甲亞磺?；?3-(3-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.15g，0.47mmol)和對(duì)-氟-苯胺(2mL)(Acros)的混合物放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在200℃下加熱1小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物并通過RP-HPLC純化(C-18，用MeCN/H2O洗脫)而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率26mg，16％)。HRMSm/zC19H16FN5O2計(jì)算值[(M+H)+]366.1361。測(cè)定值366.1365。實(shí)施例37本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)2-氯-5-甲氧基-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼的方法。步驟1.2-氯-5-甲氧基-苯甲酸將4-氯-3-甲基茴香醚(3.0g，19.2mmol)(Acros)和高錳酸鉀(7.57g，47.9mmol)在水(60mL)中的溶液在回流狀態(tài)下加熱4小時(shí)。過濾沉淀并用EtOAc提取該溶液。用濃HCl酸化水相。通過過濾收集沉淀、用水洗滌并干燥至得到產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.78g，22％)。步驟2.2-氯-5-甲氧基-苯甲酰氯將2-氯-5-甲氧基-苯甲酸(0.78g，4.18mmol)和亞硫酰氯(0.4mL，5.43mmol)(Aldrich)在CH2Cl2(100mL)中的溶液在回流狀態(tài)下加熱3小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物得到產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.82g，95％)。步驟3.2-氯-5-甲氧基-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼向N-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N-甲基-肼(0.40g，1.61mmol)和三乙胺(1.12mL，8.05mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入2-氯-5-甲氧基-苯甲酰氯(0.48g，2.34mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)且然后用CH2Cl2稀釋。用水和鹽水洗滌有機(jī)層、用MgSO4干燥、過濾并濃縮。通過急驟色譜法純化殘余物，用EtOAc/CH2Cl2(5∶95)洗脫而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.61g，91％)。實(shí)施例38本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。將2-氯-5-甲氧基-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼(0.61g，1.46mmol)、三乙胺(3.0mL)和NaOH粉(100mg，2.5mmol)在DMF(4mL)中的溶液放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在200℃下加熱1.5小時(shí)且然后用乙酸乙酯和水稀釋。用鹽水洗滌有機(jī)層、用MgSO4干燥、過濾并濃縮。通過急驟色譜法純化殘余物，用EtOAc/CH2Cl2(5∶95)洗脫而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.30g，61％)。實(shí)施例39本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)7-甲亞磺?；?3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。向0℃下3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.30g，0.89mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入在水(6mL)中的Oxone(0.73g，1.19mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌4小時(shí)且然后用CH2Cl2稀釋。用水和鹽水洗滌有機(jī)層、用MgSO4干燥、過濾并濃縮而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.30g，97％)。實(shí)施例40本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)[3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-苯基胺的方法。將7-甲亞磺?；?3-(2-氯-5-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.15g，0.42mmol)和苯胺(2mL)(Aldrich)的混合物放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在200℃下加熱1小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物。通過過濾收集沉淀、用甲醇洗滌并干燥至得到產(chǎn)物。(產(chǎn)率60mg，38％)。HRMSm/zC19H16ClN5O2計(jì)算值[(M+H)+]382.1066。測(cè)定值382.1072。實(shí)施例41本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)2-甲氧基-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼的方法。向N-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N-甲基-肼(0.40g，1.61mmol)和三乙胺(0.67mL，4.83mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入2-甲氧基-苯甲酰氯(0.41g，2.41mmol)(Eastman)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。用水和鹽水洗滌該反應(yīng)混合物、用MgSO4干燥、過濾并濃縮。使殘余物從EtOAc/CH2Cl2中重結(jié)晶而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.45g，73％)。實(shí)施例42本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)3-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。將2-甲氧基-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼(0.45g，1.17mmol)、三乙胺(2.0mL)和NaOH粉(50mg，1.25mmol)在DMF(8mL)中的混合物放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在200℃下加熱1.5小時(shí)且然后用乙酸乙酯和水稀釋。用鹽水洗滌有機(jī)層、用MgSO4干燥、過濾并濃縮。通過急驟色譜法純化殘余物，用EtOAc/CH2Cl2(5∶95)洗脫而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.25g，71％)。實(shí)施例43本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)7-甲亞磺酰基-3-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。向0℃下的3-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.25g，0.83mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入在水(3mL)中的Oxone(0.68g，1.11mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3小時(shí)且然后用CH2Cl2稀釋。用水和鹽水洗滌有機(jī)層、用MgSO4干燥、過濾并濃縮。干燥殘余物而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.26g，100％)。實(shí)施例44本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)[3-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-苯基-胺的方法。將7-甲亞磺?；?3-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.10g，0.63mmol)和苯胺(2mL)(Aldrich)的混合物放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在200℃下加熱1小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物并通過RP-HPLC純化(C-18，用MeCN/H2O洗脫)而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率23mg，16％)。HRMSm/zC19H17N5O2計(jì)算值[(M+H)+]348.1455。測(cè)定值348.1458。實(shí)施例45本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)2，6-二氟-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼的方法。向0℃下N-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N-甲基-肼(0.40g，1.61mmol)和三乙胺(0.49mL，3.51mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入2，6-二氟苯甲酰氯(0.23mL，1.79mmol)(Apollo-Chem.)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘且然后用水和鹽水洗滌、用MgSO4干燥、過濾并濃縮。使殘余物從EtOAc/CH2Cl2重結(jié)晶而得到產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.25g，40％)。實(shí)施例46本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)3-(2，6-二氟苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。將2，6-二氟苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼(0.25g，0.64mmol)、三乙胺(3.0mL)和NaOH粉(50mg，1.3mmol)在MeCN(4mL)中的混合物放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在160℃下加熱1小時(shí)。過濾固體并濃縮該溶液。通過急驟色譜法純化殘余物，用EtOAc/CH2Cl2(1∶99)洗脫而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.11g，55％)。實(shí)施例47本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)7-甲亞磺?；?3-(2，6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。向0℃下3-(2，6-二氟苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.11g，0.36mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入在水(3mL)中的Oxone(0.29g，0.48mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3小時(shí)且然后用CH2Cl2稀釋。用水和鹽水洗滌有機(jī)層、用MgSO4干燥、過濾并濃縮。干燥殘余物而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.10g，83％)。實(shí)施例48本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)[3-(2，6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-苯基-胺的方法。將7-甲亞磺?；?3-(2，6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.10g，0.31mmol)和苯胺(2mL)(Aldrich)的混合物放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在200℃下加熱1小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物通過過濾收集沉淀、用甲醇洗滌并干燥至得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率68mg，62％)。HRMSm/zC18H13F2N5O計(jì)算值[(M+H)+]353.1088。測(cè)定值353.1088。實(shí)施例49本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)2，4-二氟-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼的方法。向0℃下N-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N-甲基-肼(0.40g，1.61mmol)和三乙胺(0.49mL，3.51mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中加入2，4-二氟苯甲酰氯(0.22mL，1.79mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘且然后用水和鹽水洗滌、用MgSO4干燥、過濾并濃縮。使殘余物從EtOAc/CH2Cl2中重結(jié)晶而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.41g，65％)。實(shí)施例50本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)3-(2，4-二氟苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。將2，4-二氟-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼(0.24g，0.62mmol)、三乙胺(3.0mL)和NaOH粉(50mg，1.3mmol)在MeCN(4mL)中的混合物放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在160℃下加熱1小時(shí)。過濾固體并濃縮該溶液。通過急驟色譜法純化殘余物，用EtOAc/CH2Cl2(1∶99)洗脫而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.15g，79％)。實(shí)施例51本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)7-甲亞磺?；?3-(2，4-二氟-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪的方法。向0℃下3-(2，4-二氟苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.15g，0.49mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入在水(4mL)中的Oxone(0.40g，0.65mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌3小時(shí)且然后用CH2Cl2稀釋。用水和鹽水洗滌有機(jī)層、用MgSO4干燥、過濾并濃縮。干燥殘余物而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.15g，94％)。實(shí)施例52本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)[3-(2，4-二氟-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-苯基-胺的方法。將7-甲亞磺?；?3-(2，6-二氟-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪(0.10g，0.31mmol)和苯胺(1mL)(Aldrich)的混合物放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在200℃下加熱1小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物并通過RP-HPLC純化(C-18，用MeCN/H2O洗脫)而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率46mg，42％)。HRMSm/zC18H13F2N5O計(jì)算值[(M+H)+]353.1088。測(cè)定值353.1092。實(shí)施例53本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)[3-氟-2-(1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-3-基)-苯基]-二甲基-胺的方法。將2，6-二氟-苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼(0.36g，0.92mmol)、三乙胺(2.0mL)和NaOH粉(50mg，1.3mmol)在DMF(4mL)中的混合物放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在200℃下加熱1.5小時(shí)且然后用乙酸乙酯和水稀釋。用水和鹽水洗滌有機(jī)層、用MgSO4干燥、過濾并濃縮。通過急驟色譜法純化殘余物，用EtOAc/CH2Cl2(5∶95)洗脫而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.29g，94％)。實(shí)施例54本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)[3-氟-2-(7-甲亞磺?；?1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-3-基)-苯基]-二甲基-胺的方法。向在0℃下的[3-氟-2-(1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-3-基)-苯基]-二甲基-胺(0.29g，0.87mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入在水(4mL)中的Oxone(0.77g，1.26mmol)(Aldrich)。將該反應(yīng)混合物在0℃下攪拌4小時(shí)且然后用CH2Cl2稀釋。用水和鹽水洗滌有機(jī)層、用MgSO4干燥、過濾并濃縮。干燥殘余物而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率0.14g，47％)。實(shí)施例55本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)[3-(2-二甲氨基-6-氟-苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-苯基-胺的方法。將[3-氟-2-(7-甲亞磺?；?1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-3-基)-苯基]-二甲基-胺(80.0mg，0.31mmol)和苯胺(2mL)(Aldrich)的混合物放入微波反應(yīng)器(SmithSynthesizerTM)。將該反應(yīng)混合物在200℃下加熱1小時(shí)。濃縮該反應(yīng)混合物并通過RP-HPLC純化殘余物(C-18，用MeCN/H2O洗脫)而得到所述產(chǎn)物。(產(chǎn)率36mg，42％)。HRMSm/zC20H19FN6O計(jì)算值[(M+H)+]379.1677。測(cè)定值379.1680。實(shí)施例56本實(shí)施例解釋了含有通式(I)化合物的各種有代表性的藥物制劑。片劑將下列組分緊密混合并壓制成單一刻痕片。膠囊劑將下列組分緊密混合并裝入硬殼膠囊?；鞈覄⑾铝薪M分混合成口服給藥用混懸劑。注射劑將下列組分混合成注射劑。將除水外所上述所有組分合并并在攪拌的同時(shí)加熱至60-70℃。然后在劇烈攪拌的同時(shí)加入足量的60℃下的水以乳化組分且然后將水足量加至100g。栓劑通過將本發(fā)明的化合物與WitepsolH-15(飽和植物脂肪酸的甘油三酯類；Riches-Nelson，Inc.，NewYork)混合制備總重為2.5g的栓劑且它具有如下組成實(shí)施例57本實(shí)施例解釋了用于測(cè)定通式I化合物對(duì)p38MAP激酶的抑制的體外試驗(yàn)步驟。通過使用Ahn，N.G.等在《生物化學(xué)雜志》(J.Biol.Chem.)Vol.266(7)，4220-4227，(1991)中所述方法的適當(dāng)改進(jìn)方法測(cè)定p-38激酶將來自γ-33P-ATP的γ-磷酸轉(zhuǎn)移至髓鞘堿性蛋白(MBP)的量來確定本發(fā)明化合物在體外對(duì)p-38MAP激酶的抑制活性。在大腸桿菌中將重組p38MAP激酶的磷酸化形式與SEK-1和MEKK一起表達(dá)且然后通過使用鎳柱的親和色譜法純化。在激酶緩沖液(pH7.2的20mM3-(N-嗎啉基)丙磺酸、25mMβ-甘油磷酸、5mM乙二醇-雙(β-氨乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸、1mM釩酸鈉、1mM二硫蘇糖醇、40mM氯化鎂)稀釋磷酸化的p38MAP激酶。將測(cè)試化合物溶于DMSO或僅加入DMSO(對(duì)照品)并將樣品在30℃下保溫10分鐘。通過添加含有MBP和γ-33P-ATP的底物混合物啟動(dòng)激酶反應(yīng)。在30℃下再保溫20分鐘后，通過添加0.75％磷酸終止反應(yīng)。然后使用磷酸纖維素膜(Millipore，Bedford，MA)從殘余的γ-33P-ATP中分離磷酸化的MBP并使用閃爍計(jì)數(shù)器(Packard，Meriden，CT)定量。本發(fā)明的化合物在該試驗(yàn)中具有活性。本發(fā)明某些化合物的p-38抑制活性(表示為IC50，導(dǎo)致受檢測(cè)的p-38酶50％抑制的濃度)為實(shí)施例58本實(shí)施例解釋了測(cè)定THP1細(xì)胞中LPS-誘導(dǎo)的TNF-α產(chǎn)生的體外檢測(cè)步驟。使用Blifeld，C.等在《移植》(Transplantation)Vol.51(2)，498-503，(1991)中所述方法的適當(dāng)改進(jìn)方法測(cè)定本發(fā)明化合物抑制TNF-α釋放的能力。TNF生物合成的誘導(dǎo)以2.5×106個(gè)細(xì)胞/ml的濃度將THP-1細(xì)胞懸浮于培養(yǎng)基[含有15％胎牛血清、0.02mM2-巰基乙醇的RPMI(Gibco-BRL，Gailthersburg，MD)]中且然后將其鋪平板在96孔平板上(每個(gè)孔內(nèi)有0.2ml等分部分)。將測(cè)試化合物溶于DMSO且然后用所述培養(yǎng)基稀釋，使得DMSO終濃度為5％。向每個(gè)孔中加入20μl測(cè)試溶液的等分部分或僅加入含有DMSO的培養(yǎng)基(對(duì)照)。將細(xì)胞在37℃下保溫30分鐘。以0.5μg/ml的終濃度將LPS(Sigma，St.Louis，MO)加入到各孔中并將細(xì)胞再保溫2小時(shí)。在保溫期結(jié)束時(shí)，收集培養(yǎng)物上清液并如下所述使用ELISA試驗(yàn)測(cè)定TNF-α含量。ELISA試驗(yàn)通過使用Reimund，J.M.等在GUT.Vol.39(5)，684-689(1996)中所述的應(yīng)用兩種抗-TNF-α抗體(2TNF-H22和2TNF-H34)的特異性俘獲ELISA試驗(yàn)測(cè)定存在的人TNF-α含量。用50μl/孔在PBS中的抗體2TNF-H22(10μg/ml)包被聚苯乙烯96-孔平板并在4℃下在濕潤(rùn)室內(nèi)保溫過夜。用PBS洗滌平板且然后在室溫下用5％在PBS中的脫脂奶粉封閉1小時(shí)并用0.1％在PBS中的BSA(牛血清清蛋白)洗滌。由人重組TNF-α的儲(chǔ)備溶液(R&amp;DSystems，Minneapolis，MN)制備TNF標(biāo)準(zhǔn)品。在本試驗(yàn)中標(biāo)準(zhǔn)品的濃度在開始時(shí)為10ng/ml，隨后為6倍半對(duì)數(shù)的連續(xù)稀釋液。將25μl上述培養(yǎng)物上清液或TNF標(biāo)準(zhǔn)品或僅培養(yǎng)基(對(duì)照)的等分部分與25μl生物素化單克隆抗體2TNF-H34(在含有0.1％BSA的PBS中2μg/ml)的等分部分混合且然后加入到每個(gè)孔中。將樣品在室溫下保溫2小時(shí)，同時(shí)緩慢振搖且然后用0.1％在PBS中的BSA洗滌3次。向每個(gè)孔中加入含有0.416μg/ml過氧化物酶-鏈霉抗生物素和0.1％在PBS中的BSA的50μl過氧化物酶-鏈霉抗生物素(Zymed，S.SanFrancisco，CA)溶液。將樣品在室溫下再保溫1小時(shí)且然后用0.1％在PBS中的BSA洗滌4次。向每個(gè)孔中加入50μlO-苯二胺溶液(1μg/mlO-苯二胺和0.03％在0.2MpH4.5檸檬酸鹽緩沖液中的過氧化氫)并將樣品在室溫下和暗處保溫30分鐘。分別在450nm和650nm處讀取樣品和參比物的光密度。根據(jù)450nm處的光密度與所用濃度關(guān)系的曲線圖確定TNF-α濃度。將IC50值定義為相當(dāng)于450nm吸收度的半最大值減少的測(cè)試化合物濃度。實(shí)施例59本實(shí)施例解釋了測(cè)定大鼠中LPS-誘導(dǎo)的TNF-α產(chǎn)生的體內(nèi)檢測(cè)步驟。通過使用下列文獻(xiàn)中所述方法的適當(dāng)改進(jìn)方法測(cè)定本發(fā)明化合物抑制體內(nèi)TNF-α釋放的能力Zanetti，G.；Heumann，D.等“對(duì)小鼠進(jìn)行靜脈內(nèi)或腹膜革蘭氏陰性菌攻擊后的細(xì)胞因子產(chǎn)生”(″CytokineproductionafterintravenousorperitonealGram-negativebacterialchallengeinmice″)-《免疫學(xué)雜志》(J.Immunol.)148，1890，(1992)；和Sekut，L.，Menius，J.A.等“不同炎癥動(dòng)物模型中全身和局部腫瘤壞死因子水平升高的顯著性評(píng)價(jià)”(″Evaluationofthesignificanceofelevatedlevelsofsystemicandlocalizedtumornecrosisfactorindifferentanimalmodelsofinflammation″)-《臨床實(shí)驗(yàn)室藥物》(J.Lab.Clin.Med.)124，813，(1994)。使體重為110-140克的雌性Sprague-Dawley大鼠(CharlesRiver，Hollister，CA)適應(yīng)環(huán)境1周。對(duì)各自含有8只小鼠的組口服給予溶于含有0.9％氯化鈉、0.5％羧甲基纖維素鈉、0.4％聚山梨醇酯80、0.9％芐醇的含水載體(CMC載體)的測(cè)試化合物或僅為載體(對(duì)照組)。30分鐘后，給小鼠腹膜內(nèi)注射50μg/kg的LPS(Sigma，St.Louis，MO)。1.5小時(shí)后，通過吸入CO2處死小鼠并通過心穿刺術(shù)采血。通過以15,600×g離心5分鐘使血液澄清并將血清轉(zhuǎn)入澄清的管內(nèi)且在-20℃下冷凍至通過ELISA試驗(yàn)(BiosourceInternational，Camarillo，CA)、按照制造商的方案分析TNF-α為止。實(shí)施例60本實(shí)施例解釋了在大鼠中進(jìn)行的體內(nèi)佐劑性關(guān)節(jié)炎試驗(yàn)。在大鼠中使用佐劑誘發(fā)性關(guān)節(jié)炎測(cè)定本發(fā)明化合物的抗炎活性。簡(jiǎn)單的說，使體重為120-155g的雌性SpragueDawley大鼠(CharlesRiver，Hollister，CA)在室內(nèi)適應(yīng)環(huán)境約1周，此后應(yīng)用。在第1天時(shí)，給動(dòng)物經(jīng)鄰近尾部1/4部分的真皮內(nèi)注射加熱殺死并干燥的丁酸分枝桿菌(Difco，Bacto.，Des.，Lot115979JA/EXP9/99)的0.1ml礦物油(Sigma，St.Louis，MO)混懸液，濃度為1mg/0.1ml。在第7天時(shí)，給予在CMC載體中的測(cè)試化合物，直到第18天。在第18天時(shí)，在給予所述化合物后，給動(dòng)物稱重。獲得臨床得分以評(píng)價(jià)4只爪和尾中水腫的強(qiáng)度。賦予每只爪0-4的分?jǐn)?shù)和賦予尾0-3的分?jǐn)?shù)，以使最大分?jǐn)?shù)是19。多關(guān)節(jié)炎動(dòng)物的得分為0，此時(shí)在任何小關(guān)節(jié)(指骨內(nèi)、掌指、跖趾)或大關(guān)節(jié)(腕/腕骨、踝/踝骨)中均沒有觀察到炎癥跡象(腫脹和發(fā)紅)。當(dāng)觀察到輕度炎癥時(shí)，動(dòng)物得分為1，2為中度水腫，3為重度水腫，且當(dāng)存在極度嚴(yán)重的水腫時(shí)，得分為4。當(dāng)沒有觀察到水腫或壞死組織跡象時(shí)，尾部得分為0，當(dāng)接種注射部位和鄰近周圍組織表現(xiàn)出輕度水腫時(shí)，得分為1，當(dāng)約1/4的尾部發(fā)炎或表現(xiàn)出壞死組織時(shí)，得分為2，且當(dāng)超過1/4的尾部表現(xiàn)出重度壞死或水腫時(shí)，得分為3。按照臨床得分，在鄰近跗骨關(guān)節(jié)的脛骨遠(yuǎn)端橫切下后爪。分別給左和右后爪稱重并記錄。實(shí)施例61本實(shí)施例表示了測(cè)定FGFR激酶抑制的體外試驗(yàn)步驟。為了測(cè)定對(duì)FGFR活性的抑制作用，使用HTRF(均勻時(shí)間分辨熒光(HomogeneousTimeResolvedFluorescence))試驗(yàn)進(jìn)行激酶試驗(yàn)。該試驗(yàn)描述在A.J.Kolb等的《今日藥物發(fā)現(xiàn)》(DrugDiscoveryToday)1998，3(7)，p333中。在激酶反應(yīng)前，在室溫下的如下激活緩沖液中將重組GST-標(biāo)記的FGFR酶活化1小時(shí)100mMHEPES，pH7.4、50mMNaCl、20mMMgCl2和4mMATP。在96-孔聚丙烯平板(Falcon)中進(jìn)行激酶活性試驗(yàn)，其中每個(gè)孔中的總體積為90μL。每個(gè)孔中含有1μM底物(生物素-EEEEYFELV)、1.5nM活化的FGFR和100μM-128pM范圍內(nèi)的8種檢測(cè)濃度之一的測(cè)試化合物(按1∶5連續(xù)稀釋)。在有100mMHEPES，pH7.4、1mMDTT、0.1mMNa2VO4、0.4mMMgCl2、0.4mMMnCl2、50mMNaCl(來自KDR儲(chǔ)備溶液)、1％DMSO(來自化合物)、10uMATP(就FGFR而言Km＝8.5μM)和0.02％BSA存在下進(jìn)行激酶活性試驗(yàn)。將該反應(yīng)體系在37℃下保溫30分鐘。為了終止FGFR反應(yīng)，將72μL反應(yīng)化合物轉(zhuǎn)入含有18μL展現(xiàn)緩沖液(20mMEDTA、50mMHEPES，pH7.4、0.02％BSA、10nMEu-標(biāo)記的抗-pY抗體(終濃度2nM)和100nM鏈霉抗生物素(終濃度20nM))的STOP平板?；旌虾?，將35μL溶液轉(zhuǎn)入384-孔黑平板(Costar)的孔中，一式兩份，并在WallacVictor5讀出器上在615/665nm下讀取。根據(jù)一式兩份的數(shù)據(jù)組測(cè)定并使用Excel和等式Y(jié)＝[(a-b)/{1+(X/c)d]+b的擬合數(shù)據(jù)計(jì)算化合物的IC50值，其中a和b分別為在沒有測(cè)試抑制劑化合物和有無窮大量抑制劑測(cè)試化合物存在下的酶活性，c為IC50且d為化合物反應(yīng)的希爾常數(shù)。IC50值為在所述試驗(yàn)條件下將酶活性降低50％的測(cè)試化合物濃度。本發(fā)明的化合物在該試驗(yàn)中具有活性。選擇的IC50值如下所示。<tablesid="table7"num="007"><tablewidth="771">化合物序號(hào)IC50μM50.1860.2470.32</table></tables>實(shí)施例62本實(shí)施例解釋了使用反應(yīng)路線1中所述的方法合成[3-(2-溴苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并-[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-(3-甲亞磺?；交?胺。步驟15-溴-4-(1-甲基肼基)-2-甲硫基嘧啶的制備在0℃下向在180mL二氯甲烷中的5-溴-4-(1-甲基肼基)-2-甲硫基嘧啶(19.798g，82.66mmol)(Barrett，H.W.；Goodman，I；Ditter，K，《美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Am.Chem.Soc)，1948701753)中加入甲基肼，同時(shí)攪拌。在添加完成后，將所得混合物在0℃-室溫下攪拌2小時(shí)。通過TLC驗(yàn)證反應(yīng)完全。將該混合物加入到乙酸乙酯中并用水洗滌兩次且最終用鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥有機(jī)層、過濾并濃縮至得到產(chǎn)物，為白色固體(20g，(M+H)+＝249)。步驟2.2-溴苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼的制備向0℃下在二氯甲烷(100mL)中的5-溴-4-(1-甲基肼基)-2-甲硫基嘧啶(5.238g，21.03mmol)和三乙胺(5.8mL，2.0Eq)中加入2-溴-苯甲酰氯(3mL，2.0Eq)并將所得混合物在0℃-室溫下攪拌過夜。通過TLC證實(shí)反應(yīng)不完全，由此再加入2-溴苯甲酰氯(0.5mL)并將該混合物再攪拌4小時(shí)。此時(shí)通過TLC證實(shí)反應(yīng)完全。通過過濾收集白色固體、用冷乙醚洗滌且然后干燥至得到標(biāo)題化合物，為白色固體(7g，(M+H)+＝432)。步驟3.3-(2-溴苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]-噁二嗪的制備將2-溴苯甲酸N′-(5-溴-2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-N′-甲基-酰肼(3.0g，6.94mmol)、三乙胺(9.7mL，1.0Eq)、二甲基甲酰胺(70mL)和氫氧化鈉(1.4g，5Eq)彼此混合并在110℃下加熱1小時(shí)。然后將該混合物冷卻至室溫、用乙酸乙酯(1000mL)稀釋并用水(1×150mL)、隨后用鹽水(1×150mL)洗滌而得到1g粗產(chǎn)物。通過快速柱色譜法純化粗物質(zhì)，在22g硅膠60(230-400目)上用5％在己烷中的乙酸乙酯洗脫而得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(251mg，(M+H)+＝353)。步驟4.3-(2-溴苯基)-7-甲磺?；?1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]-噁二嗪的制備將3-(2-溴苯基)-1-甲基-7-甲基硫烷基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]-噁二嗪(468mg，1.33mmol)溶于四氫呋喃(10mL)，同時(shí)在0℃下攪拌，并加入過硫酸氫鉀制劑(Aldrich，2.016g，2.5Eq)在水(10mL)中的溶液。將該混合物在0℃-室溫下攪拌過夜。第2天通過TLC證實(shí)反應(yīng)完全。將該混合物加入到乙酸乙酯(85mL)中并用水(3×25mL)、隨后用鹽水(1×25mL)洗滌。用硫酸鎂干燥乙酸乙酯層、過濾并濃縮至得到標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末(489mg，(M+H)+＝384)。步驟5.[3-(2-溴苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]-噁二嗪-7-基]-(3-甲基硫烷基-苯基)胺的制備將3-(2-溴苯基)-7-甲磺酰基-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]-噁二嗪(379mg，0.99mmol)和3-甲基硫烷基-苯基胺(Aldrich，1.342g，10Eq)彼此混合并在140℃下加熱1小時(shí)。TLC分析后證實(shí)反應(yīng)完全，將該體系冷卻至室溫。通過硅膠60快速柱色譜法純化，首先用5％在己烷中的乙酸乙酯洗脫(以除去苯胺)，然后用50％在己烷中的乙酸乙酯洗脫且最終用2％在二氯甲烷中的甲醇洗脫而得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體(109mg，(M+H)+＝443)。步驟6.[3-(2-溴苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]-噁二嗪-7-基]-(3-甲亞磺酰基-苯基)胺的制備將[3-(2-溴苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]-噁二嗪-7-基]-(3-甲基-硫烷基-苯基)胺(109mg，0.25mmol)溶于四氫呋喃(2.5mL)并滴加過硫酸氫鉀制劑(Aldrich，158mg，1.04Eq)在水(2.5mL)中的溶液，同時(shí)在0℃下攪拌。在0℃下攪拌60分鐘后，反應(yīng)完全。向該反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和水并使該混合物分配且分層。然后再用2X水洗滌有機(jī)層且最終用鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥乙酸乙酯層、過濾并濃縮至得到粗產(chǎn)物。通過制備型TLC純化該粗產(chǎn)物，用50％在己烷中的乙酸乙酯洗脫而得到標(biāo)題化合物(66mg，(M+H)+＝460)。實(shí)施例63本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)[3-(2-溴苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-(4-嗎啉-4-基-苯基)胺的方法。將3-(2-溴苯基)-7-甲磺?；?1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]-噁二嗪(108mg，0.28mmol)和N-(4-氨基苯基)嗎啉(Aldrich，265mg，5.3Eq)彼此混合并在140℃下加熱1小時(shí)。然后將該混合物冷卻至室溫并通過制備型TLC純化粗產(chǎn)物，用50％在己烷中的乙酸乙酯洗脫而得到標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末(76mg，(M+H)+＝482)。實(shí)施例64本實(shí)施例解釋了生產(chǎn)[3-(2，6-二氯苯基)-1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]噁二嗪-7-基]-(4-嗎啉-4-基-苯基)胺的方法。將3-(2，6-二氯苯基)-7-甲亞磺?；?1-甲基-1H-嘧啶并[4，5-e][1，3，4]-噁二嗪(166mg，0.46mmol)和N-(4-氨基苯基)嗎啉(Aldrich，811mg，10.0Eq)彼此混合并在135℃下加熱3.5小時(shí)。然后通過TLC證實(shí)反應(yīng)完全并將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫。通過制備型TLC純化粗產(chǎn)物，用50％在己烷中的乙酸乙酯洗脫而得到標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末(148mg，(M+H)+＝471，m.p.＝192.2-200.3℃)。權(quán)利要求1.如下通式的化合物或其藥物上可接受的鹽其中R1為氫或烷基；R2為烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基取代的環(huán)烷基、雜取代的環(huán)烷基、雜烷基、氰基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基、或-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2獨(dú)立地不存在或?yàn)閬喭榛襌11為氫、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)；R3為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜取代的環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、鹵代烷基、雜烷基、氰基烷基、-亞烷基-C(＝O)-R4(其中R4為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)、或?；籄r1為芳基；X1為O、NR5或S，其中R5為氫或烷基；且X2為鍵、O、NR6、S或CH2，其中R6為氫或烷基。2.權(quán)利要求1所述的如下通式的化合物3.權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中X1為O。4.權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R1為氫。5.權(quán)利要求1-4中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R3為氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜取代的環(huán)烷基或雜烷基。6.權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R3為烷基、雜環(huán)基、雜取代的環(huán)烷基或雜烷基。7.權(quán)利要求1-6中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R3為烷基。8.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R2為雜烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、雜取代的環(huán)烷基、雜芳基或芳基。9.權(quán)利要求1-8中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R2為任選取代的苯基。10.權(quán)利要求1-9中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R2為雜環(huán)基苯基、烷硫基苯基、烷基亞磺?；交?、烷基磺?；交?、苯基、鹵代苯基、羥基苯基、酰基苯基、氰基苯基、烷氧羰基苯基、甲酰氨基苯基、N-烷基甲酰氨基苯基、N，N-二烷基甲酰氨基苯基、烷基磺酰基氧基苯基、氨基甲?；交-烷基氨基甲?；交騈，N-二烷基氨基甲酰基苯基。11.權(quán)利要求1-10中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中R2為雜環(huán)基苯基、烷硫基苯基、烷基亞磺?；交?、烷基磺?；交?、苯基或鹵代苯基。12.權(quán)利要求1-11中任意一項(xiàng)所述的化合物，其中Ar1為2-鹵代苯基、4-鹵代苯基、2，4-二鹵代苯基、2，6-二鹵代苯基、2-烷基苯基、1-烷氧基苯基、2-烷氧基苯基、4-烷氧基苯基、3，5-二烷氧基苯基、2-鹵代-5-烷氧基苯基或2-二烷基氨基-6-氟苯基。13.一種組合物，包含(a)權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物；和(b)藥物上可接受的賦形劑。14.治療p38MAP激酶介導(dǎo)的疾病的方法，包含對(duì)需要這類治療的患者給予有效量的權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物。15.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的p38介導(dǎo)的疾病為關(guān)節(jié)炎、局限性回腸炎、炎性腸病、成人呼吸窘迫綜合征、或慢性阻塞性肺病。16.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的p38介導(dǎo)的疾病為早老性癡呆。17.治療FGFR激酶介導(dǎo)的疾病的方法，包含對(duì)需要這類治療的患者給予有效量的權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)的化合物。18.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述的FGFR激酶介導(dǎo)的疾病為動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄或癌癥。19.如權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療如權(quán)利要求14-18中任意一項(xiàng)中指定的疾病或一般用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。20.如權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述化合物的生產(chǎn)方法，所述的方法包括使如下通式的化合物與通式R1R2NH的胺化合物接觸的步驟其中R1為氫或烷基；R2為烷基、鹵代烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜烷基取代的環(huán)烷基、雜取代的環(huán)烷基、雜烷基、氰基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基烷基或-Y1-C(O)-Y2-R11(其中Y1和Y2獨(dú)立地不存在或?yàn)閬喭榛襌11為氫、烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)；R3為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、鹵代烷基、雜烷基、氰基烷基、-亞烷基-C(＝O)-R4(其中R4為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)或?；?；Ar1為芳基；X1為O、NR5或S，其中R5為氫或烷基；X2為鍵、O、NR6、S或CH2，其中R6為氫或烷基；n為0-2的整數(shù)；且R7為烷基。21.如下通式的化合物其中n為0、1或2；R3為氫、烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、鹵代烷基、雜烷基、氰基烷基、-亞烷基-C(＝O)-R4(其中R4為氫、烷基、羥基、烷氧基、氨基、一烷基氨基或二烷基氨基)或?；?；R7為烷基；Ar1為芳基；X1為O、NR5或S，其中R5為氫或烷基；且X2為鍵、O、NR6、O或CH2，其中R6為氫或烷基。22.權(quán)利要求10所述的化合物，其中R3為甲基。23.權(quán)利要求22所述的化合物，其中R2為4-(嗎啉-4-基)苯基。24.權(quán)利要求23所述的化合物，其中Ar1為2-溴苯基.25.權(quán)利要求23所述的化合物，其中Ar1為2，6-二氯苯基.26.權(quán)利要求22所述的化合物，其中R2為3-甲基亞磺?；交?。27.權(quán)利要求26所述的化合物，其中Ar1為2-溴苯基。全文摘要本發(fā)明提供了通式(I)的化合物或其藥物上可接受的鹽，其中R文檔編號(hào)A61P11/00GK1714093SQ200380103576公開日2005年12月28日申請(qǐng)日期2003年11月12日優(yōu)先權(quán)日2002年11月18日發(fā)明者健·杰弗瑞·陳,K-C·盧克申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司