專利名稱：用于聯(lián)苯二甲雙酯口服給藥的微乳組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于聯(lián)苯二甲雙酯(biphenyldimethyldicarboxylate)(DDB)口服給藥的改善的微乳組合物。
背景技術(shù)：
聯(lián)苯二甲雙酯，其為從五味子分離的活性成分之一的五味子素C的合成衍生物，已知其通過降低SGPT(血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶)可用于治療肝疾病包括由病毒引起的急性/慢性肝炎、慢性肝病以及由藥物毒性導(dǎo)致的肝損傷。
然而，由于其在水中的低溶解度(在25℃水中約3.6μg/ml)，聯(lián)苯二甲雙酯口服給藥的生物利用度太低而不能令人滿意。因此，已報(bào)導(dǎo)許多改善其溶解度的方法。
例如，韓國(guó)專利10-154612公開一種用泊洛沙姆制備聯(lián)苯二甲雙酯固體分散體的方法。然而，該分散體的制備工藝十分復(fù)雜且其聯(lián)苯二甲雙酯的體內(nèi)生物利用度仍然不高。
此外，韓國(guó)專利10-201907公開一種含有聚乙二醇作為溶劑的聯(lián)苯二甲雙酯軟膠囊。然而，由于聯(lián)苯二甲雙酯在與含水體液接觸時(shí)產(chǎn)生沉淀，因此該制劑沒能提供所需的吸收率。
另一方面，韓國(guó)專利10-306736公開一種含有三醋精作為溶劑以克服上述問題的微乳。然而，三醋精為有毒的，其急性口服毒性半數(shù)致死量為1.1g/kg(Handbook of pharmaceutical excipients，p570-571，3rdEd.，American pharmaceutical association，Washington D.C.)。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于聯(lián)苯二甲雙酯口服給藥的具有改善的生物利用度的微乳組合物。


當(dāng)與附圖結(jié)合時(shí)，本發(fā)明的上述及其他目的以及特征將由于以下對(duì)發(fā)明的說明而變得明白。所述附圖分別為圖1a至1c分別為實(shí)施例1、3及10中本發(fā)明的聯(lián)苯二甲雙酯(DDB)制劑以及市場(chǎng)上買得到的聯(lián)苯二甲雙酯制劑(Nissel片)在蒸餾水中的溶出速率(圖1a實(shí)施例1，圖1b實(shí)施例3，圖1c實(shí)施例10)；圖2至4分別為實(shí)施例1中本發(fā)明的聯(lián)苯二甲雙酯(DDB)制劑以及市場(chǎng)上買得到的聯(lián)苯二甲雙酯制劑(Nissel片)在緩沖溶液中的溶出速率(圖2pH 1.2緩沖溶液，圖3pH 4.0緩沖溶液，圖4pH 6.8緩沖溶液)；圖5由實(shí)施例1的本發(fā)明聯(lián)苯二甲雙酯制劑在與水溶液接觸時(shí)形成的乳化微粒的粒度分布；以及圖6實(shí)施例1的本發(fā)明的聯(lián)苯二甲雙酯制劑以及市場(chǎng)上買得到的聯(lián)苯二甲雙酯制劑(Nissei片)的生物利用度。
具體實(shí)施例方式
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供一種用于聯(lián)苯二甲雙酯(DDB)口服給藥的微乳組合物，其含有聯(lián)苯二甲雙酯、輔助表面活性劑、表面活性劑以及油類。
用于本發(fā)明的微乳組合物制劑的各種成分詳述如下。
(1)活性成分在本發(fā)明中，不溶于水的聯(lián)苯二甲雙酯被用作活性成分。
(2)輔助表面活性劑在本發(fā)明中，輔助表面活性劑用以溶解不溶于水的聯(lián)苯二甲雙酯(活性成分)以及乳化該制劑。其典型的實(shí)例包括無毒的transcutol(二乙二醇單乙醚)、聚乙二醇(優(yōu)選具有200至600的分子量)、或其混合物。
Transcutol的急性口服毒性半數(shù)致死量為7.95ml(比重0.989)/kg(Gattefosse產(chǎn)品型(product profile))，而聚乙二醇的是28.9g/kg(Handbook of pharmaceutical excipients，p570-571，3rdEd.，Americanpharmaceutical association，Washington D.C.)。因此，上述輔助表面活性劑比三醋精(其急性口服毒性半數(shù)致死量為1.1g/kg)對(duì)病人更安全。
(3)表面活性劑用于本發(fā)明的表面活性劑可以是任何藥物學(xué)可接受的表面活性劑之一，其可用于在水中形成油類及親水性成分如輔助表面活性劑的穩(wěn)定乳劑。該表面活性劑的典型實(shí)例包括①聚氧乙烯羥乙酸化的天然或氫化植物油如聚氧乙烯羥乙酸化的天然或氫化蓖麻油(Creophor，BASF；及ECO，Nikkol)，②聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯，其中脂肪酸是單或三月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸或油酸(Tween，ICI)，③聚氧乙烯脂肪酸酯如聚氧乙烯硬脂酸酯(Myrj，ICI)，④聚氧乙烯—聚氧丙烯嵌段共聚物(PoloxamerPluronic或Lutrol，BASF)，⑤單酸甘油酯、甘油二酯、或單酸甘油酯/甘油二酯如辛酸/癸酸單酸甘油酯/甘油二酯(Imwitor，Hls)，⑥脫水山梨醇脂肪酸酯如脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯及脫水山梨醇單硬脂酸酯(Span，ICI)，以及⑦天然植物油甘油三酯以及聚亞烷基多元醇的酯交換產(chǎn)品(Labrafil以及Labrasol，Gattefosse)等等。
上述表面活性劑能單獨(dú)或作為混合物使用，且優(yōu)選聚氧乙烯羥乙酸化的氫化植物油。
(4)油類油類可以是任何與表面活性劑相容且在水中能穩(wěn)定地乳化以形成穩(wěn)定的微乳的藥物學(xué)可接受的油類之一。該油類的典型實(shí)例包括①甘油三脂肪酸酯，優(yōu)選甘油三中鏈脂肪酸酯，比如分餾椰子油(Miglyol812N，Hls；Captex，Abitec)，②單酸甘油酯、甘油二酯、或單酸甘油酯/甘油二酯，優(yōu)選油酸的單酸甘油酯/甘油二酯，③脂肪酸與單價(jià)烷醇的酯，優(yōu)選C8-20脂肪酸與C2-3的單價(jià)烷醇的酯，如豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、亞油酸乙酯以及油酸乙酯，④丙二醇單或二脂肪酸酯如丙二醇二辛酸酯、丙二醇單辛酸酯、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇異硬脂酸酯、丙二醇單月桂酸酯以及丙二醇蓖麻醇酸酯，⑤碳水化合物如角鯊烯以及角鯊?fù)?，以及⑥生育酚類如生育酚、生育酚醋酸酯、生育酚琥珀酸酯以及聚乙二?1000-生育酚琥珀酸酯(TPGS)。
上述油類能單獨(dú)或作為混合物使用，且更優(yōu)選為中鏈脂肪酸三甘油酯以及丙二醇單辛酸酯。
在本發(fā)明的微乳組合物制劑中，活性成分(聯(lián)苯二甲雙酯)、輔助表面活性劑、表面活性劑以及油類的使用量可相當(dāng)于重量比范圍為1∶5～300∶1～300∶1～300，優(yōu)選為1∶30～200∶40～200∶35～200。
此外，本發(fā)明的組合物可以包含藥物學(xué)可接受的用于口服給藥的添加劑，例如粘度控制劑、芳香劑、抗氧化劑或防腐劑等等。
本發(fā)明的組合物可以通過將所述成分均勻地混合并溶解來制備，且其在與水介質(zhì)接觸時(shí)形成具有平均直徑不到300nm的乳化微粒。
本發(fā)明的微乳組合物可以根據(jù)任何常規(guī)方法配制成為軟膠囊劑或硬膠囊劑。
聯(lián)苯二甲雙酯典型的日劑量在75到150mg之間，且可以單劑量或分劑量的方式給藥。
以下實(shí)施例用以進(jìn)一步說明本發(fā)明而并非限定其范圍。
實(shí)施例實(shí)施例1含有微乳組合物的軟膠囊的制備用下面的成分制備軟膠囊用量(毫克/膠囊)聯(lián)苯二甲雙酯 3Transcutol 160聚乙二醇400 40CremophorRH40(BASF) 136丙二醇單辛酸酯(NIKKOL) 72Captex300(Abitec) 72將聯(lián)苯二甲雙酯溶于由Transcutol與聚乙二醇400組成的混合物中，將其它成分加入其中并溶解以獲得微乳預(yù)濃縮物。然后，將所得預(yù)濃縮物根據(jù)韓國(guó)藥典的通用制劑規(guī)則所述的常規(guī)方法填充入軟膠囊中。
實(shí)施例2含有微乳組合物的軟膠囊的制備以實(shí)施例1的方法使用以下成分制備軟膠囊
用量(毫克/膠囊)聯(lián)苯二甲雙酯 7.5Transcutol 400聚乙二醇400100CremophorRH40(BASF) 340丙二醇單辛酸酯(NIKKOL) 180Captex300(Abitec) 180實(shí)施例3含有微乳組合物的軟膠囊的制備以實(shí)施例1的方法使用以下成分制備軟膠囊用量(毫克/膠囊)聯(lián)苯二甲雙酯 3Transcutol 96聚乙二醇400192CremophorRH40(BASF) 60Tween20(ICI)20亞油酸乙酯 24實(shí)施例4含有微乳組合物的軟膠囊的制備以實(shí)施例1的方法使用以下成分制備軟膠囊用量(毫克/膠囊)聯(lián)苯二甲雙酯 3Transcutol 120聚乙二醇400112CremophorRH40(BASF) 80丙二醇單辛酸酯(NIKKOL) 80
實(shí)施例5含有微乳組合物的軟膠囊的制備以實(shí)施例1的方法使用以下成分制備軟膠囊用量(毫克/膠囊)聯(lián)苯二甲雙酯 3Transcutol120聚乙二醇400 112CremophorRH40(BASF)124丙二醇單辛酸酯(NIKKOL)60Captex300(Abitec) 60實(shí)施例6含有微乳組合物的軟膠囊的制備以實(shí)施例1的方法使用以下成分制備軟膠囊用量(毫克/膠囊)聯(lián)苯二甲雙酯 3Transcutol180CremophoreRH40(BASF) 152丙二醇單辛酸酯(NIKKOL)72Captex300(Abitec) 72實(shí)施例7含有微乳組合物的軟膠囊的制備以實(shí)施例1的方法使用以下成分制備軟膠囊用量(毫克/膠囊)聯(lián)苯二甲雙酯 3Transcutol140聚乙二醇400 140
CremophorRH40(BASF) 60Tween20(ICI) 20亞油酸乙酯24Imwitor375(Hls) 40實(shí)施例8含有微乳組合物的軟膠囊的制備以實(shí)施例1的方法使用以下成分制備軟膠囊用量(毫克/膠囊)聯(lián)苯二甲雙酯 3Transcutol120聚乙二醇400 112CremophorRH40(BASF)80丙二醇單辛酸酯(NIKKOL)40Captex300(Abitec) 40LabrafilM2125CS(Gattefosse)20實(shí)施例9含有微乳組合物的軟膠囊的制備以實(shí)施例1的方法使用以下成分制備軟膠囊用量(毫克/膠囊)聯(lián)苯二甲雙酯 3Transcutol216CremophorRH40(BASF)116丙二醇單辛酸酯(NIKKOL)72Captex300(Abitec) 72實(shí)施例10含有微乳組合物的軟膠囊的制備以實(shí)施例1的方法使用以下成分制備軟膠囊用量(毫克/膠囊)聯(lián)苯二甲雙酯 3Transcutol120聚乙二醇400 112Labrasol(GATTEFOSSE) 80丙二醇單辛酸酯(NIKKOL)80試驗(yàn)例1溶出試驗(yàn)根據(jù)韓國(guó)藥典中所述的溶出試驗(yàn)方法(槳法)對(duì)實(shí)施例1、3以及10中制備的膠囊劑進(jìn)行溶出試驗(yàn)，并以市場(chǎng)上買得到的Nissel片劑(Taerim Pharm.)作為參比制劑。于固定的時(shí)段取各溶液的等分試樣，并通過0.45μm膜濾器過濾。溶于各樣品的聯(lián)苯二甲雙酯的量是使用以下方法測(cè)定-試驗(yàn)設(shè)備Erweka DT 80-試驗(yàn)溶液均為900ml的pH 1.2緩沖溶液，pH 4.0緩沖溶液，pH 6.8緩沖溶液以及蒸餾水-試驗(yàn)溶液的溫度37±0.5℃-轉(zhuǎn)速100±2rpm-取樣時(shí)間5、10、15、30、45、60、90、120、150、180、240以及360min-分析方法液相色譜法-色譜柱Inertsil ODS2(150mm×4.6mm)-流動(dòng)相50％乙腈-進(jìn)樣量20μl-流速1.2ml/min
-檢測(cè)器UV 278nm圖1a至4為溶解的聯(lián)苯二甲雙酯(DDB)的量的時(shí)間依賴性變化(圖1a實(shí)施例1在蒸餾水中，圖1b實(shí)施例3在蒸餾水中，圖1c實(shí)施例10在蒸餾水中，圖2實(shí)施例1在pH 1.2緩沖溶液中，圖3實(shí)施例1在pH 4.0緩沖溶液中，圖4實(shí)施例1在pH 6.8緩沖溶液中)。
如圖1a到4所示，本發(fā)明的微乳組合物在所測(cè)試的各種pH中顯示出比參比制劑更高的溶出速率。
試驗(yàn)例2乳化的藥物微粒的分析為了檢查實(shí)施例1的制劑是否在與水溶液接觸時(shí)自發(fā)地乳化以形成微粒，如下進(jìn)行粒度分布分析。
將0.1g的待測(cè)制劑用10ml蒸餾水稀釋，然后用粒子分析器(Shimadzu，SALD-2002型號(hào)，日本)測(cè)定粒度分布。結(jié)果如圖5所示。
如圖5所示，本發(fā)明的微乳組合物在與水溶液接觸時(shí)形成平均不到300nm的顆粒的乳化微粒，從而形成微乳。
試驗(yàn)例3沉淀形成試驗(yàn)為了檢查實(shí)施例1的制劑是否在與水溶液接觸時(shí)形成沉淀，將0.1g實(shí)施例1的制劑以及參比制劑(G-Cell軟膠囊；Guju Pharm.，韓國(guó)專利10-201907)各稀釋至10ml的蒸餾水、人工胃液或人工腸液中，然后，觀察形成的沉淀物。
沉淀試驗(yàn)的結(jié)果如表1所示。
表1

(沉淀+；無沉淀-)如表1所示，本發(fā)明的微乳制劑不會(huì)在與水溶液接觸時(shí)形成沉淀，因此，可以實(shí)現(xiàn)所需的吸收率以及生物利用度改善。
試驗(yàn)例4吸收試驗(yàn)為了研究本發(fā)明的制劑中所含有的藥物的生物利用度，使用實(shí)施例1的制劑(試驗(yàn)制劑)并以市場(chǎng)上買得到的制劑(Nissel；Taerim Pharm.)作為參比制劑進(jìn)行體內(nèi)吸收試驗(yàn)。
使六只14到15周齡的雄性Sprague-Dawley大鼠(重量250g)適應(yīng)新環(huán)境4天以上，并允許自由進(jìn)食及飲水。然后使大鼠進(jìn)行48小時(shí)的禁食，同時(shí)允許它們自由飲水。
將大鼠分為每組包括三只大鼠的兩個(gè)組，并以相當(dāng)于12mg/kg聯(lián)苯二甲雙酯的量分別口服給藥試驗(yàn)制劑及參比制劑。在給藥前及給藥后15、30、60、120、180、300、420分鐘以及24小時(shí)后自大鼠采集血樣。將200μl甲醇加入100μl的血漿中，并振搖該混合物。以3000rpm轉(zhuǎn)速離心10分鐘以得到上清液，然后將其用0.22μm濾器過濾并如下用LC-MS分析。
-色譜柱Waters MS C18(2.1×150mm，帶保護(hù)柱)-流動(dòng)相50％甲醇-進(jìn)樣量10μl-流速0.2μl/min
-檢測(cè)器SIR型m/z441.2(Na加成)結(jié)果如表2及圖6所示。
表2

如表2及圖6所示，本發(fā)明實(shí)施例1的制劑比Nissel片劑的生物利用度的改善高達(dá)9倍。
盡管本發(fā)明以上述特定的具體實(shí)施方式
加以描述，但應(yīng)認(rèn)識(shí)到本領(lǐng)域技術(shù)人員可進(jìn)行各種改進(jìn)及變動(dòng)，而這些改進(jìn)及變動(dòng)同樣落入所附權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種用于聯(lián)苯二甲雙酯(DDB)口服給藥的微乳組合物，其含有聯(lián)苯二甲雙酯、輔助表面活性劑、表面活性劑以及油類。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述聯(lián)苯二甲雙酯輔助表面活性劑表面活性劑油類的重量比范圍為1∶5～300∶1～300∶1～300。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述輔助表面活性劑選自以下組中transcutol、聚乙二醇以及其混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述表面活性劑選自以下組中聚氧乙烯羥乙酸化的天然或氫化植物油，聚氧乙烯-脫水山梨醇-脂肪酸酯，聚氧乙烯脂肪酸酯，聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，單酸甘油酯、甘油二酯、或單酸甘油酯/甘油二酯，脫水山梨醇脂肪酸酯，天然植物油甘油三酯以及聚亞烷基多元醇的酯交換產(chǎn)品，以及它們的混合物。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述油類選自以下組中甘油三脂肪酸酯，單酸甘油酯、甘油二酯、或單酸甘油酯/甘油二酯，脂肪酸與單價(jià)烷醇的酯，丙二醇單或二脂肪酸酯，角鯊烯與角鯊?fù)椋?、生育酚醋酸酯、生育酚琥珀酸酯以及聚乙二?1000-生育酚琥珀酸酯，以及它們的混合物。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其在與水溶液接觸時(shí)形成平均粒徑低于300nm的微粒。
全文摘要
一種含有聯(lián)苯二甲雙酯(DDB)、輔助表面活性劑、表面活性劑以及油類的微乳組合物，其能提供穩(wěn)定性以及在聯(lián)苯二甲雙酯口服給藥時(shí)能提供高的體內(nèi)生物利用度。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1717219SQ200380104546
公開日2006年1月4日 申請(qǐng)日期2003年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月29日
發(fā)明者禹鐘守, 鄭元臺(tái), 金愛國(guó), 劉泰淑, 金紋秀, 黃旻植 申請(qǐng)人:韓美藥品株式會(huì)社, 一洋藥品株式會(huì)社