專利名稱：：可分散的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種含有抗菌劑的穩(wěn)定的藥物組合物，特別是一種可容易分散于體液中的組合物。本發(fā)明還涉及一種制備所述組合物的方法以及一種治療和/或預(yù)防由于含液體器官例如產(chǎn)奶動(dòng)物的乳房或者耳朵的細(xì)菌感染而引起的疾病的方法，所述的方法包括向所述的含液體(fluid)器官施用所述組合物。
背景技術(shù)：
：乳腺炎是產(chǎn)奶動(dòng)物例如奶牛的一種乳腺炎癥，它通常由細(xì)菌感染引起。細(xì)菌進(jìn)入動(dòng)物乳頭導(dǎo)管可以引起急性、臨床或者亞臨床乳腺炎。據(jù)文獻(xiàn)記載，有超過(guò)135個(gè)有機(jī)體被認(rèn)為是引起牛乳腺炎的病原體。三類主要的病原體是革蘭氏陽(yáng)性球菌、革蘭氏陰性桿菌和革蘭氏陽(yáng)性桿菌。衛(wèi)生、環(huán)境方面的各種因素以及因高產(chǎn)奶率而引起的代謝失調(diào)結(jié)合起來(lái)為乳腺炎的發(fā)生創(chuàng)造有利條件。乳腺炎所伴隨的體細(xì)胞數(shù)目增加與感染正相關(guān)而與產(chǎn)奶量負(fù)相關(guān)。通常必須讓被感染的奶牛遠(yuǎn)離牧群不再產(chǎn)奶。乳腺炎通常影響一頭奶牛的整個(gè)生命期間，除非這種疾病得到適當(dāng)治療，一個(gè)極端的情形就是動(dòng)物感染相當(dāng)嚴(yán)重以至于死去。在一般牧群中，感染率平均為奶牛的10％-30％，每頭奶牛的損失為185-250美元/頭/年。對(duì)于乳品加工業(yè)而言，牛乳腺炎是經(jīng)濟(jì)成本消耗最高的疾病，僅在美國(guó)每年損失估計(jì)就達(dá)二十億美元。這些損失中的大部分歸因于產(chǎn)奶量的降低。乳房?jī)?nèi)施用含抗生素組合物以預(yù)防和治療產(chǎn)奶動(dòng)物的乳腺炎是眾所周知的。適合于這種給藥方式的幾種組合物被配制在含水基質(zhì)(水性)賦形劑(vehicle)中。例如，英國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?,273,655公開(kāi)了在水懸浮液中含有不溶性抗生素的供乳房?jī)?nèi)施用的組合物，它用于治療乳腺炎。國(guó)際專利公開(kāi)號(hào)WO95/31180公開(kāi)了一種在含水基質(zhì)中含有抗生素芐星鄰氯青霉素(cloxacillinbenzathine)的組合物、以及另外一種奶頭密封組合物，它們被置于注射器中供乳房?jī)?nèi)使用。歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?797988公開(kāi)了一種為含有抗菌劑的含水凝膠形式的獸用組合物，它用于乳房?jī)?nèi)給藥以預(yù)防和治療乳腺炎。然而，很多抗生素的化學(xué)穩(wěn)定性被嚴(yán)格地限制在含水基質(zhì)組合物中。因此，另外還開(kāi)發(fā)了許多油基(油性)制劑以治療和/或預(yù)防乳腺炎。英國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?,456,349公開(kāi)了一種將抗乳腺炎藥物分散于凝膠狀賦形劑中的組合物，所述賦形劑含有礦物油或非干性、半干性或干性植物油或者它們的混合物(但不是干性和半干性植物油的混合物)，以及0.5重量％至5重量％的由具有12-20個(gè)碳原子的飽和或不飽和一元酸與甘油、丙二醇、具有1-12個(gè)碳原子的單或二羥基醇、或者分子量為200-6000的聚乙二醇衍生而來(lái)的脂肪酸酯。據(jù)信這種組合物可獲得短的出奶時(shí)間。歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?058015公開(kāi)了一種在可接受載體中含有異噁唑基青霉素和利福平的乳房?jī)?nèi)給藥制劑。據(jù)信所述制劑可基本上消除細(xì)胞內(nèi)的葡萄球菌。Daley等人的美國(guó)專利號(hào)5,342,612描述了一種同時(shí)含有增效或安全用量的含水表面活性劑和腫瘤壞死因子的組合物，其中所述的表面活性劑是甾醇、正十二烷基葡糖苷、癸?；谆硝０?、十二烷基B-D-麥芽糖苷或辛?；谆硝０贰?jù)信這種組合物可以有效地治療乳腺炎，使棄奶降至最少。Dowrick的美國(guó)專利號(hào)4,073,920公開(kāi)了一種含有半固體合成青霉素在油賦形劑中的懸浮液的供乳房?jī)?nèi)給藥組合物，所述油賦形劑含有具有8-10個(gè)碳原子的脂肪酸的甘油三酯或丙二醇二酯。據(jù)信這種組合物可以獲得短的出奶時(shí)間以及良好的穩(wěn)定性和貯存期限。Szentmiklosi等人的美國(guó)專利號(hào)5,064,815涉及含有普利霉素的膠狀堿性凝膠，它含有5-30％的普利霉素和95-70％的N-甲基-2-吡咯烷酮。國(guó)際專利公開(kāi)號(hào)WO88/01504公開(kāi)了一種供乳房?jī)?nèi)給藥的輸液，它含有包含藥用載體和抗乳房感染活性物質(zhì)的第一劑量單元以及任選的活性物質(zhì)的第二劑量單元，其中的顆粒被包囊在可降解的膜中。國(guó)際專利公開(kāi)號(hào)WO87/03876公開(kāi)了一種用于治療乳腺疾病和角膜結(jié)膜炎的獸用組合物，它含有芐星頭孢噻吩和獸醫(yī)學(xué)上可接受的載體。英國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?,273,443公開(kāi)了一種用于治療乳腺炎的組合物，它含有抗菌劑和含聚乙烯凝膠的封口。英國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?,273,441公開(kāi)了一種用于治療乳腺炎的組合物，它含有抗菌劑和包含含有重金屬鹽的凝膠基質(zhì)的封口。英國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?,089,523公開(kāi)了一種含有在疏水性粘性或凝膠基質(zhì)中的抗生素的組合物，所述的組合物另外含有至少10重量％的固體，其為平均粒度小于150微米的細(xì)分物理無(wú)毒性非糊化水溶性化合物。Reuter&Tsuk的美國(guó)專利號(hào)4,011,312公開(kāi)了一種用于治療乳腺炎的延時(shí)釋放劑型，它由分散于乙醇酸和乳酸的低分子量聚酯基質(zhì)中的抗菌劑組成，其形狀為供插入奶頭導(dǎo)管中的圓柱型栓劑。英國(guó)專利號(hào)1,589,917公開(kāi)了一種含有克拉維酸甲醚(clavulanicacidmethylether)的結(jié)晶鈉鹽和可藥用載體的組合物。據(jù)信在給藥后可以獲得高的藥物組織濃度。歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?271306公開(kāi)了一種治療乳腺疾病的方法，它包括施用懸浮在疏水性油賦形劑中的為顆粒形式的抗菌劑，其中至少65％的顆粒具有0-5微米的大小，所述的疏水性油賦形劑含有油和膠凝劑。據(jù)信可以實(shí)現(xiàn)藥物的延時(shí)釋放。Rhodes的美國(guó)專利號(hào)4,172,138公開(kāi)了一種在緩釋基質(zhì)中具有有限溶解性的青霉素鹽的輸液，其任選含有新霉素。Parizeau的美國(guó)專利號(hào)3,636,194公開(kāi)了一種通過(guò)乳房?jī)?nèi)輸注的方式治療乳腺炎的組合物，它含有抗生素、植物油、用于促進(jìn)油在奶中的分散度的天然卵磷脂材料在醇中的可溶性部分，所述的磷脂選自磷脂酰膽堿和磷脂酰膽胺及其混合物，其在所述油中的含量為至少0.25％。據(jù)信這種組合物可迅速分散入奶中同時(shí)還可以獲得短的出奶時(shí)間。英國(guó)專利申請(qǐng)1,181,527公開(kāi)了一種治療乳腺炎的組合物，它含有活性物質(zhì)和可藥用油性基質(zhì)，所述組合物含有基本上完全由用于促進(jìn)所述的組合物在奶中的分散度的醇溶性材料組成的磷脂材料。歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?222712公開(kāi)了一種含有分散于油中的一種或多種抗菌劑的組合物，所述油由棕櫚酸和硬脂酸的甘油三酯與聚氧乙烯化的鯨蠟醇和十八烷醇的混合物組成，所述的組合物保持在礦物油、植物油、合成油或混和提取物的物性賦形劑中。據(jù)信這種組合物可以加速抗菌劑在乳房中的釋放，提高其生物效能以及降低出奶時(shí)間。Gattefossé公司的Labrafil產(chǎn)品手冊(cè)(公告OL第0050/5版)含有來(lái)自Valette的論文(1957)的內(nèi)容，所述的論文討論了LabrafilM-1944CS在耳道中的特性。所述的同一篇論文描述了涉及將混合有結(jié)晶紫的LabrafiPM-1944CS注射入奶牛乳頭中的試驗(yàn)。其表明，Labrafil潤(rùn)濕了乳房實(shí)質(zhì)部分的整個(gè)表面并達(dá)到乳后神經(jīng)節(jié)。治療乳腺炎的非含水氣霧劑公開(kāi)在下面單獨(dú)引用的專利中。美國(guó)專利號(hào)3,135,658。美國(guó)專利號(hào)3,144,386。美國(guó)專利號(hào)3,347,743。加拿大專利號(hào)670,254。英國(guó)專利號(hào)980,282。另外，在許多并非專門用于乳房?jī)?nèi)治療和/或預(yù)防乳腺炎的藥物組合物的制備中使用了可分散于水中的兩親性油。歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?982035公開(kāi)了一種無(wú)醇的透明溶液，它含有在親水性載體賦形劑中的環(huán)孢菌素，所述的親水性載體賦形劑含有丙二醇、天然植物油的甘油三酯和聚亞烷基多元醇的酯交換產(chǎn)物、聚氧乙烯氫化蓖麻油產(chǎn)物和三醋精。國(guó)際專利公開(kāi)號(hào)WO00/48571公開(kāi)了一種用于口服給藥的可自發(fā)分散的組合物，它含有N-苯甲?；?staurosporine、選自聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚以及作為助表面活性劑的聚山梨醇酯和酯交換的乙氧基化植物油的表面活性劑。Tyle等人的美國(guó)專利號(hào)5,314,685公開(kāi)了一種制備無(wú)水制劑的方法，所述的方法通過(guò)制備含有至少一種可溶解至少一種親脂性藥物活性劑的親水性賦形劑的無(wú)水親水相，制備含有至少一種可部分與至少一種疏水性賦形劑混溶的油性組分的油相，然后將所述的油相與無(wú)水親水相混和形成無(wú)水制劑。歐洲專利號(hào)0356325公開(kāi)了一種用于口服、局部給藥、或者非腸道給藥的藥物組合物，它含有含量高達(dá)25％的微溶于水中的活性劑以及至少一種用至少一種纖維素聚合物膠凝化的甘油酯。國(guó)際專利公開(kāi)號(hào)WO96/06598描述了用于氣霧劑遞送的藥物組合物，它含有藥物、非氯氟代烴的推進(jìn)劑以及聚乙二醇化的甘油酯或其衍生物。美國(guó)專利號(hào)5,614,491涉及一種用于口服和非腸道給藥的液體制劑，它含有環(huán)孢菌素、聚氧乙烯甘醇脂肪酸單酯以及一元和/或多元醇。國(guó)際專利公開(kāi)號(hào)WO99/61025公開(kāi)了含有哌啶物質(zhì)P拮抗劑的微乳狀預(yù)濃縮液。美國(guó)專利號(hào)6,054,136描述了能夠形成微乳狀液的組合物，它含有有效成分、由脂肪酸酯和甘油酯的混合物組成的親脂相、表面活性劑、助表面活性劑以及親水相。國(guó)際專利公開(kāi)號(hào)WO99/56727公開(kāi)了自身乳化的微乳狀液或乳狀預(yù)濃縮液，它含有水溶性差的活性劑、有效量的低HLB的油組分、以及基本上由至少一種HLB大約為10-20的表面活性劑組成的表面活性劑體系，其中所述的組合物含有微量或者基本上沒(méi)有親水溶劑體系。歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?004294公開(kāi)了一種基本上無(wú)水的藥物組合物，它含有一氧化一氮供體化合物、粘附化合物以及能夠在加水之后形成微乳狀液的乳化劑。歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?265044描述了用于治療自身免疫性疾病的(Nva)2-環(huán)孢菌素組合物。Cavanak的美國(guó)專利號(hào)4,388,307公開(kāi)了一種藥物組合物，它含有活性單環(huán)肽和至少一種下述物質(zhì)甘油三酯和聚亞烷基多元醇的非離子酯、飽和脂肪酸甘油三酯、以及具有改善了的物理和吸收特性的甘油單酯或甘油二酯。Gao等人在PharmaceuticalResearch12(6)，857-868，(1995)上的兩篇文章″Controlledreleaseofacontraceptivesteroidfrombiodegradableandinjectablegelformulationsinvitroevaluation″和″Controlledreleaseofacontraceptivesteroidfrombiodegradableandinjectablegelformulationsinvivoevaluation″描述了含有左炔諾孕酮、LabrafilTMM-1944CS和甘油基棕櫚?；仓狨サ哪z劑的制備方法。含有抗菌劑和抗炎劑的制劑據(jù)信適合耳部給藥以治療耳部病癥，這公開(kāi)在下面所單獨(dú)引用的專利和出版物中。美國(guó)專利公開(kāi)號(hào)2002/142999。Cagle等人的美國(guó)專利號(hào)6,395,746。Cagle等人的美國(guó)專利號(hào)6,440,964。Cagle等人的美國(guó)專利號(hào)6,509,327。國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O01/89495。國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O01/89496。歐洲專利號(hào)0592348。上面所有的專利和文獻(xiàn)在此引入作為參考。對(duì)于用于乳房?jī)?nèi)給藥以治療和/或預(yù)防產(chǎn)奶動(dòng)物乳腺炎的組合物以及用于耳部給藥以治療耳部感染的組合物而言，其最常用的包裝容器和遞送裝置是由具有氧氣滲透性的塑料材料例如聚乙烯、聚丙烯、等以及它們的混合物構(gòu)成的。在抗乳腺炎制劑以及用于治療和預(yù)防耳部感染的組合物中使用具有氧氣滲透性的封裝容器和遞送裝置，對(duì)于含有例如容易氧化降解的活性藥物或賦形劑的成分的組合物的長(zhǎng)期化學(xué)和/或物理穩(wěn)定性存在嚴(yán)重問(wèn)題。盡管上面所引用的各種參考資料公開(kāi)了許多用于治療乳腺炎以及其它疾病癥狀的組合物，但是它們中無(wú)一提及被包裝在具有氧氣滲透性的容器中的組合物獲得延長(zhǎng)的化學(xué)和/或物理穩(wěn)定性的問(wèn)題，其中所述組合物含有一種容易氧化降解的藥物活性物質(zhì)。盡管存在上述的技術(shù)教導(dǎo)，但是在本領(lǐng)域仍然需要一類相對(duì)于在通過(guò)乳房?jī)?nèi)輸注治療和預(yù)防乳腺炎的現(xiàn)有組合物而言具有一種或多種下述優(yōu)勢(shì)的藥物組合物(a)即使被包裝在具有氧氣滲透性的氫氣和遞送裝置中仍然具有延長(zhǎng)的化學(xué)和/或物理穩(wěn)定性，特別是當(dāng)所述組合物含有一種容易氧化降解的藥物活性物質(zhì)；(b)對(duì)于各種各樣的被感染生物體具有效力；(c)在奶和乳房液體中具有快速的可分散能力，從而在感染部位獲得有效的藥物濃度；(d)使產(chǎn)奶母牛具有短的出奶時(shí)間；(e)零日消退期屠宰肉；(f)在對(duì)不產(chǎn)奶母牛進(jìn)行治療后短的產(chǎn)犢后奶拒給時(shí)間；以及(g)給藥后具有最小的刺激至無(wú)刺激。發(fā)明概述目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)出具有前面所述的某些或者全部有利特性的藥物組合物。因此，本發(fā)明提供了一種含有賦形劑的藥物組合物，所述的賦形劑包含(a)既可分散于水中又不溶于乙醇的兩親性油、(b)微晶蠟，以及(c)可藥用非水載體；所述賦形劑含有抗菌有效量的穩(wěn)定分散在其中的抗菌物質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述抗菌物質(zhì)容易氧化降解，并且所述當(dāng)被包裝在一個(gè)氧氣可滲透的容器或遞送裝置中時(shí)顯示出延長(zhǎng)的化學(xué)和/或物理穩(wěn)定性。這種組合物可以例如通過(guò)乳房?jī)?nèi)輸注給藥以治療和/或預(yù)防產(chǎn)奶動(dòng)物的乳房所出現(xiàn)的乳腺炎或其它疾病，并且它可以有效對(duì)抗各種各樣的感染生物體。所述新穎的抗乳腺炎組合物在含水液體中具有低的表面張力，從而相對(duì)于常規(guī)的油基制劑而言增加了所述組合物在奶和乳房液體中的可分散能力。這使得組合物迅速分布于乳房?jī)?nèi)，從而允許抗菌物質(zhì)迅速到達(dá)感染組織，在感染部位提供有效濃度的抗菌物質(zhì)。組合物在含水液體中所具有的表面張力決定了將所述的組合物在液體中分散并展開(kāi)所需的能量，以及所述的組合物中的懸浮顆粒穿越油/奶或者油/乳房液體的面際邊界所必需的能量。優(yōu)選地，所述組合物為能夠產(chǎn)生適當(dāng)短的出奶時(shí)間的組合物。產(chǎn)奶母牛的出奶時(shí)間是指從治療乳腺炎開(kāi)始到恢復(fù)生產(chǎn)可銷售奶之間的時(shí)間。施用組合物之后，在認(rèn)為所生產(chǎn)的奶適合供人消費(fèi)之前必須將奶中的活性物質(zhì)濃度降低至能夠被健康組織所接受的水平。適當(dāng)短的出奶時(shí)間降低了奶品農(nóng)場(chǎng)主由于乳腺炎爆發(fā)所帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)損失。優(yōu)選地，所述組合物為對(duì)不產(chǎn)奶母牛進(jìn)行治療后可以提供短的產(chǎn)犢后奶拒給時(shí)間同時(shí)在后代中不殘留抗菌素的組合物。優(yōu)選地，所述組合物為提供零日消退期屠宰肉的組合物。上述特性尤其重要，因?yàn)檫@樣可以允許農(nóng)場(chǎng)主在經(jīng)濟(jì)上有利的任意時(shí)候?qū)χ委煹哪概＿M(jìn)行處理，而不必在對(duì)其乳腺炎進(jìn)行治療之后繼續(xù)保持或飼養(yǎng)一定的時(shí)間。本發(fā)明的組合物可以替代或者另外被用于治療和/預(yù)防耳部感染，通過(guò)將其輸注入人、陪伴動(dòng)物、馬、家畜等的耳道中而實(shí)現(xiàn)上述目的。這種組合物可以有效對(duì)抗各種各樣的感染生物體。因此，本發(fā)明提供了如上所述的用于治療和/或預(yù)防耳部感染的藥物組合物，所述的組合物在含水液體中具有低的表面張力，從而相對(duì)于常規(guī)組合物而言增加了所述組合物在耳朵的蠟樣潮濕環(huán)境中的可分散能力。這使得組合物通過(guò)粘膜迅速分布，并且含有耳道蠟的脂質(zhì)使得抗菌物質(zhì)迅速到達(dá)感染組織，在感染部位提供有效濃度的抗菌物質(zhì)。這種藥物組合物還能為耳朵的發(fā)炎粘膜生成保護(hù)層。優(yōu)選地，這種組合物有助于溶解沉積在耳朵中的蠟，從而使抗菌物質(zhì)具有更好的滲透性。當(dāng)與常規(guī)的油性組合物和含水組合物進(jìn)行對(duì)比時(shí)，優(yōu)選本發(fā)明的組合物例如利用改善的組合物再懸浮能力而具有改善的物理穩(wěn)定性。已經(jīng)表明，本發(fā)明的組合物可以使某些藥物出現(xiàn)絮凝現(xiàn)象，從而改善了再懸浮能力并消除了懸浮結(jié)塊以及可能存在的效力減弱的或非有效劑量遞送的問(wèn)題。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合物在給藥后產(chǎn)生最小的刺激性至無(wú)刺激性。本發(fā)明提供了一種制備本發(fā)明的藥物組合物的方法。所述方法包括按照任意適當(dāng)?shù)捻樞?，將即可分散于水中又可溶解于乙醇中的兩親性油、微晶蠟、可藥用非水載體、以及抗菌物質(zhì)進(jìn)行混和，提供如本文所述的具有延長(zhǎng)的化學(xué)和/或物理穩(wěn)定的組合物。本發(fā)明還提供了一種治療或預(yù)防患者細(xì)菌感染的療法，所述的方法包括通過(guò)所述的器官的天然外部孔口向所述的患者的含液體器官施用本文所述的組合物，其中經(jīng)施用所述的組合物分散于液體中。例如，所述的器官可以是產(chǎn)奶動(dòng)物的乳房，在所述的情形中通過(guò)經(jīng)乳頭導(dǎo)管輸注或注射的方式進(jìn)行給藥?；蛘撸龅钠鞴僖部梢允嵌?，在所述的情形中通過(guò)經(jīng)耳朵的外耳道輸注或注射的方式進(jìn)行給藥。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中提供了一種治療和/預(yù)防產(chǎn)奶動(dòng)物的乳房感染疾病例如乳腺炎的方法，所述的方法包括乳房?jī)?nèi)輸注本文所提供的組合物。更具體地說(shuō)，提供了一種向產(chǎn)奶動(dòng)物的乳腺炎感染部位有效、靶向遞送抗菌物質(zhì)的方法，所述的方法包括向動(dòng)物的乳房例如通過(guò)輸注或注射的方式施用本文所提供的組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中提供了一種治療和/或預(yù)防患者耳朵中的感染疾病的方法，所述的方法包括向耳朵中輸注或注射本文所提供的組合物。更具體地說(shuō)，提供了一種向患者中的耳朵感染部位有效、靶向遞送抗菌物質(zhì)的方法，所述的方法包括將本文所提供的組合物輸注或注射入對(duì)象的耳朵中。本發(fā)明提供了解決本領(lǐng)域長(zhǎng)期存在的幾個(gè)問(wèn)題的方法，并且相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的組合物而言具有一種或者多種優(yōu)勢(shì)。根據(jù)下面的描述，本發(fā)明的其它特征、優(yōu)勢(shì)和益處將會(huì)很明顯。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種含有賦形劑的藥物組合物，所述的賦形劑包含既可分散于水中又不溶于乙醇的兩親性油、微晶蠟、和可藥用非水載體；所述賦形劑含有抗菌有效量的穩(wěn)定分散在其中的抗菌物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)“不溶于乙醇”是指所述的兩親性油在20℃下基本上不溶于乙醇中。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，所述的抗菌物質(zhì)容易氧化降解。根據(jù)所述的實(shí)施方案，當(dāng)被包裝于具有氧氣滲透性的容器或遞送裝置中時(shí)，所述的組合物具有延長(zhǎng)的化學(xué)和/或物理穩(wěn)定性。術(shù)語(yǔ)“延長(zhǎng)的化學(xué)和/或物理穩(wěn)定性”在本文中是指本發(fā)明的組合物具有比相同濃度的相同抗菌物質(zhì)的參比組合物更高的化學(xué)和/或物理穩(wěn)定性。本發(fā)明上下文中的“參比組合物”是指缺少兩親性油和微晶蠟中的一種或兩種但其它方面與本發(fā)明組合物類似的組合物。具有氧氣滲透性的容器或遞送裝置可以由任何適宜的熱塑性材料制成，包括但不僅僅限于聚苯乙烯、聚丙烯腈、聚氯乙烯尤其是聚烯烴的聚合物和共聚物。聚烯烴包括例如聚乙烯、聚丙烯、聚丁烯、聚異戊二烯、聚戊烯、它們的共聚物等，以及它們的混合物。用于乳房?jī)?nèi)給藥的組合物通常包裝在注射器中，其帶有用于插入乳頭中的插管管嘴以允許通過(guò)條紋導(dǎo)管直接擠壓入乳腺中。乳房?jī)?nèi)給藥混懸劑通常在濃稠的賦形劑中制備以防止藥物顆粒沉淀入插管管嘴中，這樣將會(huì)引起管嘴堵塞導(dǎo)致組合物的不完全擠出。頭孢菌素是一類抗菌物質(zhì)，很多頭孢菌素具有對(duì)抗革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性菌的廣譜活性。在開(kāi)發(fā)頭孢菌素頭孢噻呋的乳房?jī)?nèi)給藥混懸劑的早期實(shí)踐中，將12.5mg/ml頭孢噻呋鹽酸鹽懸浮于濃稠的含有20mg/ml甘油基單硬脂酸酯的花生油溶液的賦形劑中。盡管其在臨床上具有療效，但是當(dāng)將其包裝在聚乙烯注射器中在室溫下貯存不到18個(gè)月之后，所述的組合物的效能降低到標(biāo)簽的90％以下。據(jù)測(cè)定，頭孢噻呋鹽酸鹽的氧化降解是所述的效能降低的主要原因。對(duì)于乳房?jī)?nèi)給藥的混懸劑而言，室溫貯存期限達(dá)到至少90％的標(biāo)簽效能維持至少24個(gè)月是比較理想的。隨后在各種濃稠的賦形劑中制備了許多頭孢噻呋鹽酸鹽的混懸劑組合物并將其包裝在具有氧氣滲透性的聚乙烯注射器中。制備了濃度為12.5mg/ml的頭孢噻呋鹽酸鹽制劑。所有的賦形劑均是基于棉籽油，并且含有下述的其它組分(1)50mg/ml微晶蠟。(2)70mg/ml微晶蠟+1.0mg/ml沒(méi)食子酸丙酯。(3)100mg/ml微晶蠟+50mg/mlLabrafilTMM-1944CS。(4)40mg/mlGelucireTM62/05+10mg/mlGelucireTM33/01。(5)70mg/mlLexemulTMAR。(6)2.5mg/mlCoagulanTMGP-1。(7)10mg/ml微晶蠟+5mg/mlHydrofolGlyceridesTMT57L。(8)30mg/mlDrewpolTM10-10-S。(9)15mg/ml蜂蠟混合物。(10)60mg/mlDrewpolTM10-10-S。(11)10mg/ml蜂蠟混合物+50mg/mlLabrafilTMM-1944CS。(12)100mg/ml微晶蠟+1.0mg/ml沒(méi)食子酸丙酯。(13)70mg/ml微晶蠟+100mg/mlLabrafilTMM-1944CS。(14)70mg/ml微晶蠟+100mg/mlLabrafilTMM-1944CS+0.2mg/ml丁基化羥基甲苯。(15)70mg/ml微晶蠟+50mg/mlLabrafilTMM-1944CS+1.0mg/ml沒(méi)食子酸丙酯。(16)70mg/ml微晶蠟+50mg/mlLabrafilTMM-1944CS+0.2mg/ml丁基化羥基甲苯。(17)50mg/ml微晶蠟+1.0mg/ml沒(méi)食子酸丙酯。(18)100mg/ml微晶蠟+100mg/mlLabrafilTMM-1944CS+1.0mg/ml沒(méi)食子酸丙酯。(19)100mg/ml微晶蠟+100mg/mlLabrafilTMM-1944CS+0.2mg/ml丁基化羥基甲苯。(20)100mg/ml微晶蠟+50mg/mlLabrafilTMM-1944CS+1.0mg/ml沒(méi)食子酸丙酯。(21)100mg/ml微晶蠟+50mg/mlLabrafilTMM-1944CS+0.2mg/ml丁基化羥基甲苯。(22)50mg/ml微晶蠟+100mg/mlLabrafilTMM-1944CS+0.2mg/ml丁基化羥基甲苯。LabrafilTMM-1944CS為既可分散于水中、在20℃下又可基本不溶于乙醇的兩親性油。GelucireTM62/05和GelucireTM33/01為由天然氫化食品級(jí)脂肪和油類衍生而來(lái)的基本上惰性的賦形劑。LexemulTMAR為酸穩(wěn)定陽(yáng)離子、自身乳化甘油基單硬脂酸酯?！胺湎灮旌衔铩笔侵负邪咨湎?、camauba蠟和小燭樹(shù)蠟的混合物。CoagulanTMGP-1為N-?；劝彼岫０罚环N油用氨基酸膠凝劑。DrewpolTM為改性甘油酯。最出人意料的是，發(fā)現(xiàn)在室溫下在具有氧氣滲透性的聚乙烯注射器中貯存24個(gè)月之后，只有那些同時(shí)含有LabraftlTMM-1944CS和微晶蠟的頭孢噻呋鹽酸鹽組合物提供了維持至少90％的標(biāo)簽效能的制劑。在棉籽油中同時(shí)含有LabraftlTMM-1944CS和微晶蠟的頭孢噻呋鹽酸鹽制劑估算的室溫貯存期限比不含LabraftlTMM-1944CS的參比制劑估算的室溫貯存期限高2.4-3.7倍。另外，盡管在棉籽油中含有LabraftlTMM-1944CS和蜂蠟混合物的頭孢噻呋鹽酸鹽組合物在具有氧氣滲透性的聚乙烯注射器中室溫下貯存24個(gè)月之后的效能低于90％，但是在棉籽油中含有LabraftlTMM-1944CS和微晶蠟的可比粘性的頭孢噻呋鹽酸鹽制劑在相同貯存條件下貯存24個(gè)月之后的效能卻高于標(biāo)簽的90％。含有頭孢菌素、既可分散于水中又不溶于乙醇的兩親性油、微晶蠟和非水載體的組合物除了提供延長(zhǎng)的化學(xué)和/或物理穩(wěn)定性之外，還可以提供對(duì)抗各種各樣的感染的生物體的效能、使所述的組合物迅速分散于奶和乳房液體中以在感染部位獲得有效的藥物濃度、使產(chǎn)奶母牛具有短的出奶時(shí)間、零日消退期屠宰肉、在對(duì)不產(chǎn)奶母牛進(jìn)行治療后短的產(chǎn)犢后奶拒給時(shí)間、以及給藥后具有最小的刺激至無(wú)刺激?？蓱?yīng)用于本發(fā)明中的抗菌物質(zhì)包括任何的可有效治療和/或預(yù)防乳腺疾病和/或耳朵感染的物質(zhì)。適宜的抗菌物質(zhì)包括但不僅僅限于β-內(nèi)酰胺抗菌藥例如青霉素、合成青霉素、頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯(例如泰洛星、替米考星、aivlosin、紅霉素、阿奇霉素、螺旋霉素、交沙霉素、吉他霉素等)、林可酰胺(例如林可霉素、克林霉素、普利霉素等)、截短側(cè)耳素(例如硫粘菌素、伐奈莫林等)、培那青霉素(例如芐青霉素、苯氧甲基青霉素、coxacillin、萘夫西林、甲氧西林、苯唑西林、阿莫西林、替莫西林、替卡西林等)、多肽、對(duì)青霉素酶穩(wěn)定的青霉素、酰氨基和卡羅青霉素(例如哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、羧芐西林、替莫西林、替卡西林等)、廣譜青霉素(例如鏈霉素、新霉素、新霉素B、慶大霉素、安普霉素、阿米卡星、大觀霉素、阿莫西林、氨芐西林等)、多粘菌素(例如多粘菌素B、多粘菌素E等)、磺胺類(例如磺胺甲嘧啶、磺胺嘧啶、磺胺甲氧嗪、磺胺曲沙唑等，單獨(dú)或者與甲氧芐啶聯(lián)合使用)、氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考、四環(huán)素及其衍生物(例如四環(huán)素、金霉素、土霉素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素等)、喹諾酮類、氟喹諾酮類、硫粘菌素、環(huán)丙沙星、多粘菌素E、domeclocycline、磺胺米隆、美他環(huán)素、諾氟沙星、氧氟沙星、乙胺嘧啶、磺胺嘧啶銀、磺胺醋酰、磺胺異噁唑、妥布霉素、vanemulin、噁唑烷酮類(例如(S)-N-((3-(3-氟-4-(4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺(依哌唑胺)、(S)-N-((3-(3-氟-4-(4-(嗎啉基)苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺(利奈唑胺)、N-((5S)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟代乙基)-3-氧基-1-哌嗪基)苯基)-2-氧基-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺、(S)-N-((3-(5-(3-吡啶基)噻吩-2-基)-2-氧基-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺、(S)-N-((3-(5-(4-吡啶基)吡啶-2-基)-2-氧基-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺鹽酸鹽等)、氨基葡糖苷和氨基環(huán)多醇、氨苯吡啶酮、安沙霉素、carbaphenem、頭霉素、萬(wàn)古霉素、單酰胺菌素、氧碳頭孢烯、合成抗生素(例如2，4-二氨基嘧啶)、硝基呋喃砜類、馬波沙星等、以及它們的組合。應(yīng)所述的理解的是，本文所引用的任意一個(gè)具體藥物化合物包括所述的化合物的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、鹽類、水合物、以及前藥，并且也不具體限于所述的藥物的某一固體形式。本發(fā)明優(yōu)選的抗菌劑是頭孢菌素，包括但不僅僅限于頭孢噻呋鹽酸鹽、頭孢噻呋結(jié)晶游離酸、頭孢噻呋鈉、其它的頭孢噻呋鹽、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢喹肟、頭孢乙腈、頭孢洛寧、頭孢呋辛、cefazidime、頭孢哌酮、結(jié)晶頭孢甲羧酸鈉、結(jié)晶頭孢烯七水合物、結(jié)晶頭孢菌素二或三水合物、頭孢羥氨芐一水合物、頭孢唑林鈉一水合物、頭孢克肟、ceftaxime、頭孢唑肟、頭孢曲松、結(jié)晶o-甲酰基頭孢孟多、3-乙酰氧基甲基-7-(亞氨基乙酰氨基)-頭孢菌酸衍生物的鹽、7-(D-α-氨基-α-(對(duì)羥基苯基)乙酰氨基)-3-甲基-3-頭孢烯-1-羧酸的結(jié)晶一水合物、順式-7-((2-氨基-1-噻唑基)(甲氧基亞氨基)乙?；?氨基-3-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的鹽酸鹽、結(jié)晶頭孢烯酸式加成鹽、(新戊酰氧基)甲基-7-β-(2-(2-氨基-4-噻唑基)乙酰氨基)-3-(((1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-四唑-5-基)硫代)甲基)3-頭孢烯-4-羧酸酯結(jié)晶、頭孢氨芐結(jié)晶、頭孢氨芐結(jié)晶-水合物、7-(D-2-萘基甘氨酰基氨基)-3-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸四水合物結(jié)晶等。頭孢菌素抗生素化合物的實(shí)例公開(kāi)在下面所列出的專利和出版物中，在此將其中的每一篇文獻(xiàn)單獨(dú)引入作為參考。Pfeiffer的美國(guó)專利號(hào)3,531,481。Yang的美國(guó)專利號(hào)4,006,138。Cise&Osborne的美國(guó)專利號(hào)4,104,470。Stables的美國(guó)專利號(hào)4,298,732。Heitman等人的美國(guó)專利號(hào)4,318,852。Yang的美國(guó)專利號(hào)4,400,503。Ichihashi等人的美國(guó)專利號(hào)4,442,101。Labeeum&Montpellier的美國(guó)專利號(hào)4,464,367。Daugherty的美國(guó)專利號(hào)4,474,780。Bouzard等人的美國(guó)專利號(hào)4,504,657。Nishihata等人的美國(guó)專利號(hào)4,555,404。Chou&Lakin的美國(guó)專利號(hào)4,616,080。Durckheimer的美國(guó)專利號(hào)4,624,948。Naito等人的的美國(guó)專利號(hào)4,692,519。Hamashima等人的美國(guó)專利號(hào)4,812,561。Crisp等人的美國(guó)專利號(hào)4,820,833。Cazers&Koshy的美國(guó)專利號(hào)4,877,782。Marsili的美國(guó)專利號(hào)4,898,938。Amin&Campbell的美國(guó)專利號(hào)4,902,683。Bonfanti的美國(guó)專利號(hào)4,912,211。Ochiai等人的美國(guó)專利號(hào)4,912,212。Hamashima等人的美國(guó)專利號(hào)4,933,443。Sacks等人的美國(guó)專利號(hào)4,937,330。Ochiai等人的美國(guó)專利號(hào)4,973,684。Hamashima等人的美國(guó)專利號(hào)5,017,380。Putman的美國(guó)專利號(hào)5,079,007。Heymes&Lutz的美國(guó)專利號(hào)5,103,012。Cazers等人的美國(guó)專利號(hào)5,143,137。Dunn等人的美國(guó)專利號(hào)5,721,359。Foster&Kiefer的美國(guó)專利號(hào)5,736,151。歐洲專利號(hào)0278656。加拿大專利申請(qǐng)?zhí)?,018,794?；瘜W(xué)文摘84184895j(1976)?；瘜W(xué)文摘9738761q(1982)?；瘜W(xué)文摘110212490z(1989)。根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選的頭孢菌素是頭孢噻呋及其可藥用鹽。如果抗生素是頭孢噻呋或其可藥用鹽的話，其在本發(fā)明組合物中的優(yōu)選濃度范圍為大約1至大約1000mg/ml，更優(yōu)選為大約5至大約750mg/ml，進(jìn)一步更優(yōu)選為大約10至大約100mg/ml。對(duì)于非頭孢噻呋的其它抗生素，與所述的抗菌等價(jià)的適宜濃度范圍可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)已經(jīng)公開(kāi)的信息進(jìn)行確定。將術(shù)語(yǔ)“兩親性油”定義為具有明顯的極性區(qū)域和明顯的非極性區(qū)域的物質(zhì)。在結(jié)構(gòu)上所述的兩親性油的這兩個(gè)區(qū)域離得足夠的遠(yuǎn)使得兩個(gè)區(qū)域所具有的獨(dú)特性質(zhì)迥然不同。可用于本發(fā)明中的兩親性油包括所有的既可分散于水中又不溶于乙醇的兩親性油。優(yōu)選的這種兩親性油是通過(guò)天然甘油三酯和聚乙二醇進(jìn)行醇化反應(yīng)制備得到的聚乙二醇化的甘油酯，其實(shí)例包括但不僅僅限于下述Gattefossé油或者來(lái)自其它制造商的與其基本上等價(jià)的油LabrafilTMM-1944CS、LabrafilTMM-1966CS、LabrafilTMM-1969CS、LabrafilTMM-1980CS、LabrafilTMM-2125CS、LabrafilTMWL-2609BS、LabrafilTMISO以及它們的組合。進(jìn)一步更優(yōu)選的兩親性油是按照上述方法制備得到的聚乙二醇化的甘油酯，它含有油酸或者亞油酸的主要脂肪酸成分，其實(shí)例包括但不僅僅限于下述Gattefossé油或者來(lái)自其它制造商的與其基本上等價(jià)的油LabrafilTMM-1944CS、LabrafilTMM-1966CS、LabrafilTMM-1969CS、LabrafilTMM-1980CS、LabrafilTMM-2125CS、LabrafilTMWL-2609BS以及它們的組合。進(jìn)一步更優(yōu)選的兩親性油是按照上述方法制備得到的聚乙二醇化的甘油酯，它含有油酸的主要脂肪酸成分，其實(shí)例包括但不僅僅限于下述Gattefossé油或者來(lái)自其它制造商的與其基本上等價(jià)的油LabrafilTMM-1944CS、LabrafilTMM-1966CS、LabrafilTMM-1980CS以及它們的組合。最優(yōu)選的兩親性油是pegicol5-油酸酯，例如Gattefossé公司的LabrafilTMM-1944CS。兩親性油在本發(fā)明組合物中的優(yōu)選濃度范圍為大約0.01％至大約99％重量/體積，更優(yōu)選為大約1％至大約80％重量/體積，進(jìn)一步更優(yōu)選為大約3％至大約25％重量/體積。微晶蠟被定義在例如HandbookofPharmaceuticalExcipients，第3版或者在NationalFormulary，第19版.(NF19)中，它可以由包括Witco公司在內(nèi)的許多制造商得到。微晶蠟在本發(fā)明組合物中的優(yōu)選濃度范圍為大約0.01％至大約50％重量/體積，更優(yōu)選為大約1％至大約40％重量/體積，進(jìn)一步更優(yōu)選為大約3％至大約15％重量/體積。本發(fā)明的可藥用非水載體可以是完全飽和、或者部分或完全不飽和的。非水載體的實(shí)例包括但不僅僅限于植物油(例如棉籽油、玉米油、芝麻油、大豆油、橄欖油、分餾后的椰子油、花生油、向日葵油、紅花油、杏仁油、鱷梨油、棕櫚油、棕櫚仁油、巴西棕櫚油、山毛櫸堅(jiān)果油、亞麻籽油、菜油等)、礦物油、合成油以及它們的組合。完全飽和的非水載體的實(shí)例包括但不僅僅限于中鏈至長(zhǎng)鏈脂肪酸的酯(例如具有大約C6至大約C26的鏈長(zhǎng)的脂肪酸甘油三酯)。從天然油(例如椰子油、棕櫚仁油、巴西棕櫚油等)裂解得到脂肪酸，然后精制。在部分實(shí)施方案中使用了大約C6至大約C12中鏈脂肪酸的甘油三酯。示例性的飽和非水載體包括癸酸(所述載體的大約20重量％至大約45重量％)和辛酸(所述載體的大約45重量％至大約80重量％)。其它完全飽和的非水載體包括但不僅僅限于飽和椰子油(其通常包括月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、癸酸和辛酸的混合物)，包括那些來(lái)自Huls以商標(biāo)MiglyolTM銷售的帶有商標(biāo)名稱810、812、829和840的椰子油。其它知名的有由DrewChemicals銷售的NeoBeeTM產(chǎn)品。肉豆蔻酸異丙酯是可用于本發(fā)明組合物中的非水載體的另一實(shí)例。合成油的實(shí)例包括具有6-24個(gè)碳原子的飽和或不飽和脂肪酸例如己酸、辛酸(辛酸)、壬酸(壬酸)、癸酸(癸酸)、十一烷酸、十二烷酸、十三烷酸、十四烷酸(肉豆蔻酸)、十五烷酸、十六烷酸(棕櫚酸)、十七烷酸、十八烷酸(硬脂酸)、十九烷酸、十七烷酸、二十烷酸、二十一烷酸、二十二烷酸、二十三烷酸以及二十四烷酸等的甘油三酸酯和丙二醇二酯。不飽和羧酸的實(shí)例包括油酸、亞油酸、亞麻酸等。應(yīng)所述的理解，所述的非水載體可以含有脂肪酸的單、二、和三甘油基酯或者混和的甘油酯和/或丙二醇二酯，其中至少一分子的甘油被碳原子長(zhǎng)度可變的脂肪酸所酯化。本發(fā)明的“非油”的非限制性實(shí)例是聚乙二醇。優(yōu)選的非水載體選自棉籽油、玉米油、花生油、芝麻油、大豆油、橄欖油、向日葵油、紅花油、杏仁油、鱷梨油、棕櫚油、棕櫚仁油、巴西棕櫚油、山毛櫸堅(jiān)果油、亞麻籽油、菜油以及分餾的椰子油。最優(yōu)選的非水載體是棉籽油。通過(guò)示例的方式，棉籽油可由來(lái)自SigmaChemicalCo.的70％不飽和脂肪酸制劑得到。非水載體在本發(fā)明組合物中的優(yōu)選濃度范圍為大約0.5％至大約99％重量/體積，更優(yōu)選為大約10％至大約95％重量/體積，進(jìn)一步更優(yōu)選為大約40％至大約90％重量/體積。本發(fā)明的組合物可以與任何不與所述的組合物發(fā)生毒性反應(yīng)的常規(guī)藥用添加劑混合，其包括但不僅僅限于抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、潤(rùn)滑劑、乳化劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、著色劑、酒精、緩沖劑、其它常規(guī)的藥用添加劑以及它們的組合。其實(shí)例包括但不僅僅限于維生素E、抗壞血酸棕櫚酸鹽、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、苯甲酸、苯甲酸衍生物、乙二胺、亞硫酸氫鈉、二氧化硫、馬來(lái)酸、沒(méi)食子酸丙酯、硬脂酸鎂、滑石、硅酸、碳水化合物(例如乳糖、直鏈淀粉和淀粉)、以及它們的組合。施用本發(fā)明組合物的方法在本文中被描述為包括“輸注”或“注入”步驟?！拜斪ⅰ焙汀白⑷搿痹诒疚闹惺侵笇⒁后w組合物直接遞送入含液體的器官中，包括例如使用注射器注射，這種方式在極短的時(shí)間間隔內(nèi)完成并且更能夠延時(shí)遞送。通過(guò)將乳腺炎注射器的插管管嘴插入產(chǎn)奶動(dòng)物的乳房條紋導(dǎo)管的外部孔口中，然后將組合物注入至乳房中，這樣可以施用本發(fā)明的組合物用于治療或預(yù)防乳腺炎。通過(guò)將耳注射器的管嘴、耳滴劑給藥計(jì)(disperser)、或者其它適宜的耳遞送裝置插入對(duì)象耳朵的外部聽(tīng)管中，然后將組合物注入耳中，這樣可以施用本發(fā)明的組合物用于或預(yù)防耳朵感染。應(yīng)所述的理解的是，在具體情形中所施用組合物的優(yōu)選用量將根據(jù)所使用的特定組合物、施用方式、具體情況和接受治療的生物體以及其它因素改變而改變。實(shí)現(xiàn)既定目的的劑量可以借助于常規(guī)的考慮因素來(lái)確定，例如通過(guò)適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)制藥方案對(duì)施用組合物和已知藥物的不同活性進(jìn)行常規(guī)對(duì)比。含有頭孢噻呋鹽酸鹽作為抗菌物質(zhì)的本發(fā)明示例性混懸劑具有下述組成抗菌物質(zhì)1-1000mg/mlLabrafilTMM-1944CS0.01-99％微晶蠟0.01-50％棉籽油0.5-99％(所有的百分比為重量/體積)。實(shí)施例下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明各方面進(jìn)行示例說(shuō)明，其不應(yīng)當(dāng)被解釋為構(gòu)成限制。實(shí)施例1制備得到具有下述組成、通過(guò)乳房?jī)?nèi)輸注治療和/或預(yù)防產(chǎn)奶母牛乳腺炎的混懸劑。頭孢噻呋鹽酸鹽(微粉化)12.5mg/mlLabrafilTMM-1944CS50mg/ml微晶蠟NF70mg/ml棉籽油NFq.s.將微晶蠟和大約占總量27％的棉籽油在反應(yīng)釜中混和加熱至85-98℃。其余的棉籽油在生產(chǎn)罐中混和加熱至85-98℃。待微晶蠟完全融化后，將反應(yīng)釜中的微晶蠟/棉籽油混合物轉(zhuǎn)移至含有棉籽油的生產(chǎn)罐中，充分混和。所得到的混合物冷卻至38-45℃，向生產(chǎn)罐中混和加入LabrafilTMM-1944CS，形成賦形劑。然后向所述的賦形劑中加入頭孢噻呋鹽酸鹽，混和所得到的組合物形成均勻的混懸劑。所述的混懸劑過(guò)篩，裝入12ml的高密度聚乙烯乳腺炎注射器中。最后將所述的包裝后的產(chǎn)品用劑量為25-40kGy的γ照射滅菌。利用滴體積法測(cè)定上述混懸劑的表面張力，將其與利用在棉籽油中的70mg/ml微晶蠟但沒(méi)有LabrafilTMM-1944CS制得的參比混懸劑的表面張力進(jìn)行對(duì)比。同時(shí)含有LabrafilTMM-1944CS和在棉籽油中的微晶蠟的混懸劑的表面張力比參比混懸劑的表面張力低3.4倍。實(shí)施例2制備得到具有下述組成、通過(guò)乳房?jī)?nèi)輸注治療和/或預(yù)防產(chǎn)奶母牛乳腺炎的混懸劑。頭孢噻呋鹽酸鹽(微粉化)12.5mg/mlLabrafilTMM-1944CS50mg/ml微晶蠟NF100mg/ml棉籽油NFq.s.將微晶蠟和棉籽油在生產(chǎn)罐中混和加熱至85-98℃。待微晶蠟完全融化后，混合物冷卻至38-45℃，向生產(chǎn)罐中混和加入LabrafilTMM-1944CS。然后向所得到的賦形劑中加入頭孢噻呋鹽酸鹽，混和形成均勻的混懸劑。所述的混懸劑過(guò)篩，裝入12ml的高密度聚乙烯乳腺炎注射器中。最后將所述的包裝后的產(chǎn)品用劑量為25-40kGy的γ照射滅菌。利用滴體積法測(cè)定上述混懸劑的表面張力，將其與利用在棉籽油中的100mg/ml微晶蠟但沒(méi)有LabrafilTMM-1944CS制得的參比混懸劑的表面張力進(jìn)行對(duì)比。同時(shí)含有LabrafilTMM-1944CS和在棉籽油中的微晶蠟的混懸劑的表面張力比參比混懸劑的表面張力低4.0倍。實(shí)施例3制備得到具有下述組成、通過(guò)乳房?jī)?nèi)輸注治療和/或預(yù)防產(chǎn)奶母牛乳腺炎的混懸劑。頭孢噻呋鹽酸鹽(微粉化)12.5mg/mlLabrafilTMM-1944CS200mg/ml微晶蠟NF100mg/ml棉籽油NFq.s.將微晶蠟和棉籽油在生產(chǎn)罐中混和加熱至85-98℃。待微晶蠟完全融化后，混合物冷卻至38-45℃，向生產(chǎn)罐中混和加入LabrafilTMM-1944CS。然后向所得到的賦形劑中加入頭孢噻呋鹽酸鹽，混和形成均勻的混懸劑。所述的混懸劑過(guò)篩，裝入12ml的高密度聚乙烯乳腺炎注射器中。最后將所述的包裝后的產(chǎn)品用劑量為25-40kGy的γ照射滅菌。利用滴體積法測(cè)定上述混懸劑的表面張力，將其與利用在棉籽油中的100mg/ml微晶蠟但沒(méi)有LabrafilTMM-1944CS制得的參比混懸劑的表面張力進(jìn)行對(duì)比。同時(shí)含有LabrafilTMM-1944CS和在棉籽油中的微晶蠟的混懸劑的表面張力比參比混懸劑的表面張力低不止28倍。實(shí)施例4制備得到具有下述組成、通過(guò)乳房?jī)?nèi)輸注治療和/或預(yù)防產(chǎn)奶和無(wú)奶母牛乳腺炎的混懸劑。頭孢噻呋結(jié)晶游離酸(微粉化)25.0mg/mlLabrafilTMM-1966CS100mg/ml微晶蠟NF50mg/ml玉米油NFq.s.將微晶蠟和玉米油在生產(chǎn)罐中混和加熱至85-98℃。待微晶蠟完全融化后，混合物冷卻至38-45℃，向生產(chǎn)罐中混和加入LabrafilTMM-1966CS。然后向所述的賦形劑中加入頭孢噻呋結(jié)晶游離酸，混和形成均勻的混懸劑。所述的混懸劑過(guò)篩，裝入12ml的高密度聚乙烯乳腺炎注射器中。最后將所述的包裝后的產(chǎn)品用劑量為25-40kGy的γ照射滅菌。實(shí)施例5制備得到具有下述組成、通過(guò)耳部輸注治療和/或預(yù)防犬外耳炎的混懸劑。頭孢噻呋鹽酸鹽(微粉化)25mg/mlLabrafilTMM-1980CS500mg/ml微晶蠟NF1.0mg/ml沒(méi)食子酸丙酯1.0mg/ml礦物油q.s.將微晶蠟和大約占總量27％的礦物油在反應(yīng)釜中混和加熱至85-98℃。其余的礦物油在生產(chǎn)罐中混和加熱至85-98℃。待微晶蠟完全融化后，將反應(yīng)釜中的微晶蠟/礦物油混合物轉(zhuǎn)移至含有礦物油的生產(chǎn)罐中，充分混和。所得到的混合物冷卻至38-45℃，向生產(chǎn)罐中混和加入LabrafilTMM-1980CS。然后向所得到的賦形劑中加入頭孢噻呋鹽酸鹽，混和形成均勻的混懸劑。所述的混懸劑過(guò)篩，裝入20ml的聚丙烯容器中。實(shí)施例6制備得到具有下述組成、通過(guò)乳房?jī)?nèi)輸注治療和/或預(yù)防無(wú)奶母牛乳腺炎的混懸劑。頭孢噻呋鹽酸鹽(微粉化)50mg/mlLabrafilTMM-1944CS50mg/ml微晶蠟NF70mg/ml棉籽油NFq.s.將微晶蠟和大約占總量27％的棉籽油在反應(yīng)釜中混和加熱至85-98℃。其余的棉籽油在生產(chǎn)罐中混和加熱至85-98℃。待微晶蠟完全融化后，將反應(yīng)釜中的微晶蠟/棉籽油混合物轉(zhuǎn)移至含有棉籽油的生產(chǎn)罐中，充分混和。所得到的混合物冷卻至38-45℃，向生產(chǎn)罐中混和加入LabrafilTMM-1944CS。然后向所得到的賦形劑中加入頭孢噻呋鹽酸鹽，混和形成均勻的混懸劑。所述的混懸劑過(guò)篩，裝入12ml的高密度聚乙烯乳腺炎注射器中。最后將所述的包裝后的產(chǎn)品用劑量為25-40kGy的γ照射滅菌。實(shí)施例7制備得到具有下述組成、通過(guò)乳房?jī)?nèi)輸注治療和/或預(yù)防產(chǎn)奶母牛乳腺炎的混懸劑。頭孢噻呋鈉(微粉化)20mg/mlLabrafilTMWL-2609BS75mg/ml微晶蠟NF100mg/mlMiglyolTM8l2q.s.將微晶蠟和大約占總量30％的MiglyolTM812在反應(yīng)釜中混和加熱至85-98℃。其余的MiglyolTM812在生產(chǎn)罐中混和加熱至85-98℃。待微晶蠟完全融化后，將反應(yīng)釜中的微晶蠟/MiglyolTM812混合物轉(zhuǎn)移至含有MiglyolTM812的生產(chǎn)罐中，充分混和。所得到的混合物冷卻至38-45℃，向生產(chǎn)罐中混和加入LabrafilTMWL-2609BS。然后向所得到的賦形劑中加入頭孢噻呋鈉，混和形成均勻的混懸劑。所述的混懸劑過(guò)篩，裝入12ml的高密度聚乙烯乳腺炎注射器中。最后將所述的包裝后的產(chǎn)品用劑量為25-40kGy的γ照射滅菌。前面已經(jīng)具體并通過(guò)參照其優(yōu)選實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，很顯然只要不偏離所附權(quán)利要求書的范圍，可以對(duì)其進(jìn)行各種修飾和改變。權(quán)利要求1.一種含有賦形劑的藥物組合物，所述的賦形劑包含(a)既可分散于水中又不溶于乙醇的兩親性油、(b)微晶蠟、和(c)可藥用非水載體；所述賦形劑含有抗菌有效量的穩(wěn)定分散在其中的抗菌物質(zhì)。2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的抗菌物質(zhì)是選自依哌唑胺、利奈唑胺、N-((5S)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟乙基)-3-氧基-1-哌嗪基)苯基-2-氧基-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺、(S)-N-((3-(5-(3-吡啶基)噻吩-2-基)-2-氧基-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺和(S)-N-((3-(5-(4-吡啶基)吡啶-2-基)-2-氧基-5-噁唑烷基)甲基)乙酰胺鹽酸鹽的噁唑烷酮。3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的抗菌物質(zhì)是選自頭孢噻呋及其鹽、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢喹肟、頭孢乙腈、頭孢洛寧、頭孢呋辛、cefazidime、頭孢哌酮、頭孢甲羧酸鈉、頭孢烯七水合物、頭孢菌素二或三水合物、頭孢羥氨芐一水合物、頭孢唑林鈉一水合物、頭孢克肟、ceftaxime、頭孢唑肟、頭孢曲松、o-甲?；^孢孟多、3-乙酰氧基甲基-7-(亞氨基乙酰氨基)-頭孢菌酸衍生物的鹽、7-(D-α-氨基-α-(對(duì)羥基苯基)乙酰氨基)-3-甲基-3-頭孢烯-1-羧酸的一水合物、順式-7-((2-氨基-1-噻唑基)(甲氧基亞氨基)乙酰基)氨基-3-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸的鹽酸鹽、結(jié)晶頭孢烯酸式加成鹽、(新戊酰氧基)甲基-7-β-(2-(2-氨基-4-噻唑基)乙酰氨基)-3-(((1-(2-(二甲氨基)乙基)-1H-四唑-5-基)硫代)甲基)3-頭孢烯-4-羧酸酯、頭孢氨芐、頭孢氨芐一水合物、7-(D-2-萘基甘氨?；被?-3-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸四水合物、它們的互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、鹽類、水合物和前藥、以及它們的組合的頭孢菌素。4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述的抗菌物質(zhì)選自頭孢噻呋及其可藥用鹽、以及它們的組合。5.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物，其中所述的兩親性油是通過(guò)天然甘油三酯和聚乙二醇進(jìn)行醇化反應(yīng)制備得到的聚乙二醇化的甘油酯。6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述的聚乙二醇化的甘油酯含有油酸或亞油酸的主要脂肪酸成分。7.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物，其中所述的非水載體選自植物油、礦物油、中鏈至長(zhǎng)鏈脂肪酸及其烷基酯、中鏈至長(zhǎng)鏈脂肪酸的丙二醇二酯、脂肪酸的單、二和三甘油基酯、聚乙二醇以及它們的組合。8.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物，其中所述的兩親性油占組合物的大約0.01％至大約99％重量/體積，優(yōu)選大約1％至大約80％重量/體積，更優(yōu)選大約3％至大約25％重量/體積。9.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物，其中所述的微晶蠟占組合物的大約0.01％至大約50％重量/體積，優(yōu)選大約1％至大約40％重量/體積，更優(yōu)選大約3％至大約15％重量/體積。10.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物，其中所述的非水載體占組合物的大約0.5％至大約99％重量/體積，優(yōu)選大約10％至大約95％重量/體積，更優(yōu)選大約40％至大約90％重量/體積。11.一種含有容器或遞送裝置的加工產(chǎn)品，所述的容器或遞送裝置具有氧氣可滲透的壁，同時(shí)還含有容納在其中的前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的組合物。12.權(quán)利要求11的產(chǎn)品，其中通過(guò)與缺少兩親性油和微晶蠟中的之一或兩者的其它類似參比組合物相比，所述的組合物具有延長(zhǎng)的化學(xué)和/或物理穩(wěn)定性。13.一種治療或預(yù)防對(duì)象細(xì)菌感染的方法，所述的方法包括通過(guò)器官的天然外部孔口向?qū)ο蟮暮后w器官施用權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的組合物，其中在所述的給藥后所述的組合物被分散在所述液體中。14.權(quán)利要求13的方法，其中所述細(xì)菌感染存在于產(chǎn)奶動(dòng)物的乳房中，并且其中所述給藥是通過(guò)乳房?jī)?nèi)輸注。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述細(xì)菌感染表現(xiàn)為乳腺炎。16.權(quán)利要求14的方法，其中所述細(xì)菌感染存在于耳中，并且其中所述給藥是通過(guò)耳部輸注或注射。全文摘要提供了一種含有賦形劑以及抗菌有效量的穩(wěn)定分散在所述的賦形劑中的抗菌物質(zhì)的藥物組合物，所述的賦形劑包含(a)既可分散于水中又不溶于乙醇的兩親性油、(b)微晶蠟、和(c)可藥用非水載體。所述組合物適合通過(guò)乳房?jī)?nèi)輸注的方式向產(chǎn)奶動(dòng)物施用以治療和/或預(yù)防乳腺炎或者其它乳房疾病，以及通過(guò)耳部給藥以治療和/或預(yù)防耳朵感染。文檔編號(hào)A61K31/545GK1720065SQ200380104863公開(kāi)日2006年1月11日申請(qǐng)日期2003年12月11日優(yōu)先權(quán)日2002年12月19日發(fā)明者N·J·布里頓,N·A·沃爾德倫,J·W·波恩斯申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰美國(guó)公司