專利名稱：固體口服劑型藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口服形式的固體藥物，用于治療排尿困難。更具體地，本發(fā)明涉及用于治療排尿困難的固體口服劑型藥物，它包含二氫吲哚化合物作為活性成分，該化合物具有α1-腎上腺素受體(以下稱“α1-AR”)阻斷活性，可用化學式(I)表示(以下稱“KMD-3213”) 還涉及其藥物前體、藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑化物，根據(jù)日本藥典方法2(槳法)，在用水作為試驗介質(zhì)且槳速度為50rpm的條件下，它們在溶出試驗中溶解80％的時間不超過60分鐘。
本發(fā)明還涉及用于治療排尿困難的固體口服劑型藥物，所述藥物包含1)KMD-3213、其藥物前體、藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑化物，2)至少一種選自α1-腎上腺素受體阻斷劑、抗膽堿能劑、消炎劑和除KMD-3213以外的抗菌劑作為活性成分，根據(jù)日本藥典方法2(槳法)，在用水作為試驗介質(zhì)且槳速度為50rpm的條件下，它們在溶出試驗中溶解85％的時間不超過60分鐘。
本發(fā)明還涉及固體口服劑型藥物和試劑盒，它們包括1)治療排尿困難的藥物，它包含KMD-3213、其藥物前體、藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑化物作為活性成分，根據(jù)日本藥典方法2(槳法)，在用水作為試驗介質(zhì)且槳速度為50rpm的條件下，它們在溶出試驗中溶解85％的時間不超過60分鐘；2)包含至少一種選自α1-腎上腺素受體阻斷劑、抗膽堿能劑、消炎劑和除KMD-3213以外的抗菌劑的藥物作為活性成分。
當根據(jù)溶出試驗、日本藥典方法2(槳法)，在用水作為試驗介質(zhì)且槳速度為50rpm的條件下測試本發(fā)明用于治療排尿困難的固體口服劑型藥物的溶解性質(zhì)時，所述藥物溶解85％的時間(以下稱“T85％”)所述不超過60分鐘。更優(yōu)選的是，當根據(jù)日本藥典方法2(槳法)，在用日本藥典分解試驗中調(diào)節(jié)的第一流體(以下稱“第一流體”)作為試驗介質(zhì)且槳速度為50rpm的條件下測定時，本藥物的T85％不超過60分鐘。更加優(yōu)選的是，當根據(jù)日本藥典方法2(槳法)，在采用水或第一流體的條件下測定時，本藥物的T85％不超過30分鐘，最優(yōu)選不超過15分鐘。
本發(fā)明溶出試驗中所用第一流體是指在日本藥典分解試驗中調(diào)節(jié)的第一流體，其中第一流體是這樣制備的在7.0mL鹽酸和水中加入2.0g氯化鈉，制成1000mL試驗介質(zhì)。
背景技術(shù)：
眾所周知，在本發(fā)明治療排尿困難的固體口服劑型藥物中作為活性成分的KMD-3213對尿道平滑肌的收縮具有選擇性抑制活性，是作為治療排尿困難的藥物極有用的化合物，而不會引起強烈的低血壓作用或直立性低血壓。
關(guān)于包含KMD-3213、其藥物前體、藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑化物作為活性成分的藥用組合物，迄今已經(jīng)知道下列文獻。
在專利文獻1中，公開了二氫吲哚化合物包括KMD-3213，闡述了作為口服固體制劑的若干劑型。其中還作為概述報道了這種劑型可根據(jù)傳統(tǒng)配制程序通過配制二氫吲哚化合物來制備。但是，專利文獻1沒有公開包含KMD-3213作為活性成分的具體制劑。
在專利文獻2中，公開了以包含α1-AR阻斷劑的KMD-3213作為活性成分、可用于治療下泌尿道疾病的藥物，闡述了作為口服固體制劑的若干劑型。還報道了這種劑型可根據(jù)傳統(tǒng)配制程序用普通藥物添加劑來制備。但是，專利文獻1沒有公開包含KMD-3213作為活性成分的具體藥物組合物。
KMD-3213在光照下相對不穩(wěn)定?；旌蠋追N藥物添加劑和KMD-3213，導致不相容性，且產(chǎn)生降解產(chǎn)物。例如，KMD-3213與最常用作填充劑的乳糖之間的相容性不好，用乳糖作填充劑會產(chǎn)生不需要的溶解性質(zhì)，并且片劑的硬度不滿意。此外，KMD-3213具有強的粘性，在制備片劑或膠囊劑時，不可避免地使用潤滑劑。反之，加入這種潤滑劑引起溶解時間延遲的問題。因此，實踐中極難用傳統(tǒng)配制方法制備有用的固體口服劑型藥物，它包含KMD-3213、共藥物前體、藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑化物作為活性成分。
關(guān)于這些問題，專利文獻1和2沒有公開或提出解決問題的任何方法。專利文獻2公開了制備包含鹽酸他索羅辛或鹽酸阿夫唑嗪作為活性成分的膠囊劑的方法。但是，這種膠囊藥用組合物完全不同于本發(fā)明的藥用組合物。此外，本發(fā)明的藥用組合物不能用專利文獻2所公開的方法制備。因此，專利文獻2對本發(fā)明根本沒有教導或提示作用。
專利文獻1日本未審出版物H06-2200151(第12頁，第21行)專利文獻2日本未審出版物2001-288115(第3頁，第3-4行)發(fā)明概述本發(fā)明提供了實際可用的固體口服劑型藥物，用于治療排尿困難而不會影響血壓，該藥物包含KMD-3213、其藥物前體、藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑化物作為活性成分，其中所述藥物具有精確性高的內(nèi)容物均勻性、良好的穩(wěn)定性和極佳的溶解性質(zhì)。
如果口服施用藥物，包含在藥物中的活性成分的生物利用度是非常重要的，還要求發(fā)揮穩(wěn)定的效力。為此，每批制劑需要保證均勻性，即生物等效性。藥典規(guī)定了測試固體制劑的分解或溶解性質(zhì)的程序，以保證制劑的質(zhì)量穩(wěn)定和生物等效性。因此，要求藥物滿足這些試驗所確定的規(guī)格。
最近，溶出試驗被認為是評定藥效或藥物安全性的重要手段。特別是對于難溶藥物物質(zhì)，對于評定包含這種物質(zhì)的藥物質(zhì)量，溶解性質(zhì)比分解性質(zhì)更關(guān)鍵。
根據(jù)生物等效性，溶出試驗最好在各種測試條件下進行。但是，根據(jù)各種條件難以確定溶出試驗的規(guī)格，因而溶出試驗通常在藥物最有可能是非生物等效性的條件下進行。作為溶出試驗中的試驗介質(zhì)，通常采用具有生理pH范圍，即pH為1-7的試驗介質(zhì)或者水。而所用試驗介質(zhì)中的活性成分從制劑中緩慢釋放，則可以清楚地檢測到制劑中的差異。水對pH的變化敏感。反之，水是可以評定制劑或生產(chǎn)工藝中微小差異的試驗介質(zhì)。因此，如果在溶出試驗中用水作為試驗介質(zhì)，根據(jù)試驗的效果、經(jīng)濟效益和對環(huán)境的影響最好使用水。
KMD-3213在酸性介質(zhì)中具有相對高的溶解性，而在中性介質(zhì)，如水中難溶。因此，水是對進行的溶出試驗評定非生物等效性的最合適的試驗介質(zhì)。在開發(fā)包含KMD-3213作為活性成分的固體口服劑型制劑時，最好找到一種在水中具有良好溶解性質(zhì)的制劑。在本發(fā)明的藥物中，根據(jù)日本藥典方法2(槳法)，在用水作為試驗介質(zhì)且槳速度為50rpm的條件下進行溶出試驗中，T85％優(yōu)選不超過60分鐘，T85％更優(yōu)選不超過30分鐘，T85％最優(yōu)選不超過15分鐘。
要求固體口服劑型藥物在胃里顯示良好的溶解性質(zhì)，除非因在酸性環(huán)境下藥物是有腸溶衣的制劑。由于KMD-3213在酸性條件下穩(wěn)定，包含KMD-3213作為活性成分的固體口服劑型藥物最好在溶出試驗的第一流體中顯示良好的溶解性，所述第一流體相當于胃液。因此，在本發(fā)明的固體口服劑型制劑中，就像用水進行溶出試驗一樣，用第一流體的溶出試驗中，T85％優(yōu)選不超過60分鐘，T85％更優(yōu)選不超過30分鐘，T85％最優(yōu)選不超過15分鐘。
藥物中包含的活性成分通常以微小量的劑量表現(xiàn)出生物活性。因此，為發(fā)揮穩(wěn)定效力，重要的是使活性成分的含量處于穩(wěn)定水平，在存儲期間將活性成分的含量降低到最小。為此，對于每批制劑，希望含量高度均勻，且在存儲期間高度穩(wěn)定。
在本發(fā)明固體口服劑型藥物中作為活性成分的KMD-3213具有強的粘性和靜電性質(zhì)。特別是當制劑通過干法制備時，諸如粉碎、攪拌、混合、造粒等過程引起的物理刺激會產(chǎn)生靜電，靜電又反過來降低了粉化、混合或?；牧系牧鲃有?，損害搬運性能，降低活性成分含量均勻性的精度。
對于片劑或膠囊劑，考慮到搬運性有、填充的精度等，潤滑劑在填充或壓片的步驟加入。本發(fā)明固體口服劑型藥物中作為活性成分的KMD-3213具有強的粘性，使用潤滑劑是不可避免的。反之，使用潤滑劑會延遲溶解時間。
此外，本發(fā)明固體口服劑型藥物中作為活性成分的KMD-3213對光照相對不穩(wěn)定，需要仔細搬運。在這種情況下，制劑通常在耐光的包裝下貯存。但是，不透明的耐光包裝難以檢測外來物質(zhì)的污染。此外，當患者實際服用耐光包裝的制劑時，制劑要不時地抽出防光包裝存儲。因此，需要不用耐光包裝就能儲存、對光高度穩(wěn)定的制劑。
本發(fā)明者渴望地研究了一種固體劑型藥物，它包含KMD-3213、其藥物前體、藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑化物作為活性成分，對于治療排尿困難極為有用，其中所述藥物具有高度精確的含量均勻性，在水或第一流體中有極好的溶解性，和良好的穩(wěn)定性。
結(jié)果，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，使用最常用作填充劑的乳糖會引起溶解時間延遲、片劑硬度降低等問題。因此，優(yōu)選的制劑不能用乳糖作填充劑來制備。進一步研究填充劑后，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)用D-甘露醇作填充劑可提供極優(yōu)選的溶解性質(zhì)。
此外，本發(fā)明者研究了各種制備制劑的方法，發(fā)現(xiàn)通過濕法造粒并調(diào)節(jié)潤滑劑的量和混合時間，所制備的制劑具有滿意的含量均勻度，不受靜電電荷的影響，具有良好的穩(wěn)定性和極好的溶解性。本發(fā)明者還發(fā)現(xiàn)，對于膠囊劑，通過按特定比例混合潤滑劑和另一種具有親水或表面活性的固體添加劑，可以制備溶解性極好的制劑。此外，本發(fā)明者研究了光穩(wěn)定制劑，發(fā)現(xiàn)二氧化鈦能很好地防止KMD-3213的光降解，通過使用含有二氧化鈦的膠囊劑或含有二氧化鈦的包衣劑，可以制備光穩(wěn)定制劑。本發(fā)明是在這些發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成的。
在許多情況下，作為活性成分的化合物相對不穩(wěn)定，混合這種化合物和用來制備固體劑型制劑的藥用添加劑常常引起不相容，如褪色、分解等。但是，難以事先估計藥用添加劑和活性成分之間的相容性。
本發(fā)明者首先研究了作為本發(fā)明藥物的活性成分的KMD-3213和用于制備固體劑型制劑的各種藥用添加劑之間的相容性，然后選出了不會引起褪色或分解的藥用添加劑。此后，本發(fā)明者研究了所選的藥用添加劑是否可彼此組合而不引起不相容性，且適合可制造。
作為研究填充劑的結(jié)果，最常用作填充劑的乳糖不引起不相容性，但降低了溶解性和片劑的硬度。為此，難以用乳糖作填充劑來制備優(yōu)選的制劑。加入結(jié)晶纖維素可改善乳糖引起的溶解時間的延遲，但不能改善片劑的硬度。此外，結(jié)晶纖維素與KMD-3213混合引起不相容性，并產(chǎn)生降解產(chǎn)物。因此，結(jié)晶纖維素不適合制備本發(fā)明的固體劑型藥物。進一步研究填充劑后，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)D-甘露醇適合相容性和可制造性，并提供了極好的溶解性，因此最適合用作填充劑。
羧甲基纖維素鈣和羧甲基纖維素不適合用作崩解劑，因為它們引起大部分不相容性，但優(yōu)選淀粉、低取代的羥丙基纖維素、部分預膠化淀粉等。淀粉的例子包括玉米淀粉等。部分預膠化淀粉包括淀粉1500(注冊商標，Japan ColorconCo.，Ltd.)、PCS(注冊商標，Asahi Chemical Industry Co.，Ltd)等。
羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素不適合用作粘結(jié)劑，因為它們引起一點兒不相容性。
硬脂酸鎂、硬脂酸鈣和滑石不引起不相容性，因而優(yōu)選用作潤滑劑。
macrogol(聚乙二醇)、聚乙二醇(105)、聚丙二醇(5)和檸檬酸三乙酯不適合用作表面活性劑，因為它們引起大部分不相容性。
優(yōu)選添加劑是根據(jù)上述發(fā)現(xiàn)進行選擇的。然后研究了根據(jù)傳統(tǒng)方法制備制劑的工藝。首先，如果用干法制備制劑，通過粉碎、混合或造粒過程制備的粉狀、混合或粒狀材料會產(chǎn)生靜電電荷，降低材料的流動性。因此，特別是在制備膠囊劑時，在填充過程中的搬運性能受到損害，填充體積的均勻度和填充精度均損害。
為提高搬運性有或填充精度，通常在膠囊劑的填充過程中使用潤滑劑，或者在片劑的壓片過程中使用潤滑劑。KMD-3213天然具有強的粘性，特別是在干法制備過程中會產(chǎn)生靜電電荷，混合或粒狀材料的流動性損害，如上所述，導致使用更多量的潤滑劑。但是，潤滑劑一般具有斥水性，用潤滑劑會延遲溶解時間。
本發(fā)明者深入仔細地研究了添加劑的種類、組合或比例，以及制造工藝等，發(fā)現(xiàn)了高度實用的制劑，它在制造過程中具有合適的搬運性能，含量均勻性的精度高，溶解性質(zhì)極好，用于有效發(fā)揮KMD-3213的生物活性。
首先，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)通過減少潤滑劑的量或縮短混合時間，可以在一定程度上防止溶解時間的延遲。更具體地，將潤滑劑的量減少到不超過約1％，更優(yōu)選在約0.6-0.8％之間，并立即混合約3-5分鐘，可以獲得良好的溶解性。然后，以濕法代替干法造粒，潤滑劑用量不超過1％，混合時間約為3分鐘，可以制備混合材料流動性好、搬運性能滿意、填充精度高的制劑。
但是，本發(fā)明藥物中作為活性成分的KMD-3213具有強的粘性，如果用不超過1％的潤滑劑制備膠囊劑，有引起填充問題，如粘結(jié)的高危險性。對于這些問題，本發(fā)明者研究了改善溶解時間延遲的方法，即使?jié)櫥瑒┯昧坎怀^1％，并發(fā)現(xiàn)通過混合具有親水性或表面活性的固體添加劑顯著地改善了溶解時間的延遲，因而可以制備具有良好溶解性的制劑。
用上述添加劑改善溶解時間延遲的效果隨添加劑與潤滑劑的組合而不同。例如，當用硬脂酸鎂作潤滑劑時，最優(yōu)選用十二烷基硫酸鈉達到抑制效果，而脂肪酸的蔗糖酯、輕無水硅酸和聚乙二醇(105)聚丙二醇(5)效果不滿意。為發(fā)揮滿意的改善效果，十二烷基硫酸鈉的用量優(yōu)選約為0.1-2份，更優(yōu)選約為0.5份(基于1份硬脂酸鎂)，這時溶解性可維持在合乎要求的水平上。
用十二烷基硫酸鈉改善溶解時間延遲的效果隨著添加方法而大大地改變。例如，如果十二烷基硫酸鈉溶解在水中，在造粒過程中與水一同加入(以下稱“造粒期間加入”)，溶出試驗開始后，溶解速度在點下下降(5分鐘值)。通過進一步研究，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，在開始上升時的延遲可通過在造粒過程之后一起加入十二烷基硫酸鈉和潤滑劑來防止(以下稱“造粒后加入”)。
本發(fā)明固體口服劑型藥物中作為活性成分的KMD-3213對光照相對不穩(wěn)定，活性成分的量隨著時間下降，下降速度取決于存儲條件。因此，KMD-3213需要仔細的存儲條件和搬運。在這種情況下，制劑通常在耐光包裝下貯存，而不透明耐光包裝難以檢測外來物質(zhì)的污染，因此很容易忽視有缺陷的產(chǎn)品。此外，當患者實際服用用耐光包裝包裹的制劑時，制劑要不時地從耐光包裝中抽出來貯存。因此，需要不用耐光包裝存儲且對光高度穩(wěn)定的制劑。
本發(fā)明者研究了優(yōu)選與膠囊劑或包衣劑混合的避光材料，發(fā)現(xiàn)二氧化鈦最適合用作避光材料。對光高度穩(wěn)定的膠囊劑或片劑可用包含二氧化鈦的膠囊劑或包含二氧化鈦的包衣劑制備。
光穩(wěn)定性用下述方法測定。首先確定每種光降解材料(以下稱“相關(guān)物質(zhì)”)的量(％)和所有相關(guān)物質(zhì)總量(％)的上限接受標準，然后通過測定相關(guān)物質(zhì)的量是否符合在標準光照下可接受的標準來判斷光穩(wěn)定性。據(jù)JIS(日本工業(yè)標準)報告，醫(yī)院藥房的標準照度級是300-750勒克斯/小時，平均光照時間約為8小時/天，藥物的最長儲存期限為6個月。因此，標準光照強度估計約為120萬勒克斯/小時，計算此值時考慮到最大照度級為750勒克斯/小時，每天照明時間約8小時，光照時間為180天，對應于約108萬勒克斯/小時的光照，及其測量偏差。在合乎規(guī)格的藥物的準則中，光穩(wěn)定性測試需要在總光照不少于約120萬勒克斯/小時。因此，在光穩(wěn)定性試驗中，合乎規(guī)格的藥在約120萬勒克斯/小時的光照下是穩(wěn)定的。
已經(jīng)確定在本發(fā)明固體口服劑型藥物中作為活性成分的KMD-3213中至少有6個相關(guān)物質(zhì)。一個臨時規(guī)格確定量最大的相關(guān)物質(zhì)a的不超過4％，相關(guān)物質(zhì)b-f各自含量不超過1％，包括微量的其他相關(guān)物質(zhì)在內(nèi)的所有相關(guān)物質(zhì)的總量不超過5％。本發(fā)明者研究了符合光照時間約為120萬勒克斯/小時的避光膠囊劑或包衣劑。
結(jié)果二氧化鈦最優(yōu)選作為避光材料，對光高度穩(wěn)定的固體藥物可用包含二氧化鈦的膠囊劑或包含二氧化鈦的包衣劑制備。
避光效果隨著二氧化鈦的混合量而增加，而膠囊劑的強度隨著二氧化鈦的混合量而下降。優(yōu)選的混合量可根據(jù)藥物尺寸適當確定。為在膠囊劑中發(fā)揮優(yōu)選的避光效果，二氧化鈦的混合量不少于約3％，更優(yōu)選約為3.4-3.6％。對于片劑，二氧化鈦的混合量通過片劑的表面積、包衣劑的量等確定。為發(fā)揮優(yōu)選的避光效果，二氧化鈦的包衣量通常不少于0.5mg/cm2，更優(yōu)選為1.1mg/cm2(基于片劑的表面積)。
對于包含KMD-3213、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑化物作為活性成分的藥用組合物，在專利文獻1和2中只有一般的描述，沒有教導和提出任何具體的藥用組合物。
如上所述，為根據(jù)傳統(tǒng)配制方法提供包含KMD-3213、其藥物前體、藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑化物作為活性成分的實用口服藥物，有許多問題需要解決。專利文獻1和2沒有公開或提出這些問題和解決這些問題的方法。
本發(fā)明固體口服劑型藥物中作為活性成分的KMD-3213是已知的化合物，可根據(jù)專利文獻1所述過程制備。
在本發(fā)明固體口服劑型藥物中作為活性成分的KMD-3213，其藥學上可接受的鹽的例子包括與無機酸形成的酸加成鹽，如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等；與有機酸形成的酸加成鹽，如乙酸、丙酸、丁酸、草酸、檸檬酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、己二酸、苯甲酸、水楊酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、谷氨酸、天冬氨酸等。溶劑化物的例子包括與水、乙醇等的溶劑化物。
本發(fā)明的固體口服劑型藥物如膠囊劑可用如下方法制備。KMD-3213、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑化物與填充劑混合，填充劑優(yōu)選為D-甘露醇，如果需要，還可加入合適的粘結(jié)劑和崩解劑。然后加入適當濃度的粘結(jié)劑水溶液，捏和混合物，如果需要，篩分以制備顆粒。此后，在顆粒中加入潤滑劑和具有親水性或表面活性的固體添加劑，所述潤滑劑優(yōu)選為硬脂酸鎂，所述添加劑優(yōu)選為十二烷基硫酸鈉。潤滑劑的用量為0.5-2.0％，固體添加劑與硬脂酸鎂的比為1∶10-20∶10，優(yōu)選為5∶10-10∶10，更優(yōu)選為5∶10。然后混合并填充入合適的膠囊劑中，優(yōu)選為包含二氧化鈦的膠囊劑，優(yōu)選二氧化鈦的混合量不少于約3％，更優(yōu)選約為3.4-3.6％，形成膠囊劑。
片劑可用以下方法制備。根據(jù)類似于制備膠囊劑時所述程序制備顆粒。然后在顆粒中加入潤滑劑，優(yōu)選為硬脂酸鎂，其量不超過1％，優(yōu)選約為0.6-0.8％，更優(yōu)選約為0.7％。然后用傳統(tǒng)方法混合并壓片，形成無包衣片劑。此后，如果需要的話，可對無包衣片劑噴涂包衣溶液，所述包衣溶液這樣制備，即在合適的溶劑中溶解或懸浮涂膜劑、避光材料(優(yōu)選為二氧化鈦)、增塑材料，如果需要的話，還可加入合適的潤滑劑、用聚抑制材料和著色劑。二氧化鈦的量不少于0.5mg/cm2就夠了，優(yōu)選為1.1mg/cm2(基于片劑的表面積)。
KMD-3213顯示α1-AR阻斷活性，而對血液壓力影響較小，是治療與前列腺肥大等有關(guān)的排尿困難極有用的化合物。據(jù)報道，具有α1-AR阻斷活性的鹽酸哌唑嗪和鹽酸他索羅辛也用于治療排尿困難，如膀胱頸部硬化、慢性前列腺炎、神經(jīng)源性膀胱等。
預期KMD-3213用于治療與尿道機化阻塞有關(guān)的排尿困難，如前列腺肥大、尿道狹窄、尿道結(jié)石、腫瘤等(以下稱“前列腺肥大等”)，和與排尿控制神經(jīng)紊亂相關(guān)的排尿困難，以及與尿道功能阻塞相關(guān)的排尿困難，這未包括在上述任何排尿困難中，如膀胱頸部硬化、慢性前列腺炎、膀胱不穩(wěn)定等。
與排尿控制神經(jīng)紊亂相關(guān)的排尿困難是指由尿道或膀胱中的控制神經(jīng)紊亂引起的排尿困難，例如腦病，如腦血管疾病、腦瘤等，脊髓疾病如脊髓損傷，周圍神經(jīng)疾病如糖尿病，腰區(qū)椎管狹窄等。這些疾病在男人和女人中均可發(fā)生，一般稱作神經(jīng)源性膀胱。
與尿道功能阻塞相關(guān)但不伴隨尿道機化疾病和排尿控制神經(jīng)紊亂的排尿困難是指膀胱頸部硬化、慢性前列腺炎和不穩(wěn)定膀胱以及由排尿困難、膀胱頸部阻滯、尿道綜合征、逼尿肌-括約肌協(xié)調(diào)不充分、慢性膀胱炎、前列腺痛癥、Hinman綜合征、Fowler綜合征引起的排尿困難，心理性的排尿困難、藥物引起的排尿困難、老齡引起的排尿困難等。這些疾病統(tǒng)稱下泌尿道疾病。
本發(fā)明的藥物具有高的含量均勻性精度和極好的溶解性，因而可有效地發(fā)揮KMD-3213的活性。本發(fā)明的藥物極適用于治療與尿道機化阻塞如前列腺肥大等有關(guān)的排尿困難；與排尿控制神經(jīng)紊亂如神經(jīng)源性膀胱有關(guān)的排尿困難；與尿道功能障礙如下泌尿道疾病有關(guān)的排尿困難。
關(guān)于本發(fā)明藥物的施用，活性成分的劑量要根據(jù)個體患者的性別、年齡或體重、要治療的疾病等確定，通常在1-50mg/天/成人范圍內(nèi)，優(yōu)選4-20mg/天/成人。
本發(fā)明的藥物還可包含選自以下物質(zhì)的至少一種活性成分α1-腎上腺素受體阻斷劑、抗膽堿能劑、消炎劑和除KMD-3213以外的抗菌劑，以及KMD-3213、其藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶解化物。
本發(fā)明的藥物可與包含至少一種選自以下物質(zhì)作為活性成分的藥物組合使用α1-腎上腺素受體阻斷劑、抗膽堿能劑、消炎劑和除KMD-3213以外的抗菌劑。
在這些情況中，KMD-3213的藥學上可接受鹽或藥學上可接受的溶解化物的劑量和α1-腎上腺素受體阻斷劑、抗膽堿能劑、消炎劑和除KMD-3213以外的抗菌劑的劑量可適當?shù)販p少。
附圖簡述

圖1顯示了硬脂酸鎂的混合時間與硬脂酸鎂對溶解時間的延遲作用之間的關(guān)系，其中-●-是制劑A，-○-是混合時間為1min的制劑B(制劑B/1min)，-□-是混合時間為3分鐘的制劑B(制劑B/3min)，-◇-是混合時間為7min的制劑B(制劑B/7min)?？v坐標是溶出速率(％)，橫坐標是以分鐘為單位的時間。
圖2顯示了各種添加劑對硬脂酸鎂引起的溶解時間延遲的影響，其中-●-是制劑A，-□-是制劑B，-○-是制劑C，-■-是制劑D，-◆-是制劑E，-△-是制劑F，-◇-是制劑G?？v坐標是溶出速率(％)，橫坐標是時間，單位為分鐘。
圖3顯示了硬脂酸鎂和十二烷基硫酸鈉的混合比與溶解性之間的關(guān)系，其中-●-是制劑H，-□-是制劑I，-▲-是制劑J，-○-是制劑K，-◆-是制劑L。縱坐標是溶出速率(％)，橫坐標是時間，單位為分鐘。
圖4顯示了實施例1-3中的制劑的溶解性，其中-○-是實施例1的制劑，-●-是實施例2的制劑，-△-是實施例3的制劑?？v坐標是溶出速率(％)，橫坐標是時間，單位為分鐘。
圖5顯示了含有二氧化鈦的膠囊劑中二氧化鈦的混合量與光穩(wěn)定性之間的關(guān)系，其中-●-是對照(儲存在避光容器中)，-△-是膠囊劑A(含1.2％二氧化鈦)，-■-是膠囊劑B(含2.4％＝氧化鈦)，-○-是膠囊劑C(含3.6％二氧化鈦)?？v坐標是所有相關(guān)物質(zhì)的總量(％)，橫坐標是光照量(1000勒克斯/小時)。
本發(fā)明的最佳實施方式以下實施例和實驗例子進一步詳細說明了本發(fā)明。
測試實施例1
相容性試驗KMD-3213和用來配制口服固體劑型的各種藥用添加劑混合，評定了它們與KMD-3213的相容性。用量大的添加劑如填充劑、崩解劑和粘結(jié)劑與KMD-3213以1∶1的比例混合，而用量小的其他添加劑則以10∶1的比例混合?；旌衔镌谝韵聴l件1和2下貯存，檢測混合中的變化，即不相容性。根據(jù)以下HPLC條件，通過HPLC分析檢測降解產(chǎn)物，并用肉眼檢查外觀。
貯存條件條件140℃，相對濕度80％，3周條件240℃，相對濕度75％，4周分析方法精確稱重KMD-3213和一種藥用添加劑的混合物，相當于約5mgKMD-3213。將混合物溶解在甲醇中，超聲處理后精確地得到10mL溶液。用移液管移取4mL溶液，加入甲醇，精確地制備5mL溶液。用孔徑不超過0.45μm的膜濾器過濾所得溶液。此溶液用作試驗溶液。
取每種試驗溶液5μL，根據(jù)以下HPLC條件分析。每個相關(guān)物質(zhì)的峰面積相對于除溶劑峰面積以外的溶液峰面積之比用面積百分數(shù)法計算。
HPLC條件波長度225nm柱Capcell Pack C18 UG120(Shiseido Co.，Ltd)柱溫約25℃流動相將6.8g磷酸二氫鉀和17.9g十二水合磷酸氫二鈉溶解于水，制備1000mL溶液，然后將此溶液與乙腈以7∶3的比例混合，制備移動相流速1.0mL/min測量的時間間隔40min表1和2分別顯示在條件1和2下試驗的結(jié)果。
如表1和2所示，D-甘露醇最適合用作填充劑，但微晶纖維素是不相容的。玉米淀粉最適合用作崩解劑，而羧甲基纖維素鈣和羧甲基纖維素明顯不相容的。至于粘結(jié)劑，羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素不相容的。至于表面活性劑，聚乙二醇、聚乙二醇(105)聚丙二醇(5)和檸檬酸三乙酯是明顯不相容的。
表1條件140℃，相對濕度80％，3周

表2條件240℃，相對濕度75％，4周

測試實施例2研究硬脂酸鎂混合時間與溶解時間延遲之間的關(guān)系用膠囊劑研究了混合時間與溶解時間延遲之間的相關(guān)性，所用膠囊劑含D-甘露醇作為填充劑，以部分預膠化淀粉(淀粉1500(注冊商標)，Japan ColorconCo.，Ltd)作為崩解劑，和約1.0％的硬脂酸鎂為潤滑劑。
每種膠囊劑按表3所示配方制備，測定其溶解時間。
溶出試驗方法根據(jù)溶出試驗方法2(日本藥典)，采用沉槽，并以500mL水為試驗介質(zhì)，在槳速度為50rpm的條件下，對膠囊劑進行溶出試驗。試驗開始后在5、10、15、20和30分鐘，各取5mL溶解溶液，并立即補充相同體積的試驗介質(zhì)。每個時間點上取出的溶液用孔徑不超過0.45μm的膜濾器過濾。拋棄開始的4mL濾液，余下的濾液用作試驗溶液。
另外準確稱量約0.01g KMD-3213，溶解在水中，準確地制備100mL溶液。用移液管移取8mL溶液，加水，準確地制備100mL溶液，此溶液用作標準溶液。
根據(jù)以下液相色譜條件，每種試驗溶液和標準溶液各取100μL進行試驗。在試驗溶液和標準溶液中，從KMD-3213的峰面積計算溶出速率。此外，計算每個膠囊劑的6個樣品的平均溶出速率。
HPLC條件波長度270nm柱Intertsil ODS-3(GL Science Co.，Ltd)柱溫約25℃流動相將3.9g二水合磷酸二氫鈉和2.5mL磷酸水溶液(1∶20)溶解在水中，制備1000mL溶液，然后將此溶液與乙腈以5∶2的比例混合，制備流動相流速1.0mL/min制備含有硬脂酸鎂的制劑B的膠囊時，開始混合后，分別在第1、3、5和7分鐘拉出混合物，并手工將每種混合物填入膠囊殼中。
如圖1所示，制劑B(混合時間1分鐘)對溶解時間稍微延遲。而對于制劑B(混合時間3分鐘)，分解時間明顯延遲。
表3

測試實施例3研究藥物添加劑對硬脂酸鎂引起的溶解時間延遲的改善效果針對膠囊劑，研究了各種添加劑對加入1％硬脂酸鎂而導致溶解時間延遲的改善效果。通過加入試驗添加劑的量與測試實施例2中加入制劑B的硬脂酸鎂的量相同制備膠囊劑。根據(jù)測試實施例2所述相同試驗方法測定膠囊劑的溶解時間。
為制備膠囊劑，首先制備了顆粒，然后將添加劑和硬脂酸鎂一起加入顆粒中，混合5分鐘。
如圖2所示，只有十二烷基硫酸鈉(制劑C)改善溶解時間的延遲，制劑C像沒有使用硬脂酸鎂的制劑A一樣立即溶解。
表4

測試實施例4研究硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉之比對膠囊劑溶解時間的影響研究了硬脂酸鎂和十二烷基硫酸鈉之比與膠囊劑溶解性之間的相關(guān)性，其中十二烷基硫酸鈉對加入硬脂酸鎂而引起溶解時間延遲具有良好的改善效果。膠囊劑根據(jù)表5所示配方制備，其溶解時間根據(jù)日本藥典方法2(槳法)在以水為試驗介質(zhì)的條件下測定，具體過程在以下試驗方法中描述。HPLC條件與測試實施例2相同。
溶出試驗方法根據(jù)溶出試驗方法2(日本藥典)，采用沉槽，并以500mL水為試驗介質(zhì)，在槳速度為50rpm的條件下，對膠囊劑進行溶出試驗。試驗開始后在5、10、15、20和30分鐘，各取5mL溶解溶液，立即補充相同體積的試驗介質(zhì)。每個時間點上取出的溶液在3000rpm的速度下離心5分鐘以上，在離心溶液的上清液中加入10μL濃鹽酸，所得溶液用作試驗溶液。
另外準確稱量約0.01g KMD-3213，溶解在0.1N鹽酸中，準確地制備100mL溶液。用移液管移取2mL溶液，加入0.1N鹽酸，準確地制備100mL溶液，此溶液用作標準溶液。
為制備膠囊劑，首先制備了顆粒，然后將添加劑和硬脂酸鎂一起加入顆粒中，混合5分鐘。
計算每個膠囊劑的6個樣品的平均溶出速率。
如圖3所示，含有10％十二烷基硫酸鈉(基于硬脂酸鎂)的制劑工對溶解性具有良好的改善效果，幾乎改善了溶解時間的延遲。
表5

實施例1含2.0mg KMD-3213的膠囊劑充分混合2.0份KMD-3213、134.4份D-甘露醇、26.0份部分預膠化淀粉(PCS(注冊商標)，Asahi Chemical Industry Co.，Ltd)和9.0份部分預膠化淀粉(淀粉1500(注冊商標)，Japan Colorcon Co.，Ltd)。加入適量水，混合物造粒。用流化床干燥器在60℃的進氣溫度下干燥顆粒，直到排氣溫度達到40℃，然后過篩。在過篩顆粒中加入1.8份硬脂酸鎂和1.8份十二烷基硫酸鈉的混合物，混合5分鐘，將混合物填入膠囊殼，制備含有2.0mg KMD-3213的膠囊劑。
實施例2含4.0mg KMD-3213的膠囊劑充分混合4.0份KMD-3213、132.4份D-甘露醇、26.0份部分預膠化淀粉(PCS(注冊商標)，Asahi Chemical Industry Co.，Ltd)和9.0份部分預膠化淀粉(淀粉1500(注冊商標)，Japan Colorcon Co.，Ltd)。加入適量水，混合物造粒。用流化床干燥器在60℃的進氣溫度下干燥顆粒，直到排氣溫度達到40℃，然后過篩。在過篩顆粒中加入1.8份硬脂酸鎂和1.8份十二烷基硫酸鈉的混合物，混合5分鐘，將混合物填入膠囊殼，制備含有4.0mg KMD-3213的膠囊劑。
實施例3含4.0mg KMD-3213的片劑充分混合4.0份KMD-3213、117.0份D-甘露醇和7.0份低取代羥丙基纖維素(L-HPC(注冊商標)，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd)。加入12％羥丙基纖維素水溶液(4份羥丙基纖維素和約30份水)，混合物造粒。用流化床干燥器在60℃的進氣溫度下干燥顆粒，直到排氣溫度達到40℃，干燥篩分并過篩。在顆粒中加入1.0份硬脂酸鎂，混合3分鐘。將混合物壓片，用包衣劑包衣，制備含有4.0mg KMD-3213的片劑。
測試實施例5對溶解時間的研究根據(jù)以下溶出試驗方法對實施例1-3所述膠囊劑或片劑進行溶出試驗。HPLC條件與測試實施例2相同。
溶出試方法根據(jù)溶出試驗方法2(日本藥典)，采用1片劑或1膠囊劑入入沉槽中，并以500mL水為試驗介質(zhì)，在槳速度為50rpm的條件下，進行試驗。試驗開始后，在5、10、15、20和30分鐘，各取5mL溶解溶液，立即補充相同體積的試驗介質(zhì)。每個時間點上取出的溶液在3000rpm的速度下離心5分鐘以上。在離心溶液的上清液中加入10μL濃鹽酸，所得溶液用作試驗溶液。
另外準確稱量約0.01g KMD-3213，溶解在0.1N鹽酸中，準確地制備100mL溶液。對于實施例1中含2mg KMD-3213的劑型，用移液管移取2mL溶液，加入0.1N鹽酸，準確地制備100mL溶液，此溶液用作標準溶液。對于實施例2和3中含4.0mg KMD-3213的劑型，用移液管移取4mL溶液，加入0.1N鹽酸，準確地制備100mL溶液，此溶液用作標準溶液。
根據(jù)以下液相色譜條件，每種試驗溶液和標準溶液各取100μL進行試驗。在試驗溶液和標準溶液中，從KMD-3213的峰面積計算溶出速率。此外，計算每種膠囊劑的6個樣品的平均溶出速率。
HPLC條件波長度270nm柱Intertsil ODS-3(GL Science Co.，Ltd)柱溫約25℃流動相將3.9g二水合磷酸二氫鈉和2.5mL磷酸水溶液(1∶20)溶解在水中，制備1000mL溶液，然后將此溶液與乙腈以5∶2的比例混合，制備流動相流速1.0mL/min如圖4所示，實施例1-3中的所有劑型在試驗開始后的溶出速率均不小于90％，溶解85％的時間不超過10分鐘。
測試實施例6含二氧化鈦的膠囊劑的光穩(wěn)定性試驗對按實施例1所述方法制備的膠囊劑進行光穩(wěn)定性試驗，所述膠囊劑分別含有1.2％(膠囊劑A)、2.4％(膠囊劑B)和3.6％(膠囊劑C)二氧化鈦的膠囊殼。此外，用含有1.2％二氧化鈦的膠囊殼制備的膠囊劑用泡罩型包裝材料和鋁袋包裝，目的是遮光。膠囊劑還測試作為盲對照。
膠囊劑內(nèi)容物在試驗開始時取出，67.2萬和120萬勒克斯/小時的總照度光照后，檢測它們的外觀和光降解產(chǎn)物(相關(guān)物質(zhì))的量。光降解產(chǎn)物的量根據(jù)以下HPLC條件測定，顏色的改變用肉眼檢測。
光降解產(chǎn)物的測定將5個試驗膠囊劑的內(nèi)容物取出，放進50mL量瓶中。用流動相洗滌空膠囊劑2次，將洗滌液倒入瓶子中。在瓶中加入約30mL流動相，搖動混合物15分鐘。然后加入流動相，準確地制備50mL溶液，用孔徑不超過0.45μm的膜濾器過濾溶液。拋棄開始的2-3mL濾液，余下的濾液用作試驗溶液。每種試驗溶液取25μL用于下面的HPLC分析。溶液的峰面積用自動積分方法確定，每種相關(guān)物質(zhì)的峰面積與KMD-3213的峰面積之比通過面積百分法計算。
HPLC條件波長度225nm柱Intertsil ODS-3(GL Science Co.，Ltd)柱溫約25℃流動相將3.9g二水合磷酸二氫鈉和2.5mL磷酸水溶液(1∶20)溶解在水中，制備1000mL溶液，然后將此溶液與乙腈以5∶2的比例混合，制備流動相流速將KMD-3213的保留時間調(diào)整到7分鐘測量時間間隔30分鐘如圖5和表6所示，含1.2％二氧化鈦的膠囊劑A不符合有關(guān)外觀和所有相關(guān)物質(zhì)約67.2萬勒克斯/小時總照度的光照后總量的規(guī)格。含有2.4％二氧化鈦的膠囊劑B也不符合約120萬勒克斯/小時總照度的光照后的規(guī)格。相反，含有3.6％二氧化鈦的膠囊劑C最穩(wěn)定，符合外觀和所有相關(guān)物質(zhì)總量的規(guī)格。
表6

工業(yè)應用本發(fā)明固體口服劑型藥物具有合適制造過程的搬運性、良好的含量均勻性和極好的溶解性，特別適合用作治療排尿困難的固體口服劑型藥物。本發(fā)明固體口服劑型藥物在制備膠囊劑的填充過程中或在片劑的壓片過程中具有良好的搬運性能，活性成分含量的精度高，穩(wěn)定性好。此外，本發(fā)明固體口服劑型藥物在用水進行的溶出試驗中顯示出穩(wěn)定、極好的溶解性，活性成分幾乎不溶，藥物最可能是生物等效性的。因此，本發(fā)明固體口服劑型藥物極適合用作治療排尿困難的固體口服劑型藥物。
權(quán)利要求
1.用于治療排尿困難的固體口服劑型藥物，它包含二氫吲哚化合物作為活性成分，該化合物具有α1-腎上腺素受體阻斷活性，用化學式表示 及其藥物前體、藥學上可接受的鹽或藥學上可接受的溶劑化物，根據(jù)日本藥典方法2(槳法)，在用水作為試驗介質(zhì)且槳速度為50rpm的條件下，它們在溶出試驗中溶解85％的時間不超過60分鐘。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物，其特征在于，根據(jù)日本藥典方法2(槳法)，在用日本藥典分解試驗中調(diào)節(jié)的第一流體作為試驗介質(zhì)且槳速度為50rpm的條件下，它們在溶出試驗中溶解85％的時間不超過60分鐘。
3.如權(quán)利要求1或2所述的藥物，其特征在于，溶解85％的時間不超過30分鐘。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物，其特征在于，溶解85％的時間不超過15分鐘。
5.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的藥物，其特征在于，它包含D-甘露醇作為填充劑。
6.如權(quán)利要求5所述的藥物，其特征在于，它還包含潤滑劑。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物，其特征在于，潤滑劑是硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或滑石。
8.如權(quán)利要求6所述的藥物，其特征在于，潤滑劑是硬脂酸鎂。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物，其特征在于，它還包含0.1-2份十二烷基硫酸鈉(基于1份硬脂酸鎂)。
10.如權(quán)利要求1-9中任意一項所述的藥物，其特征在于，劑型是膠囊劑或片劑。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物，其特征在于，膠囊劑是避光膠囊劑，或者片劑用避光包衣劑包衣。
12.如權(quán)利要求11所述的藥物，其特征在于，避光膠囊劑是包含二氧化鈦的膠囊劑。
13.如權(quán)利要求11所述的藥物，其特征在于，避光包衣劑是含有二氧化鈦的包衣劑。
14.如權(quán)利要求1-13中任意一項所述的藥物，其特征在于，它還包含至少一種活性劑，選自α1-腎上腺素受體阻斷劑、抗膽堿能劑、消炎劑和除如權(quán)利要求1所述二氫吲哚化合物以外的抗菌劑。
15.治療排尿困難的藥物，它包含如權(quán)利要求1-14中任意一項所述藥物，與至少一種選自α1-腎上腺素受體阻斷劑、抗膽堿能劑、消炎劑和除如權(quán)利要求1所述二氫吲哚化合物以外的抗菌劑的活性成分的藥物聯(lián)合。
16.如權(quán)利要求1-15中任意一項所述的藥物，其特征在于，它用于治療排尿困難。
17.如權(quán)利要求16所述的藥物，其特征在于，排尿困難與尿道機化阻塞、排尿控制神經(jīng)紊亂或尿道功能阻塞有關(guān)。
18.如權(quán)利要求16所述的藥物，其特征在于，排尿困難與前列腺肥大、神經(jīng)源性膀胱或下泌尿道管疾病有關(guān)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于治療排尿困難的固體口服劑型藥物，它包含二氫吲哚化合物作為活性成分，該化合物具有α
文檔編號A61P13/02GK1726028SQ200380106248
公開日2006年1月25日 申請日期2003年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月16日
發(fā)明者永沼剛, 村松三夫 申請人:橘生藥品工業(yè)株式會社