專利名稱：用于陰道的舍他康唑藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及用于陰道的舍他康唑組合物以及進一步涉及在治療外陰陰道念珠菌病中用于陰道的舍他康唑組合物。
背景技術：
外陰陰道念珠菌病是一種炎性的病變，其影響外陰、陰道或兩者，是因上皮細胞的淺表感染造成的，特別是由酵母菌白色念珠菌感染，較小范圍的由其他念珠菌屬如光滑念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、吉利蒙氏念珠菌和克魯斯氏念珠菌。外陰陰道念珠菌病的特征在于陰道瘙癢、有或沒有純粹陰道炎的陰道分泌、白帶、外陰紅斑和浸漬。由于這種疾病流行正在遞增，研究和發(fā)展新的抗真菌制品是完全合乎情理的。當今公認，在治療非復雜的外陰陰道念珠菌病時，口服和陰道內的抗真菌藥物具有相似的作用。因此通常寧愿局部給藥而不是口服，特別是懷孕的婦女，外陰陰道念珠菌病的局部治療是最終推薦的，而口服藥物遞送只要可能則應當避免。
USP 4551148描述了陰道遞送系統(tǒng)包括制霉菌素乳劑或懸浮液，其特征在于生物粘著于陰道表面。另一方面，美國專利5266329描述了陰道遞送系統(tǒng)包括咪唑抗真菌劑的乳劑和懸浮液，其特征在于生物粘著于陰道表面。
WO95/31178描述了用于陰道的包括環(huán)糊精的伊曲康唑乳劑和水性溶液。
USP 5514698描述了長效的抗真菌陰道乳膏劑，其在人體內具有穩(wěn)定的粘性。
EP 770384描述了用于陰道使用的抗真菌劑、抗原生動物劑、殺菌劑、激素、抗生素和化學治療劑的無水固體藥物組合物，其含有聚卡波非作為獨特的粘膜粘著劑聚合物。類似的，EP 918510描述了含有抗真菌或抗原生動物活性成分的聚卡波非-吡咯凝膠復合物，其中聚卡波非作為粘膜粘著劑聚合物。
WO00/30626描述了一種治療外陰陰道念珠菌疾病的方法，由用硝酸咪康唑丸單一劑量陰道內給藥同時用硝酸咪康唑乳膏外陰給藥組成。
WO02/03896描述了一種治療由真菌、細菌、病毒或寄生蟲導致的陰道或子宮感染的方法，讓陰道上皮細胞接觸含有抗真菌劑、抗菌劑、抗病毒劑或殺滴蟲劑的陰道裝置，其包括親脂或親水的賦形劑、一種粘膜粘性物質和有效活性成分的滲透增強劑。
DE-A-19737348描述了克林霉素和克霉唑的協(xié)同組合物，其是用于局部治療陰道的細菌和真菌感染的片劑、陰道栓和丸劑形式。
WO99/55333描述了至少兩種咪唑成分的協(xié)同組合用于局部對抗造成外陰陰道炎和陰道炎的微生物。
WO 03/032948描述了用于遞送抗細菌、抗真菌和抗病毒的軟膏劑到口腔、鼻腔和陰道的組合物和方法。所述組合物可以含有一種或多種生物粘著劑，如黃原膠和羧甲基纖維素鈉。
WO 99/13862涉及含有一種藥學上可以接受的生物粘著載體的用于用于陰道的藥物組合物。這種生物粘著載體是一種交聯(lián)聚羧酸聚合物制品。適合的交聯(lián)物質包括二乙烯基乙二醇(divinyl glycol)、二乙烯基苯、N，N-二烷基丙烯酰胺、3，4-羥基-1，5-己二烯、2，5-二甲基-1，5-己二烯和類似的物質。適合的聚羧酸包括聚丙烯和聚甲基丙烯酸。
Torres等在《婦科學和產科學國際期刊》第71期(2000)第53-520頁(International Journal of Gynecology & Obstetrics 71(2000)53-520)描述了在婦科中使用舍他康唑。這種配制品和劑量的測試是以300mg持續(xù)釋放陰道丸劑、500-mg陰道片劑(均是單一劑量)和2％陰道乳膏反復使用7天。
發(fā)明詳述本發(fā)明的目的是提供用于治療外陰陰道念珠菌疾病的陰道用舍他康唑新的組合物。特別是，本發(fā)明涉及粘膜粘性陰道用舍他康唑組合物以單一劑量形式用于治療外陰陰道念珠菌疾病。
目前具有上述特征的舍他康唑組合物沒有被描述過。
舍他康唑是一種廣譜抗真菌劑，其對酵母菌、皮真菌和機會性真菌具有優(yōu)良的活性。除了它的殺真菌效能外，舍他康唑具有良好的安全性、持久的皮膚保留和低的全身吸收。所有這些性質使得它是一種理想的用于局部給藥的產品。為了參照，以最小抑菌濃度(MIC)表述，舍他康唑、聯(lián)苯芐唑、益康唑對抗大多數在外陰陰道念珠菌疾病中流行的念珠菌屬的體外活性顯示于表1(Carrillo-Munoz A.J.and Torres-Rodriguez J.M.，J.Antimicrob.Chemother.199536，713-716)。
表1
進一步地，作為對抗白色念珠菌的殺真菌劑，舍他康唑優(yōu)于大多數咪唑抗真菌藥物(Palacin C.，Sacristan A.and Ortiz J.A.，ArzneimForschung，199242(1)，711-714；Agut J.，Palacin C.and OrtizJ.A.，Arzneim.Forschung 1992，42(1)，721-724)。
與現(xiàn)有的組合物相比，本發(fā)明的特征在于存在一種或多種粘膜粘性的賦形劑。這些粘膜粘性賦形劑優(yōu)選纖維素聚合物，如羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等等，或者選自聚丙烯酸衍生物聚合物，如卡波姆、聚卡波非等等。申請人出人意料地發(fā)現(xiàn)，聚卡波非和卡波姆的組合提高了制劑的粘膜粘性作用，但是不增強舍他康唑的吸收。所以，活性成分舍他康唑保留在陰道粘膜的時間是3-5天，它通過陰道粘膜吸收(滲透)小于劑量的0.1％。結果，全身的副作用是可以忽略。所得的陰道制劑要求僅單一劑量給藥以達到方便和安全根除念珠菌屬，這在實踐中是很有利的。
本發(fā)明使用的賦形劑分為親脂的、粘膜粘性和防腐劑。在可能的賦形劑中，其不意圖限制本發(fā)明的范圍，以下是優(yōu)選的a)親脂性的賦形劑甘油硬脂酸酯及其衍生物，例如，聚乙二醇硬脂酸酯，酮硬脂醇、n-醇(月桂基、鯨蠟基、硬脂?；腿舛罐⒒?的聚氧乙二醇醚、液體石蠟、卵磷脂油、甘油等等。申請人發(fā)現(xiàn)，乙二醇和聚乙二醇的棕櫚酸硬脂酸酯(Tefose 63)、飽和聚乙二醇化的甘油酯(Labrafil M2130CS)、甘油異硬脂酸酯(isostearic peceol)和液體石蠟的組合證明適合本發(fā)明的實現(xiàn)。就整體而言，親脂性的賦形劑的總比例為10-40％，優(yōu)選30-35％。
b)粘膜粘性賦形劑纖維素聚合物選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素等等，明膠、膠態(tài)無水二氧化硅或聚丙烯酸聚合物、如卡波姆和聚卡波非。所有這些粘膜粘性賦形劑同樣擁有形成凝膠的能力。申請人發(fā)現(xiàn)，用二乙烯基乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸(例如，聚卡波非AA-1)和用蔗糖與季戊四醇烯丙酯交聯(lián)的丙烯酸(例如，卡波普耳974P或卡波普耳934P)的組合證明非常適合本發(fā)明的實施。就整體而言，具有形成凝膠性質的粘膜粘性賦形劑的總比例為0.1-3％。優(yōu)選1-1.5％。
c)防腐劑尼泊金類，如尼泊金甲酯、尼泊金丁酯或尼泊金丙酯，苯甲酸、山梨酸、硼酸等等。就整體而言，防腐劑的總比例為0.01-0.3％，優(yōu)選0.1-0.2％。
任選的，本發(fā)明的組合物可以含有附加的懸浮劑和濕潤劑，例如聚維酮或丙二醇，用于調整組合物粘度的中和劑，如氫氧化鈉、三乙醇胺(TEA)和乙二胺四乙酸(EDTA)。聚維酮通常使用占組合物的1-3％的濃度，優(yōu)選2％。對于丙二醇，通常使用占組合物5-10％的濃度，優(yōu)選7％。
在可能的組合物中，本發(fā)明優(yōu)選涉及乳膏劑和凝膠劑。對于本發(fā)明的組合物制品，舍他康唑可以使用游離堿或藥學上可以接受的鹽。在藥學上可以接受的鹽中，硝酸鹽是優(yōu)選的。組合物同樣可以含有游離堿與一種或多種鹽的混合物，也可以是兩種以上鹽的混合物。
乳膏劑配制品可以應用兩種不同濃度的舍他康唑。最高濃度的軟膏劑應用于陰道內部，最低濃度的應用于感染區(qū)域外周，外陰。本發(fā)明更確切地涉及內部應用的乳膏劑，單劑量給藥。在這種乳膏劑組合物中，硝酸舍他康唑的濃度可以是2-10％的范圍，它的體積數量為4-6ml。這樣相當于單一劑量為80-600mg的硝酸舍他康唑。根據具體實施方案，濃度高于2％、3％、4％、5％或6％，特別是，范圍為3-10％或4-9％。優(yōu)選濃度為5-8％，更優(yōu)選6-7％。5ml的體積是優(yōu)選的。這相當于單一劑量為250-400mg，更優(yōu)選300-350mg的硝酸舍他康唑。舍他康唑和除硝酸鹽外的舍他康唑鹽應用相同的濃度?？蛇x擇地，本發(fā)明同樣涉及應用于陰道內的凝膠，其可以單一劑量給藥。在凝膠制劑中活性成分的濃度類似于相應的乳膏制劑。然而，與乳膏相反，凝膠在制劑中不必要含有親脂性的賦形劑。為了這些制劑(乳膏和凝膠)的適當給藥，它們可以方便地被包裝于施藥器中，例如ES2,133,090所描述的，其構成本發(fā)明的一個目的。在所得的乳膏中硝酸舍他康唑的晶體粒徑應當低于80μm。優(yōu)選的，使用低于80μm的微粉化硝酸舍他康唑。
另一方面，前面段落提及的常規(guī)外陰使用的硝酸舍他康唑乳膏濃度為1-3％，優(yōu)選2％。它的體積范圍是5-15ml，優(yōu)選10ml。至于內部使用的乳膏或凝膠制劑，均可以單一或重復劑量給藥。乳膏組合物用于減輕婦女外陰和陰道感染念珠菌屬時陰道外部(外陰)的瘙癢和刺激，然后用濃的乳膏或凝膠制劑進行一種補充陰道治療，如前面段落描述的那樣。
因此，本發(fā)明優(yōu)選的實施方式是具有兩種制劑的藥包。內部使用的濃乳膏或凝膠方便地裝在施藥器中，準備它單一劑量的使用。外用的常規(guī)乳膏包裝在為它單一或重復劑量使用的常規(guī)的管中。
測試了硝酸舍他康唑從兩種制劑中釋放，一種濃的陰道內乳膏制劑(實施例1)和一種常規(guī)的乳膏制劑。相對于也可以應用于治療外部區(qū)域(外陰)的常規(guī)的乳膏制劑，本發(fā)明的制劑以低的釋放曲線釋放活性成分。
除非有其它指示，所給出[％]濃度和比例指的是重量，因此意味著“重量％”。
本發(fā)明進一步通過以下實施例說明-但是并不限于此。
實施例1用于陰道內給藥的100g乳膏制劑組成
1Tefose 63乙二醇和聚乙二醇棕櫚酸硬脂酸酯2Labrafil M 2130 CS飽和聚乙二醇甘油酯3Isoestearic peceol甘油異硬脂酸酯4聚卡波非AA-1用二乙烯基乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸5卡波普耳974P卡波姆。用蔗糖和季戊四醇烯丙酯交聯(lián)的丙烯酸聚合物。
物理化學性質外觀白色，無味(或輕微油的氣味)，流動粘稠的半固體乳膏。
滲透性43.5±5％mm。
粘度347,000cps±45％(25℃)。
實施例2體外溶解和經皮滲透測試與2％硝酸舍他康唑常規(guī)乳膏制劑比較，評估實施例1的乳膏制劑中硝酸舍他康唑的體外溶解和經皮滲透的測試。
如下為100g常規(guī)乳膏的組成
1Tefose 63乙二醇和聚乙二醇棕櫚酸硬脂酸酯2Labrafil MS 2230飽和(C10-C18)聚氧乙二醇和乙二醇甘油酯3Isoestearic peceol甘油異硬脂酸酯4尼泊金對羥基苯甲酸甲基。
兩種測試都是用Franz細胞-類型擴散系統(tǒng)實施的，擴散面積為2.54cm2。1ml乳膏置于供體隔室，11ml適當的受體介質置于受體隔室。為了溶解測試，使用0.45μm的尼龍酯微孔膜，受體介質由乙醇-水(1∶1)混合物組成。用陰道上皮當作滲透膜，pH為7.4的磷酸鹽緩沖液當作受體介質。
用于滲透測試的4-cm2的膜是這樣形成的，通過由人類陰道上皮細胞在聚碳酸酯載體轉化的陰道上皮細胞(5天培養(yǎng))重建陰道上皮細胞。這些細胞來自外陰表皮樣癌的細胞株。兩種情況的測試溫度為32℃。
根據舍他康唑的物理化學性質，可以假設最大滲透值大約為在膜上數量的1％。在這樣的假定下，達到受體隔室的舍他康唑的最大值為6.18g/ml。
顯示硝酸舍他康唑從兩種乳膏制劑釋放的曲線繪制于

圖1。從5ml實施例1的乳膏制劑開始，125mg活性成分在24小時內釋放，在隨后的日子以50-60mg/天的速度釋放。因此，觀察到5天后活性成分遞送了81％。
而且，體外滲透測試表明，存在于實施例1的陰道乳膏制劑的活性成分滲透少于劑量的1％。
毒性研究評估粘膜粘性乳膏對非臨床陰道的耐受，經單一或反復應用于大鼠后，證明具有良好的耐受性(方法根據CMP/SWP/21H5/00)。
實施例3100g陰道內給藥的凝膠的制備由適當的組分和根據制劑工藝的標準步驟開始，獲得以下的凝膠組合物
1卡波普耳974P卡波姆。用蔗糖和季戊四醇烯丙酯交聯(lián)的丙烯酸聚合物。
2聚卡波非AA-1用二乙烯基乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸3尼泊金對羥基苯甲酸甲酯4尼泊索對羥基苯甲酸丙酯5TEA三乙醇胺*充足的數量調至適當的粘度
權利要求
1.一種用于單一劑量給藥的陰道粘膜粘性組合物，含有舍他康唑或一種其藥學上可接受的鹽，其中舍他康唑或其鹽的比例高于2％，但是不超過10％。
2.根據權利要求1的組合物，其中舍他康唑或其鹽占總比例的3-10％。
3.根據權利要求1或2的組合物，其為一種乳膏或一種凝膠。
4.根據權利要求1-3任一項的組合物，其中藥學上可接受的鹽是硝酸舍他康唑。
5.根據權利要求4的組合物，其中硝酸舍他康唑的比例為6-7％。
6.根據權利要求3-5任一項的組合物，其中乳膏中含有親脂性賦形劑、粘膜粘性賦形劑和一種或多種防腐劑，凝膠制劑形式含有粘膜粘性賦形劑和一種或多種防腐劑。
7.根據權利要求6的組合物，其中親脂性賦形劑選自甘油硬脂酸酯和它們的衍生物、酮硬脂醇、n-醇的聚氧乙二醇醚、液體石蠟、卵磷脂油、甘油等。
8.根據權利要求7的組合物，其中親脂性賦形劑的總比例為10-40％。
9.根據權利要求8的組合物，其中親脂性賦形劑的總比例為30-35％。
10.根據權利要求6的組合物，其中粘膜粘性賦形劑選自纖維素聚合物、明膠、膠態(tài)無水二氧化硅和聚丙烯酸聚合物。
11.根據權利要求10的組合物，其中粘膜粘性賦形劑為聚丙烯酸聚合物。
12.根據權利要求11的組合物，其中聚丙烯酸聚合物形成由二乙烯基乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物與由蔗糖或季戊四醇烯丙酯交聯(lián)的丙烯酸聚合物的混合物。
13.根據權利要求12的組合物，其中由二乙烯基乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物與由蔗糖或季戊四醇烯丙酯交聯(lián)的丙烯酸聚合物的混合物的比例為0.1-3％。
14.根據權利要求13的組合物，其中由二乙烯基乙二醇交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物與由蔗糖或季戊四醇烯丙酯交聯(lián)的丙烯酸聚合物的混合物的比例為1-1.5％。
15.根據權利要求6的組合物，其中防腐劑選自對羥基苯甲酸酯類、苯甲酸、山梨酸、硼酸等。
16.根據權利要求15的組合物，其中防腐劑的總比例為0.01-0.3％。
17.根據權利要求16的組合物，其中防腐劑的總比例為0.1-0.2％。
18.根據上述任一權利要求的組合物，其中它的內容物包裝于一個單一劑量的施藥器中。
19.根據權利要求18的組合物，其中它的容量為4-6ml。
20.根據權利要求19的組合物，其中它的容量為5ml。
21.一種藥包，含有根據權利要求1-20的組合物，和一種應用于外陰的乳膏組合物，其含有舍他康唑或一種其藥學上可接受的鹽。
22.根據權利要求21的藥包，其中藥學上可接受的鹽是硝酸舍他康唑。
23.根據權利要求22的藥包，其中硝酸舍他康唑占總比例的1-3％。
24.根據權利要求23的藥包，其中硝酸舍他康唑占總比例的2％。
25.根據權利要求1-20的組合物制備用于治療陰道的外陰陰道念珠菌病的藥學上可接受的劑型的用途。
26.一種治療外陰陰道念珠菌病的方法，其中權利要求1的組合物對需要治療的受體以單一劑量陰道給藥。
27.根據權利要求26的方法，其中含有舍他康唑或一種其藥學上可接受的鹽的附加組合物以單一或反復劑量應用于外陰。
全文摘要
本發(fā)明涉及單一劑量的舍他康唑或其藥學上可接受的鹽的粘膜粘性組合物治療外陰陰道念珠菌病。
文檔編號A61K9/06GK1726032SQ200380106442
公開日2006年1月25日 申請日期2003年12月17日 優(yōu)先權日2002年12月18日
發(fā)明者C·帕拉辛, M·格雷羅, M·M·拉加, A·羅梅羅, A·古列塔 申請人:菲爾若國際公司