專利名稱：用堿使增溶視黃類化合物在溶劑中的化學(xué)穩(wěn)定方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過(guò)添加一種能使視黃類化合物成鹽的堿而使醫(yī)藥組合物內(nèi)的增溶視黃類化合物化學(xué)穩(wěn)定的方法，并涉及用這種方法得到的水性組合物。
已知某些視黃類化合物是不容易溶解的，而且在醫(yī)藥組合物或化妝學(xué)組合物內(nèi)缺乏化學(xué)穩(wěn)定性(Szuts“solubility of retinoids inwater”，Arch.Biochem.Biophys.1991，287297-304)。這個(gè)問(wèn)題的一種可能解決方案是以分散形式摻入該有效成分以使其增溶。然而，分散的有效成分，與增溶的有效成分相比，是不容易從局部配方中釋放出來(lái)的。因此，為了增加該有效成分的釋放，已經(jīng)證明有利的是努力以增溶形式配制該有效成分。
進(jìn)而，一種成品，尤其在醫(yī)藥組合物或化妝品組合物的情況下，必須在其整個(gè)壽命期間保全準(zhǔn)確的物理化學(xué)基準(zhǔn)，使得能保證其醫(yī)藥品質(zhì)或化妝品質(zhì)。在這些基準(zhǔn)當(dāng)中，流變學(xué)性能必須得到保全。它們定義了該組合物施用時(shí)的行為和質(zhì)地，以及該主成分的釋放性能。
具體地說(shuō)，該視黃類化合物作為凝膠或水包油型乳狀液的配方有利于局部處理例如痤瘡治療，尤其因?yàn)樗苊饬嗽谄つw上留下油膩感覺(jué)。作為油包水型乳狀液的配方對(duì)于牛皮癬的治療來(lái)說(shuō)可能是較好的。
現(xiàn)在，按照本發(fā)明的視黃類化合物，在油性溶劑介質(zhì)中以及在與凝膠型或乳狀液型的局部組合物的配方兼容的水性溶劑中，是不容易溶解且缺乏穩(wěn)定性的。
在題為“含有在水中不穩(wěn)定或貧溶的藥物的醫(yī)藥組合物及其制備方法”的專利申請(qǐng)WO 85/02767中，Janssen Pharmaceutica公司指出，“如果該分子有酸性基或堿性基，則有可能通過(guò)生成一種鹽來(lái)提高其在水中的溶解度，但這引起藥效降低或化學(xué)穩(wěn)定性降低”。因此，根據(jù)這項(xiàng)先有技術(shù)，并不鼓勵(lì)業(yè)內(nèi)技術(shù)人員使其有效成分成鹽，以期給它們以化學(xué)穩(wěn)定性。
現(xiàn)在，令人驚訝的是，本申請(qǐng)者已經(jīng)發(fā)展了一種添加能使其成鹽的堿的增溶視黃類化合物化學(xué)穩(wěn)定方法，所述視黃類化合物變得在凝膠型或乳液型水性組合物內(nèi)可溶和化學(xué)穩(wěn)定的。用按照本發(fā)明的方法得到的組合物包含至少一種因此而具有良好化學(xué)穩(wěn)定性的增溶視黃類化合物，即它并不顯示出該有效成分在4～40℃的溫度隨時(shí)間推移而降解；該組合物進(jìn)一步具有良好物理穩(wěn)定性，即它并不顯示出在4～40℃溫度粘度隨時(shí)間推移而下降，而且并不顯示出在高溫下隨時(shí)間推移而相分離或滲出。
令人驚訝的是，本申請(qǐng)者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種通過(guò)添加一種堿而使其在水性組合物中原位成鹽從而提供該增溶視黃類化合物的優(yōu)異化學(xué)穩(wěn)定作用的方法。
因此，本發(fā)明涉及一種通過(guò)添加一種堿的增溶視黃類化合物在水性組合物內(nèi)的化學(xué)穩(wěn)定方法。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用本發(fā)明方法得到的水性組合物，包含在一種生理上可接受介質(zhì)中至少一種視黃類化合物和至少一種能使該有效成分成鹽的堿，使得有可能使其增溶并給它以化學(xué)穩(wěn)定性。
有利地是，按照本發(fā)明的水性組合物包含一個(gè)含有視黃類化合物、助溶劑和能使該視黃類化合物成鹽的堿的有效相，一個(gè)含有水和任選地另一種溶劑、凝膠化劑和乳狀液情況下的乳化劑的水相，和一個(gè)在乳狀液的情況下也可以含有乳化劑和添加劑的油相?！鞍凑毡景l(fā)明的水性組合物”要理解為系指一種含有理想地超過(guò)50％的高百分率水的組合物。
按照本發(fā)明的組合物、更準(zhǔn)確地說(shuō)該有效相含有至少一種視黃類化合物、一種視黃類化合物前體或一種視黃類化合物衍生物。
“視黃類化合物”(retinoid)要理解為系指任何一種含有能與堿生成鹽的基團(tuán)、能與RAR和/或RXR受體結(jié)合的化合物?！耙朁S類化合物前體”要理解為系指其瞬間生物學(xué)前體或底質(zhì)以及其化學(xué)前體?！耙朁S類化合物衍生物”要理解為系指其代謝生物及其化學(xué)衍生物兩者。
該視黃類化合物較好是一種炔丙醇衍生物、特別好地是下式的一種外消旋化合物或?qū)τ钞悩?gòu)體之一
即2-羥基-4-[3-羥基-3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)-1-丙炔基]苯甲酸、S-(+)-2-羥基-4-[3-羥基-3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)-1-丙炔基]苯甲酸或R-(-)-2-羥基-4-[3-羥基-3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)-1-丙炔基]苯甲酸。
為了本發(fā)明之目的，可以使用這些化合物中的單個(gè)對(duì)映異構(gòu)體或其混合物，包括外消旋混合物。
當(dāng)然，按照本發(fā)明的組合物中視黃類化合物的數(shù)量將更具體地取決于所涉及的視黃類化合物和所希望的治療的質(zhì)量。
以該組合物的總重量為基準(zhǔn)，較好的視黃類化合物濃度在0.0001～20wt％之間。
按照本發(fā)明的組合物的有效相也含有乙二醇型助溶劑或其它與該水性介質(zhì)有親合性的助溶劑。這些充當(dāng)助溶劑的親水溶劑也使得可以減少堿的數(shù)量，從而與無(wú)二醇組合物的pH相比能降低pH。因此，所得到的pH更接近于皮膚的pH。進(jìn)而，已知二醇能改善有效成分的穿透作用。
可以提到的助溶劑的非限制性實(shí)例是PEG-6三(辛酸/癸酸)甘油酯(Softigen 767)、壬基酚聚氧乙烯(10)醚(Renex 690)、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚硬脂酸酯(Tween 60)、失水山梨醇聚氧乙烯(20)醚硬脂酸酯(Polysorbate 60)、Cremophore RH 60、PEG-35蓖麻油、Arlasolve、二甲基異山梨醇、Labeasol，PEG-8三(辛酸/癸酸)甘油酯，苯氧乙醇，或二醇例如丙二醇、二聚丙二醇、丁二醇、聚乙二醇400(PEO-400)和乙基二甘醇醚。按照本發(fā)明的較好助溶劑是丙二醇和二聚丙二醇。
在按照本發(fā)明的組合物中助溶劑的濃度是5～50％、較好10～20％。
按照本發(fā)明的組合物的有效相含有至少一種能使該視黃類化合物成鹽的堿。
可以提到的堿的非限定性實(shí)例是無(wú)機(jī)堿例如氫氧化鈉(NaOH)或氫氧化鋰(LiOH)，有機(jī)堿例如N-甲基-D-葡糖胺或緩血酸胺、氨水(NH4OH)、堿性氨基酸例如L-賴氨酸、L-精氨酸、L-鳥(niǎo)氨酸或甘氨酸、或各種堿例如D-葡糖胺或N-甲基葡糖胺。
按照本發(fā)明的組合物的較好堿是氫氧化鈉或L-賴氨酸。
以該視黃類化合物為基準(zhǔn)，該堿較好以0.5～10摩爾當(dāng)量范圍內(nèi)的濃度使用。
該視黃類化合物是在該堿的存在下增溶和成鹽的，即a)在該助溶劑和該堿組成的有效相中，簡(jiǎn)單地通過(guò)磁力攪拌，b)在該溶劑、助溶劑和堿組成的水相中，該水相也可以含有添加劑例如本發(fā)明正文中所述的那些。
按照本發(fā)明的組合物的水相含有一種溶劑例如水、一種鮮花香水如矢車菊水、或一種天然熱水或礦物質(zhì)水，選自諸如Vittel水、Vichy源水、Uriage水、Roche Posay水、Bourboule水、Enghien-les-Bains水、Saint Gervais-les-Bains水、Néris-les-Bains水、Allevard-les-Bains水、Digne水、Maizières水、Neyeac-les-Bains水、Lons-le-Saunier水、Bonnes水、Rochefort水、Saint Christau水、Fumades水、Tercis-les-Bains水、Avène水和Aix-les-Bains水，一種醇如乙醇，或另一種親水溶劑。
較好的溶劑是水，是以較好50％以上、尤其好75％以上的濃度以凝膠形式存在的。
按照本發(fā)明的組合物較好是以水凝膠的形式存在的。
“水凝膠”要理解為系指一種在水相中含有從膠體狀懸浮液(凝膠化劑)形成的一種粘彈體的組合物。
可以提到的凝膠化劑的非限定性實(shí)例是Carbopol型(供應(yīng)商N(yùn)Ovéon)或Sepigel 305型(供應(yīng)商SEPPIC)的丙烯酸類衍生物，Natrosol型(供應(yīng)商Aqualon)或Methocel型(供應(yīng)商DowChemical)的纖維素類衍生物，Keltrol型(供應(yīng)商KELCO)的黃原酸膠，或其混合物。
較好的凝膠化劑是從丙烯酸類衍生物家族例如Carbopol 980衍生的。
如上所述的凝膠化劑可以以較好0.05～15％范圍內(nèi)、尤其好0.1～5％范圍內(nèi)的濃度使用。
按照本發(fā)明的另一種組合物是一種乳狀液，因而包含一種乳化劑在該水相內(nèi)，和一個(gè)油相。
可以提到的乳化劑的非限定性實(shí)例是ICI公司以Arlacel 165名稱或SEPPIC公司以Simusol 165名稱銷售的甘油(和)PEG-100硬脂酸酯，聚乙氧基化脂肪酸酯例如ICI公司的Arlatone 983，與ICI公司以Beij 721名稱銷售的聚乙氧基化(21)硬脂醇有關(guān)的、以Brij 72名稱銷售的聚乙氧基化(2)硬脂醇，失水山梨醇酯例如ICI公司以Arlacel 80名稱銷售或Croda公司以Crill 4名稱銷售的失水山梨醇油酸酯，ICI公司以Arlacel 83名稱銷售或SEPPIC公司以Montane 83名稱銷售的失水山梨醇半油酸酯，或失水山梨醇異硬脂酸酯、有高HLB即HLB大于或等于7的脂肪醇醚，例如Cognis公司以Eumulgin B2名稱銷售的十六/十八醇聚氧乙烯(20)醚(Ceteareth-20)或Cognis公司以Eumulgin B1名稱銷售的十六/十八醇聚氧乙烯(12)醚(Ceteareth-12)，或有低HLB即HLB低于7的脂肪醇醚，例如硬脂基聚氧乙烯(2)醚例如Steareth-2。
按照本發(fā)明的較好乳化劑是十六/十八醇聚氧乙烯(20)醚(Ceteareth-20)。
按照本發(fā)明的組合物，以該組合物的總重量為基準(zhǔn)，有利的包含可多達(dá)15wt％適當(dāng)乳化系統(tǒng)、較好0.05～8wt％、特別好0.1～2wt％。
可以提到的油相成分的實(shí)例是油類、尤其礦物油(液體石蠟)、植物源油類(鱷梨油、大豆油)、動(dòng)物源油類(羊毛脂油)、合成油類(全氫角鯊烯)、硅油(環(huán)狀聚二甲基硅氧烷)和氟化油(全氟聚醚)?？梢允褂玫钠渌疚镔|(zhì)是脂肪醇例如鯨醇、脂肪酸、蠟和膠，尤其硅橡膠純膠料。
較好的是使用液體石蠟。
按照本發(fā)明的組合物也可以包含化妝品或醫(yī)藥領(lǐng)域中通常使用的任何添加劑，例如環(huán)糊精、助乳化劑、螯合劑、抗氧劑、防曬劑、防腐劑、填料、電解質(zhì)、保濕劑、著色劑、慣常礦物質(zhì)或者有機(jī)堿或酸、香味劑、精油、化妝有效成分、水合劑、維生素、必需脂肪酸、鞘脂、人工曬黑化合物例如DHA、皮膚潤(rùn)滑和保護(hù)劑例如尿囊素。當(dāng)然，業(yè)內(nèi)技術(shù)人員將會(huì)小心選擇這種或這些任選的輔助化合物和/或其數(shù)量，使得按照本發(fā)明的組合物的有利性能不受影響或?qū)嵸|(zhì)上不受影響。
以該組合物的總重量為基準(zhǔn)，這些添加劑可以以0～20wt％的數(shù)量存在于該組合物中。
可以提到的環(huán)糊精的實(shí)例是β-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精。
可以提到的螯合劑的實(shí)例是乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物或鹽、二羥基乙基甘氨酸、檸檬酸、酒石酸或其混合物。
可以提到的防刺激劑的實(shí)例是蘆薈、尿囊素、燕麥粉或生育酚乙酸酯。
可以提到的防腐劑的實(shí)例是烷基芐基二甲基氯化銨、苯氧基乙醇、芐醇、N-(羥甲基)-N-(1，3-雙羥甲基-2，5-二氧-4-咪唑烷基)-N’-(羥甲基)脲、對(duì)羥基苯甲酸酯或其混合物。
可以提到的保濕劑的實(shí)例是甘油和山梨糖醇。
按照本發(fā)明的組合物的較好pH值是接近于皮膚pH的pH，即在5～7之間、較好在5.5～6之間。
因此，本發(fā)明涉及通過(guò)添加一種能使視黃類化合物成鹽的堿而使醫(yī)藥組合物內(nèi)的增溶視黃類化合物化學(xué)穩(wěn)定的方法。
具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及通過(guò)添加一種能使視黃類化合物成鹽的堿而使醫(yī)藥組合物內(nèi)的下式增溶視黃類化合物化學(xué)穩(wěn)定的方法 本發(fā)明進(jìn)一步涉及用本發(fā)明的方法得到的醫(yī)藥或化妝品水性組合物。
具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及用本發(fā)明方法得到的、以水凝膠形式用于皮膚、皮膚外膜或粘膜局部施用的醫(yī)藥或化妝品水性組合物，其特征在于它在一種與對(duì)皮膚、皮膚外膜或粘膜的局部施用兼容的生理學(xué)上的可接受介質(zhì)中含有下列成分a)0.01～5％下式視黃類化合物 b)1～10摩爾當(dāng)量一種能使該視黃類化合物成鹽的無(wú)機(jī)堿；c)0.01～5％一種作為凝膠化劑的丙烯酸類衍生物；d)40～80％作為主溶劑的水；和e)5～20％一種作為助溶劑的二醇。
按照本發(fā)明的一種較好水性組合物，其特征在于它包含a)0.1％S-(+)-2-羥基-4-[3-羥基-3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)-1-丙炔基]苯甲酸；b)2摩爾當(dāng)量用于使該視黃類化合物成鹽的氫氧化鈉；c)0.5％Carbopol 980；d)65～75％水；和e)15％丙二醇。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及作為醫(yī)藥的如上所述組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及如上所述新型組合物在化妝品和皮膚病學(xué)上的用途。
當(dāng)按照本發(fā)明的組合物尤其意在用于皮膚病學(xué)用途時(shí)，一個(gè)重要參數(shù)是有效成分的釋放和滲透參數(shù)，對(duì)此，本申請(qǐng)者也提出了借助于按照本發(fā)明的配方予以改善。
令人驚訝的是，本申請(qǐng)者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，以上所述的較好配方就經(jīng)由皮膚的釋放和滲透而言提供了非常好的結(jié)果，這證明甚至優(yōu)于含有高比例滲透性二醇的簡(jiǎn)單凝膠所提供的結(jié)果。因此，按照本發(fā)明得到的組合物，除該視黃類化合物的良好化學(xué)穩(wěn)定性外，還具有良好的有效成分釋放/滲透作用。
由于視黃類化合物在細(xì)胞分化和增殖領(lǐng)域的顯著活性，本發(fā)明組合物尤其適用下列治療領(lǐng)域1)用于治病與涉及分化和增殖的角質(zhì)化失調(diào)相聯(lián)系的皮膚病主訴，尤其用于治療普通粉刺、黑頭粉刺、多形態(tài)痤瘡、紅斑痤瘡、結(jié)囊性痤瘡、塊狀痤瘡、老年性痤瘡、繼發(fā)性痤瘡例如日曬痤瘡、藥物性痤瘡或痤瘡性瘢痕瘤，和化膿性汗腺炎；2)用于治療其它類型的角質(zhì)化失調(diào)，尤其魚(yú)鱗癬(干皮病)、魚(yú)鱗癬樣狀態(tài)、毛囊角化病、掌跖角化病、粘膜白斑病和粘膜白斑樣狀態(tài)、以及皮膚或粘膜(頰的)苔癬；3)用于治病與有炎性成分和/或免疫變應(yīng)性成分的角質(zhì)化失調(diào)相聯(lián)系的其它皮膚病主訴，尤其所有形式的牛皮癬，無(wú)論皮的、粘膜的還是指(趾)甲的、甚至牛皮癬的風(fēng)濕病，或特應(yīng)性皮炎例如濕疹、或呼吸特應(yīng)性、或齦肥大；這些化合物可以用于某些不顯示角質(zhì)化失調(diào)的炎性主訴，例如毛囊炎；4)用于治療所有皮的或表皮的增殖，無(wú)論良性的還是惡性的、也無(wú)論是否為病毒源的，例如尋常疣、扁平疣、觸染性軟疣和疣狀表皮發(fā)育不良，以及口腔的或鮮紅的乳頭狀瘤病和能由紫外線誘發(fā)的增生，尤其在光化性角化病的情況下；5)用于修復(fù)或防治皮膚老化，無(wú)論光誘發(fā)的或慢性的，或用于減少色素沉著，或者與慢性老化或光化老化相聯(lián)系的任何病理學(xué)癥狀；6)用于治療預(yù)防或治愈能力方面的治愈失調(diào)或皮膚潰瘍，用于防止或修復(fù)萎縮性條紋，或用于促進(jìn)治愈；7)用于防治皮脂腺失調(diào)，例如痤瘡樣高皮脂溢性皮炎或簡(jiǎn)單皮脂溢性皮炎；8)用于治療任何真菌源皮膚主訴，例如腳癬和花斑癬；9)用于治療有免疫成分的皮膚病學(xué)主訴；10)用于治療暴露于紫外輻射而引起的皮膚失調(diào)；和11)用于治療與毛囊周圍組織的炎癥或感染相聯(lián)系的皮膚病學(xué)主訴，尤其由于細(xì)生物集群或感染而引起的那些，特別是膿皰病、皮脂溢性皮炎、毛囊炎或?qū)こｍ毌?，或者那些涉及任何?xì)菌劑或真菌劑者。
按照本發(fā)明的組合物特別適用于普通粉刺或牛皮癬的預(yù)防性或治療性處理。
按照本發(fā)明的組合物也適用于化妝品領(lǐng)域，尤其用于治療易發(fā)生痤瘡的皮膚、用于引起毛發(fā)再生長(zhǎng)或防止脫發(fā)，用于防治皮膚或毛發(fā)的油脂性外觀、用于提供對(duì)太陽(yáng)有害影響的防護(hù)、用于治療生理性皮膚干燥、或者用于預(yù)防和/或防治光誘發(fā)的或慢性的老化。
按照本發(fā)明的組合物也適用于身體和毛發(fā)衛(wèi)生。
本發(fā)明也涉及堿用于包含至少一種視黃類化合物、主溶劑和助溶劑的醫(yī)藥組合物中增溶視黃類化合物通過(guò)成鹽的化學(xué)穩(wěn)定的用途。
以下給出的配方的實(shí)例提供了對(duì)按照本發(fā)明方法和用該方法得到的組合物的說(shuō)明，但不限定其范圍。涉及物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性的結(jié)果以及涉及有效成分的釋放和滲透的結(jié)果也是以說(shuō)明的方式給出的。
實(shí)施例1按照本發(fā)明的醫(yī)藥組合物內(nèi)增溶視黃類化合物的化學(xué)穩(wěn)定方法該視黃類化合物在該堿的存在下增溶和成鹽，即a)在該助溶劑和堿組成的有效相中，簡(jiǎn)單地通過(guò)磁力攪拌；b)在該溶劑、助溶劑和堿組成的水相中，該水相也可以含有添加劑，例如本發(fā)明正文中所述的那些。
以下實(shí)施例涉及用所述方法制備其有效相和/或水相的組合物。
實(shí)施例2水凝膠
程序-有效相這是用實(shí)施例1a)的方法通過(guò)丙二醇、氫氧化鈉和視黃類化合物的磁力增溶制備的。
-水相在熱(80℃)的作用下，確保對(duì)羥基苯甲酸甲酯、甘油、尿囊素和EDTA的完全增溶。
然后，確保Carbopol在此相中的完全分散。中和該凝膠，并將有效相并入其中。
實(shí)施例3有環(huán)糊精的水凝膠
程序有效相-在這種情況下也是水相-是用實(shí)施例1b)的方法通過(guò)該視黃類化合物在氫氧化鈉水溶液、丙二醇和環(huán)糊精的存在下的增溶制備的。
實(shí)施例4水包油型乳狀液
程序-有效相這是用實(shí)施例1a)的方法通過(guò)丙二醇、氫氧化鈉和視黃類化合物的磁力增溶制備的。
-水相將水、甘油和尿囊素稱重并放入配方燒杯中，升溫至80℃。
用Rayneri攪拌，確保Carbopol和Pemulen的完全溶解。
-油相稱量包含Marcol 172、Eumulgin B2、BHT和對(duì)羥基苯甲酸丙酯的油相，并升溫至80℃。
用Rayneri攪拌在80℃進(jìn)行20分鐘乳化，然后逐漸冷卻到50℃。
在50℃，在攪拌下中和該凝膠化劑并添加該有效相。
實(shí)施例5水包油型乳化劑
程序-有效相這是用實(shí)施例1a)的方法通過(guò)二聚丙二醇、氫氧化鈉和視黃類化合物的磁力增溶制備的。
-水相將水、甘油和苯氧乙醇稱重到配方燒杯中并升溫至80℃。
用Rayneri攪拌確保Carbopol和Pemulen的完全增溶。
-油相稱量包含Marcol 172、Eumulgin B2、BHT的油相，并升溫至80℃。
用Rayneri攪拌在80℃進(jìn)行20分鐘乳化，然后，逐漸冷卻到50℃。
在50℃，邊攪拌邊中和該凝膠化劑并添加有效相。
實(shí)施例6水凝膠
程序-有效相這是用實(shí)施例1a)通過(guò)丙二醇、氫氧化鈉和視黃類化合物的磁力增溶制備的。
-水相在熱(80℃)的作用下，確保對(duì)羥基苯甲酸甲酯、尿囊素和BHT的完全溶解。然后確保這一相中Carbopol的完全分散。中和該凝膠，并將該有效相并入其中。
實(shí)施例7水凝膠
程序-有效相這是用實(shí)施例1a)的方法通過(guò)二聚丙二醇、氫氧化鈉和視黃類化合物的磁力增溶制備的。
-水相在熱(80℃)的作用下，確保對(duì)羥基苯甲酸甲酯、甘油、尿囊素和BHT的完全溶解。
然后，確保Carbopol在此相中的完全分散。使該凝膠中和并將該有效相并入其中。
實(shí)施例8水凝膠
程序-有效相這是用實(shí)施例1a)的方法通過(guò)二聚丙二醇、氫氧化鈉和視黃類化合物的磁力增溶制備的。
-水相在熱(80℃)的作用下，確保對(duì)羥基苯甲酸甲酯、甘油、蘆薈、BHT和水的完全溶解。
然后，確保Carbopol在此相中的完全分散。中和該凝膠并將該有效相并入其中。
實(shí)施例9穩(wěn)定性9.A.S-(+)-2-羥基-4-[3-羥基-3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)-1-丙炔基]苯甲酸(以下簡(jiǎn)稱本實(shí)施例中的有效成分)在簡(jiǎn)單二醇凝膠中成鹽和不成鹽的化學(xué)穩(wěn)定性為了驗(yàn)證該有效成分成鹽或不成鹽時(shí)的化學(xué)穩(wěn)定性，制備了5個(gè)簡(jiǎn)單組合物。
這些配方的組成細(xì)節(jié)
有效成分濃度是在0、15和28天的時(shí)間測(cè)定的，結(jié)果列于以下表中
這些結(jié)果顯示出在該有效成分以成鹽形式存在的情況下化學(xué)穩(wěn)定性優(yōu)異。
9.B.實(shí)施例2水凝膠的物理和化學(xué)穩(wěn)定性
9.C.實(shí)施例3環(huán)糊精凝膠的物理和化學(xué)穩(wěn)定性
9.D.實(shí)施例5水包油型乳狀液的物理化學(xué)穩(wěn)定性
以上所述按照本發(fā)明的所有組合物都有增溶有效成分的優(yōu)異物理和化學(xué)穩(wěn)定性。
1NNC＝無(wú)顯著變化。
實(shí)施例8與有效成分的釋放/滲透有關(guān)的結(jié)果實(shí)施例6和7的2種凝膠通過(guò)與富含滲透性二醇的、有以下配方的簡(jiǎn)單二醇凝膠的比較進(jìn)行測(cè)試，以期評(píng)估按照本發(fā)明的較好配方內(nèi)有效成分的釋放和滲透水平。
實(shí)驗(yàn)方案按照本發(fā)明的組合物內(nèi)有效成分的離體釋放/滲透可以用整體人皮進(jìn)行評(píng)估。試驗(yàn)配方對(duì)玻璃擴(kuò)散池(3ml；1cm2)作用16小時(shí)。使用無(wú)皮膚瘤的整皮。將該皮膚固定到擴(kuò)散池上，使真皮與補(bǔ)加了0.25wt％乳化劑的生理食鹽溶液(接受液體)接觸。該系統(tǒng)以靜態(tài)方式維持(該接受液體沒(méi)有隨時(shí)間推移而更新)。
使用源于化妝外科手術(shù)的腹部和/或乳房皮瓣。該配方以10mg配方/cm2的速率作用于這3種不同的皮膚樣本。這些施用是無(wú)吸留地進(jìn)行的。當(dāng)這些施用重復(fù)進(jìn)行時(shí)，這些配方總共施用6次。
當(dāng)這些施用完成時(shí)，為每個(gè)擴(kuò)散池都除去表面過(guò)量，并對(duì)接受液體和皮膚采樣。將表皮(包括角質(zhì)層)從真皮上分離出來(lái)。對(duì)每個(gè)試驗(yàn)配方都計(jì)算有效成分的總余額，要考慮過(guò)量部分和在皮膚中和接受液體中實(shí)測(cè)的數(shù)量。有效成分的濃度是用有APCI/MS/MS檢測(cè)(量化極限1ng.ml-1)的HPLC測(cè)定的。
簡(jiǎn)單二醇凝膠
釋放/滲透結(jié)果
這些結(jié)果顯示，除該有效成分的化學(xué)穩(wěn)定外，按照本發(fā)明的優(yōu)化配方提高了皮膚中有效成分的生物有效度(與參照凝膠相比，分別為2～3倍)。
權(quán)利要求
1.在一種包含至少一種視黃類化合物、一種主溶劑和一種助溶劑的醫(yī)藥組合物內(nèi)增溶視黃類化合物的化學(xué)穩(wěn)定方法，其特征在于一種堿是為使該視黃類化合物成鹽而添加的。
2.按照權(quán)利要求1的方法，其特征在于該視黃類化合物有式(Ia)
3.用權(quán)利要求1或2的方法得到的、用于局部用途的水性組合物，至少包含下列成分a)從炔丙醇衍生的視黃類化合物；b)用于使該視黃類化合物成鹽的堿c)主溶劑；和d)助溶劑。
4.按照權(quán)利要求3的水性組合物，其特征在于該視黃類化合物有式(Ia)
5.按照權(quán)利要求3或4的組合物，其特征在于用于使該視黃類化合物成鹽的堿選自無(wú)機(jī)堿、有機(jī)堿和堿性氨基酸。
6.按照權(quán)利要求5的組合物，其特征在于用于使該視黃類化合物成鹽的堿是氫氧化鈉。
7.按照權(quán)利要求6的組合物，其特征在于，以該有效成分為基準(zhǔn)，該堿是以1～10摩爾當(dāng)量的濃度存在的。
8.按照權(quán)利要求3～7中任何一項(xiàng)、呈局部施用凝膠形式的水性組合物，其特征在于它包含a)0.01～5wt％下式的視黃類化合物 b)1～10摩爾當(dāng)量用于使該視黃類化合物成鹽的無(wú)機(jī)堿；c)0.01～5wt％一種作為凝膠化劑的丙烯酸類衍生物；d)40～80wt％作為主溶劑的水；和e)5～20wt％作為助溶劑的二醇。
9.按照權(quán)利要求8的水性組合物，其特征在于它包含a)0.1％ S-(+)-2-羥基-4-[3-羥基-3-(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)-1-丙炔基]苯甲酸；b)2摩爾當(dāng)量用于使該視黃類化合物成鹽的氫氧化鈉；c)0.5％ Carbopol 980；d)65～75％水；和e)15％丙二醇。
10.按照權(quán)利要求3～9中任何一項(xiàng)的組合物，作為一種藥物。
11.按照權(quán)利要求3～10中任何一項(xiàng)的組合物的用途，用于制造一種醫(yī)藥制劑，該醫(yī)藥制劑可用于預(yù)防或治療與細(xì)胞分化和/或增殖失調(diào)和/或角質(zhì)化失調(diào)相聯(lián)系的皮膚病學(xué)主訴。
12.按照權(quán)利要求3～11中任何一項(xiàng)的組合物的用途，用于制造一種醫(yī)藥制劑，該醫(yī)藥制劑用于預(yù)防或治療粉刺或牛皮癬。
13.按照權(quán)利要求3～12中任何一項(xiàng)的組合物的化妝用途，用于治療易發(fā)生痤瘡的皮膚、用于引起毛發(fā)再生長(zhǎng)或防止脫發(fā)，用于防治皮膚或頭發(fā)的油脂性外觀、用于提供對(duì)太陽(yáng)有害影響的防護(hù)、用于治療生理性干燥皮膚或用于預(yù)防和/或防治光誘發(fā)的或慢性的老化。
14.堿的用途，用于使包含至少一種視黃類化合物、主溶劑和助溶劑的醫(yī)藥組合物中的增溶視黃類化合物通過(guò)成鹽而達(dá)到化學(xué)穩(wěn)定。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥組合物內(nèi)增溶視黃類化合物的化學(xué)穩(wěn)定方法，并涉及用這種方法得到的水性組合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及該水性組合物在化妝品和皮膚病學(xué)上的用途。
文檔編號(hào)A61K31/045GK1728983SQ200380106683
公開(kāi)日2006年2月1日 申請(qǐng)日期2003年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月17日
發(fā)明者A·費(fèi)蘭迪斯, S·奧爾索尼, L·弗勒東 申請(qǐng)人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司