專利名稱：取代的苯并二氧雜環(huán)庚烯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的取代的苯并二氧雜環(huán)庚烯 其中R1彼此獨(dú)立地選自烷基、(CH2)mOD、(CH2)mCN、(CH2)mCOR5或(CH2)mCH2R5，其中m＝0或1，R2，R3彼此獨(dú)立地選自H、具有1至5個(gè)C原子的烷基，R4彼此獨(dú)立地選自具有1至5個(gè)C原子的烷基、具有1至5個(gè)C原子的雜烷基、具有1至5個(gè)C原子的烷氧基、具有2至5個(gè)C原子的烷氧基烷基、Hal、CN、COR5或OH，R5代表OD、NH2、NHD或ND2，A代表CnH2n，其中n＝2、3或4，B代表CpH2p，其中p＝0、1、2、3或4，D彼此獨(dú)立地選自H、具有1至5個(gè)C原子的烷基、具有2至5個(gè)C原子的烷氧基烷基、芳基或芳烷基，a，b代表0、1或2，以及Hal代表F、Cl、Br或I，及其生理學(xué)上可耐受的鹽和溶劑化物。
取代的苯并二氧雜環(huán)庚烯及其作為藥物活性成分治療高血壓的用途例如描述在DE 2847623、BE 613210、BE 613212和BE 613215中。
本發(fā)明基于這樣的目標(biāo)，發(fā)現(xiàn)具有寶貴性質(zhì)的新化合物，特別是適合于制備藥物的那些。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式I化合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽和溶劑化物具有特別寶貴的藥理性質(zhì)。特別是它們對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)特定的效應(yīng)，尤其是5HT再攝取抑制性和5HT-1A激動(dòng)性作用，和在有些情況下對(duì)5HT4受體亞型的非常高的親和性。根據(jù)本發(fā)明的化合物此外表現(xiàn)血清素激動(dòng)或拮抗性質(zhì)。
式I化合物具有特別寶貴的藥理性質(zhì)。這些化合物特別適合于制備抗焦慮藥、抗抑郁藥、抗精神病藥、精神抑制藥和高滲藥。式I化合物適合于治療和/或預(yù)防各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如中風(fēng)，腦缺血與減少由缺血所致繼發(fā)損傷，創(chuàng)傷，低血糖，精神分裂癥，抑郁，癡呆，運(yùn)動(dòng)障礙，神經(jīng)變性疾病，例如帕金森氏病、ALS、阿爾茨海默氏病、利維體性癡呆或亨廷頓氏綜合征，圖雷特氏綜合征，焦慮，學(xué)習(xí)與記憶減退和睡眠障礙，炎癥誘發(fā)的痛覺過敏，腦水腫，供氧不足狀態(tài)(低氧癥)。
式I化合物此外可以用于治療和/或預(yù)防炎性腸疾病與有關(guān)疾病癥狀，與疼痛和/或蠕動(dòng)增加或減少有關(guān)的功能性胃腸疾病、特別是腸易激綜合征(IBS)，或者治療非潰瘍相關(guān)性消化不良、頑強(qiáng)便秘、特別是opiode誘發(fā)的頑強(qiáng)便秘，關(guān)節(jié)炎，偏頭痛，牛皮癬或其他刺激性皮膚疾病，痛經(jīng)和纖維肌痛。
式I化合物也適合于治療和/或預(yù)防疼痛狀態(tài)、特別是出現(xiàn)在背部病痛、灼傷、曬傷與風(fēng)濕性疾病中的疼痛過敏反應(yīng)，和治療經(jīng)常出現(xiàn)在腹部手術(shù)之后的術(shù)后疼痛與腸梗阻。另外，式I化合物優(yōu)選地具有止痛、抗炎、抗哮喘、利尿、抗驚厥、神經(jīng)保護(hù)和/或鎮(zhèn)咳作用，因此優(yōu)選地適合于治療炎癥誘發(fā)的痛覺過敏、腦水腫、供氧不足(低氧癥)、疼痛和改善缺血繼發(fā)損傷。
式I化合物進(jìn)一步可用于治療和/或預(yù)防膀胱疾病，特別是刺激性膀胱、cytalgia、膀胱痛、神經(jīng)痛或膀胱神經(jīng)官能癥。術(shù)語刺激性膀胱代表下部尿道的慢性刺激癥，特別見于女性。癥狀有排尿困難、強(qiáng)迫性排尿欲望、頻尿、就座時(shí)恥骨弓上擴(kuò)散性疼痛。在主訴與客觀發(fā)現(xiàn)之間經(jīng)常存在突出的不符之處。最常見的原因是精神植物或內(nèi)分泌系統(tǒng)的障礙。刺激性膀胱應(yīng)當(dāng)與其他臨床表現(xiàn)區(qū)分開來，例如尿道感染與下部尿道改變、鄰近骨盆器官疾病或者CNS或脊髓疾病(例如多發(fā)性硬化)。
就血清素再攝取抑制作用的來自體內(nèi)檢測(cè)而言，例如可以采用突觸體攝取抑制作用(Wong等，Neuropsychopharmacol.8(1993)，23-33)和對(duì)-氯苯丙胺拮抗作用(Fuller等，J.Pharmacol.Exp.Ther.212(1980)，115-119)。
式I化合物的結(jié)合性質(zhì)例如可以借助5-HT1A(血清素)結(jié)合試驗(yàn)加以測(cè)定(Matzen等，J.Med.Chem.，43(2000)，1149-1157，特別是1156頁對(duì)Eur.J.Pharmacol.140(1987)，143-155的參考)。
就式I化合物與5-HT4受體的結(jié)合性質(zhì)的測(cè)定而言，可以采用Grossman等人的試驗(yàn)(Grossman等，Br.J.Pharmacol.109(1993)，618-24)。
本發(fā)明涉及作為5HT1A受體和/或5HT4受體的配體、同時(shí)具有強(qiáng)大的血清素再攝取抑制作用的式I化合物和/或其對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋物和生理學(xué)上可耐受的鹽與溶劑化物。
本發(fā)明因此涉及作為5HT1A受體和/或5HT4受體的配體、同時(shí)具有強(qiáng)大的血清素再攝取抑制作用、治療和/或預(yù)防各種疾病的式I化合物和/或其對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋物和生理學(xué)上可耐受的鹽與溶劑化物，所述疾病例如中風(fēng)，腦缺血與減少由缺血所致繼發(fā)損傷，創(chuàng)傷，低血糖，精神分裂癥，抑郁，癡呆，運(yùn)動(dòng)障礙，神經(jīng)變性疾病，例如帕金森氏病、ALS、阿爾茨海默氏病、利維體性癡呆或亨廷頓氏綜合征，圖雷特氏綜合征，焦慮，學(xué)習(xí)與記憶減退，睡眠障礙，炎癥誘發(fā)的痛覺過敏，腦水腫，供氧不足狀態(tài)(低氧癥)，炎性腸疾病與有關(guān)疾病癥狀，與疼痛和/或蠕動(dòng)增加或減少有關(guān)的功能性胃腸疾病、特別是腸易激綜合征(IBS)，治療和/或預(yù)防非潰瘍相關(guān)性消化不良、頑強(qiáng)便秘、特別是opiode誘發(fā)的頑強(qiáng)便秘，關(guān)節(jié)炎，偏頭痛，牛皮癬或其他刺激性皮膚疾病，痛經(jīng)，纖維肌痛，疼痛狀態(tài)、特別是出現(xiàn)在背部病痛、灼傷、曬傷與風(fēng)濕性疾病中的疼痛過敏反應(yīng)，經(jīng)常出現(xiàn)在腹部手術(shù)之后的術(shù)后疼痛與腸梗阻，膀胱疾病、特別是刺激性膀胱、cytalgia、膀胱痛、神經(jīng)痛或膀胱神經(jīng)官能癥。
本發(fā)明因此也涉及式I化合物和/或其對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋物和生理學(xué)上可耐受的鹽與溶劑化物在藥物制備中的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防各種疾病，例如中風(fēng)，腦缺血與減少由缺血所致繼發(fā)損傷，創(chuàng)傷，低血糖，精神分裂癥，抑郁，癡呆，運(yùn)動(dòng)障礙，神經(jīng)變性疾病，例如帕金森氏病、ALS、阿爾茨海默氏病、利維體性癡呆或亨廷頓氏綜合征，圖雷特氏綜合征，焦慮，學(xué)習(xí)與記憶減退，睡眠障礙，炎癥誘發(fā)的痛覺過敏，腦水腫，供氧不足狀態(tài)(低氧癥)，炎性腸疾病與有關(guān)疾病癥狀，與疼痛和/或蠕動(dòng)增加或減少有關(guān)的功能性胃腸疾病、特別是腸易激綜合征，治療和/或預(yù)防非潰瘍相關(guān)性消化不良、頑強(qiáng)便秘、特別是opiode誘發(fā)的頑強(qiáng)便秘，關(guān)節(jié)炎，偏頭痛，牛皮癬或其他刺激性皮膚疾病，痛經(jīng)，纖維肌痛，疼痛狀態(tài)、特別是出現(xiàn)在背部病痛、灼傷、曬傷與風(fēng)濕性疾病中的疼痛過敏反應(yīng)，經(jīng)常出現(xiàn)在腹部手術(shù)之后的術(shù)后疼痛與腸梗阻，膀胱疾病、特別是刺激性膀胱、cytalgia、膀胱痛、神經(jīng)痛或膀胱神經(jīng)官能癥。
式I化合物和/或其對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋物和生理學(xué)上可耐受的鹽與溶劑化物可以用作人類與動(dòng)物醫(yī)學(xué)中的藥物活性成分。
式I化合物和其制備原料另外是借助本身已知的方法制備的，如文獻(xiàn)所述(例如標(biāo)準(zhǔn)著作，例如Houben-Weyl，Methoden derOrganischen Chemie(有機(jī)化學(xué)方法)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart)，確切而言在已知的和適合于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下進(jìn)行。這里還可以采用本身已知這里未作更詳細(xì)解釋的變化。
式I化合物可以優(yōu)選地這樣制得，使式II化合物與式III化合物反應(yīng)，優(yōu)選地與式IIIa化合物反應(yīng)，或者使式IV化合物與式V化合物反應(yīng)。
本發(fā)明因此涉及制備式I化合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽和溶劑化物的方法，其特征在于
a)使式II化合物 其中L1表示H或金屬離子，R1、R2、R3、A和a具有如上下文關(guān)于式I化合物所示含義，b)與式III化合物反應(yīng)， 優(yōu)選地與式IIIa化合物反應(yīng)， 其中在式III和IIIa中，R4和b具有如上下文關(guān)于式I化合物所示含義，c)可選地進(jìn)行還原步驟，d)可選地借助酸處理，將所得式I化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽之一。
本發(fā)明此外涉及制備式I化合物及其生理學(xué)上可耐受的鹽和溶劑化物的方法，其特征在于a)使式IV化合物
其中L2表示Cl、Br、I、OH、反應(yīng)性酯化的OH基團(tuán)或重氮基團(tuán)，R1、R2、A和a具有如上下文關(guān)于式I化合物所示含義，b)與式V化合物反應(yīng)， 其中R3、R4、B和b具有如上下文關(guān)于式I化合物所示含義，c)可選地借助酸處理，將所得式I化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽之一。
根據(jù)本發(fā)明的方法可以按“一鍋煮”反應(yīng)方式進(jìn)行，也就是說，盡可能省略分離和/或純化步驟，僅僅分離和/或純化所需的終產(chǎn)物。作為替代選擇，可以在每一所述反應(yīng)步驟之后進(jìn)行純化和/或分離步驟。上述工藝的混和形式也是可以想象的。
適合的純化和分離步驟是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(有機(jī)化學(xué)方法)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart。
如果需要的話，原料、例如式II、III、IIIa、IV或V化合物也可以是就地生成的，以便不從反應(yīng)混合物中分離它們，而是立即進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式I化合物。
式II化合物與式III化合物、優(yōu)選式IIIa化合物的反應(yīng)和式IV化合物與式V化合物的反應(yīng)一般都是在惰性溶劑中進(jìn)行的。
適合的惰性溶劑例如有烴類，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇一甲醚或一乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類，例如乙腈；亞砜，例如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯類，例如乙酸乙酯，或者所述溶劑的混合物。
式IV化合物與式V化合物的反應(yīng)一般是在酸結(jié)合劑的存在下進(jìn)行的。適合的酸結(jié)合劑是有機(jī)合成化學(xué)中所有常見的堿，包括無機(jī)和有機(jī)堿，優(yōu)選有機(jī)堿。適合的有機(jī)堿的實(shí)例有三乙胺、二異丙胺(DIPEA)、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。無機(jī)堿的加入也可能是可取的，例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者堿金屬或堿土金屬的其它弱酸鹽，所述金屬優(yōu)選鉀、鈉、鈣或銫。
式II化合物與式III或IIIa化合物的反應(yīng)一般同樣是在上述惰性溶劑之一中進(jìn)行的。可能同樣有利的是在式II化合物與式III或IIIa化合物的反應(yīng)之后可進(jìn)行還原步驟。適合的還原步驟是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。還原步驟可以優(yōu)選地用金屬氫化物進(jìn)行，例如復(fù)合金屬氫化物。所用金屬氫化物的實(shí)例有氫化鈉、氫化鈣、硼氫化鈉、氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁或NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2以及乙硼烷，如果需要的話加入催化劑，例如BF3、AlCl3或LiBr。優(yōu)選用復(fù)合金屬氫化物還原，例如NaBH4和LiAlH4。特別優(yōu)選用NaBH4還原。適合于這種目的的溶劑特別是醚類，例如二乙醚、二正丁醚、THF、二噁烷、二甘醇二甲醚或1，2-二甲氧基乙烷，以及烴類，例如苯。就用NaBH4還原而言，伯醇、例如甲醇或乙醇、此外還有水和含水醇是適合作為溶劑的。
根據(jù)所用的條件，反應(yīng)時(shí)間在幾分鐘與14天之間，反應(yīng)溫度在約-30℃與180℃之間，正常情況下在-20℃與140℃之間，優(yōu)選在-10℃與130℃之間，特別是在約0℃與約120℃之間。
式I堿可以用酸轉(zhuǎn)化為有關(guān)的酸加成鹽，例如當(dāng)量堿與酸在惰性溶劑，例如乙醇中反應(yīng)，隨后蒸發(fā)。適合于該反應(yīng)的酸特別是生成生理學(xué)上可接受的鹽的那些。因而，有可能使用無機(jī)酸，例如硫酸，硝酸，氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸，磷酸，例如正磷酸，氨基磺酸，此外還有有機(jī)酸，特別是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、萘一磺酸、萘二磺酸、月桂基硫酸。生理學(xué)上不可耐受的酸的鹽、例如苦味酸鹽可以用于式I化合物的分離和/或純化。
本發(fā)明特別涉及這樣的式I化合物，其中至少一個(gè)所述基團(tuán)具有如上下文所示優(yōu)選含義之一。
出于本發(fā)明的目的，烷基表示直鏈或支鏈烷基基團(tuán)，優(yōu)選直鏈烷基基團(tuán)，它具有1、2、3、4或5個(gè)C原子，優(yōu)選1、2或3個(gè)C原子，并且可以被鹵素(Hal)單或多取代，例如全氟取代。如果烷基基團(tuán)被鹵素取代，它優(yōu)選地獨(dú)立于烷基基團(tuán)碳原子數(shù)地具有1、2、3、4或5個(gè)鹵原子。因而例如，甲基(具有1個(gè)碳原子的烷基基團(tuán))可以被鹵素單、二或三取代，乙基(具有2個(gè)碳原子的烷基基團(tuán))可以被鹵素單、二、三、四或五取代。就具有2個(gè)以上碳原子的烷基而言，優(yōu)選地適用與乙基相同的情況。烷基特別優(yōu)選地代表甲基、乙基、三氟甲基、五氟乙基或丙基，此外優(yōu)選異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，以及正戊基、新戊基或異戊基。
術(shù)語烷氧基涵蓋基團(tuán)-O-烷基，其中烷基具有上述含義。優(yōu)選甲氧基、乙氧基和丙氧基。
術(shù)語“烷氧基烷基”優(yōu)選地涵蓋式CuH2u+1-O-(CH2)v-的直鏈基團(tuán)，其中u和v各自彼此獨(dú)立地表示1、2、3或4，不過u與v之和不超過5。特別優(yōu)選地，u＝1，v＝1、2、3或4。
術(shù)語“芳基”優(yōu)選地涵蓋未取代的或者單或多取代的苯環(huán)，例如未取代或取代的苯基基團(tuán)或者未取代或單或多取代的苯環(huán)系統(tǒng)，例如蒽、菲或萘環(huán)系統(tǒng)。適合的取代基的實(shí)例包括烷基、烷氧基、氧代、羥基、巰基、氨基、硝基、氰基和鹵素基團(tuán)。
術(shù)語“芳烷基”優(yōu)選地涵蓋如上所定義的芳基基團(tuán)，與如上所定義的烷基基團(tuán)連接。適合的芳烷基基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于芐基、苯丙基、苯丁基等。
術(shù)語“雜烷基”優(yōu)選地涵蓋如上所定義的烷基基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子被至少一個(gè)氧、氮或硫原子代替，例如烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，或者甲氧基甲基、氰基或2，3-二氧乙基，聚氧乙烯或丙烯基團(tuán)或者聚硫乙烯或丙烯基團(tuán)。
在式II化合物中，L1優(yōu)選地表示H或活化氨基官能的基團(tuán)，例如金屬離子。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，L1表示H。適合的金屬離子特別是堿金屬、堿土金屬或鋁離子。優(yōu)選的金屬離子是堿金屬離子，特別是Li、Na或K。在多價(jià)金屬離子的情況下，經(jīng)常生成金屬離子與兩個(gè)或多個(gè)式III化合物的配合物，其中該配合物在化學(xué)計(jì)量上一般包括對(duì)應(yīng)于金屬離子價(jià)鍵數(shù)量的式III化合物。
在式IV化合物中，L2優(yōu)選地表示Cl、Br、I、OH、反應(yīng)性修飾的OH基團(tuán)(特別是反應(yīng)性酯化的OH基團(tuán)，例如具有1-6個(gè)C原子的烷基磺酰氧基，優(yōu)選甲磺酰氧基，或具有6-10個(gè)C原子的芳基磺酰氧基，優(yōu)選苯磺酰氧基或?qū)?甲苯磺酰氧基)或重氮基團(tuán)。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，L2表示Cl。
出于本發(fā)明的目的，術(shù)語溶劑化物涵蓋可變化學(xué)計(jì)量的配合物，其中包含溶解了的式I化合物或其鹽和溶劑，所述溶劑對(duì)于式I化合物的生物活性而言是惰性的。適合的溶劑的實(shí)例例如包括水、甲醇、乙醇或乙酸。
本發(fā)明優(yōu)選地涉及這樣的式I化合物，其中基團(tuán)R2和R3代表H，R1、R4、R5、A、B、D、a、b和Hal具有如上下文關(guān)于式I化合物所示含義。
此外優(yōu)選這樣的式I化合物，其中基團(tuán)R2和R3代表H，至少一個(gè)基團(tuán)R1代表(CH2)mCN，R4、R5、A、B、D、a、b、m和Hal具有如上下文關(guān)于式I化合物所示含義。在這些化合物中，特別優(yōu)選這樣的化合物，其中R1位于吲哚環(huán)的5-位，a優(yōu)選地代表1，m優(yōu)選地代表0。
進(jìn)一步優(yōu)選的式I化合物是這樣的，其中A代表CnH2n，其中n＝4，B代表CpH2p，其中p＝1或O，R1、R2、R3、R4、R5、D、a、b、m和Hal具有如上下文關(guān)于式I化合物所示含義。
特別優(yōu)選的式I化合物是這樣的，其中R1代表吲哚環(huán)5-位的(CH2)mCN，a代表1，m代表0，R2和R3代表H，A代表CnH2n，其中n＝4，B代表CpH2p，其中p＝1或O，R4、R5、D和Hal具有如上下文關(guān)于式I化合物所示含義。
上述優(yōu)選的基團(tuán)在式II、III、IIIa、IV和V化合物中也是優(yōu)選的。
在本發(fā)明的非常特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，式I化合物選自下列子式Ia至Ie及其生理學(xué)上可耐受的鹽和溶劑化物。
N-(3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜環(huán)庚烯-3-基)-4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基胺 3-{4-[7-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜環(huán)庚烯-3-基氨基]丁基}吲哚-5-甲腈
3-{4-(6-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜環(huán)庚烯-3-基氨基)丁基}吲哚-5-甲腈 3-[4-(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜環(huán)庚烯-3-基氨基)丁基]吲哚-5-甲腈 3-[4-(3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜環(huán)庚烯-3-基)甲基氨基)丁基]吲哚-5-甲腈根據(jù)本發(fā)明的式I化合物可以獨(dú)立于上述取代基和基團(tuán)的選擇地具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，特別是一個(gè)或多個(gè)手性碳原子。如果根據(jù)本發(fā)明所定義的組合物的化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，那么所定義的組合物的這種化合物可以是不同立體異構(gòu)體的形式。本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的化合物的所有可能的這類立體異構(gòu)體，它們可以是個(gè)別的、立體化學(xué)上均一的化合物形式，或者是兩種或多種立體化學(xué)上均一的化合物的混合物形式。在兩種或多種立體異構(gòu)體的混合物的情況下，單個(gè)立體異構(gòu)體可以存在不同或等同的比例。在兩種立體異構(gòu)體的混合物的情況下，它們以等比例存在，并且代表旋光對(duì)映體，使用術(shù)語外消旋混合物。本發(fā)明同樣涉及式I化合物的外消旋混合物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以用作治療劑、診斷劑和/或化妝品，或者與一種或多種不同于根據(jù)本發(fā)明的化合物的活性成分和/或助劑一起用在治療劑、診斷劑和/或化妝品中。根據(jù)本發(fā)明的化合物通常采用藥物、診斷和/或化妝品制劑的形式。這類制劑和它們的制備方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
這類制劑的實(shí)例有懸液、乳液、溶液、脂質(zhì)體、鹽、糊劑、生物可降解聚合物、納米粒、片劑、包衣片、錠劑、膜衣片、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、粉劑、氣霧劑、滴劑或噴霧劑，其中包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物或者包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物的制劑可以對(duì)人或動(dòng)物給藥，例如局部或全身方式，特別是口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、透皮、經(jīng)鼻、向頰和/或離子電滲方式。
本發(fā)明此外涉及式I化合物和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽在藥物組合物制備中的用途，特別是借助非化學(xué)方法?？梢詫⑺鼈兣c至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或助劑和可選的一種或多種其他活性成分一起制成適合的劑型。
本發(fā)明此外涉及藥物組合物，包含有效量的至少一種式I化合物和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽之一。
這些組合物可以在人類或動(dòng)物醫(yī)學(xué)中用作藥物。適合的賦形劑是有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，它們適合于腸內(nèi)(例如口服)、腸胃外或局部給藥，或者以吸入噴霧劑的形式給藥，不與新穎的化合物反應(yīng)，例如水、植物油、芐醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石、凡士林。適合于口服給藥的尤其有片劑、丸劑、包衣片、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、糖漿劑、口服液或滴劑，適合于直腸給藥的有栓劑，適合于腸胃外給藥的有溶液，優(yōu)選油類或水溶液，此外還有懸液、乳液或植入物，適合于局部用藥的有軟膏劑、霜?jiǎng)┗蚍蹌?。新穎的化合物也可以被冷凍干燥，所得凍干產(chǎn)物例如用于制備注射劑。所述組合物可以經(jīng)過滅菌和/或包含助劑，例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑、乳化劑、改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、矯味劑和/或大量其他活性成分，例如一種或多種維生素。
就作為吸入噴霧劑給藥而言，有可能使用包含活性成分的噴霧劑，將所述活性成分溶解或懸浮在推進(jìn)氣或推進(jìn)氣混合物中(例如CO2或氯氟烴化合物)。這里有利地使用活性成分的微粉化形式，在這種情況下可能存在另外一種或多種生理學(xué)上可耐受的溶劑，例如乙醇。吸入溶液可以借助常規(guī)吸入器來給藥。
本發(fā)明因此也涉及制備藥物組合物的方法，其特征在于將式I化合物和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽之一和/或其溶劑化物之一與至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑一起制成適合的劑型。
根據(jù)本發(fā)明的化合物一般可以類似于其他具有相似作用行為的已知化合物而給藥，優(yōu)選地劑量在約0.05與500mg之間，特別是在0.5與100mg之間，以每一劑量單元計(jì)。每日劑量?jī)?yōu)選地在約0.01與2mg/kg體重之間。不過，每一患者的具體劑量依賴于非常廣泛的因素，例如所用具體化合物的功效、年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別、飲食、給藥的時(shí)間與方法、排泄速率、藥物組合和療法所針對(duì)的特定疾病的嚴(yán)重性。
根據(jù)本發(fā)明的化合物治療膀胱疾病、特別是刺激性膀胱的功效可以利用現(xiàn)有技術(shù)已知的常規(guī)方法加以測(cè)定，例如利用下述動(dòng)物模型或類似方法測(cè)定。
測(cè)量對(duì)排尿的影響的模型描述在Lipschitz等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1943；7997-110中。將所要研究的物質(zhì)對(duì)大鼠給藥，大鼠預(yù)先已被禁食過夜，同時(shí)可自由飲水。同時(shí)腹膜內(nèi)注射100ml/kg生理鹽水溶液，刺激排尿增加。在物質(zhì)給藥之后立即輕輕按摩膀胱上方的腹部，使膀胱排空。隨后將大鼠供養(yǎng)在代謝籠中，歷經(jīng)6小時(shí)收集尿液。根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選地增加排尿，這是劑量的函數(shù)，例如有可能觀察到排尿量大為增加，優(yōu)選地在約100mg/kg的劑量下尿量至少為2倍。類似地測(cè)試對(duì)正常大鼠排尿的影響(也就是沒有誘導(dǎo)排尿增加，見上)。這里，根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選地也增加排尿，這是劑量的函數(shù)，在很多情況下有可能觀察到排尿量增加，例如5倍，即使根據(jù)本發(fā)明的化合物的劑量較低也是如此，例如約30mg/kg po。
刺激性膀胱的經(jīng)典動(dòng)物模型描述在Ghoniem等，Neurourol.Urodyn.1995；14657-65中。在雌性無尾猿中，向膀胱直接輸注丙酮，誘發(fā)刺激性膀胱。將動(dòng)物供養(yǎng)在代謝籠中，供連續(xù)監(jiān)測(cè)動(dòng)物的排尿。經(jīng)由尿流量計(jì)連續(xù)測(cè)量尿液的頻率、排空體積和流速。比較丙酮輸注前后的尿素吸收顯示，尿素吸收在丙酮輸注后有戲劇性增加，僅在四周后再次達(dá)到丙酮輸注前的基礎(chǔ)值。此外，在丙酮輸注后第一周觀察到膀胱生理學(xué)有明顯的變化膀胱性能、以ml/cm表示，下降了將近35％。排空行為也有明顯的變化，排空頻率大為增加，伴有頻繁的滴落，與此同時(shí)排空體積減少約70％。歷經(jīng)四周系統(tǒng)觀察動(dòng)物行為顯示，作為行為內(nèi)容的一般性、特別是社會(huì)性活動(dòng)的頻率減少了，而刻板的、自我定向的行為模式、例如自我整潔、抓抹和愛撫有明顯增加。在無尾猿中觀察到的這些行為變化與明顯不適和疼痛的臨床表現(xiàn)是一致的。根據(jù)本發(fā)明的化合物按普通劑量、特別是上述劑量給藥后，例如3、10和30mg/kg，能夠優(yōu)選地觀察到膀胱功能有劑量依賴性正?；?br> 實(shí)施例1N-(3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜環(huán)庚烯-3-基)-4-(5-氰基-3-吲哚)丁基胺(＝EMD 76066)的合成這里所用原料的合成是文獻(xiàn)已知的(Sci.Pharm.201，69(1)，11-20)。
將4g(24mmol)苯并[b]-1，4-二氧雜環(huán)庚烯-3-酮和5.2g(24mmol)3-(4-氨基丁基)-1H-5-吲哚甲腈溶于270ml甲醇，回流2小時(shí)。將混合物冷卻至10℃后，分批加入1.4g(36mmol)硼氫化鈉，1小時(shí)后，將混合物回流1小時(shí)。蒸發(fā)至干，溶于乙酸乙酯。用水洗滌和用硫酸鎂干燥后，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜處理，用乙酸乙酯與異丙醇的7∶3混合物洗脫，得到1.86g(16％)N-(3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜環(huán)庚烯-3-基)-4-(5-氰基-3-吲哚)丁基胺。
m.p.166-168℃CHN計(jì)算值C65.39 H5.70 N8.80CHN實(shí)測(cè)值C65.39 H5.82 N8.77[M+H]+(ESI-MS)362實(shí)施例23-[4-(3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜環(huán)庚烯-3-基)甲基氨基]丁基]吲哚-5-甲腈(＝EMD 87322)的合成這里所用原料的合成是文獻(xiàn)已知的(J.Med.Chem.1984，27，570)。
a)在室溫下，將22.5ml(81mmol)RedAl緩慢加入到5.2g(27mmol)3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜環(huán)庚烯-2-基)甲基酰胺的懸液中，導(dǎo)致溫度升至30℃。使所得溶液歷經(jīng)2小時(shí)冷卻至室溫。隨后滴加100ml水，混合物用30ml乙酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，在濾出鹽后蒸發(fā)。所得油(4.3g，83％)是純凈的，能夠進(jìn)一步反應(yīng)無需進(jìn)一步純化。
b)將4.3g(24mmol)4-(3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜環(huán)庚烯-3-基)甲基胺溶于100ml乙腈，將溶液回流1小時(shí)。冷卻后，加入5g 3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的溶液，將混合物回流另外18小時(shí)(TLC監(jiān)測(cè))。冷卻反應(yīng)溶液后，蒸發(fā)至干，與250ml水?dāng)嚢?，?0ml二乙醚萃取三次。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥后，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中除去溶劑，所得9.2g粗物質(zhì)經(jīng)過硅膠柱純化。蒸發(fā)后，使產(chǎn)物部分從乙酸乙酯和戊烷中沉淀出來，隨后使所得晶體從二異丙醚和乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到0.3g(4％)產(chǎn)物，為一水合物。
m.p.78℃[M+H]+(ESI-MS)376類似于實(shí)施例1和2的方法得到下列化合物3-{4-[7-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜環(huán)庚烯-3-基氨基]丁基}吲哚-5-甲腈(EMD 85350)[M+H]+(ESI-MS)376
3-{4-(6-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜環(huán)庚烯-3-基氨基)丁基}吲哚-5-甲腈(EMD 87319)[M+H]+(ESI-MS)3763-[4-(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜環(huán)庚烯-3-基氨基)丁基]吲哚-5-甲腈(EMD 87326)[M+H]+(ESI-MS)392實(shí)施例3借助下列研究檢查式I化合物的功效。
利用Wong等人的方法，借助突觸體攝取抑制作用研究血清素再攝取抑制作用(Neuropsycho-pharmacol.8(1993)，23-33)。
借助5-HT1A(血清素)結(jié)合試驗(yàn)測(cè)定與5-HT1A受體的結(jié)合性質(zhì)(Matzen等，J.Med.Chem.，43(2000)，1149-1157，特別是1156頁對(duì)Eur.J.Pharmacol.140(1987)，143-155的參考)。
為了測(cè)定與5-HT4受體的結(jié)合性質(zhì)，采用Grossman等人的試驗(yàn)(Grossman等，Br.J.Pharmacol.109(1993)，618-24)。
這里得到下列數(shù)值
n.p.＝未進(jìn)行下列實(shí)施例涉及藥物組合物。
實(shí)施例A注射小瓶劑將100g式I活性成分與5g磷酸氫二鈉的3L重蒸餾水溶液用2N鹽酸調(diào)至pH 6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移至注射用小瓶?jī)?nèi)，在無菌條件下冷凍干燥，在無菌條件下密封。每支注射小瓶含有5mg活性成分。
實(shí)施例B栓劑將20g式I活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具內(nèi)，冷卻。每支栓劑含有20mg活性成分。
實(shí)施例C溶液制備1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O與0.1g苯扎氯銨的940ml重蒸餾水溶液。調(diào)節(jié)pH至6.8，將溶液加至1L，照射滅菌。該溶液可以用作滴眼劑。
實(shí)施例D軟膏劑將500mg式I活性成分與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實(shí)施例E片劑將1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石與0.1kg硬脂酸鎂的混合物按常規(guī)方式壓制成片，以便每片含有10mg活性成分。
實(shí)施例F包衣片類似于實(shí)施例E壓制片劑，隨后按常規(guī)方式包以蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠與染劑的片衣。
實(shí)施例G膠囊劑將2kg式I活性成分按常規(guī)方式裝入硬明膠膠囊內(nèi)，以便每粒膠囊含有20mg活性成分。
實(shí)施例H安瓿劑將1kg式I活性成分的60L重蒸餾水溶液無菌過濾，轉(zhuǎn)移至安瓿內(nèi)，在無菌條件下冷凍干燥，在無菌條件下密封。每支安瓿含有10mg活性成分。
權(quán)利要求
1.式I的苯并二氧雜環(huán)庚烯 其中R1彼此獨(dú)立地選自烷基、(CH2)mOD、(CH2)mCN、(CH2)mCOR5或(CH2)mCH2R5，其中m＝0或1，R2，R3彼此獨(dú)立地選自H、具有1至5個(gè)C原子的烷基，R4彼此獨(dú)立地選自具有1至5個(gè)C原子的烷基、具有1至5個(gè)C原子的雜烷基、具有1至5個(gè)C原子的烷氧基、具有2至5個(gè)C原子的烷氧基烷基、Hal、CN、COR5或OH，R5代表OD、NH2、NHD或ND2，A代表CnH2n，其中n＝2、3或4，B代表CpH2p，其中p＝0、1、2、3或4，D彼此獨(dú)立地選自H、具有1至5個(gè)C原子的烷基、具有2至5個(gè)C原子的烷氧基烷基、芳基或芳烷基，a，b代表0、1或2，以及Hal代表F、Cl、Br或I，及其生理學(xué)上可耐受的鹽和溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I苯并二氧雜環(huán)庚烯，其特征在于基團(tuán)R2和R3代表H。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I苯并二氧雜環(huán)庚烯，其特征在于基團(tuán)R2和R3代表H，至少一個(gè)基團(tuán)R1代表(CH2)mCN。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的式I苯并二氧雜環(huán)庚烯，其特征在于(CH2)mCN位于吲哚環(huán)的5-位，a優(yōu)選地代表1，m優(yōu)選地代表0。
5.根據(jù)在先權(quán)利要求之一的式I苯并二氧雜環(huán)庚烯，其特征在于A代表CnH2n，其中n＝4，B代表CpH2p，其中p＝1或0。
6.根據(jù)在先權(quán)利要求之一的式I苯并二氧雜環(huán)庚烯，其特征在于R1代表吲哚環(huán)5-位的(CH2)mCN，a代表1，m代表0，R2和R3代表H，A代表CnH2n，其中n＝4，B代表CpH2p，其中p＝1或0。
7.根據(jù)在先權(quán)利要求之一的式I苯并二氧雜環(huán)庚烯，選自由下列化合物組成的組N-(3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜環(huán)庚烯-3-基)-4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基胺，3-{4-[7-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜環(huán)庚烯-3-基氨基]丁基}吲哚-5-甲腈，3-{4-(6-甲基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜環(huán)庚烯-3-基氨基)丁基}吲哚-5-甲腈，3-[4-(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜環(huán)庚烯-3-基氨基)丁基]吲哚-5-甲腈，和3-[4-(3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜環(huán)庚烯-3-基)甲基氨基)丁基]吲哚-5-甲腈。
8.制備根據(jù)權(quán)利要求1至7之一的式I苯并二氧雜環(huán)庚烯的方法，其特征在于a)使式II化合物 其中L1表示H或金屬離子，R1、R2、R3、A和a具有如權(quán)利要求1所示含義，b)與式III化合物反應(yīng)， 其中在式III中，R4和b具有如權(quán)利要求1所示含義，c)可選地進(jìn)行還原步驟，d)可選地借助酸處理，將所得式I化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽之一。
9.制備根據(jù)權(quán)利要求1至7之一的式I苯并二氧雜環(huán)庚烯及其生理學(xué)上可耐受的鹽和溶劑化物的方法，其特征在于a)使式IV化合物 其中L2表示Cl、Br、I、OH、反應(yīng)性酯化的OH基團(tuán)或重氮基團(tuán)，R1、R2、A和a具有如權(quán)利要求1所示含義，b)與式V化合物反應(yīng)， 其中R3、R4、B和b具有如權(quán)利要求1所示含義，c)可選地借助酸處理，將所得式I化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽之一。
10.作為藥物的、根據(jù)權(quán)利要求1至7之一的式I化合物和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽和溶劑化物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至7之一的式I化合物在藥物制備中的用途，所述藥物用于治療和/或預(yù)防各種疾病，例如中風(fēng)，腦缺血與減少由缺血所致繼發(fā)損傷，創(chuàng)傷，低血糖，精神分裂癥，抑郁，癡呆，運(yùn)動(dòng)障礙，神經(jīng)變性疾病，例如帕金森氏病、ALS、阿爾茨海默氏病、利維體性癡呆或亨廷頓氏綜合征，圖雷特氏綜合征，焦慮，學(xué)習(xí)與記憶減退，睡眠障礙，炎癥誘發(fā)的痛覺過敏，腦水腫，供氧不足狀態(tài)(低氧癥)，炎性腸疾病與有關(guān)疾病癥狀，與疼痛和/或蠕動(dòng)增加或減少有關(guān)的功能性胃腸疾病、特別是腸易激綜合征，治療和/或預(yù)防非潰瘍相關(guān)性消化不良、頑強(qiáng)便秘、特別是opiode誘發(fā)的頑強(qiáng)便秘，關(guān)節(jié)炎，偏頭痛，牛皮癬或其他刺激性皮膚疾病，痛經(jīng)，纖維肌痛，疼痛狀態(tài)、特別是出現(xiàn)在背部病痛、灼傷、曬傷與風(fēng)濕性疾病中的疼痛過敏反應(yīng)，經(jīng)常出現(xiàn)在腹部手術(shù)之后的術(shù)后疼痛與腸梗阻，膀胱疾病、特別是刺激性膀胱、cytalgia、膀胱痛、神經(jīng)痛或膀胱神經(jīng)官能癥。
12.制備藥物組合物的方法，其特征在于將至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至7之一的式I化合物和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽或溶劑化物之一與至少一種固體、液體或半固體賦形劑或助劑一起制成適合的劑型。
13.藥物組合物，其特征在于它包含有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至7之一的式I化合物和/或其生理學(xué)上可耐受的鹽或溶劑化物之一。
全文摘要
式(I)的苯并二氧雜環(huán)庚烯及其生理學(xué)上可耐受的鹽和溶劑化物，其中R
文檔編號(hào)A61K31/404GK1729187SQ200380106988
公開日2006年2月1日 申請(qǐng)日期2003年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月20日
發(fā)明者T·海因里希, H·伯切爾, K·席曼, G·霍爾策曼, C·萬阿姆斯特丹, G·巴爾托謝克, H·格賴納, C·賽弗里德, M·布魯內(nèi)特, J·蔡勒, J·貝爾特隆 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司