專利名稱：作為抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗增殖試劑的環(huán)烯二羧酸化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗增殖試劑的新化合物。具體地，本發(fā)明涉及抑制二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的新化合物，其制備方法，含有該成分的藥物組合物及其治療和預(yù)防疾病的用途，特別是其在可受益于對(duì)二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的抑制的疾病中的用途。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是特別普遍的疾病，特別是在老年人中。用例如非甾族抗炎試劑的常規(guī)藥物對(duì)其進(jìn)行治療不能得到滿意效果。鑒于人口老齡化的問(wèn)題，尤其是在發(fā)達(dá)的西方國(guó)家或在日本，迫切需要開發(fā)用于治療RA的新型藥物。
公開號(hào)為WO 99/38846的國(guó)際專利申請(qǐng)和歐洲專利EP 0,646,578號(hào)公開了據(jù)報(bào)道稱可用于治療RA的化合物。
近期，Aventis公司以ARAVA商標(biāo)將一種通過(guò)新作用機(jī)理來(lái)對(duì)抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物來(lái)氟米特(leflunomide)推上了市場(chǎng)[歐洲專利EP78018號(hào)，公開號(hào)為WO 97/34600的國(guó)際專利申請(qǐng)]。來(lái)氟米特具有免疫調(diào)節(jié)及抗炎性能[歐洲專利EP 217206號(hào)，德國(guó)專利DE 2524929號(hào)]。所述作用機(jī)理是基于對(duì)一種嘧啶生物合成酶——二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的抑制。
在體內(nèi)，DHODH催化細(xì)胞生長(zhǎng)所必需的嘧啶的合成。抑制DHODH能抑制(病理性)快速增殖的細(xì)胞的生長(zhǎng)，而以正常速度生長(zhǎng)的細(xì)胞可從正常的代謝循環(huán)中獲得所需的嘧啶堿類。對(duì)免疫反應(yīng)最重要的細(xì)胞類型——淋巴細(xì)胞只能利用合成的嘧啶來(lái)進(jìn)行生長(zhǎng)，對(duì)DHODH抑制的反應(yīng)尤其敏感。抑制淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)的物質(zhì)是治療自身免疫性疾病的重要藥物。
DHODH抑制劑來(lái)氟米特(ARAVA)是這類化合物(來(lái)氟米特類)中用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的第一種藥物。公開號(hào)為WO 99/45926的國(guó)際申請(qǐng)是公開了作為DHODH抑制劑的化合物的另一參考文獻(xiàn)。
公開號(hào)為WO 01/85685的國(guó)際申請(qǐng)公開了用于治療有GSK-3參與的疾病的諸如噻二唑烷二酮(thiadiazolidindione)的雜環(huán)衍生物，所述疾病包括阿耳茨海默氏病或非胰島素依賴性糖尿病，或過(guò)度增殖(hyperprofilerative)疾病例如癌癥、動(dòng)脈硬化或再狹窄。
N-苯基四氫異吲哚二酮類和N-苯基四氫噠嗪二酮類(美國(guó)專利第5719104號(hào))、6-吡咯基香豆素類(德國(guó)專利DE 3810706)、芳基雜環(huán)類(歐洲專利EP 796845)和N-(雜環(huán)基苯基)吡咯并咪唑磺酰胺類(公開號(hào)為WO97/15567號(hào)的國(guó)際申請(qǐng))被描述為除草劑。
在J.Org.Chem.1985，50(14)，2450-2456中描述吡咯并[3，4-d]咪唑環(huán)系具有熒光特性。
在公開號(hào)為WO 98/57937的國(guó)際申請(qǐng)，歐洲專利EP 463444號(hào)和EP150034號(hào)，Nucleosides & Nucleotides 1997，16(10&11)，2025-2033；Egyptian Journal of Pharmaceutical Sciences 1991，32(1-2)，331-339，Journal für Praktische Chemie 1991，333(4)，619-624，Archives of PharmacalResearch 1990，13(4)，338-341，Sulfur Letters 1988，7(4)，127-136，Synthesis 1988，6 449-452，Sulfur Letters 1987，7(19)，19-24，Archiv derPharmazie 1987，320(12)，1281-1283，Natl.Def.Med.Cent.1983，35(1)，57-64和Sch.Pharm.Sci.1977，97(4)，410-415中描述了多種與取代的馬來(lái)酰亞胺稠合的五元芳香環(huán)系。
本發(fā)明的目的是提供能用于治療需要抑制DHODH的疾病的替代的有效試劑。
相應(yīng)地，發(fā)現(xiàn)了對(duì)DHODH尤其是人DHODH具有抑制作用的新化合物類型。
因此，本發(fā)明涉及通式(I)化合物，
其中，A為含有4-8個(gè)碳原子的非芳香環(huán)系，其中所述環(huán)系包括至少一個(gè)雙鍵，并且環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被X基團(tuán)替代，其中X選自S、O、N、NR4、SO、CO或SO2；D為O、S、SO2、NR4或CH2；Z1和Z2相互獨(dú)立地為O、S或NR5；R1獨(dú)立地為-CO2R”、-SO3H、-CONR*R”、-CR”O(jiān)、-SO2-NR*R”、-NO2、-SO2-R”、-SO-R*、-CN、烴基氧基、-OH、-SH、烴基硫基、-NR”-CO2-R’、-NR”-CO-R*、-NR”-SO2-R’、-O-CO-R*、-O-CO2-R*、-O-CO-NR*R”；環(huán)烴基、烴基氨基、羥基烴基氨基、芳基或雜芳基；R9獨(dú)立地為H、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴基氧基或烴基；R*獨(dú)立地為H、烴基、環(huán)烴基、氨基烴基、烴基氧基、-OH、-SH、烴基硫基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴基氧基、芳基或雜芳基；R”獨(dú)立地為氫、鹵代烴基、羥基烴基、烴基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基或氨基烴基；R2為H或OR6或NHR7；R3為H、烴基、環(huán)烴基、芳基、芳基烴基、烴基氧基、O-芳基、O-環(huán)烴基、鹵素、氨基烴基、烴基氨基、羥氨基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴基氧基、雜芳基、烴基硫基、S-芳基或S-環(huán)烴基；R4為H、烴基、環(huán)烴基、芳基或雜芳基；R5為H、OH、烴基氧基、O-芳基、烴基或芳基；R6為H、烴基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基、烴基芳基、烴基氧基烴基、酰基甲基、(酰氧基)烴基、不對(duì)稱(酰氧基)烴基二酯或二烴基磷酸酯；R7為H、烴基、芳基、烴基氧基、O-芳基、環(huán)烴基或O-環(huán)烴基；R8為氫或烴基；E為烴基或環(huán)烴基，或者單環(huán)或多環(huán)的取代或未取代的環(huán)系，其可含有一個(gè)或多個(gè)X基團(tuán)并且包含至少一個(gè)芳環(huán)；Y為氫、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴基氧基、烴基、環(huán)烴基、單環(huán)或多環(huán)的取代或未取代的環(huán)系，所述環(huán)系可含有一個(gè)或多個(gè)X基團(tuán)并且包含至少一個(gè)芳環(huán)，或 m為0或1；n為0或1；p為0或1；r為0或1；q為0或1；t為1-3；及v為0-3。
本發(fā)明還涉及通式(Ia)化合物， 其中，A為含有4、5、6、7或8個(gè)碳原子的非芳香環(huán)系，其中所述環(huán)系包括至少一個(gè)雙鍵，并且環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被X基團(tuán)替代，其中X選自S、O、N、NR4、SO、CO或SO2；D為O、S、SO2、NR4或CH2；Z1和Z2相互獨(dú)立地為O、S或NR5；R1獨(dú)立地為H、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴基氧基、-CO2R”、-SO3H、-OH、-CONR*R”、-CR”O(jiān)、-SO2-NR*R”、-NO2、-SO2-R”、-SO-R*、-CN、烴基氧基、烴基硫基、芳基、-NR”-CO2-R’、-NR”-CO-R*、-NR”-SO2-R’、-O-CO-R*、-O-CO2-R*、-O-CO-NR*R”、環(huán)烴基、烴基氨基、羥基烴基氨基、-SH、雜芳基或烴基；R*獨(dú)立地為H、烴基、環(huán)烴基、氨基烴基、烴基氧基、-OH、-SH、烴基硫基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴基氧基、芳基或雜芳基；R”獨(dú)立地為氫、鹵代烴基、羥基烴基、烴基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基或氨基烴基；R2為NHOH或者R2與和R8相連的氮原子形成五元或六元雜環(huán)，其條件是R2為-[CH2]s且R8不存在；
R3為H、烴基、環(huán)烴基、芳基、烴基氧基、O-芳基、O-環(huán)烴基、鹵素、氨基烴基、烴基氨基、羥氨基、羥基烴基、鹵代烴基氧基、雜芳基、烴基硫基、S-芳基、S-環(huán)烴基、芳基烴基或鹵代烴基；R4為H、烴基、環(huán)烴基、芳基或雜芳基；R5為H、OH、烴基氧基、O-芳基、烴基或芳基；R8為氫或烴基；E為烴基或環(huán)烴基，或者單環(huán)或多環(huán)的取代或未取代的環(huán)系，所述環(huán)系可含有一個(gè)或多個(gè)X基團(tuán)并且包含至少一個(gè)芳環(huán)；Y為氫、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴基氧基、烴基、環(huán)烴基、單環(huán)或多環(huán)的取代或未取代的環(huán)系，所述環(huán)系可含有一個(gè)或多個(gè)X基團(tuán)并且包含至少一個(gè)芳環(huán)，或 m為0或1；n為0或1；p為0或1；r為0或1；q為0或1；s為0-2；及t為0-3；其條件是不包括以下化合物
其中環(huán)A為未取代的含6個(gè)碳原子且在所述CZ1和CZ2取代基之間有一雙鍵的碳環(huán)，Z1＝Z2＝O，且s為0的化合物；1，3，5-三芐基-2，4，6-三羰基吡咯并[3，4-d]咪唑、1，3-二芐基-5-(4-甲氧基-芐基)-2，4，6-三羰基吡咯并[3，4-d]咪唑、1，3-雙-(4-甲氧基芐基)-5-芐基-2，4，6-三羰基吡咯并[3，4-d]咪唑和1，3-三-(4-甲氧基芐基)-2，4，6-三羰基-吡咯并[3，4-d]咪唑。
本發(fā)明還涉及通式(III)化合物， 其中，G和M之間的鍵是單鍵或雙鍵；A為含有4、5、6、7或8個(gè)碳原子的非芳香環(huán)系，其中所述環(huán)系包括至少一個(gè)雙鍵，并且環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被X基團(tuán)替代，其中X選自S、O、N、NR4、SO、CO或SO2；D為O、S、SO2、NR4或CH2；G為O、S、SO2、CO、N、NR4、CR1或CHR1；L為N或CR1；M為N或CR5；Z1為O、S或NR5、NR4CONR4、CONR4或CO；R1獨(dú)立地為H、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴基氧基、-CO2R”、-SO3H、-OH、-CONR*R”、-CR”O(jiān)、-SO2-NR*R”、-NO2、-SO2-R”、-SO-R*、-CN、烴基氧基、烴基硫基、芳基、-NR”-CO2-R’、-NR”-CO-R*、-NR”-SO2-R’、-O-CO-R*、-O-CO2-R*、-O-CO-NR*R”、環(huán)烴基、烴基氨基、羥基烴基氨基、-SH、雜芳基或烴基；R*獨(dú)立地為H、烴基、環(huán)烴基、氨基烴基、烴基氧基、-OH、-SH、烴基硫基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴基氧基、芳基或雜芳基；R”獨(dú)立地為氫、鹵代烴基、羥基烴基、烴基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基或氨基烴基；R3為H、烴基、環(huán)烴基、芳基、烴基氧基、O-芳基、O-環(huán)烴基、鹵素、氨基烴基、烴基氨基、羥氨基、羥基烴基、鹵代烴基氧基、雜芳基、烴基硫基、S-芳基、S-環(huán)烴基、芳基烴基或鹵代烴基；R4為H、烴基、環(huán)烴基、芳基或雜芳基；R5為H、OH、烴基氧基、O-芳基、烴基或芳基；R7為H、OH、烴基、芳基、烴基氧基、O-芳基、環(huán)烴基或O-環(huán)烴基；R8為氫或烴基；E為烴基或環(huán)烴基，或者單環(huán)或多環(huán)的取代或未取代的環(huán)系，所述環(huán)系可含有一個(gè)或多個(gè)X基團(tuán)并且包含至少一個(gè)芳環(huán)；Y為氫、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴基氧基、烴基、環(huán)烴基、單環(huán)或多環(huán)的取代或未取代的環(huán)系，所述環(huán)系可含有一個(gè)或多個(gè)X基團(tuán)并且包含至少一個(gè)芳環(huán)，或 m為0或1；n為0或1；
p為0或1；r為0或1；q為0或1；及t為0-3。
本發(fā)明還涉及通式(IV)化合物， 其中，A為含有4、5、6、7或8個(gè)碳原子的非芳香環(huán)系，其中所述環(huán)系包括至少一個(gè)雙鍵，并且環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被X基團(tuán)替代，其中X選自S、O、N、NR4、SO、CO或SO2；D為O、S、SO2、NR4或CH2；Z1和Z2相互獨(dú)立地為O、S或NR5；R1獨(dú)立地為H、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴基氧基、-CO2R”、-SO3H、-OH、-CONR*R”、-CR”O(jiān)、-SO2-NR*R”、-NO2、-SO2-R”、-SO-R*、-CN、烴基氧基、烴基硫基、芳基、-NR”-CO2-R，、-NR”-CO-R*、-NR”-SO2-R’、-O-CO-R*、-O-CO2-R*、-O-CO-NR*R”、環(huán)烴基、烴基氨基、羥基烴基氨基、雜芳基、-SH或烴基；R2為H或OR6、NHR7、NR7OR7或者R2與和R8相連的氮原子形成六元雜環(huán)，其條件是R2為-[CH2]s且R8不存在；R3為H、烴基、環(huán)烴基、芳基、烴基氧基、O-芳基、O-環(huán)烴基、鹵素、氨基烴基、烴基氨基、羥氨基、羥基烴基、鹵代烴基氧基、雜芳基、烴基硫基、S-芳基、S-環(huán)烴基、芳基烴基或鹵代烴基；R4為H、烴基、環(huán)烴基、芳基或雜芳基；R5為H、OH、烴基氧基、O-芳基、烴基或芳基；R6為H、烴基、環(huán)烴基、芳基、芳基烴基、雜芳基、烴基芳基、烴基氧基烴基、酰基甲基、(酰氧基)烴基、不對(duì)稱(酰氧基)烴基二酯或二烴基磷酸酯；R7為H、OH、烴基、芳基、烴基氧基、O-芳基、環(huán)烴基或O-環(huán)烴基；R8為氫或烴基；E為烴基或環(huán)烴基，或者單環(huán)或多環(huán)的取代或未取代的環(huán)系，所述環(huán)系可含有一個(gè)或多個(gè)X基團(tuán)并且包含至少一個(gè)芳環(huán)；Y為氫、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴基氧基、烴基、環(huán)烴基、單環(huán)或多環(huán)的取代或未取代的環(huán)系，所述環(huán)系可含有一個(gè)或多個(gè)X基團(tuán)并且包含至少一個(gè)芳環(huán)，或 m為0或1；n為0或1；p為0或1；q為0或1；s為0-2；
t為0-3；其條件是不包括以下化合物5，5-二甲基-4-苯基-2-(3-苯基-脲基)-4，5-二氫-呋喃-3-羧酸甲酯、2[3-(4-氯苯基-脲基)]-5，5-二甲基-4-苯基-4，5-二氫-呋喃-3-羧酸甲酯、2[3-(4-甲氧基苯基-脲基)]-5，5-二甲基-4-苯基-4，5-二氫-呋喃-3-羧酸甲酯、2[3-(4-甲基苯基-脲基)]-5，5-二甲基-4-苯基-4，5-二氫-呋喃-3-羧酸甲酯、2[3-(4-硝基苯基-脲基)]-5，5-二甲基-4-苯基-4，5-二氫-呋喃-3-羧酸甲酯、4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-2-(3-苯基-脲基)-4，5-二氫-呋喃-3-羧酸甲酯、4-(4-氯苯基)-2[3-(4-氯苯基-脲基)]-5，5-二甲基-4，5-二氫-呋喃-3-羧酸甲酯、4-(4-氯苯基)-2[3-(4-甲氧基苯基-脲基)]-5，5-二甲基-4，5-二氫-呋喃-3-羧酸甲酯、4-(4-氯苯基)-2[3-(4-甲基苯基-脲基)]-5，5-二甲基-4，5-二氫-呋喃-3-羧酸甲酯，或4-(4-氯苯基)-2[3-(4-硝基苯基-脲基)]-5，5-二甲基-4，5-二氫-呋喃-3-羧酸甲酯。
除非另有說(shuō)明，烴基指直鏈或支鏈的C1-C6烷基，優(yōu)選直鏈或支鏈的1-5個(gè)碳原子的碳鏈，直鏈或支鏈的C1-C6烯基，或者直鏈或支鏈的C1-C6炔基，其可任意地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，優(yōu)選被鹵素取代；所述C1-C6烷基、C1-C6烯基和C1-C6炔基殘基可選自-CH3、-C2H5、-CH＝CH2、-C≡CH、-C3H7、-CH(CH3)2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-C5H11、-C6H13、-C(R′)3、-C2(R′)5、-CH2-C(R′)3、-C3(R′)7、-C2H4-C(R′)3、-C2H4-CH＝CH2、-CH＝CH-C2H5、-CH＝C(CH3)2、-CH2-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、-C2H4-C≡CH 、-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CH3、-C≡C-CH＝CH2、-CH＝CH-C≡CH、-C≡C-C≡CH、-C2H4-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C3H7、-CH2-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-CH(CH3)2、-C(CH3)2-C2H5、-CH2-C(CH3)3、-C3H6-CH＝CH2、-CH＝CH-C3H7、-C2H4-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH-C2H5、-CH2-CH＝CH-CH＝CH2、-CH＝CH-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-CH2-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝C(CH3)2、-C3H6-C≡CH、-C≡C-C3H7、-C2H4-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C2H5、-CH2-C≡C-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH-C≡CH、-CH2-C≡C-C≡CH、-C≡C-CH＝CH-CH3、-CH＝CH-C≡C-CH3、-C≡C-C≡C-CH3、-C≡C-CH2-CH＝CH2、-CH＝CH-CH2-C≡CH、-C≡C-CH2-C≡CH、-C(CH3)＝CH-CH＝CH2、-CH＝C(CH3)-CH＝CH2、-CH＝CH-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH-C≡CH、-CH＝C(CH3)-C≡CH、-C≡C-C(CH3)＝CH2、-C3H6-CH(CH3)2、-C2H4-CH(CH3)-C2H5、-CH(CH3)-C4H9、-CH2-CH(CH3)-C3H7、-CH(CH3)-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH(CH3)-C2H5、-CH2-CH(CH3)-CH(CH3)2、-CH2-C(CH3)2-C2H5、-C(CH3)2-C3H7、-C(CH3)2-CH(CH3)2、-C2H4-C(CH3)3、-CH(CH3)-C(CH3)3、-C4H8-CH＝CH2、-CH＝CH-C4H9、-C3H6-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH-C3H7、-C2H4-CH＝CH-C2H5、-CH2-C(CH3)＝C(CH3)2、-C2H4-CH＝C(CH3)2、-C4H8-C≡CH、-C≡C-C4H9、-C3H6-C≡C-CH3、-CH2-C≡C-C3H7、-C2H4-C≡C-C2H5；R’獨(dú)立地為H、-CO2R”、-CONHR”、-CR”O(jiān)、-SO2NR”、-NR”-CO-鹵代烴基、-NO2、-NR”-SO2-鹵代烴基、-NR”-SO2-烴基、-SO2-烴基、-NR”-CO-烴基、-CN、烴基、環(huán)烴基、氨基烴基、烴基氨基、烴基氧基、-OH、-SH、烴基硫基、羥基烴基、羥基烴基氨基、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴基氧基、芳基、芳基烴基或雜芳基；R”獨(dú)立地為鹵素、鹵代烴基、羥基烴基、烴基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基或氨基烴基；環(huán)烴基指含有3-8個(gè)碳原子的非芳香環(huán)系，優(yōu)選4-8個(gè)碳原子，其中所述環(huán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子上可被X基團(tuán)取代，X如上文所定義；所述C3-C8環(huán)烴基殘基可選自-環(huán)-C3H5、-環(huán)-C4H7、-環(huán)-C5H9、-環(huán)-C6H11、-環(huán)-C7H13、-環(huán)-C8H15；烴基氧基指O-烴基基團(tuán)，所述烴基如上文所定義；所述烴基氧基優(yōu)選甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基或戊氧基；烴基硫基指S-烴基基團(tuán)，所述烴基如上文所定義；鹵代烴基指被1-5個(gè)鹵原子取代的烴基，所述烴基如上文所定義；所述鹵代烴基優(yōu)選-C(R10)3、-CR10(R10′)2、-CR10(R10′)R10″、-C2(R10)5、-CH2-C(R10)3、-CH2-CR10(R10′)2、-CH2-CR10(R10′)R10″、-C3(R10)7或-C2H4-C(R10)3，其中R10、R10′、R10″代表F、Cl、Br或I，優(yōu)選為F；
羥基烴基指HO-烴基基團(tuán)，所述烴基如上文所定義；鹵代烴基氧基指被1-5個(gè)鹵原子取代的烴基氧基，所述烴基如上文所定義；所述鹵代烴基氧基優(yōu)選-OC(R10)3、-OCR10(R10′)2、-OCR10(R10′)R10″、-OC2(R10)5、-OCH2-C(R10)3、-OCH2-CR10(R10′)2、-OCH2-CR10(R10′)R10″、-OC3(R10)7或-OC2H4-C(R10)3，其中R10、R10′、R10″代表F、Cl、Br或I，優(yōu)選為F；羥基烴基氨基指(HO-烴基)2-N-基團(tuán)或HO-烴基-NH-基團(tuán)，所述烴基如上文所定義；烴基氨基指HN-烴基或N-二烴基基團(tuán)，所述烴基如上文所定義；鹵素基團(tuán)指氯、溴、氟或碘，優(yōu)選為氟；芳基優(yōu)選指具有5-15個(gè)碳原子的芳基，其可任意地被一個(gè)或多個(gè)取代基R′取代，其中R′如上文所定義；所述芳基優(yōu)選為苯基、-CH2Ph、-C2H4Ph、-CH＝CH-Ph、-C≡C-Ph、-o-C6H4-R′、-m-C6H4-R′、-p-C6H4-R′、-o-CH2-C6H4-R′、-m-CH2-C6H4-R′、-p-CH2-C6H4-R′；雜芳基指含有至少一個(gè)諸如O、N、S的雜原子的五元或六元雜環(huán)基團(tuán)。該雜環(huán)基團(tuán)可與其它環(huán)稠合。例如，這類基團(tuán)可選自噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，2，5-噁二唑-3-基、1，2，5-噁二唑-4-基、1，2，5-噻二唑-3-基、1-咪唑基、2-咪唑基、1，2，5-噻二唑-4-基、4-咪唑基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、2-吡嗪基、1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基、四唑基、吲哚基、二氫吲哚基、苯并-[b]-呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹唑啉基、quinoxazolinyl(喹啉并噁唑啉基)、或優(yōu)選為喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基。該雜環(huán)基團(tuán)可任意地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代，其中R’如上文所定義。
E的含義包括可任意地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代的烴基，其中所述烴基如上文所定義；或任意地被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代的環(huán)烴基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基；或碳環(huán)芳香基團(tuán)，例如苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基，特別是1-蒽基和2-蒽基；及雜環(huán)芳基，例如N-咪唑基、2-咪唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-吡喃基、3-吡喃基、4-吡喃基、3-吡唑基、4-吡唑基、5-吡唑基、2-吡嗪基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基。E也包括碳環(huán)芳香環(huán)或雜芳環(huán)與一個(gè)或多個(gè)其它雜芳環(huán)稠合的多環(huán)芳香環(huán)系，例如9H-噻噸-10，10-二氧化物。
本發(fā)明還提供包含通式(I)化合物或通式(III)或通式(Ia)或通式(IV)化合物以及藥物可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物，其中所述通式化合物包括了所放棄的化合物，且可以是游離態(tài)或其藥物可接受的鹽和生理功能性衍生物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“生理功能性衍生物”指本身不具有藥物活性，但可在體內(nèi)，即在給藥后的個(gè)體內(nèi)，轉(zhuǎn)化為其藥物活性形式的化合物。生理功能性衍生物的例子是前藥，例如本發(fā)明下文所述的前藥。
另一方面，本發(fā)明還提供治療或預(yù)防疾病狀態(tài)的方法，其中對(duì)二氫乳清酸脫氫酶(DHODH)的抑制有益于治療或預(yù)防該疾病狀態(tài)，包括將有效劑量的通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物和其生理可接受的鹽或生理功能性衍生物給藥。
本發(fā)明還涉及通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物及其藥理學(xué)可耐受的鹽或生理功能性衍生物在生產(chǎn)用于預(yù)防和治療疾病的藥物中的用途，所述預(yù)防和治療可受益于對(duì)嘧啶生物合成酶的抑制。
此外，本發(fā)明提供制備諸如通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物的本發(fā)明化合物的方法。
通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物可通過(guò)多種方法得到。在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中采用如下合成方法。
使用兩種方法合成在所述環(huán)系上取代的二羧酸。
方法1二羧酸二甲酯的合成如公開號(hào)為WO 02/07655的國(guó)際申請(qǐng)中所述。
如T.Harrison et.al.，Tetrahedron Vol.45，No.16，1989，5247-5262中所述可在所述二羧酸二甲酯的環(huán)系上進(jìn)行取代。然后將該二羧酸二甲酯轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的酸酐。
方法2通常，也可通過(guò)所述氰醇(cyanhydrine)合成法來(lái)合成在所述環(huán)系上取代的二羧酸[Shwu-Jiüan Lee et.al.，Bull.Inst.Chem.Academia SinicaNumber 40，(1993)，1-10或B.R.Baker at al.，J.Org.Chem.13，1948，123-133；和B.R.Baker at al.，J.Org.Chem.12，1947，328-332；L.A.Paquette et.al.，J.Am.Chem.Soc.97，(1975)，6124-6134]。然后將該二羧酸轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的酸酐。
然后將這些酸酐與對(duì)應(yīng)的胺反應(yīng)得到所需的通式(I)、通式(Ia)或通式(IV)的酰胺。這一反應(yīng)步驟類似于公開號(hào)為WO 02/07655的國(guó)際申請(qǐng)中所述的反應(yīng)步驟。
每種情況下[r＝0]的通式(I)或通式(Ia)化合物均可通過(guò)與WO 02/07655中所述的四種方法類似的方法制備。
本發(fā)明還提供制備通式(Ia)化合物的方法，其中R2與和R8相連的氮原子共同形成六元雜環(huán)系。
將通過(guò)類似WO 02/07655的方法制備的通式(Ia)的各取代苯胺用溶于四氫呋喃的氫化鈉脫質(zhì)子化，并用2-溴甲基[1，3]二氧戊環(huán)烴基化。以2-(乙氧甲?；?環(huán)戊酮為原料，通過(guò)使用對(duì)應(yīng)的N-烴基苯胺和4-二甲基氨基吡啶酰胺化，隨后在催化劑量的醋酸銅(II)存在下用四醋酸鉛氧化來(lái)合成2-(氨基羰基)-2-環(huán)戊烯-1-酮(A.G.Schulz et al.，Tetrahedron Lett.34，1993，3021-3024)。在苯胺的側(cè)鏈上進(jìn)行脫乙?；尫懦鋈┗?，其通過(guò)用噻唑鎓鹽進(jìn)行極性轉(zhuǎn)化而后進(jìn)行1，4-加成來(lái)用于Stetter反應(yīng)(H.Stetter，Angew.Chem.88，1976，695-704)。
此外，本發(fā)明提供制備所需的通式(Ia)或通式(IV)的異羥肟酸的方法。
合成通式(Ia)或通式(IV)化合物的一種方法包括將酸轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的酰基氯，并將該?；扰c羥胺反應(yīng)(Watanabe et al.，1989，J.Org.Chem.，54，17，4088-4097；Shishido et al.，1992，J.Org.Chem.，57，10，2876-2883)。
其它制備通式(Ia)或通式(IV)化合物的方法如Woo et al.，2002，J.Med.Chem.45，2877-2885；Knorr et a1.，1989，Tetrahedron Lett.，30，1927-1930，Carpino，1993，J.Am.Chem.Soc.，115，4397-4398和Albericio et.al.，1998，J.Org.Chem.，63，9678-9683所述。
另一制備通式(Ia)或通式(IV)化合物的方法是將對(duì)應(yīng)的酯與羥胺反應(yīng)，如Stowell et al.，1995，J.Med.Chem.，38，8，1411-1413所述。
通式(Ia)或通式(IV)的酰胺的合成如J.Zabicky在″The Chemistry ofAmides″，S.Patai(編輯)的系列，″The Chemistry of Functional Groups″，John Wiley & Sons，1975，p.74-131中所述。制備硫代酰胺的方法如Houben-Weyl，J.Falbe(編輯)，G.Thieme Verlag，vol.E5，p.1219-59中所述。制備硫酰胺的方法如Caldwell et al.，J.Am.Chem.Soc.1944，66，1479-82，或Flynn et al.，Med.Chem.Res.，1998，8，219-43和Dziadulewiczet al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，5，705-10中所述。
一種可行的本發(fā)明通式(III)化合物的制備方法類似于公開號(hào)為WO99/38846的國(guó)際申請(qǐng)。對(duì)G、L為碳原子且M為氮(第14頁(yè))，或M為碳原子且G和L為氮原子(第16頁(yè))或L和M為碳原子且G為氮，或G、M和L為碳原子(第19頁(yè))的通式(III)化合物的合成進(jìn)行了描述。
在例如公開號(hào)為WO 99/38846的國(guó)際申請(qǐng)、Organic Synthesis on SolidPhase，Ed.F.Z.Drwald，p.331ff，Wiley-VCH，Weinheim，1999或Houben-Weyl，vol.E4，Kohlensure-Derivate[Carboxylic derivatives]出版者Hagemann，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1983中描述了制備通式(IV)的各種脲的方法，而在R.A.Batey，Tetrahedron Letters 1998，39，6267-70中描述了制備不對(duì)稱脲的方法。在例如Bull.Soc.Chim.，Belg.Synth.1978，87，229-38、Org.Synth.1984，62，158-64或Chem.Rev.1961，61，45-86J.Comb.Chem.，2000，2，75-79和Houben-Weyl，Vol.E4，Kohlensure-Derivate[Carbonic acid derivatives]，編輯Hagemann，GeorgThieme Verlag，Stuttgart，1983，484-505中描述了硫脲類的制備方法。
在通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物中所述非芳香環(huán)系A(chǔ)含有4、5、6、7或8個(gè)碳原子，優(yōu)選5個(gè)碳原子。所述環(huán)系A(chǔ)包括至少一個(gè)雙鍵，其位于連接所述取代基-CZ1和-CZ2的碳原子之間。在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物僅含有該雙鍵。對(duì)兩個(gè)或更多雙鍵的情況，這些雙鍵非共軛。環(huán)系A(chǔ)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被X基團(tuán)替代，其中X選自S、O、N、NR4、SO、CO或SO2。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，一個(gè)碳原子被X＝S、X＝CO或X＝O基團(tuán)替代。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，沒(méi)有碳原子被X基團(tuán)替代。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物中的A是1-環(huán)戊烯-1，2-二基、2，5-二氫-噻吩-3，4-二基、2，5-二氫-呋喃-3，4-二基、2，5-二氫-1H-吡咯-3，4-二基、2，5-二氫-1-甲基-吡咯-3，4-二基、2，5-二氫-1-乙基-吡咯-3，4-二基、2，5-二氫-1-乙?；?吡咯-3，4-二基、2，5-二氫-1-甲基-磺酰基-吡咯-3，4-二基。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物中的A是1-環(huán)丁烯-1，2-二基、1-環(huán)己烯-1，2-二基、1-環(huán)庚烯-1，2-二基或1-環(huán)辛烯-1，2-二基。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，通式(I)或通式(Ia)化合物中，1-環(huán)丁烯-1，2-二基環(huán)系的3位。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，通式(I)或通式(Ia)化合物中，1-環(huán)丁烯-1，2-二基環(huán)系的5位。
在通式(I)、通式(Ia)或通式(III)化合物中，R1優(yōu)選OH、OCH3、SH、CO2H或SO3H或四唑。
在通式(I)化合物中R9優(yōu)選為H。
在通式(I)化合物中R2為H、OR6，優(yōu)選OH或OR6。
在通式(Ia)化合物中R2優(yōu)選為NHOH。
在通式(IV)化合物中R2優(yōu)選為OH、NH2、NHOH、NHR7、NR7OR7或OR6。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，通式(I)或通式(Ia)化合物中R6為苯甲酰氧基甲基、異丁酰氧基甲基、4-氨基-丁酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、1-(丁酰氧基)乙基、1-(丁酰氧基)-2，2-二甲基丙基、1-二乙基-膦酰氧基乙基、2-(2-甲氧基乙氧基)-乙酰氧基甲基、對(duì)氨基苯甲?；?甲基、煙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、戊二酰氧基甲基、[2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基]-乙酰氧基甲基、2-(嗎啉-4-基)-乙基、1-二乙基-膦酰氧基甲基。
在通式(I)、通式(Ia)、通式(III)、通式(IV)或通式(V)化合物中，R3為H、烴基、環(huán)烴基、芳基、烴基氧基、O-芳基、O-環(huán)烴基、鹵素、氨基烴基、烴基氨基、羥氨基、鹵代烴基、羥基烴基、鹵代烴基氧基、雜芳基、烴基硫基、S-芳基、S-環(huán)烴基、芳基烴基，優(yōu)選為H。
在通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物中，R4為H、烴基、環(huán)烴基、芳基或雜芳基，優(yōu)選為H。
在通式(I)、通式(Ia)或通式(IV)中，R8為氫或烴基，優(yōu)選為H或甲基。
在通式(I)、通式(Ia)或通式(IV)中，Z1和Z2相互獨(dú)立地為O、S或NR5，均優(yōu)選為O。
在通式(III)中Z1為O、S或NR5，優(yōu)選為O。
在通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)中，Y為氫、鹵素、烴基、取代或未取代的環(huán)烴基、取代或未取代的E、取代或未取代的O-E、取代或未取代的O-烴基芳基、取代或未取代的O-芳基烴基；在所述取代的情況下，優(yōu)選所述烴基-、環(huán)烴基-、或芳基-基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被鹵素取代。Y也可以是， 其中A、X、R1、R2、R8、Z1、Z2和p的含義如上文所述。優(yōu)選地，Y為E，更優(yōu)選地，Y為任意取代的苯基。
在通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)中，E為被一個(gè)或多個(gè)取代基R’任意取代的烴基或環(huán)烴基，或者E為單環(huán)或多環(huán)的取代或未取代的環(huán)系，其含有至少一個(gè)芳環(huán)，且還可包含一個(gè)或多個(gè)選自S、O、N、NR4、SO、CO或SO2的X基團(tuán)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，E為單環(huán)芳香環(huán)系或二環(huán)或三環(huán)芳香環(huán)系或環(huán)烴基。在環(huán)系中的碳原子被取代的情況下，優(yōu)選1、2或3個(gè)碳原子被上述X基團(tuán)替代。
在通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)中，E優(yōu)選為任意被一個(gè)或多個(gè)取代基R’取代的苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基和2-蒽基。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物中的E是被一個(gè)或多個(gè)取代基R’任意取代的苯基，或被一個(gè)或多個(gè)取代基R’任意取代的環(huán)烴基。
在通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)中，優(yōu)選的取代基R’是硝基、鹵素、烴基氧基、鹵代烴基、鹵代烴基氧基、雜芳基、烴基或芳基，更優(yōu)選地R’為Br、F、Cl、CF3、OCF3、乙氧基或甲氧基。
在通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)中，優(yōu)選的雜芳基是咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡喃基、吡唑基、吡嗪基、噻唑基、1H-四唑-2-基、1H-四唑-3-基或噁唑基。
在通式(I)中t優(yōu)選為1或2。
在通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)中t優(yōu)選為0、1或2。
在通式(I)中v優(yōu)選為0或1。
在通式(Ia)或通式(IV)中s優(yōu)選為0或1。
在通式(III)中r優(yōu)選為0。
在通式(III)中L優(yōu)選為碳或氮原子。
在通式(III)中M優(yōu)選為氮原子或碳原子。
在通式(III)中G優(yōu)選為碳、CO或氮原子。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(III)化合物中L、M和G為碳原子，r＝0、q＝0、t＝1，E為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，且A為五元環(huán)。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(III)化合物中L、M和G為碳原子，r＝0、t＝1，E為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y為H或F，且A為五元環(huán)。
在本發(fā)明另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(III)化合物中L為碳原子、M為氮原子、G＝CO，r＝0、q＝0、t＝1，E為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，A為五元環(huán)并且所述虛線不存在。
在本發(fā)明另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(III)化合物中L為碳原子、M為氮原子、G＝CO，r＝0、t＝1，E為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y為H或F，A為五元環(huán)并且所述虛線不存在。
在本發(fā)明其它特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(III)化合物中L和M為氮原子、G＝CO，r＝0、q＝0、t＝1，E為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，A為五元環(huán)并且所述虛線不存在。
在本發(fā)明另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(III)化合物中L和M為氮原子、G＝CO，r＝0、t＝1，E為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y為H或F，A為五元環(huán)并且所述虛線不存在。
在本發(fā)明另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(III)化合物中L和M為碳原子、G為氮原子，Z1＝O(因而r＝1)、q＝0、t＝1，E為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，A為五元環(huán)并且所述虛線是一根鍵。
在本發(fā)明另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(III)化合物中L和M為碳原子、G為氮原子，Z1＝O(因而r＝1)、t＝1，E為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y為H或F，A為五元環(huán)并且所述虛線是一根鍵。
在本發(fā)明另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(III)化合物中M為碳原子、L和G為氮原子，E為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，A為五元環(huán)并且所述虛線是一根鍵。
在本發(fā)明另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(III)化合物中M為碳原子、L和G為氮原子，E為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y為H或F，A為五元環(huán)并且所述虛線是一根鍵。
在通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物中，D為O、S、SO2、NR4或CH2。當(dāng)m＝1時(shí)，D優(yōu)選為S或更優(yōu)選為O。
在其它優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物中的m和q為0，Y為氫、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴基氧基、烴基、環(huán)烴基或E，優(yōu)選為F、CF3、OCF3、被一個(gè)或多個(gè)取代基R’任意取代的苯基，或更優(yōu)選被一個(gè)或多個(gè)F、Cl、甲氧基、乙氧基、CF3或OCF3任意取代的苯基。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物中，q＝0、t＝1，A為碳環(huán)非芳香環(huán)系，Y為H或F，或E為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基。
在本發(fā)明另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物中，q＝0、t＝1，A為碳環(huán)非芳香環(huán)系，且E和Y分別為取代或未取代的亞苯基和苯基。
在本發(fā)明另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物中，D＝O(此時(shí)m＝1)，R3為H(此時(shí)n＝1)，q＝1，t＝1，且E為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y為未取代的或被Cl、F和/或CF3、甲氧基、乙氧基或OCF3取代的苯基，且A為碳環(huán)非芳香環(huán)系。
在本發(fā)明另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物中，D＝O(此時(shí)m＝1)、n＝0、q＝1、t＝1，E為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y為未取代的或被Cl、F和/或CF3、甲氧基、乙氧基或OCF3取代的苯基，且A為碳環(huán)非芳香環(huán)系。
在本發(fā)明另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物中，D＝S(此時(shí)m＝1)、n＝0、q＝1、t＝1，E為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y為未取代的或被甲氧基、乙氧基、Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，且A為碳環(huán)非芳香環(huán)系。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物中，q＝0、t＝1，A為其中一個(gè)碳原子被O替代的非芳香環(huán)系，或Y為H或F，且E為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基。
在本發(fā)明另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物中，q＝0、t＝1，A為其中一個(gè)碳原子被O替代的非芳香環(huán)系，或E和Y分別為取代或未取代的亞苯基和苯基。
在另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物中，D＝O(此時(shí)m＝1)、R3為H(此時(shí)n＝1)、q＝1、t＝1，E為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y為未取代的或被甲氧基、乙氧基、Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，且A為其中一個(gè)碳原子被O替代的非芳香環(huán)系。
在另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物中，D＝O(此時(shí)m＝1)、n＝0、q＝1、t＝1，E為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，且A為其中一個(gè)碳原子被O替代的非芳香環(huán)系。
在另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物中，D＝S(此時(shí)m＝1)、n＝0、q＝1、t＝1，E為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y為未取代的或被甲氧基、乙氧基、Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，且A為其中一個(gè)碳原子被O替代的非芳香環(huán)系。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物中，q＝0、t＝1，A為其中一個(gè)碳原子被S替代的非芳香環(huán)系，或Y為H或F，且E為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基。
在本發(fā)明另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物中，q＝0、t＝1，A為其中一個(gè)碳原子被S替代的非芳香環(huán)系，或E和Y分別為取代或未取代的亞苯基和苯基。
在另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物中，D＝O(此時(shí)m＝1)、R3為H(此時(shí)n＝1)、q＝1、t＝1，E為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y為未取代的或被甲氧基、乙氧基、Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，且A為其中一個(gè)碳原子被S替代的非芳香環(huán)系。
在另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物中，D＝O(此時(shí)m＝1)、n＝0、q＝1、t＝1，E為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y為未取代的或被甲氧基、乙氧基、Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，且A為其中一個(gè)碳原子被S替代的非芳香環(huán)系。
在另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物中，D＝S(此時(shí)m＝1)、n＝0、q＝1、t＝1，E為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y為未取代的或被甲氧基、乙氧基、Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，且A為其中一個(gè)碳原子被S替代的非芳香環(huán)系。
在通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)中，q為0或1。如果q為1且n為0或1，則D優(yōu)選為O(此時(shí)m＝1)。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(I)化合物中t＝1、Z1＝O、Z2＝O(此時(shí)r＝1)、X＝CO，E為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y為未取代的或被甲氧基、乙氧基、Cl、F和/或CF3或OCF3取代的苯基，同時(shí)A為五元芳香環(huán)系，且R2與和R8相連的氮原子構(gòu)成六元雜環(huán)，其條件是R2為-[CH2]s，且R8不存在；及A為五元碳環(huán)系。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(I)化合物中t＝1、Z1＝O、Z2＝O(此時(shí)r＝1)、X＝CO，E為未取代的或被Cl、F和/或CF3或OCF3取代的亞苯基，Y為H或F，R2與和R8相連的氮原子構(gòu)成六元雜環(huán)，其條件是R2為-[CH2]s，且R8不存在；且A為五元碳環(huán)系。
本發(fā)明的待使用的通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物可與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸或堿形成鹽。這類鹽的例子如堿金屬鹽，特別是鈉鹽和鉀鹽，或銨鹽。
本發(fā)明化合物可用于多種能受益于對(duì)嘧啶代謝的抑制的人或動(dòng)物疾病，優(yōu)選為人類疾病。這類疾病是-纖維變性、眼色素層炎、鼻炎、哮喘或關(guān)節(jié)病，特別是關(guān)節(jié)病-各種形式的風(fēng)濕病-急性免疫學(xué)事件和病癥，例如膿毒病、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性膿毒病、中毒性休克綜合征、急性呼吸窘迫綜合征、中風(fēng)、再灌注損傷、CNS損傷、嚴(yán)重的過(guò)敏癥形式、移植物對(duì)宿主的反應(yīng)和宿主對(duì)移植物的反應(yīng)、阿耳茨海默氏病或熱病、再狹窄、慢性肺炎性疾病、矽肺、肺肉瘤病、骨再吸收疾病。這些免疫學(xué)事件也包括所需的對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)和抑制。
-各類自身免疫性疾病，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、胰島素依賴性糖尿病和非胰島素依賴性糖尿病、及紅斑狼瘡、潰瘍性結(jié)膜炎、Morbus Crohn、炎性腸道疾病，以及其它慢性炎癥、慢性腹瀉；-諸如牛皮癬的皮膚病-進(jìn)行性視網(wǎng)膜萎縮-包括機(jī)會(huì)感染在內(nèi)的各類感染。
本發(fā)明化合物及用其制備的藥物通常用于治療細(xì)胞增殖病癥，治療或預(yù)防免疫學(xué)疾病或疾病狀態(tài)(例如炎性疾病、神經(jīng)免疫學(xué)疾病、自身免疫性疾病或其它疾病)。
本發(fā)明化合物也可用于開發(fā)免疫調(diào)節(jié)和抗炎藥物，或更廣泛地用于治療可受益于抑制嘧啶生物合成的疾病。
本發(fā)明化合物還可用于治療由惡性細(xì)胞增殖引起的疾病，例如各類血液癌癥和實(shí)體癌癥(solid cancer)。因此，本發(fā)明化合物及用其制備的藥物通常用于調(diào)節(jié)細(xì)胞活化、細(xì)胞增殖、細(xì)胞存活、細(xì)胞分化、細(xì)胞循環(huán)、細(xì)胞成熟和細(xì)胞死亡，或者誘導(dǎo)代謝的系統(tǒng)變化，例如糖、脂質(zhì)或蛋白代謝的變化。其還可用于支持細(xì)胞的產(chǎn)生制造(generation poiesis)或者提供組織生成和降解的治療性控制和細(xì)胞、組織養(yǎng)護(hù)和血細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的治療性調(diào)節(jié)，所述細(xì)胞的產(chǎn)生制造包括由例如毒性試劑、輻射、免疫治療、成長(zhǎng)缺陷、營(yíng)養(yǎng)不良、吸收障礙、免疫失調(diào)、貧血等等引起的細(xì)胞缺失或破壞之后的血細(xì)胞生長(zhǎng)和產(chǎn)生(促造血作用)。
這些疾病或疾病狀態(tài)包括但不限于癌癥，例如血液腫瘤(例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤)或?qū)嶓w腫瘤(例如乳房、前列腺、肝、膀胱、肺、食管、胃、結(jié)腸直腸、泌尿生殖、胃腸、皮膚、胰、腦、子宮、結(jié)腸、頭和頸、以及卵巢、黑瘤、星型細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌、諸如卡波西氏肉瘤和骨肉瘤的肉瘤)，治療與T-細(xì)胞相關(guān)的病癥，如再生障礙性貧血和迪喬治氏綜合征、格雷夫斯病。
已發(fā)現(xiàn)來(lái)氟米特能抑制細(xì)胞培養(yǎng)物中的HCMV復(fù)制。眼皰疹是發(fā)達(dá)國(guó)家中最常見的傳染性失明的原因。僅在美國(guó)，每年就有約50,000病例，其中90％是初始感染的復(fù)發(fā)。用抗病毒劑和皮質(zhì)類固醇治療復(fù)發(fā)病例。另一種皰疹病毒——巨細(xì)胞病毒是艾滋病患者中視網(wǎng)膜損傷和失明的常見原因。本發(fā)明化合物可單獨(dú)使用或與諸如Ganciclovir和Foscarnet的其它抗病毒化合物結(jié)合使用來(lái)治療這類疾病。
本發(fā)明化合物還可用于人和動(dòng)物中由原生動(dòng)物感染引起的疾病。這類牲畜或人致病性原生動(dòng)物優(yōu)選為頂復(fù)亞門或肉鞭蟲門的細(xì)胞內(nèi)活性寄生蟲，特別是錐蟲屬、瘧原蟲(Plasmodia)、利什曼原蟲屬、巴貝蟲(Babesia)和泰累爾梨漿蟲(Theileria)、隱孢子蟲屬、Sacrocystida、變形蟲(Amoebia)、球蟲類和毛滴蟲目。這些活性物質(zhì)或?qū)?yīng)的藥物特別適合于治療由鐮狀瘧原蟲引起的熱帶瘧疾，由間日瘧原蟲或卵形瘧原蟲引起的間日瘧，以及治療由三日瘧原蟲引起的三日瘧。其還適用于治療由鼠弓形體引起的弓形體病，由例如貝氏等孢子球蟲引起的球蟲病，由豬-人肉孢子蟲引起的腸肉孢子蟲病，由痢疾變形蟲引起的痢疾，由小型隱孢子蟲引起的隱孢子蟲病，由克氏錐蟲引起的Chargas’病，由布氏羅德西亞錐蟲或布氏岡比亞錐蟲引起的昏睡病，皮膚和內(nèi)臟及其它形式的利什曼病。其還適用于治療感染牲畜致病性原生動(dòng)物的動(dòng)物，所述牲畜致病性原生動(dòng)物如引起牛二梨漿貝蟲病的病原體——小泰累爾氏梨漿蟲，在非洲引起牛非洲錐蟲病的病原體——?jiǎng)偣F蟲剛果亞種或活動(dòng)錐蟲vivax亞種、布氏錐蟲布氏亞種，引起蘇拉病的布氏伊氏錐蟲，引起牛和水牛的牛梨漿蟲病的病原體——二聯(lián)梨漿蟲，引起歐洲牛巴貝蟲病(Babesiosis)及狗、貓和綿羊巴貝蟲病的病原體——牛巴貝蟲，引起綿羊、牛和豬的肉孢子蟲病的病原體——ovicanis和ovifelis肉孢子蟲，引起牛和鳥類的隱孢子蟲病的病原體——隱孢子蟲，引起兔、牛、綿羊、山羊、豬和鳥類，特別是雞和火雞的球蟲病的病原體——艾美球蟲屬和等孢子球蟲屬的病原體。本發(fā)明化合物優(yōu)選用于治療球蟲病或瘧疾感染，或制備用于治療這些疾病的藥物或食物。這種治療可以是預(yù)防性的或治療性的。在瘧疾治療中，本發(fā)明化合物可與其它抗瘧疾試劑結(jié)合。
本發(fā)明化合物還可用于病毒感染或由例如卡氏肺囊蟲引起的其它感染。
通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物及其藥理學(xué)可接受的鹽本身、彼此結(jié)合的混合物形式或藥物制劑形式可用作治療劑對(duì)動(dòng)物，優(yōu)選為哺乳動(dòng)物特別是人、狗和雞進(jìn)行給藥，其可在腸道內(nèi)或非腸道使用，并含有有效劑量的至少一種通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物或其鹽作為活性成分，以及常規(guī)藥用無(wú)害賦形劑和添加劑。通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物也可以其鹽形式給藥，該鹽形式是通過(guò)將對(duì)應(yīng)化合物與生理學(xué)可接受的酸和堿反應(yīng)得到。
所述治療劑可以例如藥丸、片劑、包被的片劑、糖衣片、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、糖漿劑、乳劑或懸浮液劑形式口服給藥，或作為氣霧劑混合物給藥。然而，也可以例如栓劑形式進(jìn)行直腸給藥，以注射劑或輸注劑形式進(jìn)行非腸道給藥，或以軟膏、乳膏或酊劑的形式經(jīng)皮給藥。
除通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)的活性化合物外，所述藥物組合物還可包含常規(guī)的通常為惰性的載體材料或賦形劑。因此，所述藥物制劑還可含有添加劑，例如填充劑、膨脹劑、崩解劑、結(jié)合劑、助流劑、潤(rùn)濕劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑或香料、緩沖物質(zhì)，此外還有用于獲得貯存效果的溶劑或增溶劑或試劑，以及用于改變滲透壓的鹽，包被試劑或抗氧劑。其還可含有兩種或更多種通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物，或其藥理學(xué)可接受的鹽以及其它治療活性物質(zhì)。
因此，本發(fā)明化合物可以單一物質(zhì)的形式使用，或與其它活性化合物結(jié)合使用，例如與已知用于治療前述疾病的藥物結(jié)合，其中在后一情況下可觀察到有利的附加增強(qiáng)效果。對(duì)人類的適合給藥劑量是5-500mg。
可使用藥用惰性無(wú)機(jī)或有機(jī)賦形劑制備所述藥物制劑。例如，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等來(lái)制備藥丸、片劑、包被的片劑和硬明膠膠囊。用于軟明膠膠囊和栓劑的賦形劑為例如脂肪、蠟、半固體和液體多元醇、天然或硬化油等。適合用于生產(chǎn)溶液劑和糖漿劑的賦形劑是例如水、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖、多元醇等。適合用于生產(chǎn)注射溶液劑的賦形劑是例如水、乙醇、甘油、多元醇或植物油。
所述劑量可在很寬范圍內(nèi)變化，并應(yīng)適合每種情況下的個(gè)體的疾病狀態(tài)。對(duì)上述用途，適合的劑量將根據(jù)給藥方式、待治療的具體疾病狀態(tài)及所需效果而改變。然而，通常在約1-100mg/kg動(dòng)物體重的劑量比率可得到滿意的效果，優(yōu)選為1-50mg/kg。適用于大型哺乳動(dòng)物如人的劑量比率約為從10mg/天到3g/天，通常每天給藥一次，以分散劑量給藥2-4次，或以緩釋形式給藥。
在根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選給藥方式，口服給藥的情況下，通常每天劑量約為每個(gè)人類個(gè)體10-5000mg，優(yōu)選為50-500mg。在其它給藥的方式的情況下，每天劑量為類似的范圍。
還可使用通式(I)、通式(Ia)、通式(III)或通式(IV)化合物的能在體內(nèi)釋放所述活性化合物的前體(前藥)或適當(dāng)修飾的形式。這類前體，如R6或R1優(yōu)選實(shí)施方案的前體，可通過(guò)例如用酯基屏蔽所述自由的酸基團(tuán)來(lái)獲得，其隨后可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為所述自由的酸基團(tuán)[F.W.Sum et.al.Bioorg.&Med.Chem.Lett.9(1999)，1921-1926；Ada Rephaeli et.al.DrugDevelopment Research 50(2000)379-391；H.Ishikawa，Current Med.Chem.6(1999)，575-597]。R6或R1優(yōu)選實(shí)施方案的另一前體是四唑，如J.Herr，Bioorg.&Med.Chem.Lett.10(2002)，3379-3393所述，其為羧酸基團(tuán)的另一種代謝耐受的等排(isosteric)替代物。R5優(yōu)選實(shí)施方案的前體可通過(guò)例如用羥基屏蔽所述脒，其隨后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為所述自由的脒[R.M.Scarborough，J.Med.Chem.43，19，(2000)，3454-3473]。
實(shí)施例1.環(huán)戊-1-烯-1，2，3-三羧酸單酰胺和環(huán)戊-1-烯-1，2，5-三羧酸單酰胺及衍生物的合成在300W太陽(yáng)燈照射下，將溶于氯仿(3ml)的環(huán)戊-1-烯-1，2-二羧酸甲酯(1equ，1mmol)溶液在70℃加熱回流。在加熱和照射條件下3小時(shí)內(nèi)每次少量加入N-溴琥珀酰亞胺(1.05equ)。繼續(xù)加熱和照射2小時(shí)。反應(yīng)完成后(TLC監(jiān)控)，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，真空下除去溶劑，殘余物以己烷/乙酸乙酯梯度溶液進(jìn)行快速層析純化，得到3-溴-環(huán)戊-1-烯-1，2-二羧酸二甲酯，收率60％-80％。
在惰性條件下將3-溴-環(huán)戊-1-烯-1，2-二羧酸二甲酯溶于乙腈。一次加入氰化四乙基銨(1.1equ)。在惰性氣體中，將混合物攪拌直到反應(yīng)完成(通過(guò)TLC監(jiān)控為2小時(shí))。真空下除去溶劑，殘余物以己烷/乙酸乙酯梯度溶液進(jìn)行快速層析純化，得到25％收率的3-氰基-環(huán)戊-1-烯-1，2-二羧酸二甲酯。
將3-氰基-環(huán)戊-1-烯-1，2-二羧酸二甲酯溶解在濃鹽酸中并回流4小時(shí)。真空下除去溶劑。所得殘余物用HPLC純化得到50％收率的產(chǎn)物。
將環(huán)戊-1-烯-1，2，3-三羧酸懸浮在乙酸酐中，并攪拌8小時(shí)。真空下除去溶劑，并且所得粗產(chǎn)物直接使用無(wú)需進(jìn)一步純化。
將所得酸酐(1equ，1mmol)溶解在二氯甲烷(3ml)中，并向該溶液中加入4-氨基聯(lián)苯衍生物(1equ，1mmol)。室溫下攪拌18小時(shí)后，真空下除去溶劑，所得殘余物用HPLC純化得到環(huán)戊-1-烯-1，2，3-三羧酸單酰胺和環(huán)戊-1-烯-1，2，5-三羧酸單酰胺衍生物。
2.環(huán)戊-1-烯-1，2-二羧酸2-羥基酰胺1-單酰胺衍生物的合成室溫下，將溶于二甲基甲酰胺(3ml)的環(huán)戊-1-烯-1，2-二羧酸單酰胺(1equ，1mmol)和TBTU(1equ，1mmol)的溶液攪拌10分鐘。此后，加入O-叔丁基羥胺鹽酸鹽(1equ，1mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1equ，1mmol)，并將所得溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。真空下除去溶劑，所得殘余物用HPLC純化得到純產(chǎn)物。
3.3-羥基-環(huán)戊烯-二羧酸-單酰胺和5-羥基-環(huán)戊烯-二羧酸-單酰胺的合成將溶于氯仿(3ml)的5，6-二氫-4H-環(huán)戊[c]呋喃-1，3-二酮(1equ，1mmol)的溶液在70℃加熱回流。在用300W太陽(yáng)燈照射所述溶液的過(guò)程中，每次少量加入N-溴琥珀酰亞胺(1.2equ，1.2mmol)。1小時(shí)后，將所述溶液冷卻至室溫，并在真空下除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(3ml)，并加入4-氨基-聯(lián)苯-衍生物(1equ，1mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌18小時(shí)。真空下除去溶劑，并將所得殘余物溶于乙腈/水，并用HPLC純化得到3-羥基-環(huán)戊烯-二羧酸-單酰胺和5-羥基-環(huán)戊烯-二羧酸-單酰胺。
4.環(huán)戊烯二羧酸2-單酰胺1-烴基酯的合成將5，6-二氫-4H-環(huán)戊[c]呋喃-1，3-二酮(1equ，1mmol)溶解在相應(yīng)的醇(3ml)中，并在室溫下攪拌18小時(shí)得到所需的單烴基酯。此后，真空下除去溶劑，所得殘余物在下一步中直接使用無(wú)需進(jìn)一步純化。
將環(huán)戊-1-烯-1，2-二羧酸單烴基酯(1equ，1mmol)溶于二氯甲烷并在冰浴冷卻下滴加如亞硫酰氯(1.2equ，1.2mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，并在真空下除去溶劑。該產(chǎn)物也在下一步中直接使用無(wú)需純化。
將2-氯羰基-環(huán)戊-1-烯羧酸烴基酯溶解在二氯甲烷(3ml)中，并加入一份對(duì)應(yīng)的4-氨基-聯(lián)苯。所得混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，并隨后在真空下除去溶劑。所得產(chǎn)物通過(guò)重結(jié)晶純化。
實(shí)施例13-(3-氟-3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨基甲酰基)-環(huán)戊-2-烯-1，2-二羧酸。LC/(+)-ESI-MSm/z＝400[M+H]+。
實(shí)施例22-(3-氟-3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-環(huán)戊-1-烯-1，3-二羧酸。LC/(+)-ESI-MSm/z＝400[M+H]+。
實(shí)施例32-(3-氟-3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-環(huán)戊-1-烯羧酸甲酯。LC/(+)-ESI-MSm/z＝370[M+H]+。
實(shí)施例4環(huán)戊-1-烯-1，2-二羧酸1-[(3-氟-3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-酰胺]2-羥基酰胺。LC/(+)-ESI-MSm/z＝371[M+H]+。
實(shí)施例53-羥基-2-(2，3，5，6-四氟-3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-環(huán)戊-1-烯羧酸。LC/(+)-ESI-MSm/z＝480[M+H]+。
實(shí)施例65-羥基-2-(2，3，5，6-四氟-3′-三氟甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-環(huán)戊-1-烯羧酸。LC/(+)-ESI-MSm/z＝480[M+H]+。
實(shí)施例72-(3′-乙氧基-3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-3-羥基-環(huán)戊-1-烯羧酸。LC/(+)-ESI-MSm/z＝404[M+H]+。
實(shí)施例82-(3′-乙氧基-3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-5-羥基-環(huán)戊-1-烯羧酸。LC/(+)-ESI-MSm/z＝404[M+H]+。
實(shí)施例92-(1’，3’-二甲氧基-3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-3-羥基-環(huán)戊-1-烯羧酸。LC/(+)-ESI-MSm/z＝420[M+H]+。
實(shí)施例102-(1′，3′-二甲氧基-3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基氨基甲酰基)-5-羥基-環(huán)戊-1-烯羧酸。LC/(+)-ESI-MSm/z＝420[M+H]+。
實(shí)施例113-羥基-2-(3，5，2′-三氟-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-環(huán)戊-1-烯羧酸。LC/(+)-ESI-MSm/z＝378[M+H]+。
實(shí)施例125-羥基-2-(3，5，2′-三氟-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-環(huán)戊-1-烯羧酸。LC/(+)-ESI-MSm/z＝378[M+H]+。
實(shí)施例132-(2-氯-2′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨基甲酰基)-3-羥基-環(huán)戊-1-烯羧酸。LC/(+)-ESI-MSm/z＝388[M+H]+。
實(shí)施例142-(2-氯-2′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-5-羥基-環(huán)戊-1-烯羧酸。LC/(+)-ESI-MSm/z＝388[M+H]+。
實(shí)施例152-(2′-氯-3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基氨基甲酰基)-3-羥基-環(huán)戊-1-烯羧酸。LC/(+)-ESI-MSm/z＝394[M+H]+。
實(shí)施例162-(2′-氯-3，5-二氟-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-5-羥基-環(huán)戊-1-烯羧酸。LC/(+)-ESI-MSm/z＝394[M+H]+。
實(shí)施例172-(3-氟-3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-3-羥基-環(huán)戊-1-烯羧酸。LC/(+)-ESI-MSm/z＝372[M+H]+。
實(shí)施例182-(3-氟-3′-甲氧基-聯(lián)苯-4-基氨基甲?；?-5-羥基-環(huán)戊-1-烯羧酸。LC/(+)-ESI-MSm/z＝372[M+H]+。
3.DHODH活性的抑制分析標(biāo)準(zhǔn)的分析混合物含有50μM decyclo ubichinone、100μM二氫乳清酸，60μM 2，6-二氯靛酚，以及20mU DHODH。所用重組酶的單位體積活性為30U/ml。在50mM TrisHCl(150mM KCl，0.1％Triton X-100，pH8.0)、30℃、最終體積1ml的條件下進(jìn)行檢測(cè)。將各組分混合，通過(guò)加入二氫乳清酸引發(fā)反應(yīng)。通過(guò)分光光度法檢測(cè)600nm處光吸收的降低對(duì)所述反應(yīng)過(guò)程跟蹤2分鐘。
在標(biāo)準(zhǔn)分析中再用數(shù)量變化的抑制劑進(jìn)行抑制研究。為確定IC50值(50％抑制所需的抑制劑濃度)至少需應(yīng)用五種不同的抑制劑濃度。
用Prof.M.Lffler，Marburg，Germany[M.Lffler，Chem.Biol.Interact.124，(2000)，61-76]提供的重組人以及重組小鼠DHODH進(jìn)行這些研究。
實(shí)施例5、6、7、8、11、12、13、14、15、16、17和18顯示出＜1μM的IC50值(人DHODH)。實(shí)施例9和10顯示出＜5μM的IC50值(人DHODH)。實(shí)施例1、2、3和4顯示出＞5μM的IC50值(人DHODH)。
權(quán)利要求
1.通式(I)化合物及其鹽和生理功能性衍生物， 其中，A為含有4-8個(gè)碳原子的非芳香環(huán)系，其中所述環(huán)系包括至少一個(gè)雙鍵，并且環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被X基團(tuán)替代，其中X選自S、O、N、NR4、SO、CO或SO2；D為O、S、SO2、NR4或CH2；Z1和Z2相互獨(dú)立地為O、S或NR5；R1獨(dú)立地為-CO2R”、-SO3H、-CONR*R”、-CR”O(jiān)、-SO2-NR*R”、-NO2、-SO2-R”、-SO-R*、-CN、烴基氧基、-OH、-SH、烴基硫基、-NR”-CO2-R’、-NR”-CO-R*、-NR”-SO2-R’、-O-CO-R*、-O-CO2-R*、-O-CO-NR*R”；環(huán)烴基、烴基氨基、羥基烴基氨基、芳基或雜芳基；R9獨(dú)立地為H、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴基氧基或烴基；R*獨(dú)立地為H、烴基、環(huán)烴基、氨基烴基、烴基氧基、-OH、-SH、烴基硫基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴基氧基、芳基或雜芳基；R”獨(dú)立地為氫、鹵代烴基、羥基烴基、烴基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基或氨基烴基；R2為H或OR6或NHR7；R3為H、烴基、環(huán)烴基、芳基、芳基烴基、烴基氧基、O-芳基、O-環(huán)烴基、鹵素、氨基烴基、烴基氨基、羥氨基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴基氧基、雜芳基、烴基硫基、S-芳基或S-環(huán)烴基；R4為H、烴基、環(huán)烴基、芳基或雜芳基；R5為H、OH、烴基氧基、O-芳基、烴基或芳基；R6為H、烴基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基、芳基烴基、烴基芳基、烴基氧基烴基、?；谆?、(酰氧基)烴基、不對(duì)稱(酰氧基)烴基二酯或二烴基磷酸酯；R7為H、烴基、芳基、烴基氧基、O-芳基、環(huán)烴基或O-環(huán)烴基；R8為氫或烴基；E為烴基或環(huán)烴基，或者單環(huán)或多環(huán)的取代或未取代的環(huán)系，其可含有一個(gè)或多個(gè)X基團(tuán)并且包含至少一個(gè)芳環(huán)；Y為氫、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴基氧基、烴基、環(huán)烴基、單環(huán)或多環(huán)的取代或未取代的環(huán)系，所述環(huán)系可含有一個(gè)或多個(gè)X基團(tuán)并且包含至少一個(gè)芳環(huán)，或 m為0或1；n為0或1；p為0或1；r為0或1；q為0或1；t為1-3；及v為0-3。
2.通式(Ia)化合物及其鹽和生理功能性衍生物， 其中，A為含有4、5、6、7或8個(gè)碳原子的非芳香環(huán)系，其中所述環(huán)系包括至少一個(gè)雙鍵，并且環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被X基團(tuán)替代，其中X選自S、O、N、NR4、SO、CO或SO2；D為O、S、SO2、NR4或CH2；Z1和Z2相互獨(dú)立地為O、S或NR5；R1獨(dú)立地為H、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴基氧基、-CO2R”、-SO3H、-OH、-CONR*R”、-CR”O(jiān)、-SO2-NR*R”、-NO2、-SO2-R”、-SO-R*、-CN、烴基氧基、烴基硫基、芳基、-NR”-CO2-R’、-NR”-CO-R*、-NR”-SO2-R’、-O-CO-R*、-O-CO2-R*、-O-CO-NR*R”、環(huán)烴基、烴基氨基、羥基烴基氨基、-SH、雜芳基或烴基；R*獨(dú)立地為H、烴基、環(huán)烴基、氨基烴基、烴基氧基、-OH、-SH、烴基硫基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴基氧基、芳基或雜芳基；R”獨(dú)立地為氫、鹵代烴基、羥基烴基、烴基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基或氨基烴基；R2為NHOH或者R2與和R8相連的氮原子形成五元或六元雜環(huán)，其條件是R2為-[CH2]s且R8不存在；R3為H、烴基、環(huán)烴基、芳基、烴基氧基、O-芳基、O-環(huán)烴基、鹵素、氨基烴基、烴基氨基、羥氨基、羥基烴基、鹵代烴基氧基、雜芳基、烴基硫基、S-芳基、S-環(huán)烴基、芳基烴基或鹵代烴基；R4為H、烴基、環(huán)烴基、芳基或雜芳基；R5為H、OH、烴基氧基、O-芳基、烴基或芳基；R8為氫或烴基；E為烴基或環(huán)烴基，或者單環(huán)或多環(huán)的取代或未取代的環(huán)系，所述環(huán)系可含有一個(gè)或多個(gè)X基團(tuán)并且包含至少一個(gè)芳環(huán)；Y為氫、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴基氧基、烴基、環(huán)烴基、單環(huán)或多環(huán)的取代或未取代的環(huán)系，所述環(huán)系可含有一個(gè)或多個(gè)X基團(tuán)并且包含至少一個(gè)芳環(huán)，或 m為0或1；n為0或1；p為0或1；r為0或1；q為0或1；s為0-2；及t為0-3；其條件是不包括以下化合物其中環(huán)A為未取代的含6個(gè)碳原子且在所述CZ1和CZ2取代基之間有一雙鍵的碳環(huán)，Z1＝Z2＝O，且s為0的化合物；1，3，5-三芐基-2，4，6-三羰基吡咯并[3，4-d]咪唑、1，3-二芐基-5-(4-甲氧基-芐基)-2，4，6-三羰基吡咯并[3，4-d]咪唑、1，3-雙-(4-甲氧基芐基)-5-芐基-2，4，6-三羰基吡咯并[3，4-d]咪唑和1，3-三-(4-甲氧基芐基)-2，4，6-三羰基-吡咯并[3，4-d]咪唑。
3.通式(III)化合物及其鹽和生理功能性衍生物， 其中，虛線指單鍵或雙鍵；A為含有4、5、6、7或8個(gè)碳原子的非芳香環(huán)系，其中所述環(huán)系包括至少一個(gè)雙鍵，并且環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被X基團(tuán)替代，其中X選自S、O、N、NR4、SO、CO或SO2；D為O、S、SO2、NR4或CH2；G為O、S、SO2、CO、N、NR4、CR1或CHR1；L為N或CR1；M為N或CR5；Z1為O、S或NR5、NR4CONR4、CONR4或CO；R1獨(dú)立地為H、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴基氧基、-CO2R”、-SO3H、-OH、-CONR*R”、-CR”O(jiān)、-SO2-NR*R”、-NO2、-SO2-R”、-SO-R*、-CN、烴基氧基、烴基硫基、芳基、-NR”-CO2-R’、-NR”-CO-R*、-NR”-SO2-R’、-O-CO-R*、-O-CO2-R*、-O-CO-NR*R”、環(huán)烴基、烴基氨基、羥基烴基氨基、-SH、雜芳基或烴基；R*獨(dú)立地為H、烴基、環(huán)烴基、氨基烴基、烴基氧基、-OH、-SH、烴基硫基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴基氧基、芳基或雜芳基；R”獨(dú)立地為氫、鹵代烴基、羥基烴基、烴基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基或氨基烴基；R3為H、烴基、環(huán)烴基、芳基、烴基氧基、O-芳基、O-環(huán)烴基、鹵素、氨基烴基、烴基氨基、羥氨基、羥基烴基、鹵代烴基氧基、雜芳基、烴基硫基、S-芳基、S-環(huán)烴基、芳基烴基或鹵代烴基；R4為H、烴基、環(huán)烴基、芳基或雜芳基；R5為H、OH、烴基氧基、O-芳基、烴基或芳基；R7為H、OH、烴基、芳基、烴基氧基、O-芳基、環(huán)烴基或O-環(huán)烴基；R8為氫或烴基；E為烴基或環(huán)烴基，或者單環(huán)或多環(huán)的取代或未取代的環(huán)系，所述環(huán)系可含有一個(gè)或多個(gè)X基團(tuán)并且包含至少一個(gè)芳環(huán)；Y為氫、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴基氧基、烴基、環(huán)烴基、單環(huán)或多環(huán)的取代或未取代的環(huán)系，所述環(huán)系可含有一個(gè)或多個(gè)X基團(tuán)并且包含至少一個(gè)芳環(huán)，或 m為0或1；n為0或1；p為0或1；r為0或1；q為0或1；及t為0-3。
4.通式(IV)化合物及其鹽和生理功能性衍生物， 其中，A為含有4、5、6、7或8個(gè)碳原子的非芳香環(huán)系，其中所述環(huán)系包括至少一個(gè)雙鍵，并且環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被X基團(tuán)替代，其中X選自S、O、N、NR4、SO、CO或SO2；D為O、S、SO2、NR4或CH2；Z1和Z2相互獨(dú)立地為O、S或NR5；R1獨(dú)立地為H、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴基氧基、-CO2R”、-SO3H、-OH、-CONR*R”、-CR”O(jiān)、-SO2-NR*R”、-NO2、-SO2-R”、-SO-R*、-CN、烴基氧基、烴基硫基、芳基、-NR”-CO2-R’、-NR”-CO-R*、-NR”-SO2-R’、-O-CO-R*、-O-CO2-R*、-O-CO-NR*R”、環(huán)烴基、烴基氨基、羥基烴基氨基、雜芳基、-SH或烴基；R*獨(dú)立地為H、烴基、環(huán)烴基、氨基烴基、烴基氧基、-OH、-SH、烴基硫基、羥基烴基、鹵代烴基、鹵代烴基氧基、芳基或雜芳基；R”獨(dú)立地為氫、鹵代烴基、羥基烴基、烴基、環(huán)烴基、芳基、雜芳基或氨基烴基；R2為H或OR6、NHR7、NR7OR7或者R2與和R8相連的氮原子形成六元雜環(huán)，其條件是R2為-[CH2]s且R8不存在；R3為H、烴基、環(huán)烴基、芳基、烴基氧基、O-芳基、O-環(huán)烴基、鹵素、氨基烴基、烴基氨基、羥氨基、羥基烴基、鹵代烴基氧基、雜芳基、烴基硫基、S-芳基、S-環(huán)烴基、芳基烴基或鹵代烴基；R4為H、烴基、環(huán)烴基、芳基或雜芳基；R5為H、OH、烴基氧基、O-芳基、烴基或芳基；R6為H、烴基、環(huán)烴基、芳基、芳基烴基、雜芳基、烴基芳基、烴基氧基烴基、?；谆?酰氧基)烴基、不對(duì)稱(酰氧基)烴基二酯或二烴基磷酸酯；R7為H、OH、烴基、芳基、烴基氧基、O-芳基、環(huán)烴基或O-環(huán)烴基；R8為氫或烴基；E為烴基或環(huán)烴基，或者單環(huán)或多環(huán)的取代或未取代的環(huán)系，所述環(huán)系可含有一個(gè)或多個(gè)X基團(tuán)并且包含至少一個(gè)芳環(huán)；Y為氫、鹵素、鹵代烴基、鹵代烴基氧基、烴基、環(huán)烴基、單環(huán)或多環(huán)的取代或未取代的環(huán)系，所述環(huán)系可含有一個(gè)或多個(gè)X基團(tuán)并且包含至少一個(gè)芳環(huán)，或 m為0或1；n為0或1；p為0或1；q為0或1；s為0-2；及t為0-3；其條件是不包括以下化合物5，5-二甲基-4-苯基-2-(3-苯基-脲基)-4，5-二氫-呋喃-3-羧酸甲酯、2[3-(4-氯苯基-脲基)]-5，5-二甲基-4-苯基-4，5-二氫-呋喃-3-羧酸甲酯、2[3-(4-甲氧基苯基-脲基)]-5，5-二甲基-4-苯基-4，5-二氫-呋喃-3-羧酸甲酯、2[3-(4-甲基苯基-脲基)]-5，5-二甲基-4-苯基-4，5-二氫-呋喃-3-羧酸甲酯、2[3-(4-硝基苯基-脲基)]-5，5-二甲基-4-苯基-4，5-二氫-呋喃-3-羧酸甲酯、4-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-2-(3-苯基-脲基)-4，5-二氫-呋喃-3-羧酸甲酯、4-(4-氯苯基)-2[3-(4-氯苯基-脲基)]-5，5-二甲基-4，5-二氫-呋喃-3-羧酸甲酯、4-(4-氯苯基)-2[3-(4-甲氧基苯基-脲基)]-5，5-二甲基-4，5-二氫-呋喃-3-羧酸甲酯、4-(4-氯苯基)-2[3-(4-甲基苯基-脲基)]-5，5-二甲基-4，5-二氫-呋喃-3-羧酸甲酯，或4-(4-氯苯基)-2[3-(4-硝基苯基-脲基)]-5，5-二甲基-4，5-二氫-呋喃-3-羧酸甲酯。
5.藥物組合物，含有游離態(tài)的權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的化合物，或其藥物可接受的鹽或生理功能性衍生物形式，以及藥物可接受的稀釋劑和載體。
6.用作藥物的如權(quán)利要求1所述的化合物。
7.用作藥物的如權(quán)利要求2所述的化合物，包括所排除的化合物。
8.用作藥物的如權(quán)利要求3所述的化合物。
9.用作藥物的如權(quán)利要求4所述的化合物，包括所排除的化合物。
10.權(quán)利要求1所述的化合物或其生理功能性衍生物或藥理學(xué)可耐受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療疾病或治療適應(yīng)癥，其中在所述治療中抑制二氫乳清酸脫氫酶是有利的。
11.權(quán)利要求2所述的包括其中所排除的化合物在內(nèi)的化合物，或其生理功能性衍生物或藥理學(xué)可耐受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療疾病或治療適應(yīng)癥，其中在所述治療中抑制二氫乳清酸脫氫酶是有利的。
12.權(quán)利要求3所述的化合物或其生理功能性衍生物或藥理學(xué)可耐受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療疾病或治療適應(yīng)癥，其中在所述治療中抑制二氫乳清酸脫氫酶是有利的。
13.權(quán)利要求4所述的包括其中所排除的化合物在內(nèi)的化合物，或其生理功能性衍生物或藥理學(xué)可耐受的鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療疾病或治療適應(yīng)癥，其中在所述治療中抑制二氫乳清酸脫氫酶是有利的。
14.如權(quán)利要求10-13中任一權(quán)利要求所述的用途，其中所述疾病或適應(yīng)癥選自風(fēng)濕病、急性免疫紊亂、自身免疫性疾病、由惡性細(xì)胞增殖引起的疾病、炎性疾病、在人和動(dòng)物中由原生動(dòng)物感染引起的疾病、由病毒感染和卡氏肺囊蟲引起的疾病、纖維變性、眼色素層炎、鼻炎、哮喘和關(guān)節(jié)病。
15.權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的化合物用于抑制DHODH的用途。
16.制備權(quán)利要求1-4中任一權(quán)利要求所述的化合物的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作藥物的通式(I)化合物及其鹽和生理功能性衍生物(見右圖)，其中A是含有4－8個(gè)碳原子的非芳香環(huán)系，其中所述環(huán)系包括至少一個(gè)雙鍵，并且環(huán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被X基團(tuán)替代，其中X選自S、O、N、NR
文檔編號(hào)A61P31/12GK1732147SQ200380107355
公開日2006年2月8日 申請(qǐng)日期2003年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月23日
發(fā)明者約翰·萊班, 梅爾廷·克拉利克 申請(qǐng)人:4Sc股份公司