專利名稱：具有變化濃度有益試劑的假體的制作方法
背景技術：
發(fā)明領域本發(fā)明涉及沿其長度具有變化濃度有益試劑的介入裝置，尤其涉及具有第一部分和第二部分的介入裝置，其中第一部分的有益試劑的局部面密度和在第二部分加載的有益試劑的局部面密度不同。本發(fā)明還涉及用于，尤其跨越多個假體，輸送局部面密度受控的有益試劑的介入裝置。
相關技術經(jīng)皮冠動脈腔內(nèi)成形術(PCTA)是治療心臟病的操作。該操作通常需要通過肱動脈或股動脈將導管組件導入病人的心臟血管系統(tǒng)，并在冠狀動脈管系統(tǒng)中推進該導管組件直到其氣囊部分位于閉塞損傷部位。一旦到達損傷部位，則氣囊膨脹到預定的尺寸，徑向抵壓損傷部位的動脈粥樣硬化斑塊以重塑脈管壁。隨后，氣囊排空使得導管組件可以從脈管系統(tǒng)中撤出。
雖然PCTA應用廣泛，但有兩個與眾不同的問題。第一，在擴張操作后的最初數(shù)小時之后或之內(nèi)，血管可能立刻出現(xiàn)急性閉塞。這種閉塞稱作“急性閉合”。在采用PTCA的病例中，急性閉合的發(fā)生率約5％。急性閉合的主要機制認為是彈性回位、動脈內(nèi)壁分離和/或血栓形成。和該操作相關的第二個問題是動脈在最初成功的血管成形術后的重新狹窄。重新狹窄稱作“再狹窄”，典型發(fā)生于血管成形術后的最初6個月內(nèi)。再狹窄被認為是由于細胞成份從動脈壁的增殖和遷移，和稱作“重新塑造”的動脈壁的幾何形狀改變以及其它原因。
為了減少動脈的閉塞、血栓的形成和/或再狹窄，在管腔內(nèi)植入可膨脹介入裝置或假體，其中一個例子包括支架，以維持血管的開放。另外，為了更好地實現(xiàn)這種血管疾病的治療，優(yōu)選在腔內(nèi)裝置或假體上加載一種或多種有益試劑，如抗增殖劑，來輸送到腔內(nèi)。一種常見的用于局部輸送藥物的應用技術是通過在支架表面涂覆聚合物載體，這公布在Berg等的美國專利No.5464650中，該公布內(nèi)容在此引入作為參考。通常認為這些傳統(tǒng)方法和產(chǎn)品對其針對的目的而言，已經(jīng)讓人滿意。但是，和這些藥物洗脫介入裝置相關的一些問題是藥物在整個介入裝置上加載的不定性，以及裝置和裝置之間藥物濃度的不定性。其它缺點包括不能嚴格控制和維持藥物濃度，不能對藥物在任何給定裝置上的分布或加載進行核實，不能按照受控并且預定的方式改變藥物的分布從而實現(xiàn)更符合需要的藥物加載情況，不能在裝置的同一表面上加載不同的、尤其是不相容的或反應性的藥物，以及難以控制輸送到管腔的有益試劑的局部面密度，尤其在該介入裝置是涂有有益試劑的重疊或分叉裝置的情況下。
從相關技術可以發(fā)現(xiàn)，在介入裝置上加載有益試劑例如藥物的傳統(tǒng)方法，通常要求在整個假體上涂覆能夠釋放治療藥物的聚合物，如同在Campbell的美國專利No.5649977和Dinh等的美國專利No.5591227所公布的那樣，這些公布內(nèi)容在此引入作為參考。由于某些介入裝置沿其長度可能有不同的表面積，所以傳統(tǒng)的加載技術導致非預期的或非理想的劑量變化。另外，如果需要將兩個或多個傳統(tǒng)加載的假體，例如具有嵌套的或分叉的支架重疊放置時，那么輸送到管腔的有益試劑總劑量將超過額定劑量或所需劑量。在介入裝置上加載有益試劑的傳統(tǒng)方法的另一個不足在于缺乏選擇性的劑量配制，例如在假體的不同位置提供不同的有益試劑或者不同濃度的同一有益試劑以實現(xiàn)在特定靶向位置的治療。
因此，需要有高效而經(jīng)濟的方法來控制有益試劑在假體上的加載，以提供具有不同有益試劑分布圖的介入裝置，從而實現(xiàn)對管腔的靶向位置的治療。另外，需要有介入裝置能夠提供在假體的不同表面加載兩種或多種有益試劑的組合治療，從而實現(xiàn)全身釋放以及釋放到管腔壁上。而且，還需要將不相容的有益試劑加載到假體的同一表面上。本發(fā)明的優(yōu)點在于能滿足這些需要。
發(fā)明綜述本發(fā)明的目的和優(yōu)點將在隨后的描述中得到體現(xiàn)并變得清楚明了，并且通過對本發(fā)明的實踐而熟知。
通過在書面說明書和其權利要求書以及附圖中特別指出的方法和系統(tǒng)，會認識并學會本發(fā)明的其它優(yōu)點。
為了獲得這些以及其它優(yōu)點并和本發(fā)明的目的保持一致，如所體現(xiàn)出的以及廣義描述的，本發(fā)明包括用于輸送有益試劑的介入裝置。當用于管腔中時，該裝置包括其中包括有管狀體的假體。該假體具有第一部分和第二部分，并至少部分加載了有益試劑以限定有益試劑的受控局部面密度。第一部分和第二部分的有益試劑的受控局部面密度是不同的。管狀體可以通過多個相互連接的結構元件限定。假體的第一部分可以是一套經(jīng)過選擇的互相連接的結構元件。所選的這套相互連接的結構元件可以限定至少一個沿著該管狀體的圓周伸出的環(huán)形元件。
根據(jù)本發(fā)明的進一步方面，提供了用來輸送有益試劑的介入裝置，其中假體的第一部分通過管狀體的第一長度限定，而假體的第二部分通過管狀體的第二長度限定。有益試劑的局部面密度在第一部分和第二部分的至少一個上可以是均勻的。有益試劑的局部面密度在第一部分和第二部分的至少一個上也可以是變化的。而且，在第一部分和第二部分的至少一個上的有益試劑可以通過流體分配器加載。在通過流體分配器加載之前，該有益試劑可以和粘合劑混合。另外，可以改變有益試劑和粘合劑的比例，以改變在假體上加載的有益試劑的局部面密度。所施加的有益試劑和粘合劑的混合物的量可以變化，以改變在假體上加載的有益試劑的局部面密度。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用來輸送有益試劑的介入裝置，其中假體包括位于管狀體表面上的基底材料層，有益試劑加載到基底材料層?；撞牧蠈涌梢韵薅ㄓ幸嬖噭┘虞d的模式。優(yōu)選的，基底材料層包括地塞米松。
根據(jù)本發(fā)明的更進一步方面，假體選自支架、移植體、支架-移植體、過濾器和其它血管內(nèi)裝置。
有益試劑包括但不局限于抗血栓劑、抗血凝劑、抗血小板劑、抗脂劑、溶解血栓劑、抗增殖劑、消炎劑、抑制增生劑、平滑肌細胞抑制劑、抗生素、生長因子抑制劑、細胞粘附抑制劑、細胞粘合促進劑、抗有絲分裂劑、抗纖維蛋白劑(antifibrin)、抗氧化劑、抗腫瘤劑、促進內(nèi)皮愈合劑、抗過敏物質、造影劑、病毒載體、反義化合物、低核苷酸、細胞滲透促進劑、血管生成劑和其組合物。
有益試劑包括但不局限于雷帕霉素、紫杉醇、雌二醇和稱作ABT-578的雷帕霉素類似物，即3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23S，26R，27R，34aS)-9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十六氫-9，27-二羥基-3-[(1R)-2-[(1S，3R，4R)-3-甲氧基-4-四唑-1-基)環(huán)己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧基-6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-環(huán)氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環(huán)三十一烯-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-異戊烯炔；23，27-環(huán)氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環(huán)三十一烯-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-異戊烯炔。
根據(jù)本發(fā)明的更進一步方面，提供了用于輸送有益試劑的介入裝置，其中有益試劑和溶劑混合。溶劑可以是異丁醇。
本發(fā)明還提供了用于輸送有益試劑的介入裝置，其中該裝置包括在管腔內(nèi)展開時包括管狀體的假體。假體至少部分加載了有益試劑，其中有益試劑的局部面密度沿著管狀體的選定部分變化。有益試劑的局部面密度可以沿著管狀體的所選部分以連續(xù)的梯度變化。有益試劑的局部面密度可以變化，使得有益試劑在假體的至少一端具有第一局部面密度，在假體的中間部分具有第二局部面密度，其中第一局部面密度可以和第二局部面密度不同。第一局部面密度可以小于第二局部面密度。當假體在管腔內(nèi)展開時，有益試劑的局部面密度也可以根據(jù)損傷的位置而變化。
根據(jù)本發(fā)明的進一步方面，有益試劑通過流體分配器加載。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于輸送有益試劑的介入裝置，其中有益試劑在用流體分配器加載之前和粘合劑混合。有益試劑和粘合劑的比值可以變化，以改變在假體上加載的有益試劑的局部面密度。施加的有益試劑和粘合劑的混合物的量也可以變化，以改變在假體上加載的有益試劑的局部面密度。
根據(jù)本發(fā)明的進一步方面，提供了用于輸送有益試劑的介入裝置的制備方法，其中該方法包括以下步驟提供當在管腔內(nèi)展開時包括管狀體的假體，其中該假體具有第一部分和第二部分；提供從假體上輸送的有益試劑；以及在假體上加載有益試劑，以限定有益試劑的受控局部面密度。有益試劑在第一部分的受控局部面密度優(yōu)選和第二部分的不同。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于輸送有益試劑的介入裝置的制備方法，其中假體的管狀體通過多個互相連接的結構元件限定，假體的第一部分是一套選定的互相連接的結構元件。這套互相連接的結構元件限定了至少一個沿著管狀體的圓周伸出的環(huán)形元件。由提供步驟提供的假體的第一部分可以通過管狀體的第一長度限定，假體的第二部分可以通過管狀體的第二長度限定。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供了用于輸送有益試劑的介入裝置的制備方法，其中加載步驟可以包括在第一部分和第二部分的至少一個上限定有益試劑的均勻局部面密度。加載步驟還可以包括在第一部分和第二部分的至少一個上限定有益試劑的不同的局部面密度。加載步驟可以通過流體分配器執(zhí)行。加載步驟還可以包括在用流體分配器加載之前將有益試劑和粘合劑混合。
本方法還可以包括在管狀體表面上施加基底材料層的步驟，并且加載步驟可以包括將有益試劑引入基底材料層中。可以執(zhí)行施加步驟以限定在假體的選定表面上加載有益試劑的方式。
根據(jù)本發(fā)明的進一步方面，提供了用于輸送有益試劑的介入裝置的制備方法，其中該方法包括以下步驟提供當在管腔內(nèi)展開時包括管狀體的假體；提供從假體上輸送的有益試劑；以及在假體上加載有益試劑，以限定沿著管狀體的選定部分變化的局部面密度。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于輸送有益試劑的介入裝置的制備方法，其中通過加載步驟加載的有益試劑的變化的局部面密度被限定為沿著管狀體的選定部分的連續(xù)梯度。由加載步驟加載的有益試劑的該變化的局部面密度可以包括，在假體的至少一端部分的有益試劑的第一局部面密度和在假體的中間部分的有益試劑的第二局部面密度，第一局部面密度和第二局部面密度不同。通過加載步驟加載的有益試劑的變化的局部面密度可以根據(jù)當假體在管腔內(nèi)展開時的損傷位置而變化。加載步驟可以通過流體分配器執(zhí)行，并且加載步驟可以包括在用流體分配器加載之前將有益試劑和粘合劑混合。粘合劑優(yōu)選是可生物降解的。加載步驟還可以包括改變有益試劑和粘合劑的比值，以改變沿著管狀體的選定部分的局部面密度。加載步驟還可以包括改變有益試劑和粘合劑的混合物的量，以改變沿著管狀體的選定部分的局部面密度。
該方法可以進一步包括在管狀體表面施加基底材料層的步驟，并且加載步驟可以包括將有益試劑引入基底材料層?？梢詧?zhí)行施加步驟以限定底層材料的模式，以用于在假體的選定表面上加載有益試劑。加載步驟還可以包括在假體上均勻地施加有益試劑，并且從假體上管狀體的選定部分選擇性萃取一定量的有益試劑以限定變化的局部面密度。
在本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明包括用于輸送有益試劑的介入裝置，該介入裝置包括在管腔內(nèi)展開的第一假體；構造成展開和第一假體形成重疊關系的第二假體；第一假體和第二假體組合起來限定至少一個非重疊段和重疊段；加載有有益試劑的第一假體和第二假體提供了跨越處于組合狀態(tài)的第一假體和第二假體的長度的受控局部面密度。
在本發(fā)明的另一方面，提供了介入裝置，其中受控局部面密度沿著處于組合狀態(tài)的第一假體和第二假體的長度是均勻的。優(yōu)選地，有益試劑的受控局部面密度沿著處于組合狀態(tài)的第一假體和第二假體的長度變化。更優(yōu)選地，非重疊段的有益試劑的受控局部面密度比重疊段的有益試劑的受控局部面密度大。
在本發(fā)明的另一方面，提供介入裝置，其中第一假體具有對應于處于組合狀態(tài)的第一假體和第二假體的重疊段的第一部分；第二部分對應于處于組合狀態(tài)的第一假體和第二假體的至少一個非重疊段；第一假體的第一部分和第二部分中的至少一個加載有有益試劑。優(yōu)選地，第一假體的第一部分具有和第一假體的第二部分的有益試劑局部面密度不同的有益試劑局部面密度。
在本發(fā)明的另一方面，提供了介入裝置，其中有益試劑被浸漬到第一假體和第二假體中的至少一個上。
在本發(fā)明的另一方面，提供了介入裝置，其中有益試劑涂覆在第一假體和第二假體的至少一個上。有益試劑可以通過流體分配器涂覆在第一假體和第二假體中至少一個的選定表面上，其中流體分配器具有能以離散液滴的形式分配有益試劑的分配元件，每個液滴都有受控軌跡。通過在第一假體和第二假體的至少一個的選定表面上施加涂覆材料層并在涂覆材料層中引入有益試劑，也可以將有益試劑涂覆在第一假體和第二假體的至少一個上。涂覆材料可以施加到第一假體和第二假體的至少一個的選定表面上，以限定處于組合狀態(tài)的第一假體和第二假體上的有益試劑的受控局部面密度的模式。
在本發(fā)明的另一方面，提供了介入裝置，其中在第一假體和第二假體的至少一個上加載了至少兩種不同的有益試劑。該至少兩種有益試劑可以作為分離的未混合液滴分配以加載到第一假體和第二假體的至少一個上。
在本發(fā)明的另一方面，提供了介入裝置，其中處于組合狀態(tài)的第一假體和第二假體限定了分叉的支架。
本發(fā)明還包括用于輸送有益試劑的介入裝置的制備方法，該方法包括以下步驟提供用于在管腔內(nèi)展開的第一假體；提供構造成展開和第一假體呈重疊關系的第二假體，處于組合狀態(tài)的第一假體和第二假體限定了至少一個非重疊段和重疊段；以及在第一假體和第二假體上加載有益試劑，以提供沿著處于組合狀態(tài)的第一假體和第二假體的長度的受控局部面密度。
加載步驟可以包括提供沿著處于組合狀態(tài)的第一假體和第二假體的長度均勻分布的受控局部面密度的有益試劑。加載步驟還可以包括提供沿著處于組合狀態(tài)的第一假體和第二假體的長度變化的受控局部面密度的有益試劑。加載步驟還可以包括提供在非重疊段的受控局部面密度比重疊段大的有益試劑。
通過加載步驟提供的有益試劑可選自抗血栓劑、抗血凝劑、抗血小板劑、抗脂劑、溶解血栓劑、抗增殖劑、消炎劑、抑制增生劑、平滑肌細胞抑制劑、抗生素、生長因子抑制劑、細胞粘附抑制劑、細胞粘合促進劑、抗有絲分裂劑、抗纖維蛋白劑、抗氧化劑、抗腫瘤劑、促進內(nèi)皮愈合劑、抗過敏物質、造影劑、病毒載體、反義化合物、低核苷酸、細胞滲透促進劑、血管生成劑和其組合物。
加載步驟還可以包括將有益試劑浸漬到第一假體和第二假體的至少一個上。另外，加載步驟可以包括在第一假體和第二假體的至少一個上涂覆有益試劑。在本發(fā)明的進一步方面，加載步驟可以包括通過流體分配器在第一假體和第二假體的至少一個的選定表面上涂覆有益試劑，其中該流體分配器具有能夠將有益試劑以離散液滴的形式分配的分配元件，每個液滴都有受控軌跡。另外，加載步驟可以包括通過在第一假體和第二假體的至少一個的選定表面上施加涂覆材料層并在該涂覆材料層中引入有益試劑，而在第一假體和第二假體的至少一個上涂覆有益試劑。
施加步驟可以包括在第一假體和第二假體的至少一個的選定表面上施加涂覆材料層，以限定在處于組合狀態(tài)的第一假體和第二假體上的有益試劑受控局部面密度的模式。
在本發(fā)明的另一個方面，加載步驟可以包括在第一假體和第二假體的至少一個上加載至少兩種不同的有益試劑。加載步驟可以包括將至少兩種有益試劑以分離的未混合液滴的形式分配到第一假體和第二假體的至少一個上。
在本發(fā)明的另一個方面，提供了將在管腔內(nèi)展開的介入裝置，其中該裝置包含第一假體，第一假體展開時包含管狀體，而管狀體具有第一部分和第二部分；第一假體至少部分加載了有益試劑；第一部分和第二部分中的一個具有的有益試劑的局部面密度和另一部分具有的有益試劑的局部面密度不同。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，加載的有益試劑被浸漬到第一假體上。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，加載的有益試劑被涂覆在第一假體上。在本發(fā)明的進一步方面，有益試劑可以通過流體分配器涂覆到第一假體的選定表面上，其中該流體分配器具有能夠將有益試劑以離散液滴的形式分配的分配元件，每個液滴都有受控軌跡。有益試劑還可以通過在第一假體的選定表面上施加涂覆材料層并在涂覆材料層中引入有益試劑，而涂覆到第一假體上。在本發(fā)明的另一個方面，涂覆材料被施加到選定表面上，限定了在第一假體上加載有益試劑的模式。另外，在第一假體上至少可以加載兩種不同的有益試劑。
在本發(fā)明的進一步方面，提供了介入裝置，其進一步包含第二假體，其中第二假體包括至少部分加載有有益試劑的管狀體。在本發(fā)明的這個方面，處于組合狀態(tài)的第一假體和第二假體限定了至少一個非重疊段和重疊段，其中當在管腔內(nèi)展開時第一假體的第一部分和第二假體的第一部分是重疊關系；有益試劑加載后提供跨越處于組合狀態(tài)的第一假體和第二假體的長度的受控局部面密度。有益試劑的受控局部面密度可以沿著處于組合狀態(tài)的第一假體和第二假體的長度均勻分布?？商鎿Q地，有益試劑的受控局部面密度可以沿著處于組合狀態(tài)的第一假體和第二假體的長度而變化。
還提供了輸送有益試劑的方法，其中該方法包含提供當在管腔內(nèi)展開時具有管狀體的第一假體的步驟；提供當在管腔內(nèi)展開時具有管狀體的第二假體；在第一假體和第二假體的至少一個上加載有益試劑；將第一假體展開在管腔中；將第二假體展開在管腔中，和第一假體處于組合狀態(tài)以限定至少一個非重疊段和重疊段；其中將有益試劑加載到第一假體和第二假體的至少一個上，以提供當展開時沿著第一假體和第二假體的長度的有益試劑的受控局部面密度。
加載步驟可以包括加載第一假體和第二假體，以提供沿著處于組合狀態(tài)的第一假體和第二假體的長度均勻的受控局部面密度的有益試劑?？商鎿Q地，加載步驟可以包括加載第一假體和第二假體，以提供沿著處于組合狀態(tài)的第一假體和第二假體的長度變化的受控局部面密度的有益試劑。在本發(fā)明的進一步方面，加載步驟可以包括提供在非重疊段的受控局部面密度比在重疊段大的有益試劑。
應該理解上述一般描述和后面的詳細描述都是示例性的，用于提供對本發(fā)明的進一步解釋。
被包括并構成說明書一部分的附圖，用于圖示說明并提供對本發(fā)明的方法和系統(tǒng)的進一步理解。這些圖和描述一起，用于解釋本發(fā)明的原理。
附圖簡述

圖1a-1c是按照本發(fā)明的裝載了有益試劑的假體的略圖，其具有不同局部面密度的有益試劑的第一部分和第二部分，以及描述了相應的面密度的圖表。
圖2是構造成界定一種嵌套介入裝置的按照本發(fā)明的第一個假體和第二個假體的略圖，每個假體至少部分地裝載了有益試劑。
圖3是圖2的第一個假體和第二個假體的略圖，其以重疊關系展開，以在跨越介入裝置的長上提供受控的局部面密度。
圖4是構造成界定一種分叉的介入裝置的按照本發(fā)明的第一個假體和第二個假體的略圖，每個假體至少部分地裝載了有益試劑。
圖5是圖4的第一個假體和第二個假體的略圖，其以重疊關系展開，以提供在跨越介入裝置的長上具有受控的局部面密度的分叉介入裝置。
圖6是介入裝置的略圖，圖6a是描述了用于在其上裝載有益試劑的光柵形式的詳細圖解。
圖7是本發(fā)明系統(tǒng)的實施方案的略圖。
圖8a-8d是在圖6裝置的各種橫截面進行的“軸外的”分配方法的略圖。
圖9是本發(fā)明系統(tǒng)的另一個實施方案的略圖。
圖10是以重疊方式裝載的不連續(xù)液滴的略圖。
圖11是在介入裝置的內(nèi)表面裝載有益試劑的方法略圖。
圖12是其中具有空腔的假體的結構構件的橫截面略圖。
圖13是本發(fā)明系統(tǒng)的支座組件的略圖，圖13a是描述包括錠子的支座組件的詳細圖解。
優(yōu)選實施方案的詳細說明現(xiàn)在將詳細地提及本發(fā)明的將有益試劑裝載到假體上的方法和系統(tǒng)、和裝載了有益試劑的介入裝置的優(yōu)選實施方案。只要可能，在附圖的所有各處使用相同的附圖標記來指示相同的或類似的部分。
按照本發(fā)明，提供了一種用于在管腔內(nèi)遞送有益試劑的介入裝置。具體地說，本發(fā)明合適的提供了一種具有受控的有益試劑面密度的介入裝置，用于治療和預防血管或其它管腔內(nèi)的疾病。通常，將“受控的面密度”理解為有益試劑在介入裝置單位表面積上的已知的或預定的量，按重量或按體積計算。
本文中使用的“介入裝置”泛指任何適合于管腔內(nèi)的遞送或植入的裝置。為了例證說明而非限制的目的，這種介入裝置的例子包括支架，移植物，支架-移植物，濾器，等等。如本領域所已知的，這種裝置可以包含一個或多個假體，每個均具有用于遞送目的的第一個截面尺寸或外形，和在展開后的第二個截面尺寸或外形。每個假體可以以已知的機械技術來展開，例如氣囊膨脹展開技術，或通過同樣在本領域已知的電或熱激勵、或自膨脹展開技術來展開。這種作為例證說明的例子包括Palmaz的美國專利4,733,665；Roubin等人的美國專利6,106,548；Gianturco的美國專利4,580,568；Penn等人的美國專利5,755,771；和Borghi的美國專利6,033,434，本文引入所有這些作為參考。
為了解釋和例證說明而不是限制的目的，按照本發(fā)明的介入裝置的示范性實施方案如圖1a示意所示。按照本發(fā)明的一個方面，如圖1示意所示，介入裝置通常包括裝載了有益試劑的假體10，以在跨越介入裝置的長度上提供有益試劑的局部面密度。具體地說，正如先前所指出的，作為本文中具體的假體可以是用于血管內(nèi)或冠狀動脈的遞送和/或植入的支架、移植物、支架移植物、濾器等等。然而，假體可以是任何種類的、能夠裝載有益試劑的管腔內(nèi)構件。
在有益試劑的裝載期間，假體可以是膨脹或未膨脹的狀態(tài)。假體的基礎結構幾乎可以是任何結構設計，并且假體可以由任何合適的材料組成，例如但不局限于不銹鋼，“MP35N”，“MP20N”，elastinite(鎳鈦金屬互化物，Nitinol)，鉭，鎳鈦合金，鉑銥合金，黃金，鎂，聚合物，陶瓷，薄紗或其組合?！癕P35N”和“MP20N”是源自StandardPress Steel Co.，Jenkintown，PA的鈷、鎳、鉻和鉬合金的商品名。“MP35N”由35％的鈷，35％的鎳，20％的鉻，和10％的鉬組成?！癕P20N”由50％的鈷，20％的鎳，20％的鉻，和10％的鉬組成。假體可以由生物可吸收的或生物穩(wěn)定的聚合物來制作。在一些實施方案中，假體的表面可以包括一個或多個在其中形成的儲液囊或管腔，如下面進一步所描述。
假體可以利用本領域已知的許多方法來制作。例如，假體可以由空心管來制作，或由利用激光、放電滾軋機、化學浸蝕或其它已知的技術進行機械加工而形成的管來制作?；蛘?，假體可以由被軋制成管形構件的片材來制作，或由本領域已知的金屬線或細絲結構而形成的。
如上所述，假體至少部分地裝載了有益試劑(10a，10b，10c)。本文中使用的“有益試劑”，是指可產(chǎn)生有益的或有用的效果的任何化合物、化合物的混合物、或由所述化合物組成的物質的組合物。有益試劑可以是但不限于聚合物，標示物，例如不透射線的染料或微粒，或可以是藥物，包括藥用的和治療用的藥劑，或包含無機或有機藥物的藥劑。藥劑或藥物可以是各種形式，例如不帶電的分子，分子復合物的組分，藥理學上可接受的鹽例如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，月桂酸鹽，棕櫚酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，硼酸鹽，乙酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，油酸鹽，和水楊酸鹽。
不溶于水的藥劑或藥物可以以其水溶性衍生物的形式使用，以有效地用作溶質，并且在由裝置釋放時，通過酶轉換、身體pH值水解或代謝過程而轉化成為生物學活性形式。另外，藥劑或藥物制劑可以具有各種已知的形式，例如溶液，分散體，漿粒，微粒，粒劑，乳液，懸浮液和粉末。依照需要，藥物或藥劑可以與聚合物或溶劑混合或不與聚合物或溶劑混合。
為了例證說明而非限制，藥物或藥劑可以包含抗血栓形成劑，抗凝血劑，抗血小板藥劑，溶栓劑，抗增殖劑，抗炎癥劑，抑制增生藥劑，平滑肌繁殖抑制劑，抗生素，生長因子抑制劑，或細胞粘著抑制劑。其它藥物或藥劑包含但不局限于抗腫瘤藥，抗有絲分裂劑，抗纖維蛋白劑，抗氧化劑，促進內(nèi)皮細胞恢復藥劑，抗變應性的物質，不透射線的藥劑，病毒載體，反義化合物，寡核苷酸(oligionucleotides)，細胞透過增強劑，血管形成藥劑，和其組合。
這種抗血栓形成劑、抗凝血劑、抗血小板的藥劑和溶栓劑的例子包括肝素鈉，低分子量肝素，類肝素，水蛭素，阿加曲班，毛喉素，vapriprost，環(huán)前列腺素和環(huán)前列腺素類似物，右旋糖酐，D-phe-pro-arg-氯甲基酮(合成的抗凝血酶)，潘生丁，糖蛋白IIb/IIIa(血小板膜受體拮抗劑抗體)，重組水蛭素，和凝血抑制劑例如AngiomaxTM，得自于Biogen，Inc.，Cambridge，Mass；和溶解血栓藥劑，例如尿激酶，例如，AbbokinaseTM，得自于Abbott Laboratories Inc.，NorthChicago，IL，重組尿激酶和前尿激酶，得自于Abbott LaboratoriesInc.，組織纖溶酶原激活物(AlteplaseTM，得自于Genentech，SouthSan Francisco，CA)和替奈替普酶(TNK-tPA)。
這種抑制細胞生長的或抗增殖的藥劑的例子包括雷帕霉素和它的類似物，例如依維莫司，ABT-578，即，3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23S，26R，27R，34aS)-9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十六氫-9，27-二羥基-3-[(1R)-2-[(1S，3R，4R)-3-甲氧基-4-四唑-1-基)環(huán)己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧基-6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-環(huán)氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環(huán)三十一啶-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-異戊烯炔；23，27-環(huán)氧3H吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環(huán)三十一啶-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-異戊烯炔，其在美國專利US6,015,815，美國專利US 6,329,386，2002年9月6日申請的US 2003/129215，和2001年9月10日申請的US 2002/123505中公開，其公開內(nèi)容各自在本文中引入作為參考，他克莫司和匹美克莫司，血管生成素(angiopeptin)，血管緊張素轉化酶抑制劑例如卡托普利，例如Capoten和Capozide，得自于Bristol-Myers Squibb Co.，Stamford，Conn.，西拉普利或賴諾普利，例如Prinivil和Prinzide，得自于Merck&Co.，Inc.，Whitehouse Station，NJ；鈣通道阻斷劑例如硝苯地平，氨氯地平，西尼地平，樂卡地平，貝尼地平，三氟拉嗪，硫氮酮和維拉帕米，成纖維細胞生長因子拮抗劑，魚油(ω3-脂肪酸)，組胺拮抗劑，洛伐他汀，例如Mevacor，得自于Merck&Co.，Inc.，Whitehouse Station，NJ。另外，可以使用拓撲異構酶抑制劑例如鬼臼乙叉苷和拓撲替康，以及抗雌激素藥例如三苯氧胺。
這種抗炎劑的例子包括秋水仙堿和糖皮質激素例如倍他米松，可的松，地塞米松，布地縮松，強的松龍，甲基強的松龍和氫化可的松。非甾族消炎藥包括氟比洛芬，布洛芬，酮洛芬，非諾洛芬，萘普生，雙氯芬酸，二氟苯水楊酸，乙酰啞咯酸，消炎痛，舒林酸，依托度酸，雙氯芬酸，酮咯酸，甲氯滅酸，吡羅昔康和保泰松。
這種抗腫瘤藥的例子包括烷基化劑，例如六甲蜜胺，bendamucine，卡鉑，卡氮芥，順鉑，環(huán)磷酰胺，福莫司汀，異環(huán)磷酰胺，環(huán)己亞硝脲，嘧啶亞硝脲，松龍苯芥，和曲奧舒凡(treosulfin)，抗有絲分裂劑，例如長春花新堿，長春花堿，紫杉醇，例如，TAXOL，得自于Bristol-Myers Squibb Co.，Stamford，Conn.，多烯紫杉醇(docetaxel)，例如，Taxotere得自于Aventis S.A.，F(xiàn)rankfort，德國，代謝拮抗劑例如氨甲喋呤，巰基嘌呤，噴司他丁，三甲曲沙，吉西他濱，咪唑硫嘌呤，和氟尿嘧啶，和抗生素例如鹽酸阿霉素，例如Adriamycin，得自于Pharmacia & Upjohn，Peapack，NJ，和絲裂霉素，例如Mutamycin，得自于Bristol-Myers Squibb Co.，Stamford，Conn，促進內(nèi)皮細胞恢復藥劑例如雌二醇。
可以在本申請中使用的另外的藥物包括地塞米松；非諾貝特；酪氨酸激酶抑制劑，例如RPR-101511A；PPAR-α激動劑例如TricorTM制劑，得自于Abbott Laboratories Inc.，North Chicago，IL；內(nèi)皮素受體拮抗劑例如ABT-627，其具有通式C29H38N2O6.ClH，及其下列結構式，手性 得自于Abbott Laboratories Inc.，North Chicago，IL，在美國專利US 5,767,144中公開，其公開內(nèi)容引入本文中作為參考；基質金屬蛋白酶抑制劑例如，ABT-518{[S-(R*，R*)]-N-[1-(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-2-[[4-[4-(三氟-甲氧基)-苯氧基]苯基]磺酰基]乙基]-N-羥基甲酰胺)，具有通式C21H22F3NO8S，且具有下列結構式，手性 得自于Abbott Laboratories Inc.，North Chicago，IL，其在美國專利US 6,235,786中公開，其公開內(nèi)容引入本文中作為參考；ABT620{1-甲基-正(3，4，5-三甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-磺酰胺)，其在美國專利US 6,521,658中公開，其公開內(nèi)容引入本文中作為參考；抗過敏藥，例如permirolast硝普鉀，磷酸二酯酶抑制劑，前列腺素抑制劑，蘇拉明，血清素阻斷劑，甾體，硫蛋白酶(thioprotease)抑制劑，三唑嘧啶，和一氧化氮。
雖然上述有益藥劑的預防和治療性能已眾所周知，但仍以舉例提供這些物質或藥劑，并不表示限制于此。進一步的，將現(xiàn)行的或可以開發(fā)的其它有益藥劑用在本發(fā)明中同樣是合適的。
如果希望或必要的的話，有益試劑可以包括一種結合劑，以攜帶、裝載試劑，或使試劑持續(xù)釋放，例如但不局限于合適的聚合物或類似的載體。術語“聚合物”用來包括聚合反應的產(chǎn)物，包括均聚物，共聚物，三元共聚物，等等，不管天然的或合成的，包括無規(guī)的、交替的、嵌段、接技、支鏈、交聯(lián)的、共混物、共混物的組合物，和其變體。聚合物可以在有益藥劑中以真溶液、飽和的或象微粒一樣懸浮的或過飽和的形式存在。聚合物可以是生物相容的，或可生物降解的。
為了例證說明而非限制，聚合材料包括磷酸膽堿連接的大分子，例如一種含有磷酸膽堿側基的大分子，例如聚(MPCw:LMAx:HPMAy:TSMAz)，其中MPC是2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰基膽堿，LMA是甲基丙烯酸月桂酯，HPMA是甲基丙烯酸羥丙基酯，且TSMA是甲基丙烯酸三甲氧基甲硅烷基丙基酯，聚己酸內(nèi)酯，聚-D，L-乳酸，聚-L-乳酸，丙交酯與乙交酯的共聚物，聚羥基丁酸酯，羥基丁酸酯與戊酸酯的共聚物，聚對二噁烷酮，聚原酸酯，聚酐，聚羥基乙酸，羥基乙酸與碳酸三亞甲基酯的共聚物，聚磷酸酯，聚磷酸酯尿烷，聚氨基酸，氰基丙烯酸酯，聚碳酸三亞甲基酯，聚亞氨基碳酸酯，聚草酸亞烷基酯，聚磷腈，聚亞氨基碳酸酯，和脂肪族聚碳酸酯，纖維蛋白，纖維蛋白原，纖維素，淀粉，膠原，Parylene，Parylast，聚氨酯包括聚碳酸酯尿烷，聚乙烯，聚對苯二甲酸乙二醇酯，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，乙烯-乙烯醇共聚物，聚硅氧烷包括聚硅氧烷和取代的聚硅氧烷，聚氧化乙烯，對苯二甲酸丁二醇酯-PEG共聚物，PCL-PEG共聚物，PLA-PEG共聚物，聚丙烯酸酯，聚乙烯基吡咯烷酮，聚丙烯酰胺，和其組合。其它合適聚合物的非限制的例子包括一般熱塑性彈性體，聚烯烴彈性體，EPDM橡膠和聚酰胺彈性體，和生物穩(wěn)定的塑性材料，例如丙烯酸類聚合物，和它的衍生物，聚酰胺，聚酯和環(huán)氧樹脂。優(yōu)選，聚合物含有磷?；鶄然?pendant phosphorylgroups)，如在Bowers等人的美國專利US 5,705,583和6,090,901和Taylor等人的美國專利US 6,083,257中公開的內(nèi)容，將其全部引入本文中作為參考。
有益的試劑可以包括溶劑。溶劑可以是任何單一溶劑或溶劑的組合。為了例證說明而非限制，合適的溶劑的例子包括水，脂肪族烴，芳香族烴，醇類，酮類，二甲亞砜，四氫呋喃，二氫呋喃，二甲基乙酰胺，乙酸酯，和其組合。優(yōu)選，溶劑是乙醇。更優(yōu)選，溶劑是異丁醇。另外，在本發(fā)明的另一個方面，將多種有益試劑溶解或分散在相同的溶劑中。為了例證說明而非用于限制，將地塞米松、雌二醇和紫杉醇溶于異丁醇中?；蛘?，將地塞米松、雌二醇和紫杉醇溶于乙醇中。在又一個實施例中，將地塞米松、雌二醇和ABT-578，即雷帕霉素類似物，3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23-S，26R，27R，34aS)9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十六氫-9，27-二羥基-3-[(1R)-2-[(1S，3R，4R)-3-甲氧基-4-四唑-1-基)環(huán)己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧基-6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-環(huán)氧基-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環(huán)三十一啶-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-異戊烯炔；23，27-環(huán)氧基-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環(huán)三十一啶-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-異戊烯炔，一起溶解在一種溶劑中。優(yōu)選，溶劑是乙醇。更優(yōu)選，溶劑是異丁醇。
另外，有益試劑包括任一種上述藥物、藥劑、聚合物和溶劑，它們可單獨或組合使用。
可使用許多方法將有益試劑裝載到假體的表面上以提供受控的有益試劑的局部面密度，如果恰當?shù)剡M行的話。例如，可以將假體構建成包括用有益試劑、或多種有益試劑浸漬或裝滿的管孔或儲液囊的結構?？筛鶕?jù)沿著介入裝置的長度的所需要的局部面密度模式，調整管孔的大小或使管孔間隔開，以與其中所包含的有益試劑量相對應或限制其中有益試劑的量，其中在打算具有更大的局部面密度的部分將提供較大的管孔或更密的空隙。或者，可以提供均一的管孔尺寸，但相應地限制其中裝載的有益試劑的量。另外，如果需要的話，那么可以在孔或儲液囊上施用一種生物相容材料的膜，以從管孔或儲液囊持續(xù)或控制釋放有益試劑。
按照一些實施方案，可以將有益試劑直接裝載到假體上，或者，可以將有益試劑裝載到應用于假體表面的基料層上。例如且非限制的，可將一種底基涂料，例如結合劑或合適的聚合物，施用于假體的所選表面上，這樣可在假體表面上形成目標模式。然后將有益試劑直接施加到基料模式上。
在本發(fā)明的一方面，目標模式相當于目標受控局部面密度。例如，將更大量的基料層施用于希望具有更大有益試劑局部面密度的介入裝置的部分中，并且將較小量的基料施用于希望具有較低有益試劑局部面密度的介入裝置的部分中。
或者，按照本發(fā)明可以將一種能夠將益試劑保留在其中的合適底基涂料均勻地施加在假體的表面上，然后可以將底基涂料的所選部分用有益試劑裝載?？梢詫⒏罅康挠幸嬖噭┭b載在希望具有更大局部面密度的底基涂料的單位表面積中，并且將較小量的有益試劑裝載在希望具有較低局部面密度的單位表面積中。
在本發(fā)明的又一個實施方案中，可以將有益試劑直接施加至假體的表面。通常需要一種結合劑或類似的組份以保證具有足夠的粘附力。例如，這種涂布技術可以包括將有益試劑與合適的結合劑或聚合物混合，形成涂敷混合物，然后將其涂漬到假體的表面上。依照要求，以較高或較低的有益試劑濃度制備涂敷混合物，然后將其恰當?shù)貞糜诩袤w部分的所選。
在本文中所公開的任一項實施方案中，如果需要的話，可以將由生物相容材料制備的多孔的、或可生物降解的膜或層涂漬在有益試劑上用于持續(xù)釋放。
可使用常規(guī)的涂布技術將有益試劑涂漬到假體的表面上，例如利用噴涂、浸漬或濺射，并且如果恰當?shù)剡M行，還能提供預期效果。利用這種技術，可能希望或必需使用已知的屏蔽或提取技術，以控制有益試劑裝載的位置和量。在用有益試劑涂漬假體之前，優(yōu)選使用假體的光學機器視覺檢查，以保證不存在機械缺陷。這樣，將有缺陷的假體排除后，可以避免浪費有益試劑，其中一些試劑可能非常昂貴。
然而，按照本發(fā)明的一個方面，有益試劑是通過流體分配器被“印刷”到假體的表面上，流體分配器具有能夠以不連續(xù)的液滴形式分配有益試劑的分配元件，其中每個液滴具有受控軌跡。如果需要的話，印刷可以與常規(guī)涂布技術例如噴涂或浸漬相結合。
本文中使用的“流體分配器”泛指具有這樣的分配元件的任何裝置，該分配元件能夠以不連續(xù)的液滴的形式分配流體，其中每個液滴具有受控軌跡。為了例證說明而非限制，這種流體分配器的例子包括流體-噴射和類似的流體分配技術裝置，例如一種按需滴液(drop-on-demand)的流體印刷機，和一種電荷加偏轉流體印刷機。然而，能夠形成流體射流、或能夠分配具有受控軌跡的不連續(xù)的液滴的其它流體分配器，也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。在一個優(yōu)選實施方案中，流體分配器是一種流體噴射印刷頭。這種裝置得自于MicroFab Technologies ofPlano，Texas。
流體噴射和類似的技術提供了許多常規(guī)裝載技術不具備的優(yōu)點。例如，可使用流體噴射技術，以受控的體積將原料例如化學試劑沉積到底物的控制位置上，如在Hayes等人的美國專利US 4,877,745中所公開的，引入本文中作為參考。
還可以使用流體噴射以可再現(xiàn)的方式沉積材料?；诹黧w噴射的材料沉積是數(shù)據(jù)驅動的，無觸點，且不須工具。“打印”信息可以由CAD信息直接產(chǎn)生，并數(shù)字化地存儲在程序或硬件中。因此，不需要掩?；蚝Y網(wǎng)。作為沒有化學廢物的添加過程，流體噴射對環(huán)境無害。其它優(yōu)點包括流體噴射印刷技術的高效性。例如，按要求，對于單獨液滴，流體噴射可以以1-25,000/秒的速度分配直徑15-200微米的流體圓球，而對于連續(xù)液滴則高達1MHz。參見Cooley等人，“Applicationsof Ink-Jet Printing Technology to BioMEMS and MicrofluidicSystems”，Proc.SPIE Conf.on Microfluidics，(2001年10月)，引入本文中作為參考。
按照本發(fā)明的一個方面，公開了一種將有益試劑裝載到用于管腔內(nèi)遞送的假體上的方法。該方法包括提供假體、從假體遞送的有益試劑和流體分配器的步驟，流體分配器具有能夠以不連續(xù)的液滴形式分配有益試劑的分配元件，其中每個液滴具有受控軌跡。該方法進一步包括在分配元件和假體之間形成相對位移，以確定分配路徑，并沿著分配路徑有選擇地以光柵形式分配有益試劑至假體的預定部分中。特別地，沿著分配路徑、以光柵形式有選擇地從分配元件向假體的預定部分分配有益試劑。本文中使用的“光柵形式”是指一種以一定距離分配有益試劑液滴的連續(xù)或間斷的分配模式。分配元件與裝著有益試劑的假體的相對運動形成分配路徑，包括例如，如圖6a所示，沿著假體的某一軸向來回移動的連續(xù)線型平行通道系列154。相對運動在從前到后、或從右到左和從左到右或從上到下之間以線性方式持續(xù)，取決于參照系。當相對運動轉向時，完成了一個往返移動或通道154。即，相對運動持續(xù)穿過假體，然后減速，停止，轉向并加速至恒速。每次通過后，分配元件150或假體10相對于分配元件的位置優(yōu)選進行改變或增加，這樣在隨后的通過期間，額外的液滴不會在相同的位置碰撞，盡管可能允許某種程度的重疊。例如，當分配元件沿著假體分配有益試劑時，界定了流體分配寬度“w”。通過分配元件和假體之間的相對位移界定的分配路徑可以包括一系列平行的通道，盡管如果需要的話，可以確定更大的路徑寬度，但其中每個平行通道具有的路徑寬度不大于分配元件所界定的流體分配寬度。
或者，通過分配元件150和假體10的相對運動形成的分配路徑可以包括單一連續(xù)的螺線，螺線沿著假體的長度連續(xù)地圍繞假體管狀體。圖10用圖解法描繪了這種螺旋路徑。用這樣的方式，如果需要的話，可利用螺旋路徑進行類似于先前描述的線型路徑的以光柵形式進行的選擇性流體分配。在一個優(yōu)選實施方案中，相對運動的移動方向由如下組成例如，連續(xù)地旋轉將進行裝載的假體10，然后逐漸地沿著假體軸向地推進分配元件。優(yōu)選在假體10與分配元件150對齊以接受液滴之前開始軸向和徑向這兩種運動，以便能夠使兩個軸加速至恒速，并持續(xù)到超過假體上這兩種運動可能減速的位置，然后停止。每次旋轉后，軸向地移動或增加了分配元件150或假體10相對于分配元件的位置，這樣優(yōu)選額外的有益試劑液滴不會在相同的位置碰撞?？梢栽试S任何程度的重疊，以達到有益試劑的目標面密度。
為了例證說明這種方法，如圖6和7所示，假體10包括許多在其之間確定了開口14的相互連接的結構構件12，并且只有當分配元件150與假體10預定部分內(nèi)的結構構件彼此對齊時，才分配有益試劑15。相應地，在這個優(yōu)選實施方案中，當分配元件150與假體的構件12不對齊時，停止分配有益試劑15。為此目的，該方法可以包括檢測步驟，以測定何時分配元件150與假體10的預定部分內(nèi)的結構構件12對齊。檢測步驟可以通過傳感器160實現(xiàn)，例如光檢測器，例如線性陣列檢測器或紅外探測器，超聲探測器，溫度傳感器，照相記錄儀，電容測試器，靜電測量器，霍爾效應傳感器探測器，等等。然而，在本領域已知的、用于檢測的任何傳感器160均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)?；蛘撸梢蕴峁┛刂破?70，控制器170用裝著有益試劑的、假體預定部分的結構構件位置進行編程。用這樣的方式，通過程序控制器操作的分配元件進行分配步驟。本發(fā)明的這些方面可以降低或消除有益試劑穿過假體結構內(nèi)的開口或間隙時出現(xiàn)的網(wǎng)紋和橋接，并減少浪費。此外，可以將分配元件150進行對齊，這樣每個液滴的受控軌跡直接與假體表面正交，或呈某一角度。類似地，可以使軌跡路徑進行對齊，以穿過假體的中心軸線，或與其在外軸對齊。
按照本發(fā)明的另一個方面，將有益試劑裝載到假體上的方法包括提供一個包括管形構件的假體，管形構件具有沿著管形構件長度確定的中心軸線。該方法進一步包括從分配元件分配有益試劑，分配元件能夠以不連續(xù)的液滴的形式并以受控軌跡將有益試劑分配至假體表面，其中有益試劑的受控軌跡進行對齊，以免與管形構件的中心軸線相交。
例如，為了例證說明而非限制的目的，圖8a-8d描繪了圖6中的介入裝置10的不同的橫斷面。在每個剖視圖中，不連續(xù)的液滴155的軌跡路徑152與“在軸外”對齊，以免穿過管形構件的中心軸線11。具體地說，并且在圖8a-8d中所描繪的，是為了例證說明而非限制的目的，不連續(xù)的液滴155的軌跡路徑152在假體10的管狀壁的內(nèi)表面和外表面之間成切線對齊。用這樣的方式，增加了有益試劑15的不連續(xù)液滴155碰撞假體10表面的可能性。如果需要的話，然而，按照本發(fā)明可使用另一個在軸外軌跡路徑對齊。
參考圖8a-8d，通過假體提供步驟提供的假體包括管形構件，其具有許多在其之間限定開口14的相互連接的結構構件12，并且其中每個液滴的受控軌跡152基本上與假體預定部分內(nèi)的結構構件12的壁或表面相切。在這方面，使從分配元件150分配的有益試劑15的受控軌跡152對齊，這樣它不會與假體的中心軸線相交。該方法允許結構構件的作用距離更大，不需要可能的分配元件的選擇性操作。也就是說，使用“在軸外的”方法可允許增加有益試劑在假體上的裝載量，不需要選擇性控制，或者，如果需要的話，僅僅需要有限的控制分配元件。然而，在一個優(yōu)選實施方案中，當軌跡路徑與待裝載的預定面積的固體(solid)外形不對齊時，至少要控制分配元件以終止分配，例如軸向地超過假體10的任何一個末端13，見圖6。特別地，只有當有益試劑的軌跡路徑與假體360度旋轉所掃過的實面積相交時，將分配元件轉向“開”的位置。當有益試劑的軌跡路徑與假體360度旋轉所掃過的實面積和體積不相交或不接觸時，分配元件關閉。
或者，并按照本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案，“在軸外的”方法是利用先前描述的光柵技術進行的。也就是說，用與假體10的中心軸線在軸外對齊的軌跡路徑152，例如見圖8a-8d，只有當與假體10的構件12對齊時不連續(xù)的液滴才從分配元件150被選擇性的分配。在該實施方案中，分配元件150與假體10的相對運動確定了分配路徑，其包括按順序的一系列沿著假體的軸向往復移動的平行通道。相對運動在從前到后，從右到左，從左到右，或從上到下之間交替進行，這取決于參照系。當相對運動改變方向時，完成了一個往返移動或通道。也就是說，相對運動連續(xù)穿過假體，然后減速，停止，轉向并加速至恒速。每次通過后，改變或增加分配元件150的位置，這樣在隨后的通過期間，額外的有益試劑液滴不會在相同位置碰撞先前分配的液滴?？梢栽试S任何程度的重疊，以達到有益試劑的目標面密度。
或者，分配元件與假體的相對運動確定了分配路徑，包括沿著假體長度纏繞假體的單一連續(xù)螺線。相對運動的組成如下連續(xù)地旋轉例如假體，然后逐漸軸向地沿著假體推進分配元件150。優(yōu)選在零件(item)與分配元件對齊以接受有益試劑的液滴之前開始軸向和徑向這兩種運動，以便能夠使兩個軸加速至恒速，并持續(xù)到超過假體上這兩種運動可能減速的位置，然后停止。每次旋轉后，軸向地移動或增加分配元件或假體相對于分配元件的位置，這樣優(yōu)選額外的液滴不會在相同的位置碰撞。然而，可以允許任何程度的重疊，以達到想要的有益試劑的面密度。
有益試劑液滴分配期間的線速度可以是恒定的，或可以以受控的方式變化。進一步的，液滴軌跡的優(yōu)選位置是，在或接近假體實心曲面的切線處，液滴與假體的構造面相互作用。
在一個優(yōu)選實施方案中，分配路徑154包括一系列沿著假體表面的平行通道。例如且非限制，提供的假體在其在管腔中展開之前可以具有管狀形體，并且分配路徑154的每個平行通道平行于假體10的縱軸11，如圖6a所示。每次通過后，改變或增加分配元件150或假體10的位置，以使有益試劑15的不連續(xù)的液滴155分配到尚未裝載的假體10的表面上?；蛘?，如先前指出的，平行通道可以確定一個圍繞支架縱軸的螺旋模式，其中每個通道是螺旋模式的整圈。為了例證說明且非限制的目的，分配元件與假體的相對運動可以包括連續(xù)地旋轉假體，并軸向地沿著假體長度逐漸推進分配元件。優(yōu)選，每次假體旋轉后，分配元件的位置軸向地逐漸改變，以使從分配元件分配的有益試劑的額外液滴裝載到?jīng)]有被先前的通道裝載的假體表面上。在本發(fā)明的另一個方面，假體在裝載前可以具有平面形體，這樣就可以在其上裝載有益試劑而不需要旋轉平面構件。將有益試劑沿著分配路徑分配到假體上的步驟可以重復，以沿著假體預定部分提供多條通道。
如上所述，有益試劑是以光柵形式、沿著分配路徑、從分配元件有選擇地分配的。用這樣的方式，通過響應檢測器以預定間隔將分配元件開或關，可以實現(xiàn)光柵形式?；蛘撸ㄟ^將與分配元件聯(lián)系、以按照程序數(shù)據(jù)分配有益試劑的控制器裝置進行編程，可以以光柵形式有選擇地分配有益試劑。各種流體分配器是可獲得的并適合于沿著受控軌跡提供不連續(xù)的液滴。例如，可使用合適的按需滴液的噴射裝置，如圖9和11所示，其中從噴射頭有選擇地分配不連續(xù)的液滴。用這樣的方式，不連續(xù)的液滴的噴射流可以按要求進行開和關，并且不連續(xù)的液滴的流速可以依照要求增減?；蛘撸绻褂脦щ姾傻钠D裝置，將會生成液滴的連續(xù)流，所選液滴將會如本領域已知的形式偏轉，例如見圖7，如下面進一步所描述的。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，假體是一個支架，并且如上所述，流體分配器是一個流體噴射裝置。按照該優(yōu)選實施方案，驅動器120沿著它的軸、以恒定速率縱向地不斷推進支架，以沿著支架10的縱軸11界定一系列通常平行的通道154。支架在每個通道的末端圍繞它的軸增量旋轉。支架圍繞它的縱軸以約1度至約20度的增量旋轉，并優(yōu)選以約5度增量旋轉。
每當在噴射頭前面剛檢測到支架支桿或構件，或如上所述基于與支架設計相應的預定的擬定程序模式，扭開流體噴射頭，以提供有益試劑液滴。通過另外提供從噴射頭分配的受控流量，可以以光柵形式提供有益試劑，以給予支架已知量的有益試劑。如果需要的話，分配有益試劑的已知量，基于表面積的改變，提供一致的局部面密度。本文中使用的“局部面密度”是指每單位表面積的支架或假體的有益試劑的量。
例如且非限制，通過相應地調節(jié)流量，使具有不同支桿寬度的兩個不同支桿的單位長度，可以裝載等量的有益試劑。相對地，沿著支架的進展狀態(tài)，可以控制噴射頭的流量，以提供具有更大局部面密度的假體10的第一個部分10b，和具有較低局部面密度的假體的第二個部分10a，例如見圖1。類似地，噴射頭與假體之間相對位移的速度可以變化，以相應地控制局部面密度。
如上所述，通過分配元件與假體之間的相對位移來確定分配路徑154。分配元件與假體之間的相對位移可以以基本上恒速進行，或者以變化的速度進行，以改變有益試劑的局部面密度，或間歇地進行。對于變化速度的例子，參見圖1a的實施方案，為了例證說明而非限制的目的，在裝載有益試劑至假體體的近端與末端部分10a和10c上的期間，流體分配器下的假體的直線運動速率應增快50％，以相應地降低局部面密度?；蛘?，在裝載有益試劑至假體體中央?yún)^(qū)域上的期間，流體分配器下的假體的直線運動速率可以減慢50％，以增加那里的局部面密度。
或者，不利用光柵形式，可使用一種矢量技術，其中將支架一端的支架支桿的第一部分置于噴射頭前面，并且扭開噴射頭。然后將噴射頭保持開的狀態(tài)，以恒定的預定頻率分配有益試劑液滴，用來提供預定分配速度的試劑。將兩軸控制系統(tǒng)，如下進一步描述，涉及連續(xù)移動的支架，同時協(xié)調兩個軸，以使預定形狀的支架支桿推進到噴射頭的前面。該連續(xù)運動將有益試劑放置在第一部分的支桿上，直至支架的目標表面已經(jīng)就位，以在已知的表面區(qū)域中接受有益試劑，并且已經(jīng)分配了有益試劑的預定數(shù)量。將有益試劑提供到支架支桿上，從而噴射頭不會將有益試劑分配到已經(jīng)從支架除去金屬的區(qū)域中。該方法可以重復用于介入裝置隨后的部分，這樣在介入裝置的每個相應部分提供有益試劑的已知數(shù)量。如同光柵形式一樣，可以控制流量或相對位移的速率，以依照要求調節(jié)有益試劑的局部面密度。
在又一個實施方案中，將兩個軸的定位系統(tǒng)連接到帶電偏轉噴射頭上。帶電偏轉噴射頭能夠在支架的預定寬度上產(chǎn)生液滴的光柵模式。也就是說，按照本發(fā)明還施加表面電荷至從分配元件分配的有益試劑的選定液滴上。優(yōu)選，如果將正表面電荷施于有益試劑，則可以將抗氧化劑包括在有益試劑內(nèi)。用這樣的方式，抗氧化劑可以有助于預防有益試劑的氧化，當施加正電荷時可能發(fā)生這樣的氧化。另外，或者可使用其它已知的技術預防或抑制有益試劑的氧化。帶電有益試劑液滴的軌跡可以通過偏轉場改變。例如，可以使用電極144使有益試劑的軌跡偏轉到假體預定部分，有益試劑通過充電器142帶電，如圖7所示。如果需要的話，可以將與有益試劑液滴上引起的相反的電荷施用于假體的預定部分，以在有益試劑液滴與假體之間提供靜電引力，來達到更高的精度和效率。
為了實現(xiàn)有益試劑的預定荷載、或涂層厚度，可以使用將控制流體分配與控制兩個軸定位系統(tǒng)的若干方法，以便導致有益試劑在支架或假體10的外表面上的精確沉淀。首先，可以將控制假體圍繞其縱軸旋轉的馬達122打開，以產(chǎn)生恒定角速度。然后控制第二個馬達124，以預定速率推進分配元件150前面的假體或支架，以大致描繪出跨過支架縱軸的螺旋或螺線，其中從旋轉至旋轉的螺距寬度與分配元件150的光柵寬度相同。當使用帶電偏轉分配元件時，可以將假體10或支架的表面，以比單個液滴的光柵模式更快速的方式暴露于分配元件150，這用按需滴液模式的系統(tǒng)是可能實現(xiàn)的。當檢測到第一個支架支桿存在于噴頭150的前面時，通過在所選液滴上提供合適的電荷，掃描出先前已經(jīng)保存在存儲器170中用來描述支桿形態(tài)的位圖模式。第二，在每個掃描線上具有類似液滴數(shù)目的分辯率的線型陣列檢測器160，可以通過反射或透射光來檢測在噴射流體窗前面旋轉的支架支桿的存在。然后將得自于這類檢測器的數(shù)據(jù)轉入移位存貯器，該存貯器能夠通過一次性轉移出位模的一個字節(jié)而產(chǎn)生必要的光柵數(shù)據(jù)。對于這個方法，不需預定的位圖，并且可以自動補償在速率、邊緣檢測或定位方面的輕微改變。該方法可以重復用于介入裝置隨后的部分，這樣在介入裝置的每個相應部分提供已知數(shù)量的有益試劑。
此外按照本發(fā)明，提供了將有益試劑裝載到用于管腔內(nèi)遞送的假體上的系統(tǒng)。如圖7和圖13所示，該系統(tǒng)包括用于支撐假體的支座110和流體分配器，流體分配器具有能夠以不連續(xù)的液滴155的形式分配有益試劑15的分配元件150，每個液滴具有受控軌跡。
支座包括由本領域已知的任何合適的材料制作的心軸或錠子112。然而優(yōu)選，錠子112包括超彈性材料，例如鎳鈦金屬互化物，或具有形狀記憶性能的任何其它材料。具體地說，操縱不銹鋼制作的支架支座，可導致錠子的彎曲和變形。這種變形導致從錠子的一端至錠子的另一端低旋轉精度和高徑向跳動(run-out)，例如0.25-2.5mm。這樣可以引起較低的有益試劑裝載到假體上的效率，和較低的液滴與假體相互作用的效率，因為噴頭下支架的位置隨著徑向跳動變化而變化。超級彈性材料通常具有能夠吸收應變力并恢復至多8％的應變力的性能。因此，優(yōu)選，鎳鈦金屬互化物提供了更具彈性的錠子，這種錠子能夠承受重復的手工支架安裝，而沒有不銹鋼錠子設計中出現(xiàn)的塑性變形。
為了例證說明而非限制的目的，并如圖13所示，可以利用無中心磨削技術制作鎳鈦金屬互化物錠子112，以得到高同心精度。盡管使用上述磨削工序，錠子的小直徑部分(例如，0.5mm直徑)的中心線可以與中間直線部分(例如，2mm直徑)的中心線有一定程度的不同?？梢酝ㄟ^加熱接近小直徑與中間直徑部分的連接處的錠子來除去這種差異，并且將其彎曲以除去大部分剩余的徑向跳動。經(jīng)過冷卻，錠子組件保持在它的新位置，見圖13。利用這種技術后，在典型的錠子上的最終徑向跳動大約為0.051mm。
該系統(tǒng)還包括驅動器例如驅動器組件120，以形成支座110與分配元件150之間的相對位移，和與驅動器120聯(lián)系的控制器170，以確定分配元件150與支座110之間的相對位移的分配路徑?？刂破鬟€與分配元件150聯(lián)系，用于沿著分配路徑、以所選擇的形式、有選擇地將有益試劑分配到通過支座110支撐的假體10的所選部分上。在本發(fā)明的一方面，支撐假體10的支座110是可移動的，而分配元件150在有益試劑15的分配期間保持固定。然而，在本發(fā)明的另一個方面，支撐假體10的支座110保持固定，而分配元件150沿著分配路徑移動。或者，支座110和分配元件150都是可移動的。在實施方案的另一個方面，如先前所描述的，系統(tǒng)包括檢測器160，以在分配元件150與假體10的預定部分對齊時進行檢測。各種已知的組件可以以組合的形式用于本發(fā)明的系統(tǒng)結構。例如，可以使用得自于MicroFab Technologiesof Plano，Texas的jetLab System II，經(jīng)改進后其可包括本發(fā)明所需要的特征。
在本發(fā)明的又一個實施方案中，可以測定在所給出的或已知的表面區(qū)域上分配的有益試劑數(shù)量。按照一個方面，將預定比例的可識別標示物加入到有益試劑中，并且將有益試劑和標示物都裝載到假體上。隨后，檢測裝載到假體上的可識別標示物，以測定裝載到假體上的、相應的有益試劑的量。在本發(fā)明的一方面，可識別標示物包括不透射線的材料。將不透射線的材料與有益試劑裝載到假體上后，給假體成象，并測定強度值，以確定其中裝載的有益試劑的量并由此確定局部面密度。在這方面可識別標示物還可以包括熒光染料，例如，香豆素染料。在本發(fā)明的另一個方面，可識別標示物包括帶電粒子，例如而非局限于，質子或電子。將標示物和有益試劑裝載到假體上后，檢測步驟包括測定在假體上的電荷累積或由帶電粒子引起的來自假體的電流。因此電荷累積或電流通常與裝載到假體上的有益試劑的量相對應。或者，因為本發(fā)明的流體噴射技術本質上就是數(shù)字式的，因此可以通過統(tǒng)計已經(jīng)噴射或分配的液滴來確定分配的有益試劑的數(shù)量。
在又一個可供選擇的方面中，更通常地通過測量噴射之前支架的重量，然后測量噴射操作后支架的重量，這樣可以測定裝載的有益試劑的量。重量差與所裝載的藥物相對應，所裝載的藥物的濃度是沿支架長度方向的射流速度的函數(shù)。又一個方法是，當使用帶電偏轉系統(tǒng)時，合計在假體上的電荷累積。由于在帶電偏轉噴射裝置中的每個液滴具有注入到其上的表面電荷，能夠使液滴在靜電場中偏轉，隨時間可以累計帶電電極上的電荷損失或假體上的電荷積蓄，以確定積聚在裝置表面上的流體的總體積。
還按照本發(fā)明，可以使用機載的分光計來監(jiān)控噴射器儲液囊中的、作為時間函數(shù)的有益試劑濃度。以固定濃度裝載有益試劑例如藥物是合乎需要的。然而，由于在裝載過程期間溶劑的蒸發(fā)，藥物濃度將會增加。優(yōu)選，可以配置具有泵的分光計，以向藥物中加入溶劑，這樣可以在分光計上保持恒定的吸光度。預置分光計的恒定吸光度水平以監(jiān)控合適的波長。通過加入溶劑維持在分光計上讀出的恒定吸光度說明保持了預置藥物濃度。
對于按需滴液的噴射裝置，可以通過加上與分配器管口鄰接的恒壓帶電電極而使每個液滴帶上極性電荷，從而使用相同的藥物定量分析構思。在支架上的涂層，如果是絕緣體，將會起電荷電容器的作用。如果提供小的漏泄路徑，或如果提供了針對其的第二個參考面以比較電荷積聚，這種檢測技術將能檢測電荷積聚?？墒褂闷渌晒┻x擇的技術。例如，如果金屬圓形心軸存在支架內(nèi)部，可以使用它監(jiān)控任何失去的液滴或濺射。直接轉入這種“電極”的電荷將會形成出現(xiàn)在支架絕緣覆蓋的表面上的電荷的相反極性電流。
對于每種如上所述的這些檢測技術，可以將合適的檢測器并入到圖7的系統(tǒng)中，優(yōu)選與控制器170聯(lián)系。
按照本發(fā)明的另一個方面，如上所述可以將第二個有益試劑或多種有益試劑裝載到假體上。因此，進一步按照本發(fā)明，提供了一種包括假體的介入裝置，該假體裝載了許多第一有益試劑的不連續(xù)的液滴與許多第二有益試劑的不連續(xù)的液滴，例如通過利用圖9所示的系統(tǒng)和方法。
具體地說，上面詳細描述的用于一個有益試劑的方法可以經(jīng)改進以允許裝載多種有益試劑到假體上，而當利用常規(guī)裝載技術時，其通?？梢詫е虏幌Ｍ械慕Y果。例如而非限制的目的，第一種有益試劑和第二種有益試劑可以具有不同的物理和/或化學特性，以防止有益試劑能夠溶于相同的溶劑中，或在相同的pH值或溫度下。尤其是，第一有益試劑可以溶于一種溶劑中，該溶劑與溶解第二種有益試劑的溶劑不混溶?；蛘?，第一種有益試劑與第二種有益試劑可以彼此不相容。尤其是，第一種有益試劑與第二種有益試劑可能具有不希望的化學反應體，或可能具有不希望的不同的釋放速度(或反之，具有不希望的相同的釋放速度)。另外，第一和第二有益試劑可以簡直是相互不利的，例如，一種有益試劑可以降低另一有益試劑的效果。由此，盡管可能希望裝載特定的多種有益試劑到假體的相同表面上，但當使用常規(guī)裝載技術時，由于一些不相容性而常常出現(xiàn)問題。按照本發(fā)明，提供了一種裝載這種有益試劑的方法，和用于遞送這種有益試劑的介入裝置。
如上所述，有益試劑是以許多不連續(xù)的液滴的形式裝載到假體的表面上的。優(yōu)選將多種有益試劑的不連續(xù)的液滴以非混合的液滴的形式裝載到假體上，以提供交替的模式，或者，可以將有益試劑的非混合液滴裝載到假體上，以提供第一種有益試劑與第二種有益試劑的重疊模式。用這樣的方式，液滴的邊緣重疊，或者，液滴的較大表面與其它液滴重疊，以提供分層效應，如圖10中所描繪的。
按照本發(fā)明優(yōu)選許多流體分配器是，其中裝載到假體上的每種有益試劑是由不同的分配裝置分配的。為了例證說明而非限制的目的，如圖9所示，第一個分配器150裝有溶于溶劑中的第一有益試劑15′，該溶劑與該特定的第一種有益試劑相容。進一步的，第二個流體分配器150″裝有第二種有益試劑15″，該有益試劑15″不同于第一種有益試劑15′，并且需要相容性不同的溶劑。例如，第一種有益試劑可以是水溶性的試劑，而第二種有益試劑可以是不溶于水的試劑，各自需要不同的溶劑。相應地的，將兩種有益試劑裝載到假體的相同表面上，而不會出現(xiàn)因為它們的不互溶性產(chǎn)生的問題。
在使用兩個流體分配器將多種有益試劑裝載到假體上的情況下，與第一種有益試劑和第二種有益試劑的每一種相應的不連續(xù)的液滴的軌跡可以進行對齊，這樣每種有益試劑的液滴在加載到假體上之前合并并且混合。用這樣的方式的，第一和第二種有益試劑可以形成裝載到假體上的第三種有益試劑。為了例證說明而非限制的目的，第一種有益試劑可以是雙酚A-縮水甘油醚，且第二種有益試劑可以是三亞乙基四胺。在第一種有益試劑與第二種有益試劑組合時，形成了交聯(lián)的涂層，提供了第三種有益試劑。在又一個說明性的例子中，第一種有益試劑可以是雙酚A-縮水甘油醚和紫杉醇，且第二種有益試劑可以是三亞乙基四胺。在有益試劑的兩個受控軌跡組合時，形成了第三種有益試劑，一種夾帶有紫杉醇的交聯(lián)涂層，將其裝載在假體上?；蛘?，第一和第二種有益試劑的不連續(xù)的液滴可以沿著軌跡對齊，以在假體表面上混合。
如上所述，有益試劑可以包括藥物和聚合物混合物。按照本發(fā)明的方法，第一和第二種有益試劑可以相當于具有不同聚合物濃度的藥物-聚合物混合物，以實現(xiàn)每個有益試劑中具體藥物的不同的釋放速度。例如，具有較高濃度聚合物的藥物-聚合物混合物在管腔內(nèi)具有比較低濃度的藥物-聚合物混合物更慢的藥物釋放速度?；蛘撸瑸榱颂峁┎煌尼尫潘俣?，除了提供具有不同聚合物濃度的藥物聚合物混合物，使用不同的聚合物或其它結合劑來分配有益試劑也是可能的，其中特定的聚合物或結合劑具有不同的擴散性或親合性，以確保以不同的速率遞送有益試劑。由此，按照本發(fā)明，可以以適于其活性的速率釋放多種有益試劑，這樣本發(fā)明的假體含有以目標速率洗脫出假體的多種有益試劑。
例如，可以將對于陰離子治療劑具有較高親合性的陽離子磷酸膽堿連接的聚合物進行混合、并作為第一種有益試劑加以分散，并且可以將親脂性的磷酸膽堿連接的聚合物與作為第二種有益試劑的親脂性藥物混合，以分別實現(xiàn)不同的釋放速度。
在本發(fā)明的又一個實施方案中，裝載到假體上的第一種和第二種有益試劑之一可以比另一個更具疏水性或具有更小的水溶性。由此，按照本發(fā)明，提供了一種包括第一種和第二種有益試劑的假體，其中有益試劑的一種比另一個更具疏水性或具有更小的水溶性。用這樣的方式，更具疏水性的有益試劑可以作為較小疏水性的有益試劑的隔水層或水合作用抑制劑，從而降低較小疏水性的有益試劑的釋放速度，正如同時在2003年3月10日申請的美國臨時專利申請60/453,555和PCT/US03/07383中所公開的，且其中每個都引入本文中作為參考。
除了提供一種具有多種以唯一或目標速率釋放的有益試劑的假體之外，按照本發(fā)明的另一個方面，可以將第一種有益試劑溶于溶劑中，其中溶劑中第二種有益試劑導致第一種有益試劑從溶劑中沉淀出來。例如而非限制的目的，第一種有益試劑可以是溶于乙醇中的雷帕霉素，且第二種有益試劑可以是水。使用本發(fā)明的方法和系統(tǒng)進行液滴組合時，雷帕霉素將會沉淀在液滴內(nèi)，并且以微沉淀物沉積在假體上。
在本發(fā)明的又一個方面中，第一和第二種有益試劑中的至少一種可以在裝載到假體上之前與結合劑混合。進一步按照這方面，有益試劑中的一種可以是固化劑，用于將其中混合了有益試劑的結合劑固化在假體上。例如，參見下面的實施例4。
如上所述，有益試劑的一種可以是另一種有益試劑的溶劑。由此，按照本發(fā)明，可以將第一種有益試劑，例如藥物，聚合物，或其組合裝載到假體上，隨后可以將第二種有益試劑，即一種溶劑，裝載到假體上，以便沿著假體更均勻地重新分布第一種有益試劑。
正如上面所指出的，假體中可以包括至少一個儲液囊或管腔或槽。為了例證說明而非限制的目的，可以使用電腦控制的激光切割支架的側面，以精確地將有益試劑沉積入支架支桿上的激光切口中。例如，可將縱槽激光切割、蝕刻，或者另外形成支桿，例如支桿的彎曲或彎管。按照本發(fā)明的優(yōu)選方面，管腔或槽具有等高(contoured)的橫斷面，用于保留并洗脫其中的有益試劑。具體地說，如圖12中所圖示，管腔或槽16的橫斷面包括與支桿表面接口的較小尺寸，以限定槽16的口17，和槽較大的內(nèi)部橫截面尺寸限定了儲液囊18。圖12表示了一種這樣的實施方案，其中為槽16的儲液囊18限定口17。使用本發(fā)明的流體噴射系統(tǒng)和方法，由此允許有益試劑輸入槽16的口17，而沒有在儲液囊18內(nèi)滯留空氣。將合適體積的有益試劑沉積在激光切割切面，至少部分地填充儲液囊18。在這方面，沉積在縱槽的有益試劑可以包括在不同層的藥物組合物、或聚合物組合物、或藥物和聚合物的組合物。此外，可以向其中裝載具有不同的濃度或不同藥物洗脫速度的聚合物和/或藥物的不同層。另外，可以將過渡性的聚合物和/或最終聚合物的外涂層施加于有益試劑上。這種與管腔相結合的沉積結構對于將聚合物-藥物層的分層減到最少特別有好處，且還在控制藥物洗脫和產(chǎn)生不同組合的藥物釋放模式方面提供了多方面適合性。也可使用電腦造型方法將藥物和聚合物層涂在支架的末端和近端邊緣。
按照本發(fā)明的另一個方面，一個或多個儲液囊或管腔或槽裝載更親水性的第一種有益試劑，然后用如上所述的方式將第二種更疏水性的有益試劑裝載到管腔或儲液囊內(nèi)的第一種有益試劑上。
進一步按照本發(fā)明，使用如上所述的方法和系統(tǒng)，裝載到假體上的第一種有益試劑可以具有第一種局部面密度，且裝載到假體上的第二種有益試劑可以具有第二種局部面密度。本文中使用的“面密度”是指假體的所選部分的每單位表面積上有益試劑的量?！熬植棵婷芏取笔侵讣袤w的每局部表面積上有益試劑的劑量?？缭矫總€相應的部分的第一種有益試劑的局部面密度和第二種有益試劑的局部面密度可以是均一的，以確定局部面密度的階梯式變化，如圖1b所描繪，或跨越假體的所選部分的局部面密度是可以變化的，以確定局部面密度的梯度，如圖1c所描繪。相應地，提供了一種具有假體的介入裝置，該假體至少部分地裝載了具有沿著假體形體的所選部分變化的局部面密度的有益試劑。
按照一個優(yōu)選實施方案，當在管腔中展開時，假體具有管狀形體。優(yōu)選，管狀形體包括至少部分地裝載了有益試劑的第一和第二部分，這樣第一部分具有第一個局部面密度，且第二部分具有第二個局部面密度?？梢詫⒚總€部分確定為預先選定的假體長度?；蛘撸鐖D1b所示，可以通過所選擇的一組相互連接的結構構件來確定第一部分，且可以確定第二部分為第二組相互連接的結構構件，例如，連接器構件或環(huán)構件。例如而非限制的目的，第一和第二組所選擇的相互連接構件中的至少一組，可以確定至少一個圍繞假體周圍伸展的環(huán)狀構件。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，局部面密度沿假體的所選部分以連續(xù)梯度而變化，如圖1c所示。相應地，在本發(fā)明的一方面，有益試劑的局部面密度是變化的，這樣可以提供一種在假體端部具有的有益試劑局部面密度不同于在假體中部的有益試劑局部面密度的假體。為了例證說明而非限制的目的，在假體中部的有益試劑局部面密度可以大于在假體近端和遠端的有益試劑局部面密度，如圖1c所示?；蛘?，假體的近端和遠端可以具有比假體中部更大的有益試劑局部面密度。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，當假體在管腔內(nèi)展開時，不同的有益試劑局部面密度與病灶的位置相對應。例如，可以裝載假體，使其沿著假體預定部分具有更大的有益試劑局部面密度，當將假體在管腔中展開時，其與病灶的位置對應。由此，使用本發(fā)明的介入裝置可以實現(xiàn)靶向治療。
按照本發(fā)明，通過改變沿著假體所選位置裝載有益試劑的相對速度，可以改變局部面密度。為此目的，沿著分配路徑向假體的單位長度施加有益試劑液滴的頻率可以不同。或者，通過改變分配元件和假體之間的相對位移，可以改變裝載有益試劑的相對速度。另一個可供選擇的用于改變裝載有益試劑的相對速度的方法是改變由分配元件分配的每液滴中有益試劑的量。其它用于改變裝載到假體上的有益試劑的局部面密度的方法包括，將有益試劑與結合劑混合，并改變有益試劑對于結合劑的比例。或者，可以改變施加于假體上的有益試劑與結合劑的混合物的量，以得到變化的有益試劑局部面密度。可以使用本領域已知的、其它改變有益試劑局部面密度的方法。
如上所述，至少將有益試劑部分地裝載到假體的表面上。進一步按照本發(fā)明，假體包括至少部分地裝載了有益試劑的第一個表面和第二個表面。在本發(fā)明的一個實施方案中，第一個表面和第二個表面各自相當于假體的內(nèi)表面和外表面。由此，依據(jù)這種具體的實施方案，將如以上所定義的有益試劑裝載到假體的內(nèi)部或管腔的表面，以及假體的外表面。對于本發(fā)明的這方面可使用如上所述的方法，其中通過將流體分配元件插入到假體的內(nèi)徑中，而將有益試劑裝載在假體的內(nèi)表面上，或通過直接分配有益試劑15穿過構件12之間的假體10，以碰撞假體10另一側的內(nèi)表面，如圖11所示。在這方面，使分配元件150″對齊，以使有益試劑的不連續(xù)液滴155″的受控軌跡152″最佳地貫穿假體10的結構部件的內(nèi)表面，而不是貫穿假體外表面的結構部件。為了例證說明而非限制的目的，對于在結構部件模式中包括奇數(shù)個徑向重復的假體，優(yōu)選分配元件的對齊方式是與假體的中心軸線相互垂直，并且在與假體中心軸線相交的平面中。然而，對于在結構部件模式中包括偶數(shù)個徑向重復的假體，優(yōu)選分配元件的對齊方式是與假體的中心軸線相互垂直，但在不與假體中心軸線相交的平面中。作為另一個實施例，對于包含多個徑向和軸向重復的結構構件的管狀構件的假體，優(yōu)選可以通過評定由前景或外部結構構件在背景或內(nèi)部結構構件上的投影來確定分配元件的對齊。對齊分配元件的優(yōu)選平面可以通過對其中通過管狀構件旋轉時提供最大量的無阻礙的內(nèi)表面的平面加以評價來確定。
按照本發(fā)明的這方面，可以協(xié)調分配元件與假體的相對運動，以實現(xiàn)內(nèi)表面結構構件的定位或位置的預編程的“光柵”圖象?；蛘撸梢詫⒔Y構構件的矢量模式進行預編程，如先前所描述的。同樣，按照本發(fā)明，沿著基本上與假體外表面相切或接近假體外表面的受控軌跡，由分配元件分配有益試劑，并且將其加載到假體結構構件的內(nèi)表面上。
在本發(fā)明的這方面，可以將介入裝置設計成能提供有益試劑對于靶向位置的聯(lián)合治療。例如而非限制的目的，可以將裝載至假體的管腔或內(nèi)表面的特定有益試劑進行全身釋放，而裝載到假體外表面上的特定有益試劑用于釋放到管腔壁上。按照本發(fā)明的一個方面，裝載到假體管腔的側面或內(nèi)表面上的有益試劑包括但不限于抗血小板試劑，阿斯匹林，細胞粘附促進劑，促進內(nèi)皮恢復試劑，促進遷移試劑和雌二醇。裝載到假體外表面上的有益試劑包括但不限于抗炎癥劑、抗增殖劑、平滑肌抑制劑、細胞粘附促進劑和雷帕霉素類似物ABT-578，即，3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23S，26R，27R，34aS)-9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十六氫-9，27-二羥基-3-[(1R)-2-[(1S，3R，4R)-3-甲氧基-4-四唑-1-基)環(huán)己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧基-6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-環(huán)氧基-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環(huán)三十一啶-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-異戊烯炔；23，27-環(huán)氧基-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環(huán)三十一啶-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-異戊烯炔。
按照本發(fā)明的另一個實施方案，通過許多相互連接的結構構件來確定假體的第一個表面。相應地，第一個表面可以包括所選擇的第一組結構構件，例如，連接器構件，且第二個表面可以包括所選擇的第二組結構構件，例如，圍繞假體周圍伸展的環(huán)狀構件。
如上所述，將有益試劑裝載到假體上，以提供在介入裝置長度上的受控局部面密度。也就是說，合乎需要的做法是，在假體的一個部分提供更大濃度的有益試劑，且在假體的另一個部分提供較低濃度的、或者也許沒有有益試劑。例如，在一個優(yōu)選實施方案中，在支架10的第一部分，例如中間部分10b，可以提供更大的局部面密度如圖1a所示，而向支架10的第二部分，例如該支架的一端或兩端提供較低局部面密度的有益試劑(10a，10c)。按照本發(fā)明，假體第一和第二部分中的每一部分，可以通過假體的各種模式或所選擇部分的任一項來確定。例如，假體第一部分可以通過縱向連接器來確定，而支架的第二部分是通過環(huán)形環(huán)來確定的，或反之亦然，如圖6所示。
按照本發(fā)明的另一個方面，介入裝置包括以結合形式的第一個假體和第二個假體，以界定重疊部分和至少一個不相重疊的部分。例如，且作為本文中具體表達的內(nèi)容，圖2或3給出了一個嵌套介入裝置的略圖，包括第一個假體20和第二個假體30，其構造成以重疊關系展開。然而，如果需要的話，介入裝置可以任選地包括超過兩個呈結合形式的假體。這種介入裝置50包括但不局限于嵌套的支架和模塊化的分叉支架。為了例證說明而非限制的目的，圖2表示具有第一部分20a與第二部分20b的第一個假體20，和具有第一部分30a與第二部分30b的第二個假體30。
如圖所示，有益試劑分布圖包括，在第一個假體和第二個假體中的一個或兩個中的第一和第二部分的一個部分上，有益試劑的第一個局部面密度。例如而非限制的目的，與第一個假體20的第二部分20b相比較，第一個假體20的第一部分20a具有一半的有益試劑局部面密度。同樣地，與第二個假體30的第二部分30b相比，第二個假體30的第一部分30a具有一半的有益試劑局部面密度。用這樣的方式，在工藝過程期間，當兩個支架的端部重疊或以重疊關系25展開，沿著介入裝置50的有益試劑局部面密度是受控的，從而使其均勻。如果需要的話，在各自部分可以提供可供選擇的濃度，以便提供預期的組合效果。
按照本發(fā)明，如圖3所示，在具有第一部分20a和第二部分20b的第一個假體與具有第一部分30a和第二部分30b的第二個假體組合時，提供了在介入裝置50長度上受控的有益試劑局部面密度，如圖2所示。尤其是，如圖3所示，第一個假體20與第二個假體30的重疊片段25，與不相重疊的片段20b和30b相比較，具有相等的有益試劑局部面密度。
或者，可以控制介入裝置的有益試劑分布圖，以包括任何一種不同的目標模式。例如，如上所述，在各個假體的遠端和近端上，介入裝置可以具有降低的有益試劑局部面密度。如果將多個假體互相組合安放，但總體上還提供了介入裝置末端的減小劑量，那么這種分布在預防有益試劑的不利劑量中是高度理想的?；蛘撸绫疚闹芯唧w體現(xiàn)的，沿著組合形式的第一個假體和第二個假體、或組合形式的多個假體的長度，有益試劑分布圖可以提供受控的、均一的局部面密度。或者，按照本發(fā)明，沿著組合形式的第一個假體和第二個假體、或組合形式的多元假體的長度，有益試劑分布圖可以提供受控的、變化的局部面密度。
用于例證說明的目的，重疊或嵌套的假體，如圖3所示，可以具有這樣的有益試劑分布圖，以使不相重疊片段的有益試劑的受控局部面密度事實上大于重疊片段的有益試劑的受控局部面密度。類似地，還可以是另一種替代的方法控制重疊片段，使其比不相重疊的片段具有更大的或不同的有益試劑局部面密度。優(yōu)選，當使用組合形式的多個假體、以及單獨使用單個假體時，這種特點同樣能夠實現(xiàn)有益試劑向靶向區(qū)域的選擇性給藥。有益試劑向靶向區(qū)域的選擇性給藥，意味著可以將有益試劑施加于假體或組合形式的假體，這樣可以將目標有益試劑以選擇性的模式裝載到假體上，以使單個有益試劑或多種有益試劑在極接近于靶向位置處由假體釋放出來。特別優(yōu)選將先前描述的流體噴射用于選擇性給藥。
按照本發(fā)明，并如圖5所示，同樣可以提供分叉的介入裝置，其包括組合形式的第一個假體20’與第二個假體30’，其確定了重疊部分50’與不相重疊的部分20b’，30b’。為了例證說明而非限制的目的，圖4表示具有第一部分20a’與第二部分20b’的第一個假體20’，和具有第一部分30a’與第二部分30b’的第二個假體30’。如圖所示，為了例證說明而非限制的目的，有益試劑分布圖包括，在第一個假體20’與第二個假體30’中的一個或兩個中的第一和第二部分的一個部分上，有益試劑的第一個局部面密度。例如而非限制的目的，與第一個假體的第二部分20b’相比較，第一個假體20’的第一部分20a’具有一半的有益試劑局部面密度。第二個假體30’的第一部分30a’具有第二個假體30’的第二部分30b’的一半的有益試劑局部面密度。按照本發(fā)明，如圖5所示，通過具有第一部分20a’和第二部分20b’的第一個假體與具有第一部分30a’和第二部分30b’的假體組合，提供了在分叉介入裝置50長度上的受控的有益試劑局部面密度，如圖4所示。
本發(fā)明的另一個特性包括將基料層施加在如上所述的假體的所選部分。將有益試劑按照如上所述方法裝載到基料層上?；蠈觾?yōu)選確定一種將有益試劑裝載到假體上的模式。
對于所公開的任何實施方案，本發(fā)明還包括在裝載了有益試劑的假體上施用速率控制的外涂層，以進一步控制或持續(xù)釋放有益試劑?？梢酝ㄟ^在裝載有益試劑的假體上施用涂層來添加速率控制外涂層。對層的厚度加以選擇以提供這樣的控制。優(yōu)選，通過流體噴射技術施加外涂層。優(yōu)選，流體噴射外涂層，例如聚合物外涂層使層較薄且更均勻。然而可使用其它常規(guī)方法，例如其它流體分配器，蒸汽沉積，等離子沉積，噴涂，或浸漬，或任何其它本領域已知的涂布技術。
本發(fā)明還提供了一種制備遞送有益試劑的介入裝置的方法。這方法包括下列步驟提供一種將在管腔內(nèi)展開的第一個假體；提供構造成與第一個假體以重疊關系展開的第二個假體，組合形式的第一個假體和第二個假體確定了至少一個不相重疊的片段和一個重疊片段；和使用有益試劑裝載第一個假體和第二個假體，沿著組合形式的第一個假體和第二個假體的長度提供受控的局部面密度。上面詳細描述的方法對于這樣的裝載步驟是優(yōu)選的。
本發(fā)明還提供了一種遞送有益試劑的方法。按照該方法，正如與上面本發(fā)明介入裝置的說明一起詳細描述的那樣，該方法包括下列步驟提供當在管腔中展開時具有管狀形體的第一個假體；提供當在管腔中展開時具有管狀形體的第二個假體；使用有益試劑至少裝載第一個假體與第二個假體中的一個；將第一個假體在管腔中展開；將第二個假體在管腔中展開，以與第一個假體組合的形式確定至少一個不相重疊的片段和一個重疊片段；其中將有益試劑裝載到第一個假體和第二個假體中的至少一個上，以便當展開時，在第一個假體和第二個假體的長度上提供受控的有益試劑局部面密度。上面詳細描述的方法對于這樣的裝載步驟是優(yōu)選的。
通過在下面列出的實施例將會進一步理解本發(fā)明，提供這些實施例是為了例證說明而非限制的目的。
實施例實施例1活性物質的噴射通過噴射方法將商購的雙組分環(huán)氧制劑的組分混合，并且施加于表面，形成涂層。在由Buehler，Lake Bluff IL制備的制劑中，一部分是含有4，4’-異亞丙基聯(lián)苯酚表氯醇樹脂和丁基縮水甘油醚的流體“環(huán)氧樹脂”。第二部分是含有二亞乙基三胺、三亞乙基四胺和聚氧丙二胺的流體“硬化劑”。在該噴射方法中，試劑噴射系統(tǒng)(A)裝有環(huán)氧樹脂，且第二個噴射系統(tǒng)(B)裝有硬化劑。對齊射流，以使得從各個噴口發(fā)出的液滴在空中混合，并移動至靶向裝置，在2-8小時的固化時間后，形成交聯(lián)的涂層。從噴口A發(fā)出的液滴體積比從噴口B發(fā)出的液滴體積大5倍，且從各個噴口分配的液滴總數(shù)近似相等。
實施例2活性物質的噴射通過噴射方法將商購的雙組分環(huán)氧制劑的組分混合，并且施加于表面，形成涂層。在由Buehler，Lake Bluff IL制備的雙組分商品制劑中，一部分是含有4，4’-異亞丙基聯(lián)苯酚表氯醇樹脂和丁基縮水甘油醚的流體“環(huán)氧樹脂”。第二個部分是含有二亞乙基三胺、三亞乙基四胺和聚氧丙二胺的流體“硬化劑”。在該噴射方法中，試劑噴射系統(tǒng)(A)裝有環(huán)氧樹脂，且第二個噴射系統(tǒng)(B)裝有硬化劑。對齊射流，以使得從各個噴口發(fā)出的液滴在空中混合，并移動至靶向裝置，在2-8小時的固化時間后，形成交聯(lián)的涂層。從噴口A發(fā)出的液滴體積比從噴口B發(fā)出的液滴體積大4倍，且從各個噴口分配的液滴總數(shù)近似相等。該涂層比實施例1所描述的涂層固化速度更快。
實施例3活性物質的噴射通過噴射方法將商購的雙組分環(huán)氧制劑的組分混合，并且施加于表面，形成涂層。在由Buehler，Lake Bluff IL制備的雙組分商品制劑中，一部分是含有4，4’-異亞丙基聯(lián)苯酚表氯醇樹脂和丁基縮水甘油醚的流體“環(huán)氧樹脂”。第二個部分是含有二亞乙基三胺、三亞乙基四胺和聚氧丙二胺的流體“硬化劑”。在該噴射方法中，試劑噴射系統(tǒng)(A)裝有環(huán)氧樹脂，且第二個噴射系統(tǒng)(B)裝有硬化劑。對齊射流，以使得從各個噴口發(fā)出的液滴在空中混合，并移動至靶向裝置，在2-8小時的固化時間后，形成交聯(lián)的涂層。從噴口A發(fā)出的液滴體積與從噴口B發(fā)出的液滴體積近似相等，但從噴口A分配的液滴總數(shù)比從噴口B分配的液滴總數(shù)多4倍。
實施例4含有生物活性劑的交聯(lián)網(wǎng)狀結構的形成將一個試劑噴射系統(tǒng)(A)裝載流體環(huán)氧樹脂和溶解的藥物(紫杉醇)制劑，相對于環(huán)氧樹脂占20重量％。第二個噴射系統(tǒng)(B)裝有類似于實施例1所描述的、與等重或較小重量的生物相容聚合物相結合的硬化劑。這種物質的例子是磷酸膽堿連接的聚合物，通式為，聚(MPCw:LMAx:HPMAy:TSMAz)，其中MPC是2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酸膽堿，LMA是甲基丙烯酸月桂酯，HPMA是甲基丙烯酸羥丙基酯和TSMA是甲基丙烯酸三甲氧基甲硅烷基丙基酯。將聚合物溶于溶劑例如氯仿中。對齊射流，以使得來自于各個噴口的液滴在空中混合，并移動至靶向裝置，形成夾帶藥物和聚合物的交聯(lián)涂層。從噴口A發(fā)出的液滴體積比從噴口B發(fā)出的液滴體積大5倍，且從各個噴口分配的液滴總數(shù)近似相等。將涂層在70℃下加熱4小時，借助于三甲氧基硅烷基團，引起磷酸膽堿連接的聚合物主要地與其本身的交聯(lián)，并且同時促進了環(huán)氧樹脂與硬化劑的固化。
實施例5藥物微沉淀物的形成一個藥劑噴射系統(tǒng)(A)裝有溶于乙醇中的雷帕霉素。第二個噴射系統(tǒng)裝有水。從噴口A發(fā)出一滴液滴的體積是50納升，從噴口B發(fā)出一滴液滴的體積是150納升。對齊射流，以使得來自于各個噴口的液滴在空中混合，并移動至靶向裝置。在液滴結合期間，雷帕霉素將會沉淀在液滴內(nèi)，并且以微沉淀物的形式沉積在靶表面上。
實施例6將藥物裝載到聚合物底基涂層的冠狀動脈支架上在可行性的演示中，制備了20mg/ml的ABT-578+4mg/ml的磷酸膽堿連接的甲基丙烯酸酯聚合物(PC)在異丁醇中的儲存噴射液。對一種由MicroFab Technologies of Plano，Texas制作的流體噴射系統(tǒng)進行編程，使其均勻地將75微克藥物噴射在1.4×11mm OC Biodiv Ysio支架上，得到5微克每毫米長度的面密度。在278nm處分光光度法測定，向含有10毫升異丁醇的小瓶中噴射21,888滴產(chǎn)生了77微克ABT-578。在此條件下，1滴是170-180微微升(pL)，并且直徑為67至70微米。支架含有磷酸膽堿連接的甲基丙烯酸酯聚合物(PC)的底基涂層。將其安裝在固定裝置上，該固定裝置包括提供圍繞與支架共軸的中心軸線進行受控旋轉(θ)的圓形心軸，和提供沿著支架的軸橫向運動(X)的平臺。建立運動控制，旋轉支架720度。觀察與旋轉支架的軸相互垂直的方向，顯示兩個可能的切線外軸位置，在與支架的外表面切點內(nèi)大約50微米的一點，在旋轉中心線的每個側面都有一個，其提供了相對很少的情況，其中噴射軌跡不會撞擊在任何一個支架結構構件上。首先選擇這些軸外位置中的一個開始藥物裝載。將安裝了支架的圓形心軸定位，以使噴射液滴的軌跡將會在“軸外的”位置撞擊支架支桿。裝配好運動控制器，在X軸方向軸向地移動支架，并在噴射軌跡離開支架末端的位置開始它的運動。將運動控制器加速直至預定速度，一旦沿著X軸的運動達到恒速，并且支架支桿的末端完全在噴頭下的位置，馬上扭開流體噴射頭。每當支架在X軸方向、沿著所述軸外路徑、在噴頭下完全通過時，運動控制器將會使速度降下、停止并將支架旋轉5度。將線性方向反轉，并且產(chǎn)生了下一個通道。達到360度后，(72條通道)平臺平移了大約等于支架內(nèi)徑(1ID)的距離，到達另一個軸外位置，并且再旋轉360度，又產(chǎn)生了72條通道。由此每個支架被噴射兩次，完成其藥物裝載。
將七個(7)支架用藥物裝載。在立體顯微鏡下觀察裝載藥物的支架，表明支架支桿之間沒有網(wǎng)紋出現(xiàn)，并且表面好像經(jīng)修飾般地平滑。隨后將支架浸到異丁醇中，用于測定獲得的藥物，結果如下所示。
支架 ABT-578(微克)1 702 723 694 695 536 617 60所獲得的平均裝載量是65微克。以所計數(shù)的分配的藥物液滴數(shù)目為基礎，計算的俘獲效率是84％。
實施例7通過試劑噴射裝載PC涂層的外圍支架在類似的可行性演示實驗中，對由MicroFab Technologies ofPlano，Texas制造的流體噴射系統(tǒng)進行編程，以分配59,904滴，其為用于11mm OC支架的大約3倍。這些外周血管支架(SFA)為5X 30mm，并安裝在較大尺寸的旋轉固定裝置上。支架基體比在OC冠狀動脈的支架上看到的具有更多開口；然而，獲得了良好的俘獲效率。
支架 ABT-578(微克)118721763185平均值 183Avg.
噴射器分配給每個支架211微克藥物，具有86％的俘獲效率。
實施例8使用聚合物對藥物裝載支架進行外涂層制備10mg/ml的磷酸膽堿連接的甲基丙烯酸酯聚合物(PC)的異丁醇溶液。在用于先前實施例的條件下，沿著支架的軸向尺寸總共288條通道和1440度的旋轉，以5微克每線形線形毫米的量制備了外涂層。
實施例9使用具有可變面密度的聚合物對藥物裝載支架進行外涂層制備10mg/ml的磷酸膽堿連接的甲基丙烯酸酯聚合物(PC)的異丁醇溶液。在支架長度的前25％處與后25％處期間，設定噴頭下的支架直線運動速率減慢50％。在支架的長度上噴射速度不變。沿著支架的軸向尺寸產(chǎn)生總共288條通道和1440度的旋轉。在此條件下，與中間區(qū)域相比，支架在支架的兩端獲得了增加了的PC量。
實施例10具有可變藥物面密度的藥物裝載支架制備20mg/ml的ABT-578+4mg/ml的磷酸膽堿連接的甲基丙烯酸酯聚合物(PC)在異丁醇中的儲存噴射液。在支架長度的前25％處與后25％處期間，設定噴頭下的支架直線運動速率加快50％。在支架的長度上噴射速度不變。沿著支架的軸向尺寸產(chǎn)生總共144條通道和720度的旋轉。在此條件下，與中間區(qū)域相比，支架在支架的兩端獲得了降低了的ABT-578的量。
應當理解，上述詳細說明和所附的實施例僅僅是例證性的，而不是作為對于本發(fā)明范圍的限制，本發(fā)明范圍僅是由附加的權利要求和它們的等同方案來限定的。對于所公開的實施方案的各種改變和改進，對本領域技術人員是顯而易見的。例如，帶電偏轉分配器可以用按需滴液的流體噴射器替換，或反之亦然?？梢栽诓槐畴x其精神和范圍的條件下進行這樣的改變和改進，包括但不限于，與化學結構、取代基、衍生物、中間體、合成法、制劑和/或本發(fā)明的使用方法有關的那些。
權利要求
1.用于輸送有益試劑的介入裝置，該介入裝置包括將在管腔內(nèi)展開的第一假體；構造成和第一假體形成重疊關系展開的第二假體；第一假體和第二假體組合起來限定至少一個非重疊段和重疊段；加載有有益試劑的第一假體和第二假體提供沿著處于組合狀態(tài)的第一假體和第二假體的長度上的受控局部面密度。
2.權利要求1的介入裝置，其中受控局部面密度沿著處于組合狀態(tài)的第一假體和第二假體的長度上是均勻的。
3.權利要求1的介入裝置，其中有益試劑的受控局部面密度沿著處于組合狀態(tài)的第一假體和第二假體的長度上是變化的。
4.權利要求3的介入裝置，其中非重疊段的有益試劑受控局部面密度大于重疊段的有益試劑受控局部面密度。
5.權利要求1的介入裝置，其中第一假體具有對應于處于組合狀態(tài)的第一假體和第二假體的重疊段的第一部分；對應于處于組合狀態(tài)的第一假體和第二假體的非重疊段的第二部分；和第一假體的第一部分和第二部分中的至少一個上加載了有益試劑。
6.權利要求5的介入裝置，其中第一假體的第一部分和其第二部分的有益試劑受控局部面密度不同。
7.權利要求1的介入裝置，其中有益試劑選自抗血栓劑、抗血凝劑、抗血小板劑、抗脂劑、溶解血栓劑、抗增殖劑、消炎劑、抑制增生劑、平滑肌細胞抑制劑、抗生素、生長因子抑制劑、細胞粘附抑制劑、細胞粘合促進劑、抗有絲分裂劑、抗纖維蛋白劑、抗氧化劑、抗腫瘤劑、促進內(nèi)皮愈合劑、抗過敏物質、造影劑、病毒載體、反義化合物、低核苷酸、細胞滲透促進劑、血管生成劑和其組合物。
8.權利要求1的介入裝置，其中在第一假體和第二假體的至少一個上的選定表面上加載基底材料；以及其中在該基底材料層中引入有益試劑。
9.權利要求1的介入裝置，其中在第一假體和第二假體的至少一個上加載至少兩種不同的有益試劑。
10.權利要求1的介入裝置，其中處于組合狀態(tài)的第一假體和第二假體限定了分叉的支架。
11.用于輸送有益試劑的介入裝置，該裝置包含包括具有在管腔內(nèi)展開時的管狀體的假體，該假體具有第一部分和第二部分；該假體至少部分加載了有益試劑，以限定有益試劑的受控局部面密度，該有益試劑受控局部面密度在第一部分和第二部分不同。
12.根據(jù)權利要求11的介入裝置，其中管狀體通過多個相互連接的結構元件限定，假體的第一部分是一套選定的相互連接的結構元件。
13.權利要求12的介入裝置，其中所選的一套相互連接的結構元件限定了至少一個繞管狀體圓周延伸的環(huán)形元件。
14.權利要求11的介入裝置，其中假體的第一部分通過管狀體的第一長度限定，假體的第二部分通過管狀體的第二長度限定。
15.權利要求11的介入裝置，其中有益試劑的局部面密度在第一假體和第二假體的至少一個上均勻。
16.權利要求11的介入裝置，其中有益試劑的局部面密度在第一假體和第二假體的至少一個上有變化。
17.權利要求11的介入裝置，其中第一部分和第二部分的至少一個上的有益試劑是通過流體分配器加載的。
18.權利要求11的介入裝置，其中有益試劑在用流體分配器加載之前包括粘合劑。
19.權利要求11的介入裝置，其中假體包括在管狀體的表面上的基底材料層，有益試劑加載到該基底材料層上。
20.權利要求11的介入裝置，其中有益試劑選自抗血栓劑、抗血凝劑、抗血小板劑、抗脂劑、溶解血栓劑、抗增殖劑、消炎劑、抑制增生劑、平滑肌細胞抑制劑、抗生素、生長因子抑制劑、細胞粘附抑制劑、細胞粘合促進劑、抗有絲分裂劑、抗纖維蛋白劑、抗氧化劑、抗腫瘤劑、促進內(nèi)皮愈合劑、抗過敏物質、造影劑、病毒載體、反義化合物、低核苷酸、細胞滲透促進劑、血管生成劑和其組合物。
21.權利要求20的介入裝置，其中有益試劑選自雌二醇、地塞米松、雷帕霉素、紫杉醇、和雷帕霉素類似物3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23S，26R，27R，34aS)-9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a-十六氫-9，27-二羥基-3-[(1R)-2-[(1S，3R，4R)-3-甲氧基-4-四唑-1-基)環(huán)己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧基-6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-環(huán)氧-3H-吡啶并[2，1-c]-[1，4]氧雜氮雜環(huán)三十一烯-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-異戊烯炔；23，27-環(huán)氧-3H-吡啶并[2，1-c][1，4]氧雜氮雜環(huán)三十一烯-1，5，11，28，29(4-H，6H，31H)-異戊烯炔。
22.權利要求11的介入裝置，其中有益試劑包括溶劑。
23.用于輸送有益試劑的介入裝置，該裝置包括在管腔內(nèi)展開時包括管狀體的假體；該假體至少部分加載了有益試劑，其局部面密度沿著管狀體的選定部分變化。
24.權利要求23的介入裝置，其中有益試劑的局部面密度沿著管狀體的選定部分以連續(xù)梯度形式變化。
25.權利要求23的介入裝置，其中有益試劑的局部面密度變化，使得在假體的至少一個端部具有第一局部面密度的有益試劑，在假體的中間部分具有第二局部面密度的有益試劑，第一局部面密度和第二局部面密度不同。
26.權利要求25的介入裝置，其中第一局部面密度小于第二局部面密度。
27.權利要求23的介入裝置，其中有益試劑的局部面密度對應于假體展開時損傷在管腔內(nèi)的位置而變化。
28.權利要求23的介入裝置，其中假體在管狀體的表面包括基底材料層，有益試劑加載到基底材料層上。
29.權利要求23的介入裝置，其中有益試劑選自抗血栓劑、抗血凝劑、抗血小板劑、抗脂劑、溶解血栓劑、抗增殖劑、消炎劑、抑制增生劑、平滑肌細胞抑制劑、抗生素、生長因子抑制劑、細胞粘附抑制劑、細胞粘合促進劑、抗有絲分裂劑、抗纖維蛋白劑、抗氧化劑、抗腫瘤劑、促進內(nèi)皮愈合劑、抗過敏物質、造影劑、病毒載體、反義化合物、低核苷酸、細胞滲透促進劑、血管生成劑和其組合物。
30.權利要求23的介入裝置，其中有益試劑包括溶劑。
全文摘要
用于向管腔輸送有益試劑的介入裝置和加載和制備該介入裝置的方法，所述裝置包括加載了有益試劑的假體以向管腔提供有益試劑的受控劑量濃度。有益試劑通過流體分配器加載到假體上，該分配器具有能夠將有益試劑以離散液滴的形式分配而且每個液滴具有受控軌跡的分配元件。介入裝置具有受控局部面密度的有益試劑，用于全身輸送或者輸送到管腔壁。有益試劑的局部面密度可以沿著假體變化。介入裝置包括具有受控面密度的有益試劑的重疊或分叉支架。
文檔編號A61F2/06GK1802131SQ200380108417
公開日2006年7月12日 申請日期2003年11月7日 優(yōu)先權日2002年11月7日
發(fā)明者唐納德·維利, 基思·克羅麥克, 彼得·塔察, 約翰·托納, S·伯克, A·克利福德, C·菲舍爾 申請人:艾博特公司