專利名稱：用于口腔給藥和舌下給藥的替扎尼定藥物組合物及劑型以及舌下或口腔給予替扎尼定的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鎮(zhèn)痙劑，更具體地說，本發(fā)明涉及替扎尼定的改善的給藥方法和劑型。
背景技術(shù)：
5-氯-N-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2，1，3-苯并噻二唑-4-胺，其非系統(tǒng)性化學(xué)名稱是替扎尼定(tizanidine)，并且其化學(xué)式是 是一種中樞作用性α2-腎上腺素能受體激動劑。它用于抑制由各種病因引起的肌肉痙攣一般性痙攣(參考文獻2-5)；由多發(fā)性硬化引起的肌肉痙攣(參考文獻6-8)；脊髓損傷(參考文獻9，10)；以及腦損傷(參考文獻11，12)。替扎尼定對于慢性頭痛的治療也有積極作用(參考文獻13-16)。
替扎尼定鹽酸鹽是一種市場上可買到的速釋口服片劑，其商品名是ZanaflexTM。ZanaflexTM是一種常規(guī)口服劑型，其活性成分通過胃和小腸的粘膜襯里被吸收到血流中。這種給藥途徑在本文中被稱為腸道給藥。或者，將藥物組合物和劑型保持在口腔中，活性成分在口腔中被釋放。取決于所述的活性成分，可以通過口腔粘膜襯里吸收活性成分。
對于不同的患者，替扎尼定的生物利用度變化非常大，因此對于不同的患者需要單獨確定劑量水平。替扎尼定可以引起肝中毒，這就是另一個為什么需要小心控制替扎尼定的劑量和血漿水平的原因(參考文獻1，18)。以ZanaflexTM形式給藥的替扎尼定基本上完全被腸粘膜所吸收，但是由于由肝代謝為代謝物的首過效應(yīng)，替扎尼定的生物利用度僅僅約為40％，所有藥物在藥理學(xué)上似乎是非活性的。不涉及胃吸收的替代給藥途徑繞過了在肝臟中進行的首過代謝。存在許多這樣的替代途徑，即以眼制劑給藥，以靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射給藥、吸入給藥、經(jīng)皮和局部給藥、以及口腔和舌下給藥。舌下給藥包括患者在舌下保持藥物組合物或劑型，同時該藥物彌散到口腔中，藥物通過口腔粘膜襯里，并從這里進入血流中。在口腔給藥中，患者在頰和牙齦間而不是舌下保持藥物組合物或劑型。如其它不是胃給藥的給藥法一樣，由于避免了肝代謝的首過效應(yīng)，口腔和舌下給藥可以提高替扎尼定的生物利用度。但是，只有少數(shù)幾種藥物可以成功地通過這樣途徑給藥。Remington′s Pharmaceutical Sciences 670(Mack PublishingEaston，Pa.1980)。所述的藥物必須快速被口腔粘膜吸收，否則唾液將它從口腔中沖走。此外，替扎尼定在水和甲醇中僅僅是微溶的，并且隨pH的增加其溶解度更小(參考文獻1)。唾液的pH值約為中性或略堿性。它的pH值要比胃液中的高出很多，而已知的替扎尼定片劑在胃液中被吞服、溶解。在口腔pH范圍內(nèi)，由替扎尼定的低溶解度引起的生物利用度的降低將降低或抵消任何由通過口腔吸收藥物所實現(xiàn)的生物利用度的增加。
鑒于上述原因，可以理解，改善替扎尼定的給藥方法以便增加該藥物的生物利用度并減少劑量變化程度將是非常令人期待的。
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附圖的簡要說明根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選劑型實施方案，

圖1是多級壓縮片劑的透視圖，該多級壓縮片劑具有被環(huán)形體環(huán)繞的核。
發(fā)明概述通過口腔或舌下有效地給予替扎尼定，實現(xiàn)了本發(fā)明的上述目的，并且克服了與現(xiàn)有技術(shù)有關(guān)的肌肉痙攣抑制劑替扎尼定給藥的缺點。
根據(jù)本發(fā)明方法的一個方面，與通過常規(guī)腸道劑型給予相當劑量的替扎尼定相比，通過舌下或口腔給藥增加了替扎尼定的生物利用度。通過將替扎尼定的血流濃度推至無窮，測定曲線下面積，替扎尼定的生物利用度差不多可以增加10％或以上。
通過常規(guī)腸道劑型給予替扎尼定時，患者間替扎尼定的生物利用度變化非常大。根據(jù)本發(fā)明方法的另一方面，替扎尼定的舌下或口腔給藥降低了患者間替扎尼定生物利用度的差異度。根據(jù)本發(fā)明，在患者人群中通過舌下或口腔給予替扎尼定可以將患者人群替扎尼定血流濃度的相對標準偏差降低10％或以上。
本發(fā)明還提供尤其是適合舌下和口腔給予替扎尼定的劑型。由于唾液和胃液的pH值不同，因此替扎尼定在唾液中具有更低的溶解度。一種劑型實施方案包括酸化劑，其酸化舌下或口腔中局部環(huán)境的pH值，以加速替扎尼定釋放到血液中。本發(fā)明的還有一種劑型實施方案能夠延時釋放替扎尼定，其足夠慢以便避免替扎尼定在口腔中的積累，但足夠快地被口腔中保持該劑型并在口腔中釋放替扎尼定的患者所接受。在這些劑型當中，在口腔中凝結(jié)并且適應(yīng)舌下或頰和牙齦間空間的液體提供了大的接觸表面區(qū)域和舒適感。
發(fā)明的詳細說明我們發(fā)現(xiàn)，口腔和舌下給予替扎尼定(有時也稱為該“藥”)改善了該藥的生物利用度并且大大減小了患者間吸收的差異度。
因此，本發(fā)明的一個方面是通過口腔或舌下給予替扎尼定治療肌肉痙攣的方法?？梢砸匀魏文軌蛟诳谇恢斜３盅娱L的時間的藥物組合物或劑型給予替扎尼定，然后將該藥彌散或侵蝕到口腔中，然后該藥通過口腔粘膜襯里被吸收。這樣的劑型包括片劑、糖錠、錠劑、香錠劑(pastille)、丸劑、粘性液體、糊劑、噴霧劑、滴劑、凝膠劑、貼片等等。
口腔和舌下給藥存在獨特的挑戰(zhàn)，只有熟練制劑科學(xué)家使用已知技術(shù)才可以從事和克服。為了進一步使制劑化學(xué)家能夠克服這些挑戰(zhàn)，本發(fā)明在下面提供了尤其是適合口腔和舌下給予替扎尼定的藥物組合物和劑型。
舌下和口腔給藥的一種困難是控制藥物的釋放速率。如果在口腔中藥物的釋放速度大于經(jīng)口的吸收速度，那么唾液中藥物濃度增加，藥物將隨唾液被吞服，這樣藥物將在腸中被吸收，這與常規(guī)口服劑型沒有區(qū)別。因此，可以理解，釋放速度的控制將影響藥物的生物利用度和患者間的吸收差異度。
優(yōu)選地，在本發(fā)明的治療方法中，給藥后20分鐘內(nèi)，80％以上的替扎尼定被釋放，因為大多數(shù)患者不愿意在舌下保持片劑或糖錠太長時間。更優(yōu)選地，所述的組合物或劑型在5分鐘內(nèi)釋放80％以上的替扎尼定。
本發(fā)明的另一個方面是通過口腔或舌下給予替扎尼定增加替扎尼定生物利用度的方法。生物利用度是指所給予的藥物與達到生理部位并發(fā)揮療效的藥物之間的比例，對于許多藥物其通常被認為是血流中的藥物，在本發(fā)明中被認為是血流中的替扎尼定。藥物的生物利用度最容易被表示為藥物(或者在有些情況下為活性代謝產(chǎn)物)隨時間累積在血漿中的濃度。這種數(shù)量通常被稱為″曲線下面積″或″AUC″。通過比較患者在不同時期服用兩種制劑的AUC，可以比較以不同制劑和不同途徑給予藥物的生物利用度。根據(jù)良好的實驗室規(guī)范(goodlaboratory pravtice)，對于不同制劑在人體身上的比較研究，將試驗對象分為數(shù)目相同的兩組。在受控條件下，一組給予一種制劑，而另一組給予另一種制劑。一段時間后監(jiān)測藥物的血漿濃度，收集數(shù)據(jù)并進行分析。然后，進行一段″清除″期，在此期間，藥物從測試對象體內(nèi)排除出，這樣可以在藥物血漿濃度為零的情況下進行第二階段的研究。在第二階段，接受第一種制劑的組給予第二種制劑，而接受第二種制劑的組接受第一種制劑，然后進行監(jiān)測，以及進行數(shù)據(jù)收集分析。將兩種制劑給予相同的測試對象以減少由于年齡、性別以及個體生理因素差異造成的生物利用度的偏差。
實際上，試驗對象的血漿濃度在有限次數(shù)中進行測定，進行有限次數(shù)以使對試驗對象的不適降到最小。藥物血漿濃度在有效時間周期內(nèi)的積分得到個體的AUC。在監(jiān)控周期結(jié)束時，個體中的藥物血漿濃度不必下降到零。因此，AUC將低估藥物在個體中的相對生物利用度。適合于分析臨床研究結(jié)果的數(shù)據(jù)分析軟件是市場上可買到的?；诒O(jiān)控周期內(nèi)的曲線形狀，這種軟件能夠外推監(jiān)控周期外的血漿濃度曲線。曲線外推部分下面的面積可以通過積分進行測定，將此面積加到監(jiān)控期間測定的面積，以獲得外推到無窮或″AUCinf″時的曲線下面積。與AUC相比，當藥物基本上完全排除之前就停止監(jiān)測時，AUCinf是一種更準確的測量相對生物利用度的方法。
特定組合物或劑型的AUCinf與吞服含相同劑量替扎尼定的常規(guī)口服劑型的患者的AUCinf相比，口腔或舌下給予本發(fā)明的替扎尼定優(yōu)選使藥物的生物利用度增加了10％或以上?；蛘?，假如將差異考慮進去，不同強度劑型可以測定生物利用度的增加。更優(yōu)選地，本發(fā)明的舌下或口腔給藥使藥物的生物利用度增加了20％或更多。
等效劑量是指含有約相同毫摩爾替扎尼定的劑量，不管是否活性成分加入到制劑中的重量不同以彌補使用游離堿形式的替扎尼定、使用不同鹽陰離子或不同溶解態(tài)。生物利用度增加可以通過立即釋放口服劑型特別是ZanaflexTM參照，如上面參考1所述，因為眾所周知ZanaflexTM基本上完全被吸收。因此，ZanaflexTM是參考生物利用度改善的已知最高基準，與發(fā)明前現(xiàn)有技術(shù)中的知識相符。除替扎尼定外，市場上可買到的ZanaflexTM含有膠體二氧化硅、硬脂酸、微晶纖維素和無水乳糖。
在本發(fā)明的方法中，替扎尼定優(yōu)選以含約2mg-約8mg，更優(yōu)選含約2mg-約4mg重量的游離堿替扎尼定的單劑量給藥，不管是基于游離堿形式給藥還是基于鹽形式給藥。所述的單劑量優(yōu)選每隔6-8小時給藥一次，日累積劑量達到約4mg-約36mg，更優(yōu)選約8mg-約24mg。
在還有另一方面，本發(fā)明提供在患者人群中通過口腔或舌下給予替扎尼定，從而減少個體間替扎尼定血漿水平變化的方法?；颊呷后w包括任何患肌肉痙攣的人群，它們作為一組人群是可以被識別的，因為它們具有共同的關(guān)系。除患者組是指他們具有肌肉痙攣這樣一種共同的病因?qū)W外，群體可以是指由相同醫(yī)生或健康護理提供者進行護理或在相同健康護理設(shè)備下接受肌肉痙攣治療的患者。
一般地，有許多方法分析群體中在統(tǒng)計學(xué)上的變化。最簡單的情況是在群體中分析單個參數(shù)的變化。參數(shù)的變化可以通過群體中參數(shù)的標準偏差(s.d.)或方差(s.d.2)的計算定量獲得。相對標準偏差(r.s.d.)是參數(shù)的標準偏差除以參數(shù)的平均值。r.s.d.使得種群間的一個參數(shù)的變化程度可進行有意義的比較。根據(jù)本發(fā)明，通過口腔或舌下給予替扎尼定獲得的吸收一致性的改善反映在AUCinf的更低的相對標準偏差，即通過口腔或舌下給予替扎尼定的患者要比那些常規(guī)口服劑型通過吞服給予替扎尼定的患者具有更低的r.s.d.。優(yōu)選地，口腔或舌下給予替扎尼定的患者的r.s.d.要低約10％，更優(yōu)選要低約20％，最優(yōu)選要低約30％。兩組人群的比較優(yōu)選包括接受替扎尼定的相同個體通過這些路徑在不同的時期，具有一個清除時間以分開給藥。
所有十名完成我們研究的試驗對象中，除一名外，其在實施例中給出的結(jié)果表明，舌下給藥增加了替扎尼定的生物利用度。如果10％或更多的患者對口服給予替扎尼定沒有很好的反應(yīng)并且轉(zhuǎn)向舌下或口腔治療改善了反應(yīng)，那么有跡象表明含那些患者以及對常規(guī)口服治療反應(yīng)良好的患者(其沒有轉(zhuǎn)向)的人群變化減少了。因此，根據(jù)本發(fā)明，在從口服轉(zhuǎn)向舌下或口腔劑型的患者中，其超過10％的病歷或觀察表明肌肉痙攣抑制獲得了改善，還表明醫(yī)生或衛(wèi)生保健設(shè)施患者間的反應(yīng)差異度減少了。
本發(fā)明的方法可以使用含替扎尼定的適于舌下或口腔給藥的任何藥物組合物或劑型實施。基于游離堿的重量，分散劑型如片劑、膠囊等優(yōu)選含有約2mg-約8mg，更優(yōu)選約2mg-約4mg的替扎尼定。
合適的組合物和劑型用無毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑制備。在口腔和舌下劑型的制備中，賦形劑是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員所已知的。組分和示范性的制劑可以在Remington′s Pharmaceutical Sciences 16thed.(Mack Publishing 1980)中找到。所述的專利文獻還含有許多口腔和舌下制劑的內(nèi)容，包括美國專利號4,020,558；4,229,447；3,972,995；3,870,790；3,444,858；2,698,822；3,632,743，所有這些專利文獻在此全文引入作為參考。
通常配制到口腔和舌下劑型中的賦形劑包括麥芽糊精、膠體二氧化硅、淀粉、淀粉糖漿、糖和α-乳糖。將活性成分和賦形劑加工成口腔和舌下給藥的藥物組合物和劑型的常規(guī)方法對本制劑領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說是公知的。
優(yōu)選在給藥的約20分鐘內(nèi)，更優(yōu)選在給藥的約5分鐘內(nèi)，藥物組合物和劑型釋放至少約80％的替扎尼定。
本發(fā)明的另一方面是提供尤其是適合于口腔和舌下給予替扎尼定的組合物和劑型。替扎尼定在胃的酸性環(huán)境中要比在口腔的中性環(huán)境中更好的被吸收。酸化唾液，優(yōu)選至pH為2-7，將改善替扎尼定的吸收。
因此，在所需的藥物釋放時間內(nèi)，本發(fā)明的組合物和劑型的優(yōu)選實施方案能夠酸化舌腔或口腔中的局部環(huán)境。這些劑型含有有效酸化量的酸化劑。酸化劑是一種賦形劑，劑型或組合物放入患者嘴中后，其能夠酸化劑型或組合物周圍的局部環(huán)境。不需要酸化舌腔或口腔中所有部位的唾液，僅需要酸化在劑型表面(替扎尼定從劑型表面釋放)和相鄰口腔粘膜之間提供直接液體交換的唾液。酸化劑被證實或公認為安全(GRAS)的用于口服藥物給藥的賦形劑。任何批準的或安全的有機酸是合適的，例如抗壞血酸、苯甲酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、山梨酸和酒石酸。優(yōu)選的酸化劑是檸檬酸。
在任何特定的組合物或劑型中，酸化劑的有效量將取決于許多因素例如藥物的指定釋放速率、酸化劑的選擇、藥物釋放到口腔中的速度、以及甚至患者唾液分泌的深度。一種方法是對覆蓋在劑型或藥物組合物上的患者唾液的pH進行取樣，看看它是否在pH為2-7的范圍內(nèi)，或者更優(yōu)選的，看看它是否在2-5的范圍內(nèi)。這種常規(guī)實驗不認為是過分的。
替扎尼定藥物組合物的一種優(yōu)選實施方案是液體，其當放在舌頭下或頰和牙齦間時凝固。凝固的液體是一種粘膜粘著固體或半固體，其隨時間緩慢地釋放替扎尼定。本實施方案具有膠凝的組合物與口腔表面相符的優(yōu)點，得到一種更舒服的感覺。所述的液體組合物包含選自蛋白質(zhì)、多糖、纖維素聚合物和聚丙烯酸酯的親水性聚合物。蛋白質(zhì)包括明膠、水解明膠、白蛋白和膠原蛋白。多糖包括果膠、角叉菜膠和褐藻酸及它們的鹽、瓜爾膠和黃蓍膠。纖維素聚合物包括羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。優(yōu)選的親水性聚合物是分子量在25000-2.5百萬道爾頓的羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。這些親水性聚合物可以以商品名KlucelTM購自Hercules Corporation以及可以以MethocelTM購自Dow Chemical Company。本發(fā)明的藥物組合物的一種選擇性實施方案包含具有反向熱膠凝(加熱膠凝，而不是冷卻膠凝)的聚合物溶液。這些聚合物的實例是甲基纖維素、美國專利號6,004,573；6,117,949和6,201,072中描述的三嵌段聚(丙交酯-共-乙交酯)聚乙二醇共聚物，以及如美國專利號5,702,717中所述的基于聚(醚-酯)嵌段共聚物的熱敏性可生物降解聚合物。
當所述液體凝固時，所述聚合物鏈通過鞣酸，其也存在于所述組合物中，由氫鍵鍵合交聯(lián)，或選擇性的，與同等有效的聚-質(zhì)子交聯(lián)劑交聯(lián)。優(yōu)選的交聯(lián)劑是USP鞣酸。雖然含有聚合物和鞣酸的口腔給藥液體藥物組合物描述在本發(fā)明人的國際公開號WO 99/04764中，但是該文獻并沒有教導(dǎo)或提示這些組分在適合于舌下或口腔給予替扎尼定的藥物組合物中使用。
優(yōu)選的在口腔中凝固的液體制劑包含約0.1wt.％-約0.5wt.％的替扎尼定，約0.1wt％-約5wt.％的親水性聚合物以及約0.1wt％-約0.5wt％的鞣酸，組合物的其余部分由溶劑，其優(yōu)選是水、乙醇及其混合物，以及其它賦形劑例如著色劑、調(diào)味劑、張力調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑、防腐劑等等組成。值得一提的是，含優(yōu)選量鞣酸的凝固液體組合物一般不需要單獨的酸化劑，因為鞣酸同時起氫鍵鍵合交聯(lián)劑和酸化劑的作用。
本發(fā)明的尤其優(yōu)選的劑型是片劑，該片劑由多個壓縮步驟制成含替扎尼定的內(nèi)片劑核以及圍攏該核心的環(huán)狀體。本片劑結(jié)構(gòu)的優(yōu)點是該片劑的含替扎尼定部分被操作保護以避免崩解，一旦使用時，通過咀嚼崩解。
參考圖1，被保護劑型包含含替扎尼定的核心片劑，該核心片劑套在由壓縮粉狀或粒狀材料組成的環(huán)狀體中。該片芯片劑具有第一和第二對立表面以及環(huán)形表面?！逄住迨侵冈摥h(huán)狀體圍繞片芯片劑并且與片芯片劑在它的環(huán)形表面附近接觸，但是保持片芯片劑的對立表面基本上暴露。含替扎尼定的片芯片劑1凹陷在環(huán)狀體2中。片芯片劑1具有對立的第一和第二表面3和4以及在對立表面間延長出來的外部環(huán)形表面5。片芯片劑1優(yōu)選是圓柱形的或圓盤形的，但也不需要一定是這兩種形狀。對立表面3或4間任一點間的最大距離優(yōu)選為約2mm-約12mm，更優(yōu)選約4mm-約7mm，最優(yōu)選約5mm。對立表面3和4可以是平坦的、凹陷的或凸出的，且優(yōu)選是平坦的。
在外圍中，環(huán)狀體2優(yōu)選是圓柱形的，但是它可以具有任何截面，例如卵形、橢圓形或長方形的。所述外徑優(yōu)選為約5mm-約15mm，更優(yōu)選約7mm-約12mm，最優(yōu)選約9mm。內(nèi)徑可以是任何大小，可比外徑小高達約2mm。優(yōu)選地，所述內(nèi)徑是3mm或更大。
套在賦形劑的壓縮環(huán)狀體中的含藥片芯片的所述固體劑型可以使用一套新的工具進行制備，該工具在2003年4月21日提交的美國專利申請序列號10/419536和2003年11月12日提交的PCT申請?zhí)朠CT/US02/36081以及2003年7月17日公布的國際專利公開號WO03/057136中有描述，這些文獻在此整體引入作為參考或者通過其它本領(lǐng)域已知的多級壓縮技術(shù)進行制備。
片芯片劑可以配制成任何所需的釋放分布圖，例如立即釋放、緩釋、爆發(fā)或脈沖釋放、持續(xù)或零級釋放，但是最優(yōu)選是立即釋放。對于立即釋放來說，所述核優(yōu)選含有崩解劑如交聯(lián)聚維酮以加速釋放。對于立即釋放片芯片劑，其它優(yōu)選的賦形劑是α-乳糖一水合物、微晶纖維素、糖精鈉和硬脂酸鎂。片芯片劑的優(yōu)選組合物含有約1-10份的替扎尼定鹽酸鹽，50-70份α-乳糖，10-20份微晶纖維素，約0.1-1份糖精鈉以及15-25份交聯(lián)聚維酮，除可以存在的其它賦形劑外。片芯片劑還可以含有酸化劑。
環(huán)狀體可以為任何所需的目的進行配制，例如遮味。它也可以含有酸化劑。環(huán)狀體可以由任何藥學(xué)上可接受的賦形劑組成。特別地，可以提及的是，稀釋劑、結(jié)合劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑、調(diào)味劑、著色劑等等可以包括在所述環(huán)狀體中。用常規(guī)賦形劑進行混合和造粒對于片劑領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員來說是已知的。
制備環(huán)狀體的優(yōu)選賦形劑包括羥丙基纖維素(例如Klucel)、羥丙基甲基纖維素(例如Methocel)、微晶纖維素(例如Avicel)、淀粉、乳糖、糖、可壓縮糖、交聯(lián)聚維酮(例如KollidonTM)、聚乙烯吡咯烷酮(例如Plasdone)和磷酸鈣。形成環(huán)狀體的更優(yōu)選的賦形劑是α-乳糖一水合物、微晶纖維素和可壓縮糖，尤其優(yōu)選的賦形劑是約75％的α-乳糖一水合物和25％微晶纖維素的噴霧干燥混合物，其粒徑分布d(15)＜32μm以及d(90)＜250μm。這種混合物購自Meggle AG，Wasserburg，Germany，其商品名為MicrocellacTM?？蓧嚎s糖購自CHR.Hansen，Hrsholm，Denmark，其商品名為Nu-TabTM。
環(huán)狀體的優(yōu)選組成是約45-50份的可壓縮糖，約30-40份的α-乳糖一水合物，1-10份的微晶纖維素，以及1-10份的交聯(lián)聚維酮。
已經(jīng)描述了特定優(yōu)選實施方案，通過對下面實施例，將進一步描述本發(fā)明，這些實施例僅僅是為了說明的目的，而不是用于限制本發(fā)明。
實施例舌下片劑制劑本研究中所使用的舌下片劑制成含2mg替扎尼定的快速崩解制劑的內(nèi)芯以及保護性賦形劑的外部環(huán)狀體。
所述內(nèi)芯通過將4.5份替扎尼定鹽酸鹽和20份交聯(lián)聚維酮混合2分鐘而制得。加入半份糖精鈉、73.6份Microcellac100TM以及0.4份薄荷醇，接著再混合3分鐘。加入1份硬脂酸鎂，接著再混合半分鐘。此混合物在裝備有5mm平斜沖頭的Manestyf3壓片機上進行壓片。制得的片劑為5mm直徑，每個重45mg，約2mm厚以及硬度為1-3.5Kp。
外環(huán)狀體如下制備將48.5份Nu-TabTM、45份Microcellac100TM、0.5份糖精鈉和5份交聯(lián)聚維酮混合5分鐘，加入1份硬脂酸鎂，再混合半分鐘，然后在安裝有如2003年4月21日提交的美國專利申請序列號10/419536和國際專利公開號WO 03/057136中公開的一套工具的Manesty f3壓片機上進行壓縮。整個片劑重290mg。外徑是9mm。片劑高度約4.5mm，以及硬度為5-9Kp。
藥物動力學(xué)試驗在一個交叉研究中，十二個志愿受試者給予4mg替扎尼定的商品化口服制劑(ZanaflexTM)和2mg在此所述的舌下片劑。兩組進行隨機化，在給藥之間，有一周的清除期。
當給藥時，志愿者處于禁食狀態(tài)。將舌下片劑放在舌下5分鐘，然后將片劑殘余物，如果有的話，吞服。口服制劑用一玻璃杯水送服。在給藥后第0、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、5.0、6.0和7.0小時，采血樣。從全血中分離血漿，通過校正HPLC分析測定替扎尼定濃度。樣品對分析員來說是盲目的。所有十二名志愿者參與舌下組，而一個志愿者不參與口服給藥組。
結(jié)果表1收集了十二個試驗對象血漿中替扎尼定的分析結(jié)果，所述試驗對象以舌下制劑給予2mg替扎尼定。
表1舌下給予2mg替扎尼定后血漿替扎尼定水平(ng/g)
*NRV＝?jīng)]有報道數(shù)值表2收集相同的十二名試驗對象的11組數(shù)據(jù)(試驗對象6沒有參加本組試驗)，給予試驗對象以標準商品化口服制劑形式的4mg替扎尼定。
表2以商品化立即釋放制劑形式通過胃給予4mg替扎尼定后血漿替扎尼定水平(ng/g)
*NRV＝?jīng)]有報道數(shù)值表3收集兩組計算的藥物動力學(xué)參數(shù)。
表32mg舌下給藥(試驗)對4mg口服給藥(參照)的藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)總結(jié)
對4mg口服片劑來說，平均總吸收量(血漿濃度對時間曲線推至無窮時的曲線下面積(AUCinf))是6560，而對2mg舌下片劑來說，平均總吸收量是3960。對劑量進行歸一化，得到口服給藥的劑量為1640/mg，舌下給藥的劑量為1980/mg，表明生物利用度增加了20％。2mg舌下給藥的平均Cmax是1462(731/mg)，而4mg口服劑量的平均Cmax是2519(630/mg)，即2mg舌下給藥的平均Cmax要比4mg口服劑量的平均Cmax高出約16％。口服制劑的AUC的標準偏差是4353(相對標準偏差為66％)，而2mg舌下制劑的AUC的標準偏差是1871(相對標準偏差為47％)，表明變化減少了28.8％。因此，通過這個研究表明，與常規(guī)口服給藥其中藥物在腸中被吸收相比，舌下和口腔給藥得到了較小變化的結(jié)果，并且改善了生物利用度。
雖然本發(fā)明根據(jù)其某些特定的的實施方案已經(jīng)進行了描述，但是可以知道，在不脫離本發(fā)明權(quán)利要求所限定的精神和范圍的情況下，本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以進行各種修飾。
權(quán)利要求
1.治療肌肉痙攣的方法，包括通過選自口腔給藥和舌下給藥的給藥途徑給予抗痙攣有效量的替扎尼定。
2.權(quán)利要求1的方法，其中在在20分鐘或更短的時間內(nèi)釋放80％或更多替扎尼定的藥物組合物或劑型中給予替扎尼定。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述的藥物組合物或劑型在5分鐘或更短的時間內(nèi)釋放80％或更多的替扎尼定。
4.增加替扎尼定生物利用度的方法，包括通過選自口腔給藥和舌下給藥的給藥途徑給予抗痙攣有效量的替扎尼定。
5.權(quán)利要求4的方法，其中通過舌下或口腔給予替扎尼定的第一組患者與通過吞服立即釋放片劑給予等效劑量替扎尼定的第二組患者相比，替扎尼定血漿濃度隨時間推至無窮的平均曲線下面積增加10％或更多，即生物利用度增加了10％或更多。
6.權(quán)利要求5的方法，其中第一組和第二組是相同的，并且通過吞服立即釋放片劑給予替扎尼定的時間與通過舌下或口腔給予替扎尼定的時間通過清除期分開。
7.權(quán)利要求5的方法，其中生物利用度增加20％或更多。
8.權(quán)利要求5的方法，其中所述的立即釋放片劑包含賦形劑膠體二氧化硅、硬脂酸、微晶纖維素和無水乳糖。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述的立即釋放片劑是ZANAFLEXTM。
10.在接受替扎尼定治療的患者當中，通過選自口腔和舌下給藥的途徑給藥替尼扎定，從而減少個體間替扎尼定生物利用度變化的方法。
11.權(quán)利要求10的方法，其中患者是在單個衛(wèi)生保健機構(gòu)接受替扎尼定治療的患者。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述的患者包括一定比例已經(jīng)口服給予替扎尼定但沒有很好應(yīng)答的并接著舌下或口腔給予替扎尼定的患者，以及其中患者當中變化減少是指對口服替扎尼定給藥沒有很好應(yīng)答的這一定比例患者患肌肉痙攣的抑制改善，這種改善通過衛(wèi)生保健工作人員觀察或病歷證明。
13.權(quán)利要求11的方法，其中患者是在單個醫(yī)生那里接受替扎尼定治療的患者。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述的患者包括一定比例已經(jīng)口服給予替扎尼定但沒有很好應(yīng)答的并接著舌下或口腔給予替扎尼定的患者，以及其中患者當中變化減少是指對口服替扎尼定給藥沒有很好應(yīng)答的這一定比例患者患肌肉痙攣的抑制改善，這種改善通過衛(wèi)生保健工作人員觀察或病歷證明。
15.權(quán)利要求10的方法，其中所述的生物利用度通過血漿隨時間推至無窮的曲線下面積(AUCinf)進行測定，并且生物利用度變化減少使用AUCinf的相對標準偏差進行測定。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述的減少約為10％或更多。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述的減少約為20％或更多。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述的減少約為30％或更多。
19.替扎尼定藥物組合物或尤其適合于在口腔中釋放替扎尼定的口服劑型，包含替扎尼定以及藥學(xué)上可接受的載體。
20.權(quán)利要求19的替扎尼定藥物組合物或口服劑型，進一步包含酸化劑。
21.權(quán)利要求20的替扎尼定藥物組合物或口服劑型，其中所述的酸化劑選自抗壞血酸、苯甲酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、蘋果酸、山梨酸和酒石酸。
22.權(quán)利要求21的替扎尼定藥物組合物或口服劑型，其中所述的酸化劑是檸檬酸。
23.權(quán)利要求19的替扎尼定藥物組合物或口服劑型，其中放入口腔中后，80％的替扎尼定在20分鐘或更短的時間內(nèi)被釋放。
24.權(quán)利要求23的替扎尼定藥物組合物或口服劑型，其中放入口腔中后，80％的替扎尼定在5分鐘或更短的時間內(nèi)被釋放。
25.權(quán)利要求19的替扎尼定藥物組合物或口服劑型，其是包含親水性聚合物和多質(zhì)子氫鍵鍵合交聯(lián)劑的凝固液體藥物組合物。
26.權(quán)利要求25的替扎尼定藥物組合物，其中所述的交聯(lián)劑是鞣酸。
27.權(quán)利要求25的替扎尼定藥物組合物，其中所述的親水性聚合物選自蛋白質(zhì)、多糖、纖維素聚合物和聚丙烯酸酯。
28.權(quán)利要求27的替扎尼定藥物組合物，其中所述的蛋白質(zhì)選自明膠、水解明膠、白蛋白和膠原蛋白。
29.權(quán)利要求27的替扎尼定藥物組合物，其中所述的纖維素聚合物選自羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。
30.權(quán)利要求27的替扎尼定藥物組合物，其中所述的多糖選自果膠、角叉菜膠、褐藻酸及它們的鹽，瓜爾膠和黃蓍膠。
31.權(quán)利要求19的替扎尼定藥物組合物或口服劑型，包含含替扎尼定的片芯片劑，該片芯片劑套在藥學(xué)賦形劑的環(huán)狀體中。
全文摘要
舌下和口腔給予肌肉痙攣抑制劑替扎尼定，通過避免肝臟中的首過代謝，增加了它的生物利用度并且減少了生物利用度在患者間的變化。
文檔編號A61K31/4178GK1738600SQ200380108649
公開日2006年2月22日 申請日期2003年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月12日
發(fā)明者I·E·萊爾納, M·弗拉什納-巴拉克, V·羅森伯格 申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司