專(zhuān)利名稱(chēng)：哮喘和過(guò)敏性炎癥調(diào)節(jié)劑的制作方法
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背景技術(shù)：
G-蛋白偶聯(lián)受體在包括涉及宿主防御機(jī)制的那些的各種信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中起重要作用。已經(jīng)將對(duì)傳染性疾病、創(chuàng)傷、腫瘤和器官移植及疾病和病癥例如哮喘、變態(tài)反應(yīng)、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和腫瘤中的免疫應(yīng)答與GPCR調(diào)節(jié)相聯(lián)系。過(guò)強(qiáng)的或誤導(dǎo)的免疫應(yīng)答引起許多炎性疾病和過(guò)敏性疾病，這些疾病未得到醫(yī)治會(huì)導(dǎo)致組織或器官損傷、疼痛和/或功能喪失。組織炎癥與這類(lèi)疾病的發(fā)病機(jī)理密切相關(guān)，最具特征的這些疾病有哮喘和變應(yīng)性疾病。引起氣管炎癥和反應(yīng)過(guò)度(hyperreactivity)的機(jī)理與在其它組織例如皮膚和腸道引起過(guò)敏性炎癥的機(jī)理相似。
前列腺素是脂衍生的炎癥介質(zhì)，它從外周血液中補(bǔ)充巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞和中性粒細(xì)胞到損傷或發(fā)炎的組織中。而且，取決于靶細(xì)胞類(lèi)型，前列腺素可在響應(yīng)細(xì)胞內(nèi)誘發(fā)或抑制細(xì)胞內(nèi)的Ca2+的流動(dòng)、cAMP生成、血小板聚集、白細(xì)胞聚集、T細(xì)胞增生、淋巴細(xì)胞遷移和Th2細(xì)胞趨化性、IL-1a和IL-2分泌和血管和非血管平滑肌收縮。前列腺素已與發(fā)熱、各種變態(tài)反應(yīng)疾病、血管和非血管平滑肌松馳、疼痛感覺(jué)、睡眠、血小板聚集和增殖過(guò)程相關(guān)。前列腺素通過(guò)與特異性GPCRs相互影響發(fā)揮其作用。
關(guān)于免疫學(xué)問(wèn)題，前列腺素D2(PGD2)是被活化的肥大細(xì)胞釋放的主要的炎性介質(zhì)，它往往僅發(fā)現(xiàn)于皮膚表面、粘膜和血管(Lewis等(1982)J.Immunol.1291627-1631)。在哮喘和變應(yīng)性反應(yīng)期間，PGD2被大量釋放。在小鼠哮喘模型中完全確定了PGD2在過(guò)敏性炎癥的開(kāi)始和維持中的作用。例如，已表明，小鼠哮喘模型中，由PGD2合酶體內(nèi)生成過(guò)量的PGD2加重氣管的炎癥(Fujitani等(2002)J.Immunol.168443-449)。
已經(jīng)鑒別稱(chēng)為DP的PGD2-選擇性受體(Boie等(1995)J.Biol.Chem.27018910-18916)。在人體中，DP表達(dá)于平滑肌、血小板、小腸和腦中，它在肺上皮中的表達(dá)被變應(yīng)性問(wèn)題誘發(fā)。受體活化誘發(fā)cAMP生成和細(xì)胞內(nèi)Ca2+的流動(dòng)，并被認(rèn)為抑制血小板聚集和細(xì)胞遷移并誘發(fā)各種平滑肌松馳。DP主要與Gαs蛋白偶聯(lián)。
有意義的是，在OVA誘發(fā)的哮喘模型中，DP-/-小鼠表現(xiàn)出減少的哮喘癥狀，例如，減少嗜酸性細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在BAL液體中的細(xì)胞浸潤(rùn)，減少BAL液體中的Th2細(xì)胞因子水平和減少對(duì)乙酰膽堿的氣管的過(guò)度反應(yīng)(Matsuoka等(2002)Science 2872013-2019)。在野生型小鼠中所觀察到的人哮喘特有的肺組織和氣管上皮細(xì)胞粘膜分泌物中的增加的細(xì)胞浸潤(rùn)在DP-缺乏小鼠中未觀察到。
最近，已鑒定其它PGD2-選擇性受體，所述受體表達(dá)于Th2細(xì)胞，被稱(chēng)為化學(xué)吸引劑的受體同系分子或CRTH2(Hirai等(2001)J.Exp.Med.193(2)255-261)。所述受體先前被稱(chēng)作GPR44或DL1R。在外周血液T淋巴細(xì)胞中，人CRTH2被選擇性地表達(dá)于Th2細(xì)胞，而高度表達(dá)于與過(guò)敏性炎癥相關(guān)的細(xì)胞類(lèi)型例如嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞和Th2細(xì)胞。已表明，CRTH2活化誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)Ca2+流動(dòng)和Th2細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞和嗜堿性的細(xì)胞浸潤(rùn)。
蛋白序列分析表明，CRTH2與DP無(wú)明顯同源性，但與N-甲?；氖荏w(FPR)亞家族的成員有關(guān)(Nagata等(1999)J.Immunol.1621278-1286)。與DP不同，已表明CRTH2主要與Gαi蛋白偶聯(lián)。
這些觀察表明，CRTH2和DP可以獨(dú)立地行使調(diào)節(jié)過(guò)敏性炎癥的作用。
世界范圍內(nèi)的哮喘、變應(yīng)性疾病和免疫性疾病的發(fā)病率的增加強(qiáng)調(diào)需要新療法以有效治療或預(yù)防這些疾病。發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體例如DP的小分子，對(duì)由CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體例如DP誘發(fā)的生理過(guò)程的研究，以及對(duì)用于哮喘、變應(yīng)性疾病和其它免疫性疾病的治療藥物的開(kāi)發(fā)是有用的。本文描述表現(xiàn)出這類(lèi)所需活性的新化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防與炎癥過(guò)程相關(guān)的病癥和疾病的化合物、藥物組合物和方法。具體說(shuō)來(lái)，本發(fā)明提供用于治療或預(yù)防哮喘、變應(yīng)性疾病、炎性疾病、癌癥和病毒感染的化合物、藥物組合物和方法。
本發(fā)明化合物具有通式(I) 其中A1為C(R3)或N；A2為C(R6)或N；當(dāng)A1為C(R3)和A2為C(R6)時(shí)，D1選自C(R4)＝C(R5)、C(R4)＝N、NR7、O和S；當(dāng)A1或A2為N時(shí)，D1為C(R4)＝C(R5)或C(R4)＝N；W是選自單鍵、芳環(huán)、雜芳環(huán)、環(huán)(C3-C8)烷基環(huán)和雜環(huán)(C3-C8)烷基環(huán)的二價(jià)基團(tuán)；任選地，W與A2結(jié)合形成含0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)；X是選自-O-、-S(O)k-、-CRaRb、-C(O)-、-NR8-和-C(NR9)-的二價(jià)?。?br> Y是選自單鍵、-S(O)kNR10-、-C(O)NR10-、(C1-C4)亞烷基、雜(C2-C4)亞烷基、-N(R11)C(O)NR10-、-N(R11)S(O)kNR10-、-N(R11)CO2-、-NR11-、-O-和-S(O)k-的二價(jià)鍵；任選地，X和Y結(jié)合形成含0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)；Z選自-CO2R12、-C(O)NR12R13和雜芳基；L是選自單鍵、(C1-C6)亞烷基和(C2-C4)雜亞烷基的二價(jià)鍵；R2選自氫、-OR’、(C1-C8)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基和芳基(C1-C4)烷基；R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫、鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、(C1-C4)亞烷基-C(O)NR’R”、-S(O)mR’、-S(O)kNR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R”’)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’和-N(R”)C(O)OR’；R7選自氫、鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’和-S(O)kNR’R”；Ra和Rb獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、雜(C2-C6)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-OR’和-NR’R”；任選地，Ra和Rb結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元螺環(huán)；R8、R10和R11獨(dú)立選自氫、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’和-S(O)kNR’R”；R9選自(C1-C6)烷基、雜(C2-C6)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-OR’和-NR’R”任選地，R8或R9與W結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)；任選地，Ra、Rb、R8或R9與Y結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)；R12和R13獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、雜(C2-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基和雜芳基；任選地，R12和R13與它們所連接的氮原子結(jié)合形成含有0-2個(gè)選自N、O和S的另外雜原子的5-、6-或7-元環(huán)；R’、R”和R”’各自獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、環(huán)(C3-C8)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；任選地，當(dāng)R’和R”連著相同氮原子時(shí)，R’和R”可結(jié)合形成含有1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元環(huán)；各下標(biāo)k為0、1或2；和下標(biāo)m為0、1、2或3；前提是，當(dāng)A1為C(R3)，D1為C(R4)＝C(R5)；W為苯環(huán)，X為-O-或-S-；和-Y-R2為-NHSO2-雜環(huán)(C3-C8)烷基、-NHSO2-苯基或-NHSO2-雜芳基時(shí)；A2不是C(O-取代的(C2-C4)烷基)或C(S-取代的(C2-C4)烷基)。
除非另有說(shuō)明，上式所提供的化合物打算包括其藥學(xué)上可接受的鹽和前藥。
本發(fā)明也提供含有式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。
本發(fā)明也提供治療或預(yù)防炎性疾病、免疫性疾病、哮喘、變應(yīng)性鼻炎、濕疹、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、發(fā)熱、膿毒病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、移植物排斥反應(yīng)、炎性腸道疾病、癌癥、病毒性感染、血栓形成、纖維化、潮紅、Crohn’s病、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性阻塞性肺病、炎癥、疼痛、結(jié)膜炎、鼻充血和蕁麻疹的方法，它包括給予有需要的患者治療有效量的式I化合物。
本發(fā)明也提供治療或預(yù)防由Th2細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、血小板、朗格罕氏細(xì)胞、樹(shù)狀細(xì)胞或肥大細(xì)胞介導(dǎo)、調(diào)節(jié)或影響的病癥或疾病的方法，它包括給予有需要的患者治療有效量的式I化合物。
本發(fā)明也提供治療或預(yù)防由PGD2及其代謝物例如13，14-二氫-15-酮基-PGD2和15-脫氧-Δ12，14-PGD2介導(dǎo)、調(diào)節(jié)或影響的病癥或疾病的方法，它包括給予有需要的患者治療有效量的式I化合物。
本發(fā)明還提供治療或預(yù)防對(duì)CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體例如DP的調(diào)節(jié)有反應(yīng)的病癥或疾病的方法，它包括給予有需要的患者治療有效量的式I化合物。
本發(fā)明也提供治療或預(yù)防由CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體例如DP介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，它包括給予有需要的患者治療有效量的式I化合物。
本發(fā)明還提供調(diào)節(jié)CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體例如DP的方法，它包括使細(xì)胞與式I化合物接觸。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員從下面的說(shuō)明和權(quán)利要求書(shū)將容易明白本發(fā)明的其它目的、特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)。
發(fā)明詳述縮寫(xiě)和定義除非另有說(shuō)明，本文所用縮寫(xiě)為常用的。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療”、“治療的”和“處理”，指包括緩解或消除疾病和/或其伴隨的癥狀和緩解或根除所述疾病本身的病因。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”、“防止”和“阻止”，指延遲或預(yù)防疾病和/或其伴隨的癥狀的發(fā)生，防止患者患上疾病或降低患者患病的風(fēng)險(xiǎn)。
術(shù)語(yǔ)“治療有效量”指會(huì)誘發(fā)組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的所述化合物的量，它正被研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)生探求。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”包括給藥時(shí)足以預(yù)防要治療的病癥或疾病的一種或多種癥狀的發(fā)展或在某種程度上緩解所述癥狀的化合物的量。治療有效量會(huì)隨所述化合物、疾病及其嚴(yán)重性和要治療的哺乳動(dòng)物的年齡、體重等而變化。
“患者”在此定義為包括動(dòng)物例如哺乳動(dòng)物，包括但不限于，靈長(zhǎng)目動(dòng)物(例如，人)、母牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述患者為人。
用于本文的術(shù)語(yǔ)“CRTH2”指CRTH2蛋白(RefSeq Accession No.(登記號(hào))NP_007469)或其變體，它能在體外或體內(nèi)誘發(fā)對(duì)PGD2的細(xì)胞反應(yīng)。CRTH2變體包括基本與天然CRTH2同源的蛋白，即，具有一個(gè)或多個(gè)天然或非天然產(chǎn)生的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白(例如，CRTH2衍生物、同系物和片斷)。CRTH2變體的氨基酸序列優(yōu)選與天然CRTH2有至少約80％的同一性，更優(yōu)選至少約90％的同一性，最優(yōu)選至少約95％的同一性。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“其它PGD2受體”“另一個(gè)PGD2受體”等，指不同于CRTH2或其變體的前列腺素類(lèi)受體蛋白，它能在體外或體內(nèi)誘發(fā)對(duì)PGD2的細(xì)胞反應(yīng)。PGD2可選擇另一種PGD2受體，例如DP(RefSeq Accession No.NP_000944)，或另一個(gè)或更多的其它前列腺素類(lèi)(例如，EP1、EP2、EP3和EP4、FP、IP和TP)。其它PGD2受體變體包括不同于CRTH2的、基本同源于相應(yīng)天然前列腺素類(lèi)受體的蛋白，即具有一個(gè)或多個(gè)天然或非天然產(chǎn)生的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白(例如，另一種PGD2受體的衍生物、同系物和片斷)。其它PGD2受體變體的氨基酸序列優(yōu)選與相應(yīng)的其它天然PGD2受體有至少約80％的同一性，更優(yōu)選至少約90％的同一性，最優(yōu)選至少約95％的同一性。優(yōu)選地，另一種PGD2受體是DP。
用于本文的術(shù)語(yǔ)“DP”指DP蛋白(RefSeq Accession No.NP_000944)或其變體，它能在體外或體內(nèi)誘發(fā)對(duì)PGD2的細(xì)胞反應(yīng)。DP變體包括基本與天然DP同源的蛋白，即具有一個(gè)或多個(gè)天然或非天然產(chǎn)生的氨基酸缺失、插入或取代的蛋白(例如，DP衍生物、同系物和片斷)。DP變體的氨基酸序列優(yōu)選與天然DP有至少約80％的同一性，更優(yōu)選至少約90％的同一性，最優(yōu)選至少約95％的同一性。
術(shù)語(yǔ)“調(diào)節(jié)”、“調(diào)整”等指化合物增加或減少CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體例如DP的功能和/或表達(dá)的能力，其中這樣的功能可包括轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)活性和/或蛋白結(jié)合。調(diào)節(jié)可發(fā)生于體外或體內(nèi)。本文所述的調(diào)節(jié)包括與CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體相關(guān)的功能或特性的直接或間接地抑制、拮抗、部分拮抗、激活、激動(dòng)或部分激動(dòng)，和/或CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體的表達(dá)的直接或間接地上調(diào)或下調(diào)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述調(diào)節(jié)是直接的。抑制劑或拮抗劑是例如要部分或完全阻斷刺激，減少、預(yù)防、抑制、延緩激活，滅活，脫敏或下調(diào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物。活化劑或激動(dòng)劑是要刺激、增加、開(kāi)放、激活、促進(jìn)、增強(qiáng)活化、激活、敏化或上調(diào)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物?；衔镆种艭RTH2和/或一種或多種其它PGD2受體的功能的能力可在生物化學(xué)試驗(yàn)例如結(jié)合試驗(yàn)或基于細(xì)胞的試驗(yàn)例如瞬時(shí)轉(zhuǎn)染試驗(yàn)中得到證實(shí)。
術(shù)語(yǔ)“CRTH2-調(diào)節(jié)量”指在任何一種本文所述或熟練技術(shù)人員所知的基于細(xì)胞的試驗(yàn)、生化試驗(yàn)或動(dòng)物模型中產(chǎn)生希望的作用所需的化合物的量。一般說(shuō)來(lái)，在報(bào)告基因細(xì)胞基試驗(yàn)中，化合物的CRTH2-調(diào)節(jié)量至少為顯示EC50的量(相對(duì)于未處理的對(duì)照組)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“CRTH2-反應(yīng)的病癥或疾病”、“對(duì)CRTH2有反應(yīng)的病癥或疾病”和相關(guān)術(shù)語(yǔ)及短語(yǔ)指，與不適當(dāng)?shù)睦绲陀诨蚋哂谡５腃RTH2活性和對(duì)CRTH2調(diào)節(jié)至少部分有反應(yīng)或受其影響(例如CRTH2拮抗劑或激動(dòng)劑引起患者至少是部分患者的某些改善)有關(guān)的病癥或疾病。由于正常不表達(dá)CRTH2的細(xì)胞中的CRTH2表達(dá)，增加CRTH2表達(dá)或細(xì)胞內(nèi)的激活程度(導(dǎo)致例如與炎癥和免疫相關(guān)的紊亂和疾病)或減少CRTH2表達(dá)，可產(chǎn)生不適當(dāng)?shù)腃RTH2功能活性。與CRTH2相關(guān)的病癥或疾病可包括CRTH2-介導(dǎo)的病癥或疾病。
用于本文的短語(yǔ)“CRTH2-介導(dǎo)的病癥或疾病”、“由CRTH2介導(dǎo)的病癥或疾病”和相關(guān)短語(yǔ)和術(shù)語(yǔ)指，以不適當(dāng)?shù)睦绲陀诨蚋哂谡５腃RTH2活性為特征的病癥或疾病。由于通常不表達(dá)CRTH2的細(xì)胞中的CRTH2表達(dá)，增加CRTH2表達(dá)或細(xì)胞內(nèi)的激活程度(導(dǎo)致例如與炎癥和免疫相關(guān)的紊亂和疾病)或減少CRTH2表達(dá)，可產(chǎn)生不適當(dāng)?shù)腃RTH2功能活性。CRTH2介導(dǎo)的病癥或疾病可由不適當(dāng)?shù)腃RTH2功能活性完全或部分介導(dǎo)。然而，CRTH2-介導(dǎo)的病癥或疾病為其中CRTH2的調(diào)節(jié)對(duì)初始的病癥或疾病產(chǎn)生某些作用的病癥或疾病(例如CRTH2拮抗劑或激動(dòng)劑導(dǎo)致患者，至少部分患者的某些改善)。
術(shù)語(yǔ)“PGD2受體調(diào)節(jié)量”和相關(guān)術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)，指在任何一種本文所述或熟練技術(shù)人員所知的基于細(xì)胞的試驗(yàn)、生化試驗(yàn)或動(dòng)物模型中產(chǎn)生希望作用所需的化合物的量。一般說(shuō)來(lái)，在報(bào)告基因細(xì)胞基試驗(yàn)中，化合物的PGD2受體-調(diào)節(jié)量至少為顯示EC50的量(相對(duì)于未處理的對(duì)照組)。
用于本文的術(shù)語(yǔ)“對(duì)另一種PGD2受體有反應(yīng)的病癥或疾病”和相關(guān)術(shù)語(yǔ)和短語(yǔ)，指與不適當(dāng)?shù)睦绲陀诨蚋哂谡５牧硪环NPGD2受體活性有關(guān)的和對(duì)另一種PGD2受體調(diào)節(jié)至少有部分反應(yīng)或受其影響(例如另一種PGD2受體拮抗劑或激動(dòng)劑導(dǎo)致患者，至少部分康復(fù)患者的某些改善)的病癥或疾病。由于通常不表達(dá)所述受體的細(xì)胞中的另一種PGD2受體表達(dá)，增加另一種PGD2受體表達(dá)或細(xì)胞內(nèi)的激活程度(導(dǎo)致例如與炎癥和免疫相關(guān)的紊亂和疾病)或減少另一種PGD2受體的表達(dá)，可產(chǎn)生不適當(dāng)?shù)牧硪环NPGD2受體功能活性。與另一種PGD2受體有關(guān)的病癥或疾病可包括被另一種PGD2受體介導(dǎo)的病癥或疾病。
用于本文的短語(yǔ)“由另一種PGD2受體介導(dǎo)的病癥和疾病”和相關(guān)短語(yǔ)和術(shù)語(yǔ)，指以不適當(dāng)?shù)睦绲陀诨蚋哂谡５牧硪环NPGD2受體活性為特征的病癥或疾病。由于通常不表達(dá)所述受體的細(xì)胞中的另一種PGD2受體表達(dá)，增加另一種PGD2受體的表達(dá)或細(xì)胞內(nèi)的激活程度(導(dǎo)致例如與炎癥和免疫相關(guān)的紊亂和疾病)或減少另一種PGD2受體表達(dá)，可產(chǎn)生不適當(dāng)?shù)牧硪环NPGD2受體功能活性。另一種PGD2受體介導(dǎo)的病癥或疾病可被不適當(dāng)?shù)牧硪环NPGD2受體功能活性完全或部分介導(dǎo)。然而，另一種PGD2受體介導(dǎo)的病癥或疾病為其中另一種PGD2受體的調(diào)節(jié)對(duì)初始的病癥或疾病產(chǎn)生某些作用(例如另一種PGD2受體拮抗劑或激動(dòng)劑導(dǎo)致患者，至少是部分患者的某些改善)的病癥或疾病。
術(shù)語(yǔ)“DP-調(diào)節(jié)量”指在任何一種本文所述或熟練技術(shù)人員所知的基于細(xì)胞的試驗(yàn)、生化試驗(yàn)或動(dòng)物模型中產(chǎn)生希望作用所需的化合物的量。一般說(shuō)來(lái)，在報(bào)告基因基于細(xì)胞的試驗(yàn)中，化合物的DP-調(diào)節(jié)量至少為表現(xiàn)EC50的量(相對(duì)于未處理的對(duì)照組)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“DP-反應(yīng)的病癥或疾病”、“對(duì)DP有反應(yīng)的病癥或疾病”和相關(guān)術(shù)語(yǔ)及短語(yǔ)，指與不適當(dāng)?shù)睦绲陀诨蚋哂谡５腄P活性和對(duì)DP調(diào)節(jié)至少有部分反應(yīng)或受其影響(例如DP拮抗劑或激動(dòng)劑導(dǎo)致患者，至少是部分患者的某些改善)有關(guān)的病癥或疾病。由于通常不表達(dá)DP的細(xì)胞中的DP表達(dá)，增加DP表達(dá)或細(xì)胞內(nèi)的激活程度(導(dǎo)致例如與炎癥和免疫相關(guān)的紊亂和疾病)或減少DP表達(dá)，可產(chǎn)生不適當(dāng)?shù)腄P功能活性。與DP相關(guān)的病癥或疾病可包括DP-介導(dǎo)的病癥或疾病。
用于本文的短語(yǔ)“DP-介導(dǎo)的病癥或疾病”、“由DP介導(dǎo)的病癥或疾病”和相關(guān)短語(yǔ)和術(shù)語(yǔ)，指以不適當(dāng)?shù)睦绲陀诨蚋哂谡５腄P活性為特征的病癥或疾病。由于通常不表達(dá)DP的細(xì)胞中的DP表達(dá)，增加DP表達(dá)或細(xì)胞內(nèi)的激活程度(導(dǎo)致例如與炎癥和免疫相關(guān)的紊亂和疾病)或減少DP表達(dá)，可產(chǎn)生不適當(dāng)?shù)腄P功能活性。DP介導(dǎo)的病癥或疾病可被不適當(dāng)?shù)腄P功能活性完全或部分介導(dǎo)。然而，DP-介導(dǎo)的病癥或疾病為其中DP調(diào)節(jié)對(duì)初始的病癥或疾病產(chǎn)生某些作用(例如DP拮抗劑或激動(dòng)劑導(dǎo)致患者，至少是部分患者的某些改善)的病癥或疾病。
術(shù)語(yǔ)“烷基”，本身或作為另一取代基的部分，除非另有說(shuō)明，指完全飽和的、具有指定碳原子數(shù)(即，C1-C8指1-8個(gè)碳原子)的直鏈或支鏈或環(huán)烴基或它們的組合。烷基的實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、環(huán)己基、(環(huán)己基)甲基、環(huán)丙基甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等的同系物和異構(gòu)體。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”，本身或作為另一取代基的一部分，指可為單-或多不飽和的、有指定碳原子數(shù)(即，C2-C8指2-8個(gè)碳原子)和一個(gè)或多個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈或環(huán)烴基或它們的組合。鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、2-異戊烯基、2-(丁間二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)和它們的更高級(jí)的同系物和異構(gòu)體。
術(shù)語(yǔ)“炔基”，本身或作為另一取代基的一部分，指可為單-或多不飽和的、有指定碳原子數(shù)(即，C2-C8指2-8個(gè)碳原子)和一個(gè)或更多個(gè)三鍵的直鏈或支鏈烴基或它們的組合。炔基的實(shí)例包括乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基和它們的更高級(jí)的同系物和異構(gòu)體。
術(shù)語(yǔ)“亞烷基”本身或作為另一取代基的一部分，指衍生自烷基的二價(jià)基團(tuán)，以-CH2CH2CH2CH2-為例說(shuō)明。一般說(shuō)來(lái)，烷基(或亞烷基)含有1-24個(gè)碳原子，本發(fā)明優(yōu)選有10個(gè)或更少碳原子的那些?！暗图?jí)烷基”或“低級(jí)亞烷基”是鏈更短的烷基或亞烷基，一般有8個(gè)或更少碳原子。
以其常規(guī)意義使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”、“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)，指分別通過(guò)氧原子、氨基或硫原子連在所述分子的其余部分的那些烷基。同樣地，術(shù)語(yǔ)二烷基氨基指連有兩個(gè)可相同或不同的烷基的氨基。
術(shù)語(yǔ)“雜烷基”，本身或與另一術(shù)語(yǔ)結(jié)合，除非另有說(shuō)明，指穩(wěn)定的直鏈、支鏈或環(huán)烴基或它們的組合，它由確定數(shù)量的碳原子和1-3個(gè)選自O(shè)、N、Si和S的雜原子組成，其中的氮和硫原子可任選被氧化，和所述氮雜原子可任選被季銨化。雜原子O、N和S可在所述雜烷基的任何內(nèi)部位置被取代。雜原子Si可在所述雜烷基的任何內(nèi)部位置被取代，包括所述烷基與所述分子的其余部分相連的位置。實(shí)例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。不超過(guò)兩個(gè)雜原子可相連，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。當(dāng)前綴例如(C2-C8)用于指雜烷基時(shí)，碳原子數(shù)(2-8，本例中)也包括雜原子。例如，C2-雜烷基包括，例如，-CH2OH(一個(gè)碳原子和一個(gè)代替碳原子的雜原子)和-CH2SH。術(shù)語(yǔ)“雜亞烷基”本身或作為另一取代基的一部分，指衍生自雜烷基的二價(jià)基團(tuán)，以-CH2-CH2-S-CH2CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-為例說(shuō)明。對(duì)雜亞烷基，雜原子也可占據(jù)所述鏈的一個(gè)或兩個(gè)終端(例如，亞烷氧基、亞烷二氧基、亞烷氨基、亞烷二氨基等)。進(jìn)一步地，對(duì)亞烷基和雜亞烷基連接基團(tuán)，不表示所述連接基團(tuán)的取向。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”和“雜環(huán)烷基”，自身或與其它術(shù)語(yǔ)結(jié)合，除非另有說(shuō)明，各自表示“烷基”和“雜烷基”的環(huán)狀變型。因此，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”和“雜環(huán)烷基”打算各自包括在術(shù)語(yǔ)“烷基”和“雜烷基”中。而且，對(duì)雜環(huán)烷基，雜原子可占據(jù)所述雜環(huán)與所述分子的其余部分相連的位置。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)戊基、環(huán)己基、1-環(huán)己烯基、3-環(huán)己烯基、環(huán)庚基等。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括1-(1，2，5，6-四氫吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-嗎啉基、3-嗎啉基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
術(shù)語(yǔ)“鹵代基”或“鹵素”，本身或作為另一取代基的一部分，除非另有說(shuō)明，指氟、氯、溴或碘原子。另外，術(shù)語(yǔ)例如“鹵代烷基”包括用可相同或不同的、其數(shù)量在1至(2m’+1)之間的鹵原子取代的烷基，其中的m’是烷基中總碳原子數(shù)。例如，術(shù)語(yǔ)“鹵代(C1-C4)烷基”包括三氟甲基、2，2，2-三氟代乙基、4-氯代丁基、3-溴代丙基等。因此，術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”包括單鹵代烷基(被一個(gè)鹵原子取代的烷基)和多鹵代烷基(被2至(2m’+1)個(gè)鹵原子取代的烷基)。除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“全鹵代烷基”指被(2m’+1)個(gè)鹵原子取代的烷基，其中m’是所述烷基中的碳原子的總數(shù)。例如，術(shù)語(yǔ)“全鹵代(C1-C4)烷基”包括三氟甲基、五氯代乙基、1，1，1-三氟代-2-溴代-2-氯代乙基等。
除非另有說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“芳基”指多不飽和的、典型芳香族的、可為單環(huán)或稠合在一起或共價(jià)連接的多環(huán)(不超過(guò)三個(gè)環(huán))的烴取代基。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指含有1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子的芳基(或環(huán))，其中的氮和硫原子任選被氧化，和氮原子任選被季銨化。雜芳基可通過(guò)雜原子與所述分子的其余部分相連。芳基和雜芳基的非限制性實(shí)例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-聯(lián)苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-異噁唑基、4-異噁唑基、5-異噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-噠嗪基、4-噠嗪基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1H-吲唑、咔唑、α-咔啉、β-咔啉、γ-咔啉、1-異喹啉基、5-異喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基和8-喹啉基。
優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)“芳基”指未取代或取代的苯基或萘基。優(yōu)選地，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”指未取代或取代的吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、異喹啉基、喹喔啉基或喹啉基。
為簡(jiǎn)便起見(jiàn)，術(shù)語(yǔ)“芳基”用于與其它術(shù)語(yǔ)(例如芳氧基、芳硫基氧基、芳烷基)結(jié)合時(shí)，包括上述的芳基和雜芳基。因此，術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”包括其中芳基連著烷基的那些基團(tuán)(例如芐基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(例如，亞甲基)已經(jīng)被例如氧原子取代的那些烷基(例如，苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘基氧基)丙基等)。
除非另有說(shuō)明，上述術(shù)語(yǔ)(例如“烷基”、“雜烷基”“芳基”和“雜芳基”)各自包括所述基團(tuán)的取代和未取代形式。各種類(lèi)型的基團(tuán)的優(yōu)選的取代基提供如下。
烷基和雜烷基(及稱(chēng)為亞烷基、鏈烯基、雜亞烷基、雜鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)烯基的那些基團(tuán))的取代基可為各種選自下列的基團(tuán)-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、鹵素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR’-SO2NR”R”’、-NR”CO2R’、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-NR”SO2R、-CN和-NO2，取代基數(shù)量在0-3之間，特別優(yōu)選這些基團(tuán)具有0、1或2個(gè)取代基。R’、R”和R”’各獨(dú)立表示氫、未取代的(C1-C8)烷基和雜烷基、未取代的芳基、被1-3個(gè)鹵素取代的芳基、未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基，或芳基-(C1-C4)烷基。當(dāng)R’和R”連著相同氮原子時(shí)，它們可與所述氮原子結(jié)合形成5-、6-或7-元環(huán)。例如，-NR’R”包括1-吡咯烷基和4-嗎啉基。一般說(shuō)來(lái)，烷基或雜烷基會(huì)有0-3個(gè)取代基，本發(fā)明優(yōu)選有2個(gè)或更少取代基的那些基團(tuán)。更優(yōu)選地，烷基或雜烷基為未取代或單取代的。最優(yōu)選地，烷基或雜烷基為未取代的。從取代基的上述討論中，本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)理解術(shù)語(yǔ)“烷基”包括例如三鹵代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)。
所述烷基和雜烷基的優(yōu)選取代基選自-OR’、＝O、-NR’R”、-SR’、鹵素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”CO2R’、-NR’-SO2NR”R”’、-S(O)R’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-NR”SO2R、-CN和-NO2，其中R’和R”定義如上。更優(yōu)選的取代基選自-OR’、＝O、-NR’R”、鹵素、-OC(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”CO2R’、-NR’-SO2NR”R”’、-SO2R’、-SO2NR’R”、-NR”SO2R、-CN和-NO2。
同樣地，所述芳基和雜芳基的取代基是各種各樣的，并選自-鹵素、-OR’、-OC(O)R’、-NR’R”、-SR’、-R’、-CN、-NO2、-CO2R’、-CONR’R”、-C(O)R’、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR”C(O)2R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NH-C(NH2)＝NH、-NR’C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-N3、-CH(Ph)2、全氟代(C1-C4)烷氧基和全氟代(C1-C4)烷基，取代基數(shù)量為0至所述芳環(huán)系統(tǒng)上可打開(kāi)的價(jià)(open valences)的總數(shù)；其中的R’、R”和R”’獨(dú)立選自氫、(C1-C8)烷基和雜烷基、未取代芳基和雜芳基、(未取代芳基)-(C1-C4)烷基和(未取代芳基)氧基-(C1-C4)烷基。
所述芳基或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的兩個(gè)取代基可任選被式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基取代，其中T和U獨(dú)立為-NH-、-O-、-CH2-或單鍵，q為0-2的整數(shù)。此外，所述芳基或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的兩個(gè)取代基可任選被式-A-(CH2)r-B-取代基取代，其中A和B獨(dú)立為-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或單鍵，r為1-3的整數(shù)。這樣形成的新環(huán)的一個(gè)單鍵可任選被雙鍵取代。此外，所述芳基或雜芳基環(huán)的相鄰原子上的兩個(gè)取代基可任選被式-(CH2)s-X-(CH2)t-取代基取代，其中s和t獨(dú)立為0-3的整數(shù)，X為-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2或-S(O)2NR’。-NR’-和-S(O)2NR’-中的取代基R’選自氫或未取代的(C1-C6)烷基。另外，R’定義如上。
用于本文的術(shù)語(yǔ)“雜原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”包括所述活性化合物的鹽，它們?nèi)Q于在本文所述化合物中發(fā)現(xiàn)的具體取代基，用相對(duì)無(wú)毒酸或堿制備。當(dāng)本發(fā)明化合物含有相對(duì)酸性的官能度，可通過(guò)使這類(lèi)化合物的中性形式與足夠量的所需堿(有或無(wú)適用的惰性溶劑)接觸得到堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽的實(shí)例包括鈉、鉀、鈣、銨、有機(jī)氨基或鎂鹽，或類(lèi)似鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物含有相對(duì)堿性的官能度時(shí)，可通過(guò)使這類(lèi)化合物的中性形式與足夠量的所需酸(有或無(wú)適用的惰性溶劑)接觸得到酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的實(shí)例包括衍生自無(wú)機(jī)酸例如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸、磷酸、一氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、一氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等的那些酸加成鹽，以及衍生自相對(duì)無(wú)毒的有機(jī)酸如乙酸、丙酸、異丁酸、馬來(lái)酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等的鹽。氨基酸鹽例如精氨酸鹽等和有機(jī)酸例如葡糖醛酸和半乳糖醛酸等的鹽(例如，參見(jiàn)Berge等(1977)J.Pharm.Sci.661-19)也包括在內(nèi)。含堿性和酸性官能度的本發(fā)明的某些具體化合物允許所述化合物轉(zhuǎn)化為堿或酸加成鹽。
可用堿或酸接觸所述鹽并用常規(guī)方法分離所述母體化合物，再生成所述化合物的中性形式。在某些物理性能例如在極性溶劑中的溶解性方面，所述化合物的母體形式區(qū)別于其各種鹽形式，然而，針對(duì)本發(fā)明的目的而言，所述化合物的鹽形式等同于其母體形式。
除了鹽形式外，本發(fā)明還提供呈前藥形式的化合物。本文所述的化合物的前藥是在生理學(xué)條件下易于經(jīng)歷化學(xué)變化而提供本發(fā)明化合物的那些化合物。而且，在來(lái)自體內(nèi)的環(huán)境中，可通過(guò)化學(xué)或生物化學(xué)方法使前藥轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。例如，當(dāng)與適用的酶或化學(xué)試劑一起放置在經(jīng)皮貼劑貯庫(kù)中時(shí)，前藥會(huì)緩慢地轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。前藥往往有用，因?yàn)樵谀承┣闆r下，它們比其母體藥物更易于給藥。例如，經(jīng)口服給藥它們可以是可生物利用的，而其母體藥物則不能。所述前藥在藥物組合物中的溶解性也好于所述母體藥物。本領(lǐng)域已知大量的前藥衍生物，例如根據(jù)所述前藥的水解裂解或氧化活化的那些。非限制性的前藥的實(shí)例是本發(fā)明的一種化合物，它作為酯(所述“前藥”)給藥，但其后被代謝水解成羧酸(所述活性實(shí)體)。其它實(shí)例包括本發(fā)明的化合物的肽基衍生物。
本發(fā)明的某些化合物可以以非溶劑化形式和溶劑化形式包括水合物形式存在。一般說(shuō)來(lái)，溶劑化物形式等同于非溶劑化物形式，且打算包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的某些化合物可以多晶型或非晶型形態(tài)出現(xiàn)。一般地，對(duì)本發(fā)明期待的用途而言，所有物理形態(tài)都是等同的，且都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的某些化合物具有不對(duì)稱(chēng)碳原子(光學(xué)中心)或雙鍵；外消旋物、對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體和單一異構(gòu)體都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。可用常規(guī)方法拆分或不對(duì)稱(chēng)合成這些異構(gòu)體，以提供所述“光學(xué)純”的異構(gòu)體，即基本不含它的其它異構(gòu)體。例如，如果需要本發(fā)明的化合物的具體對(duì)映體，可通過(guò)不對(duì)稱(chēng)合成或用手性助劑衍生制備，其中所生成的非對(duì)映異構(gòu)體混合物被分離，所述輔助基團(tuán)被裂解生成純的所需對(duì)映體。或者，當(dāng)其中的分子含有堿性官能團(tuán)例如氨基，或酸性官能團(tuán)例如羧基時(shí)，則可用適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性的酸或堿生成非對(duì)映異構(gòu)體的鹽，隨后將如此形成的非對(duì)映異構(gòu)體經(jīng)本領(lǐng)域所熟知的分級(jí)結(jié)晶或色譜法拆分，再回收所述純對(duì)映體。
本發(fā)明化合物也可含有構(gòu)成所述化合物的一種或多種原子的異常比率(unnatural proportions)的原子同位素。例如，所述化合物可用放射性同位素例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)放射標(biāo)記。經(jīng)放射標(biāo)記的化合物用作治療或預(yù)防藥物，例如，癌癥治療藥物、研究試劑，例如CRTH2試驗(yàn)試劑和診斷試劑，例如體內(nèi)顯像劑。本發(fā)明化合物的所有同位素變體，無(wú)論是否有放射性，都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
發(fā)明實(shí)施方案已發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)CRTH2和/或DP和/或一種或更多種其它PGD2受體的一類(lèi)化合物。根據(jù)生物學(xué)環(huán)境(例如，細(xì)胞類(lèi)型、宿主的病理學(xué)狀況等)，這些化合物可激活或抑制CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體(例如配體結(jié)合)的作用。通過(guò)激活或抑制CRTH2和/或一種或更多種其它PGD2受體，所述化合物可用作治療藥物，其能調(diào)節(jié)對(duì)CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體調(diào)節(jié)有反應(yīng)和/或由CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體介導(dǎo)的疾病和病癥。如上所述，這樣的疾病和病癥的實(shí)例包括炎性疾病、免疫性疾病、哮喘、變應(yīng)性鼻炎、濕疹、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、發(fā)熱、膿毒病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、移植物排斥反應(yīng)、炎性腸道疾病、癌癥、病毒性感染、血栓形成、纖維化、潮紅、Crohn’s病、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性阻塞性肺病、炎癥、疼痛、結(jié)膜炎、鼻充血和蕁麻疹。而且，所述化合物用于治療和/或預(yù)防這些疾病和紊亂的并發(fā)癥(例如，心血管疾病)。
盡管相信本發(fā)明的化合物通過(guò)與CRTH2相互作用發(fā)揮其作用，但所述化合物的發(fā)揮作用的機(jī)理并不限制本發(fā)明的實(shí)施方案。例如，本發(fā)明的化合物可與PGD2受體的亞型，例如DP受體，和/或其它前列腺素類(lèi)受體，例如血栓烷A2(TXA2)受體，而不是CRTH2相互作用。事實(shí)上，如上所述，本發(fā)明特別構(gòu)思了所公開(kāi)的化合物用于調(diào)節(jié)一種或多種PGD2受體而不是CRTH2。
本發(fā)明設(shè)計(jì)的化合物包括但不限于本文提供的示例性化合物。
化合物一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。式I中，符號(hào)A1表示C(R3)或N，符號(hào)A2表示C(R6)或N。當(dāng)A1是C(R3)和A2是C(R6)時(shí)，符號(hào)D1表示C(R4)＝C(R5)、C(R4)＝N、NR7、O或S。當(dāng)A1或A2是N時(shí)，符號(hào)D1表示C(R4)＝C(R5)或C(R4)＝N。因此，A1、A2、A1和A2所連接的碳原子和D1結(jié)合形成5-或6-元環(huán)，例如， A1、A2、A1和A2所連接的碳原子和D1的示例性組合有
字母W表示選自單鍵、芳環(huán)、雜芳環(huán)、環(huán)(C3-C8)烷基環(huán)和雜環(huán)(C3-C8)烷基環(huán)的二價(jià)基團(tuán)。示例性W基團(tuán)有
字母X表示選自-O-、-S(O)k-、-CRaRb-、-C(O)-、-NR8-和-C(NR9)-的二價(jià)鍵。示例性的X基團(tuán)有-O-、SO2-、-CH2-、-C(O)-、-CH(OH)-和-NH-。
字母Y表示選自單鍵、-S(O)kNR10-、-C(O)NR10-、(C1-C4)亞烷基、雜(C2-C4)亞烷基、-N(R11)C(O)NR10-、-N(R11)S(O)kNR10-、-N(R11)CO2-、-NR11、-O-和S(O)k-的雙鍵。示例性Y基團(tuán)有-SO2NH-、-SO2NMe-、-C(O)NH-、-NH-、-NHCO2-和-NHC(O)NMe-。
字母Z表示-CO2R12、-C(O)NR12R13或雜芳基。示例性Z基團(tuán)有-CO2H、-C(O)NHEt、-C(O)NH2、-CO2Et、-CO2Me、-CO2CH2S(O)Me、5-四唑基和-C(O)NHOH。
字母L表示選自單鍵、(C1-C6)亞烷基和(C2-C4)雜亞烷基的二價(jià)鍵。示例性L基團(tuán)有亞甲基、亞乙基、氯代亞甲基、羥基亞甲基和甲基亞甲基。
取代基R2是氫、-OR’、(C1-C8)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基或芳基(C1-C4)烷基。示例性R2基團(tuán)有4-甲苯基、2-萘基、甲基、苯基、2，4-二氯代苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟代甲氧基苯基、2-氯代苯基、4-氯代苯基、3-氯代苯基、2，4-二氯-5-甲基苯基、4-正戊基苯基、4-氰基苯基、4-正丁氧基苯基、2-氰基-3-氯代苯基、3-氯-4-甲基苯基、2-甲氧基-5-溴代苯基、5-三氟代甲氧基-2-吡啶基、8-喹啉基、2-噻吩基、3-甲基-7-氯代苯并噻吩基、1-甲基-4-咪唑基、芐基和2，4-二氟代苯基。
R3、R4、R5和R6獨(dú)立為氫、鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、(C1-C4)亞烷基-C(O)NR’R”、-S(O)mR’、-S(O)kNR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R”’)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’或-N(R”)C(O)OR’。
R7是氫、鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’或-S(O)kNR’R”。
Ra和Rb獨(dú)立為氫、(C1-C6)烷基、雜(C2-C6)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-OR’或-NR’R”。
R8、R10和R11獨(dú)立為氫、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’或-S(O)kNR’R”。
R9是(C1-C6)烷基、雜(C2-C6)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-OR’或-NR’R”。
R12和R13獨(dú)立為氫、(C1-C6)烷基、雜(C2-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基或雜芳基。
R’、R”和R”’各獨(dú)立為氫、(C1-C6)烷基、環(huán)(C3-C8)烷基、芳基或芳基(C1-C4)烷基。
各下標(biāo)k為0、1或2。
下標(biāo)m為0、1、2或3。
在任選實(shí)施方案中，A2和W結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)；X和Y結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)；Ra和Rb結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元螺環(huán)；R8或R9與W結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)；Ra、Rb、R8或R9與Y結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)；R12和R13與它們所連接的氮原子結(jié)合形成含有0-2個(gè)選自N、O和S的另外的雜原子的5-、6-或7-元環(huán)；且當(dāng)R’和R”連在同一氮原子上時(shí)，R’和R”結(jié)合形成含有1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元環(huán)。
在上述式I化合物中，其中A2為C(O-取代的(C2-C4)烷基)或C(S-取代的(C2-C4)烷基)；A1為C(R3)，D1為C(R4)＝C(R5)；W是苯環(huán)；X是-O-或-S-；和-Y-R2是-NHSO2-雜環(huán)(C3-C8)烷基、-NHSO2-苯基或-NHSO2-雜芳基的化合物除外。
在一組實(shí)施方案中，A1是C(R3)，A2為C(R6)而D1為C(R4)＝C(R5)。
用式(II)表示一組實(shí)施方案 其中R3、R4、R5和R6獨(dú)立為氫、鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、(C1-C4)亞烷基-C(O)NR’R”、-S(O)mR’、-S(O)kNR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R”’)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’或-N(R”)C(O)OR’。其它變量(例如，W、X、Y、Z、L、R2、R’和R”)具有上述規(guī)定的意義。任選地，R6可與W結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)。
在上述式II化合物中，其中R6為-O-取代的(C2-C4)烷基或-S-取代的(C2-C4)烷基；W是苯環(huán)；X是-O-或-S-；和-Y-R2是-NHSO2-雜環(huán)(C3-C8)烷基、-NHSO2-苯基或-NHSO2-雜芳基的化合物除外。
在式II中提供幾組實(shí)施方案。
(1)在一組實(shí)施方案中，R6是氫、鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’、-S(O)kNR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R”’)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’或-N(R”)C(O)OR’。
(2)在另一組實(shí)施方案中，R3、R4和R5獨(dú)立為氫、鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、-OR’、-NR’R”、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、(C1-C4)亞烷基-C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’、-N(R”’)C(O)NR’R”或雜芳基。
(3)在另一組實(shí)施方案中，R6氫、鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、-NR’R”、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、(C1-C4)亞烷基-C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’、-N(R”’)C(O)NR’R”或雜芳基。
(4)在另一組實(shí)施方案中，R6是氫。
(5)在另一組實(shí)施方案中，R3、R5和R6為氫。
(6)在另一組實(shí)施方案中，R4是鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、-OR’、-NO2、-C(O)R’、一CO2R’、-C(O)NR’R”、(C1-C4)亞烷基-C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’、-N(R”’)C(O)NR’R”或雜芳基。
(7)在另一組實(shí)施方案中，R3、R5和R6為氫，R4為鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、-OR’、-NO2、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、(C1-C4)亞烷基-C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’、-N(R”’)C(O)NR’R”或雜芳基。
(8)在另一組實(shí)施方案中，R6可與W結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)。
(9)在另一組實(shí)施方案中，W是芳環(huán)、雜芳環(huán)或環(huán)(C3-C8)烷基環(huán)。
(10)在另一組實(shí)施方案中，W是苯、吲哚、苯并呋喃、苯并噻唑、二氫吲哚、二氫苯并呋喃、二氫苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑或環(huán)己烷。
(11)在另一組實(shí)施方案中，W是苯。
(12)一組實(shí)施方案由式(III)表示 其中各R14獨(dú)立為鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、-OR’、-NR’R”、-NO2、-CN、-C(O)R’或芳基，下標(biāo)n是0、1、2、3或4。任選地，任何兩個(gè)相鄰的R14基團(tuán)可結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)。變量X、Y、Z、L、R2、R3、R4、R5、R6、R’和R”具有如上規(guī)定的意義和各組(groupings)中的意義。任選地，當(dāng)R14基團(tuán)與X相鄰時(shí)，R14基團(tuán)可與R6結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)理解，許多結(jié)構(gòu)異構(gòu)體可由式III表示，例如 在式III中提供幾組實(shí)施方案。
(a)在一組實(shí)施方案中，n是0。
(b)在另一組實(shí)施方案中，n是1、2或3。
(c)在另一組實(shí)施方案中，n是1。
(d)在另一組實(shí)施方案中，各R14獨(dú)立為鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、-OR’、-C(O)R’或芳基。
(e)在另一組實(shí)施方案中，R14為鹵素、氟代(C1-C4)烷基或-OR’和n為1。
(f)在另一組實(shí)施方案中，各R14獨(dú)立為(C1-C6)烷基、鹵素、氟代(C1-C4)烷基、-C(O)R’、芳基或-OR’，且n為2或3。
(g)在另一組實(shí)施方案中，與X相鄰的R14基團(tuán)與R6結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)。
(h)一組實(shí)施方案由式(IV)表示 其中所述下標(biāo)p是0、1、2或3。變量X、Y、Z、L、R2、R3、R4、R5、R14、R’和R”具有上述規(guī)定的意義。在一個(gè)實(shí)施方案中，p是0。在另一實(shí)施方案中，p是1。
(i)另一組實(shí)施方案由式(V)表示 其中D2是O、S(O)k、CRaRb、C(O)或NR8，下標(biāo)p是0、1、2或3。變量X、Y、Z、L、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、R8和R14和下標(biāo)k如上規(guī)定的意義和各組中的意義。
(i)另一組實(shí)施方案由式(VI)表示 其中的變量X、Z、L、R2、R3、R4、R5、R6、R10和R14和下標(biāo)n如上規(guī)定的意義和各組中的意義。
(j)另一實(shí)施方案由式(VII)表示 其中的下標(biāo)q是0、1、2、3、4、5或6。變量X、Y、Z、R2、R3、R4、R5、R6、R14、R’和R”和下標(biāo)n如上規(guī)定的意義和各組中的意義。在一實(shí)施方案中，q是0、1、2或3。在另一實(shí)施方案中，q是1或2。在又一實(shí)施方案中，q是1。
(k)另一實(shí)施方案由式(VIII)表示 其中的變量X、Z、R2、R3、R4、R5、R6、R10和R14和下標(biāo)n和q如上規(guī)定的意義和各組中的意義。
(1)在另一組實(shí)施方案中，X是-O-、-CRaRb、-C(O)-或-NR8-。在一實(shí)施方案中，X是-O-。在另一實(shí)施方案中，X是-CRaRb-。在又一實(shí)施方案中，X是-NR8-。
(m)在另一組實(shí)施方案中，Y是-S(O)kNR10-、-C(O)NR10、-N(R11)C(O)NR10-、-N(R11)S(O)kNR10-或-N(R11)CO2。在一實(shí)施方案中，Y是-S(O)kNR10-。
(n)在另一組實(shí)施方案中，X和Y結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)。
(o)一組實(shí)施方案由式(IX)表示 其中Rc和Rd獨(dú)立為氫、(C1-C6)烷基或＝O。變量Z、L、R2、R3、R4、R5、R6、R14、R’和R”和下標(biāo)n如上規(guī)定的意義和各組中的意義。
(p)另一組實(shí)施方案由式(X)表示 其中Rc和Rf獨(dú)立為氫、(C1-C6)烷基或＝O。變量Z、L、R2、R3、R4、R5、R6、R14、R’、R”、Rc和Rd和下標(biāo)n如上規(guī)定的意義和各組中的意義。
(q)另一組實(shí)施方案由式(XI)表示
其中的變量Z、L、R2、R3、R4、R5、R6、R14、R’、R”、Rc、Rd、Re和Rf及下標(biāo)n如上規(guī)定的意義和各組中的意義。
(r)在另一組實(shí)施方案中，Z是CO2R12、-C(O)NR12R13、咪唑基或四唑基，其中的R12和R13定義如上。在一個(gè)實(shí)施方案中，Z是CO2R12或-C(O)NR12R13。在另一個(gè)實(shí)施方案中，Z是CO2H。
應(yīng)理解用于本文的基團(tuán)-CO2H包括它的生物等排性替代(bioisosteric replacements)，例如 等。參見(jiàn)，例如，The Practice of Medicinal Chemistry；Wermuth，C.G.編著；Academic PressNew York，1996；第203頁(yè)。
(s)在另一組實(shí)施方案中，L是單鍵或(C1-C6)亞烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，L是(C1-C6)亞烷基。
(t)在另一組實(shí)施方案中，R2是苯基或萘基。
(13)在另一組實(shí)施方案中，W是苯并呋喃、苯并噻唑、二氫吲哚、二氫苯并呋喃、二氫苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑或苯并噻唑。
(14)一組實(shí)施方案由式(XII)表示 其中B1是N(R16)、N、O或S，其中R16是氫、鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’或-S(O)kNR’R”，R15是氫或(C1-C8)烷基，虛線(xiàn)指任選的鍵。變量X、Y、Z、L、R2、R3、R4、R5、R6、R14、R’和R”和下標(biāo)m和p如上規(guī)定的意義和各組中的意義。
(15)另一組實(shí)施方案由式(XIII)表示 其中B2是C(R17)或N，R17是氫、鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’或-S(O)kNR’R”。變量X、Y、Z、L、B1、R3、R4、R5、R6、R14、R’和R”和下標(biāo)m和p如上規(guī)定的意義和各組中的意義。
(16)另一組實(shí)施方案由式(XIV)表示
其中的變量X、Y、Z、L、B1、R2、R3、R4、R5、R6、R14和R15和下標(biāo)p如上規(guī)定的意義和各組中的意義。
(17)另一組實(shí)施方案由式(XV)表示 其中的變量X、Y、Z、L、R2、R3、R4、R5、R6、R14和R15和下標(biāo)n如上規(guī)定的意義和各組中的意義。
一組實(shí)施方案由式(XVI)或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥表示 。在式(XVI)中，字母X表示選自-O-和-S(O)k-的二價(jià)鍵。示例性X基團(tuán)是-O-、-S-和-SO2-。
字母Y表示選自單鍵、-S(O)k-、-C(O)-、(C2-C4)亞烷基、雜(C2-C4)亞烷基和-O-的二價(jià)鍵。示例性Y基團(tuán)有-SO2-、-S-和-C(O)-。
R2是取代或未取代的苯環(huán)。取代的苯環(huán)會(huì)有1-5個(gè)取代基。一般說(shuō)來(lái)，取代的苯環(huán)會(huì)有1-3個(gè)取代基。所述苯環(huán)的取代基是不同的，它們包括上述芳基和雜芳基的優(yōu)選取代基。
在某些實(shí)施方案中，R2是未取代的苯環(huán)。
在另一些實(shí)施方案中，R2是取代的苯環(huán)，所述苯環(huán)上的至少一個(gè)取代基選自鹵素、-OCF3、-OCH3、-(C1-C5)烷基、-CN和-NO2。
在其它實(shí)施方案中，R2是被至少一個(gè)鹵素取代的苯環(huán)。
在其它實(shí)施方案中，R2是被至少一個(gè)氯取代的苯環(huán)。
R3和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-(C1-C4)亞烷基-C(O)NR’R”、-S(O)mR’、-S(O)kNR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R”’)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’和-N(R”)C(O)OR’，其中變量R’、R”和R”’的意義如下所述。
R4選自氫、-C(O)NR12R13和-NC(O)-烷基，其中R12和R13的意義如下所述。
在某些實(shí)施方案中，R4是-NC(O)-環(huán)(C5-C7)烷基。
在其它實(shí)施方案中，R4是-C(O)NH-(C1-C4)烷基。
R6選自氫、鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-(C1-C4)亞烷基-C(O)NR’R”、-S(O)mR’、-S(O)kNR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R”’)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’和-N(R”)C(O)OR’。
在某些實(shí)施方案中，R6選自氫、鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-(C1-C4)亞烷基-C(O)NR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R”’)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’和-N(R”)C(O)OR’。
R10選自氫、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’和-S(O)kNR’R”。
L是選自單鍵、(C1-C6)亞烷基和(C2-C4)雜亞烷基的二價(jià)鍵。
Z選自-CO2R12、-C(O)NR12R13和雜芳基。
R12和R13獨(dú)立選自氫、(C1-C8)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基和雜芳基。
各R14獨(dú)立選自鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、-OR’、-NR’R”、-NO2、-CN、-C(O)R’和芳基。
R’、R”和R”’各自獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、環(huán)(C3-C8)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基。
各下標(biāo)k獨(dú)立為0、1或2。
下標(biāo)m獨(dú)立為0、1、2或3。
下標(biāo)n為0、1、2、3或4。
在式(XVI)中，一組實(shí)施方案由式(XVII)表示 其中各變量，例如，X、Y、R2、R3、R4、R5、R6、R10、L、Z、R12、R13、R14、R’、R”和R”’具有如對(duì)式(XVI)限定的意義和各組的意義。
在式(XVII)中，提供幾組實(shí)施方案。
在一組實(shí)施方案中，Y是-SO2-、X是-O-，R10是氫。
在另一組實(shí)施方案中，R4是-C(O)NH-(C1-C4)烷基，R6是氫。
在另一組實(shí)施方案中，R2是被1、2或3個(gè)氯原子取代的苯環(huán)。
在另一組實(shí)施方案中，-L-Z共同為-CH2COOH。
在另一組實(shí)施方案中，下標(biāo)n是1或2。
在另一組實(shí)施方案中，R14是-OCH2CH3或-OCH3。
在另一組實(shí)施方案中，R3、R5和R6各自為氫。
式(XVII)中的另一組實(shí)施方案由式(XVIII)表示 其中R4是-C(O)NH-(C1-C4)烷基，下標(biāo)q是0、1、2、3、4、5或6。其它變量，例如，R14和Z具有如對(duì)式(XVII)規(guī)定的意義。
在式(XVIII)的某些實(shí)施方案中，各R14獨(dú)立選自(C1-C6)烷基、鹵素、氟代(C1-C4)烷基、-C(O)R’、芳基和-OR′，下標(biāo)n是2或3。
在式(XVI)中，一組優(yōu)選的實(shí)施方案為和 或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
本發(fā)明包括新化合物、新藥物組合物和/或新使用方法。盡管本文公開(kāi)的某些化合物可從市場(chǎng)渠道購(gòu)得，但采用這些化合物的藥物組合物或方法是新的。除非另有說(shuō)明，應(yīng)理解本發(fā)明包括那些新的化合物和藥物組合物、各種方法(例如，治療或預(yù)防由CRTH2和/或一種或多種PGD2受體介導(dǎo)的某些病癥和疾病的方法)等，包括本發(fā)明的新的化合物和可市售獲得的化合物兩者。
所述化合物的制備本文提供的化合物的合成路線(xiàn)描述于實(shí)施例中。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)理解所述合成路線(xiàn)可以進(jìn)行修改，以采用不同的起始原料和/或改變?cè)噭┮詫?shí)現(xiàn)所需的轉(zhuǎn)化。而且，本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)懂得，制備某些化合物時(shí)，保護(hù)基可以是必須的，且應(yīng)該意識(shí)到與所選擇的保護(hù)基相合適的那些條件。因此，本文所述的方法和試劑都被表示為非限制性實(shí)施方案。
組合物另一方面，本發(fā)明提供適用于藥用的藥物組合物，其包括一種或多種本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。
用于本文的術(shù)語(yǔ)“組合物”包括含特定成分(如果指定的話(huà)，并為特定量)的產(chǎn)物，和直接或間接來(lái)自特定量的特定成分的組合的任何產(chǎn)物。“藥學(xué)上可接受的”意指所述載體或賦形劑與所述制劑的其它成分相適配，且對(duì)其賦形劑無(wú)害。
制劑可改善本發(fā)明化合物(本文中稱(chēng)為活性成分)的一種或多種藥物動(dòng)力學(xué)特性(例如，口服生物利用度、膜滲透性)。
用于給予本發(fā)明化合物的藥物組合物可以便利地單位劑型存在，所述藥物組合物可用本領(lǐng)域熟知的任何方法制備。所有的方法包括使所述活性成分與載體混和的步驟，載體由一種或多種輔助成分組成。一般說(shuō)來(lái)，通過(guò)使所述活性成分與液體載體或細(xì)分散的固體載體或二者均勻和密切地混和，接著，如果需要，使所述產(chǎn)物成型為所需的制劑來(lái)制備藥物組合物。在所述藥物組合物中，包括足以對(duì)疾病的過(guò)程或狀況產(chǎn)生所需作用的量的活性目標(biāo)化合物。
含有所述活性成分的藥物組合物可以為適于口服用途的形式，例如，片劑、糖錠劑、錠劑、水性或油性懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊或糖漿或酏劑?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域已知的制備藥物組合物的任何方法制備口服使用的組合物。這些組合物可含有一種或多種選自甜味劑、增香劑、著色劑和防腐劑的物質(zhì)，以提供藥學(xué)美觀和適口的制劑。片劑含有與其它無(wú)毒藥學(xué)上可接受的、適用于片劑制備的賦形劑相混合的所述活性成分。例如，這些賦形劑可為惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，例如，玉米淀粉，或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠，和潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。所述片劑可不包衣或經(jīng)已知技術(shù)包衣以延緩崩解和胃腸道內(nèi)的吸收，從而提供較長(zhǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)的作用。例如，可用延時(shí)材料例如單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯。也可用美國(guó)專(zhuān)利號(hào)4,256,108；4,166,452和4,265,874所述的技術(shù)包衣以形成控制釋放的滲透治療片劑。
口服使用的制劑也可作為硬明膠膠囊存在，其中的活性成分與惰性固體稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或作為軟明膠膠囊，其中的活性成分與水或油性介質(zhì)，例如花生油、液體石蠟或橄欖油相混合。
含水懸液含有與適用于含水懸液的制備的賦形劑相混合的所述活性成分。這類(lèi)賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤(rùn)劑可為天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長(zhǎng)鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七烷基亞乙基氧基十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯山梨坦單油酸酯。所述含水懸液也可含一種或多種防腐劑，例如，乙基，或正丙基、對(duì)羥基苯甲酸酯，一種或多種著色劑，一種或多種增香劑和一種或多種甜味劑例如蔗糖或糖精。
通過(guò)使所述活性成分懸浮于植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油，例如液體石蠟中，可制備油性懸液。所述油性懸液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇?？杉尤胩鹞秳├缟鲜龅哪切┨鹞秳驮鱿銊┮蕴峁┻m口的口服制劑。可通過(guò)加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。
適用于加水制備含水懸液的可分散粉末和顆粒提供與分散劑或濕潤(rùn)劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑混合在一起的所述活性成分。適用的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑由上文已經(jīng)敘述的那些來(lái)舉例說(shuō)明。其它賦形劑，例如甜味劑、增香劑和著色劑也可存在。
本發(fā)明的藥物組合物也可呈水包油的乳液形式。油相可為植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油，例如液體石蠟或它們的混合物。適用的乳化劑可為天然存在的樹(shù)膠，例如阿拉伯膠或黃芪膠、天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如山梨坦單油酸酯，和所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨坦單油酸酯。所述乳液也可含甜味劑和增香劑。
可用甜味劑，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制糖漿和酏劑。這類(lèi)制劑也可含緩和劑、防腐劑、增香劑和著色劑。
所述藥物組合物可呈無(wú)菌的可注射含水或含油懸液形式?？筛鶕?jù)已知技術(shù)，用前面已介紹過(guò)的那些適用的分散劑或濕潤(rùn)劑和懸浮劑配制所述懸液。所述無(wú)菌的可注射制劑也可以是無(wú)菌可注射的無(wú)毒胃腸外可接受的稀釋液或溶劑的溶液或懸液，例如作為1，3-丁二醇的溶液。在可接受的可用載體和溶劑中，有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。此外，無(wú)菌的、固定油方便地用作溶劑或懸浮介質(zhì)。因此，可用任何溫和的固定油，包括合成的甘油單或二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于注射制劑中。
所述藥物組合物也可以栓劑形式對(duì)直腸給藥?？赏ㄟ^(guò)使所述藥物與適用的非刺激賦形劑(它在常溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，從而于直腸中融化，釋放出藥物)混合，制備這些組合物。這類(lèi)原料有可可脂和聚乙二醇。
對(duì)局部使用，可用含有本發(fā)明化合物的霜?jiǎng)?、軟膏、膠凍劑、溶液或懸液等。本文所用的局部使用也包括漱口水和漱口劑。
本發(fā)明的藥物組合物和方法還可以含有本文提及的用于治療哮喘、變應(yīng)性疾病、炎性疾病和癌癥和與此有關(guān)的疾病(例如心血管疾病)的其它有治療活性的化合物或其它輔助劑。在許多例子中，當(dāng)給予包括本發(fā)明化合物和其它藥物的組合物時(shí)有加成或協(xié)同作用。
使用方法在另一方面，本發(fā)明提供通過(guò)給予患有這樣的病癥或疾病的患者治療有效量的本發(fā)明化合物或組合物來(lái)治療或預(yù)防與CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體有關(guān)的疾病或病癥的方法。在一組實(shí)施方案中，可用CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體的調(diào)節(jié)劑或拮抗劑治療包括人或其它物種的慢性病在內(nèi)的疾病和病癥。這些疾病和病癥包括(1)炎性或變應(yīng)性疾病例如全身性過(guò)敏癥和過(guò)敏性疾病、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹、藥物過(guò)敏、昆蟲(chóng)螫傷過(guò)敏、食物過(guò)敏(包括腹部疾病等)和肥大細(xì)胞病(mastocytosis)，(2)炎性腸道疾病例如Crohn’s病、潰瘍性結(jié)腸炎、回腸炎和小腸炎，(3)脈管炎、貝切特氏綜合征，(4)銀屑病和炎性皮膚病例如皮炎、濕疹、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、蕁麻疹、病毒性皮膚疾病例如源于人乳頭瘤病毒(papillomavirus)、HIV或RLV感染的皮膚病、細(xì)菌、真菌和其它寄生蟲(chóng)性皮膚病和皮膚紅斑狼瘡，(5)哮喘和呼吸道過(guò)敏性疾病例如變應(yīng)性哮喘、變應(yīng)性鼻炎、中耳炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、過(guò)敏性肺病、慢性阻塞性肺病等，(6)自身免疫性疾病，例如關(guān)節(jié)炎(包括類(lèi)風(fēng)濕性的和銀屑病的)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、I型糖尿病、重癥肌無(wú)力、多發(fā)性硬化、格雷夫斯氏病、腎小球腎炎等，(7)移植物排斥反應(yīng)(包括同種異體移植物排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病)，例如皮膚移植排斥反應(yīng)、實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)、骨髓移植排斥反應(yīng)，(8)發(fā)熱，(9)心血管疾病例如急性心力衰竭、低血壓、高血壓、心絞痛、心肌梗死、心肌病、充血性心力衰竭、動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈病、再狹窄、血栓形成和血管狹窄，(10)腦血管疾病例如創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)、局部缺血性再灌注損傷和動(dòng)脈瘤，(11)乳癌、皮膚癌、前列腺癌、宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、結(jié)腸癌和胃腸道(例如食道、胃、胰腺)癌、腦癌、甲狀腺癌、血癌和淋巴系統(tǒng)癌，(12)纖維化、結(jié)締組織病和類(lèi)肉瘤病，(13)生殖器和生殖疾病例如勃起功能障礙，(14)胃腸道疾病例如胃炎、潰瘍、惡心、胰腺炎和嘔吐；(15)神經(jīng)疾病，例如阿爾茨海默氏病，(16)睡眠障礙，例如失眠、發(fā)作性睡眠、睡眠性呼吸暫停綜合征和匹克威克綜合征pickwick，(17)疼痛，(18)腎病，(19)眼病例如青光眼，(20)傳染性疾病，病毒性感染例如HIV和細(xì)菌性感染例如膿毒病，(21)炎癥，(22)潮紅和(23)鼻充血。
另一方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防由Th2細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞、血小板、朗格罕氏細(xì)胞、樹(shù)狀細(xì)胞或肥大細(xì)胞介導(dǎo)、調(diào)節(jié)或影響的病癥或疾病的方法，它包括給予患有這樣的疾病或病癥的患者治療有效量的一種或多種所述化合物或組合物。
在又一方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防由PGD2及其代謝物例如13，14-二氫-15-酮基-PGD2和15-脫氧-Δ12，14-PGD2介導(dǎo)、調(diào)節(jié)或影響的病癥或疾病的方法，它包括給予患有這樣的疾病或病癥的患者治療有效量的一種或多種所述化合物或組合物。
在另一方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防對(duì)CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體的調(diào)節(jié)有反應(yīng)的病癥或疾病的方法，它包括給予患有這樣的疾病或病癥的患者治療有效量的一種或多種所述化合物或組合物。
在另一方面，本發(fā)明提供治療或預(yù)防由CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，它包括給予患有這樣的疾病或病癥的患者治療有效量的一種或多種所述化合物或組合物。
在另一方面，本發(fā)明提供調(diào)節(jié)CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體的方法，它包括使細(xì)胞與一種或多種所述化合物或組合物接觸。
根據(jù)要治療的疾病和患者的狀況，本發(fā)明的化合物可經(jīng)口服、胃腸外(例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、ICV、腦池內(nèi)注射或輸液、皮下注射或植入)、吸入、鼻、陰道、直腸、舌下或局部(例如透皮、局部)給藥途徑給藥，并可單獨(dú)或一起配制于含有常規(guī)的無(wú)毒的、藥學(xué)上可接受的載體、輔劑和適于各種給藥途徑的介質(zhì)的合適的單位劑量制劑中。本發(fā)明也設(shè)計(jì)了為埋入制劑的本發(fā)明化合物的給藥，其中的活性成分在限定的時(shí)間段內(nèi)釋放。
在炎性疾病、免疫性疾病、哮喘、變應(yīng)性鼻炎、濕疹、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、發(fā)熱、膿毒病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、移植物排斥反應(yīng)、炎性腸道疾病、癌癥、病毒性感染、血栓形成、纖維化、潮紅、Crohn’s病、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性阻塞性肺病、炎癥、疼痛、結(jié)膜炎、鼻充血和蕁麻疹或與CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體有關(guān)的其它病癥或疾病的治療或預(yù)防中，適當(dāng)?shù)膭┝克揭话銥槊抗锘颊唧w重每天約0.001-100mg，該劑量水平可一次或多次給藥；優(yōu)選劑量水平為約0.01-約25mg/kg每天，更優(yōu)選為約0.05-約10mg/kg每天。合適的劑量水平可以是約0.01-25mg/kg每天，約0.05-10mg/kg每天，或約0.1-5mg/kg每天。在這個(gè)范圍內(nèi)，所述劑量可為0.005-0.05、0.05-0.5或0.5-5.0mg/kg每天。對(duì)于口服，優(yōu)選提供含有1.0-1000毫克的所述活性成分的片劑形式的組合物，特別是含1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克的活性成分用于對(duì)要治療的患者的劑量的對(duì)癥調(diào)節(jié)。所述化合物可以每天1-4次的給藥方案給藥，優(yōu)選每天1-2次。
然而，應(yīng)理解對(duì)任何具體患者的特定劑量水平和給藥次數(shù)可能不同，這取決于包括所用特殊化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時(shí)間的長(zhǎng)短、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥方式和時(shí)間、排泄速度、聯(lián)合用藥情況、具體病況的嚴(yán)重性和宿主經(jīng)受的治療在內(nèi)的各種因素。
本發(fā)明化合物可以聯(lián)合用藥或與用于治療、預(yù)防、抑制或緩解疾病或病癥的其它藥物聯(lián)合使用，對(duì)這些疾病或病癥本發(fā)明化合物是有用的，包括炎性疾病、免疫性疾病、哮喘、變應(yīng)性鼻炎、濕疹、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、發(fā)熱、膿毒病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、移植物排斥反應(yīng)、炎性腸道疾病、癌癥、病毒性感染、血栓形成、纖維化、潮紅、Crohn’s病、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性阻塞性肺病、炎癥、疼痛、結(jié)膜炎、鼻充血、蕁麻疹和上述的那些疾病。
這樣的其它藥劑或藥物可經(jīng)其所常用途徑和用量，與本發(fā)明化合物同時(shí)或相繼給藥。當(dāng)本發(fā)明化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用時(shí)，優(yōu)選除本發(fā)明化合物外還含有所述這樣的其它藥物的藥物組合物。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括那些除本發(fā)明化合物外還含有一種或多種其它活性成分或治療劑的藥物組合物。
可與本發(fā)明化合物聯(lián)合，或單獨(dú)給藥，或在同一藥物組合物中給予的其它治療劑的實(shí)例包括，但不限于(a)VLA-4拮抗劑，(b)皮質(zhì)類(lèi)固醇，例如倍氯米松、甲潑尼龍、倍他米松、潑尼松、潑尼松龍(prenisolone)、去炎松、地塞米松、氟替卡松、氟尼縮松和氫化可的松，和皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)似物例如布地奈德；(c)免疫抑制劑例如環(huán)胞菌素(環(huán)胞菌素A、Sandimmune、Neoral)、他克莫司(FK-506，Prograf)、雷帕霉素(西羅莫司、Rapamune)和其它FK-506類(lèi)的免疫抑制劑，和麥考酚酸酯，例如麥考酚酸嗎乙酯(CellCept)；(d)抗組胺藥(H1-組胺拮抗劑)例如溴吡拉敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羥嗪、甲地嗪、異丙嗪、阿利馬嗪、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、descarboethoxyloratadine等；(e)非類(lèi)固醇抗哮喘藥例如β2-激動(dòng)劑(例如，特布他林、異丙喘寧、非諾特羅、異他林、沙丁胺醇、沙美特羅、比托特羅和吡布特羅)和β2-激動(dòng)劑-皮質(zhì)類(lèi)固醇結(jié)合劑(例如沙美特羅-氟替卡松(Advair)、福莫特羅-布地奈德(Symbicor)、茶堿、色甘酸、色甘酸二鈉、奈多羅米、阿托品、異丙托品(ipratropium)、溴化異丙托品、白三烯拮抗劑(例如扎魯司特、孟魯司特、孟魯司特鈉(Singulair)、普侖司特、伊拉司特、泊比司特和SKB-106，203)、白三烯生物合成抑制劑(文留通、BAY-1005)；(f)非類(lèi)固醇消炎藥(NSAIDs)例如丙酸衍生物(例如，阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、噁丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、乙酸衍生物(例如，吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齊多美辛和佐美酸、N-苯基鄰氨基苯甲酸(fenamic acid)衍生物(如氟芬那酸、甲氧芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、聯(lián)苯基羧酸衍生物(如二氟尼柳和氟苯柳)、昔康類(lèi)藥物(oxicams)(例如，伊索昔康、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康)、水楊酸酯(例如乙酰水楊酸和柳氮磺吡啶)和吡唑啉酮(例如阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗和保泰松)；(g)環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑例如塞來(lái)考昔(Celebrex)和羅非考昔(Vioxx)；(h)磷酸二酯酶IV(PDE-IV)型抑制劑；(i)其它PGD2受體拮抗劑，尤其是DP拮抗劑；(j)阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥例如可待因、芬太尼、氫嗎啡酮、左啡諾、哌替啶、美沙酮、嗎啡、羥考酮、羥嗎啡酮、右丙氧芬、丁丙諾啡、布托啡諾、地佐辛、納布啡和噴他佐辛；(k)膽固醇降低藥例如HMG-CoA還原酶抑制劑(例如，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和其它他汀)、膽汁酸螯合劑(例如，考來(lái)烯胺和考來(lái)替泊)、維生素B3(也稱(chēng)為煙酸或煙堿酸)、維生素B6(吡哆辛)、維生素B12(氰鈷胺)、纖維酸衍生物(例如吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)、普羅布考、硝酸甘油和膽固醇吸收抑制劑(例如，β-谷甾醇和?；鵆oA-膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑例如亞油甲芐胺)、HMG-CoA合酶抑制劑、角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑和角鯊烯合成酶抑制劑；(1)抗血栓形成藥，例如溶栓藥(例如，鏈激酶、阿替普酶、阿龍普酶和瑞替普酶)、肝素、水蛭素和華法林衍生物、β-阻斷劑(例如，阿替洛爾)、β-腎上腺素能激動(dòng)劑(例如，異丙腎上腺素)、ACE抑制劑和血管舒張藥(例如，硝普鈉、鹽酸尼卡地平)、硝酸甘油和依那普利拉)；(m)抗糖尿病藥例如胰島素和擬胰島素、磺脲類(lèi)(例如，格列本脲、美格列奈(meglinatide))、雙胍類(lèi)例如二甲雙胍(Glucophage)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)、噻唑烷酮類(lèi)化合物例如羅西格列酮(Avandia)、曲格列酮(Rezulin)、環(huán)格列酮、吡格列酮(Actos)和恩格列酮；(n)β干擾素制劑(β-1α干擾素、β-1β干擾素)；(o)金化合物例如金諾芬和硫化葡萄糖金，(p)TNF抑制劑，例如etanercept(Enbrel)、抗體療法例如orthoclone(OKT3)、達(dá)克珠單抗(Zenapax)、巴利昔單抗(Simulect)、英夫利昔單抗(Remicade)和D2E6TNF抗體，(q)潤(rùn)滑劑或軟化劑例如凡士林和羊毛脂、角質(zhì)層分離劑、維生素D3衍生物(例如，卡泊三烯和卡泊三醇(Dovonex)、PUVA、地蒽酚(Drithrocreme)、阿維A酯(Tegison)和異維A酸；(r)多發(fā)性硬化治療藥物，例如β-1β干擾素(Betaseron)、β-1α干擾素(Avonex)、硫唑嘌呤(Imurek、Imuran)、格拉默乙酸酯(Capoxone)、糖皮質(zhì)類(lèi)固醇(例如，潑尼松龍)和環(huán)磷酰胺；(s)其它化合物，例如5-氨基水楊酸及其前藥；(t)DNA-烷基化劑(例如，環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺)、抗代謝藥(例如，硫唑嘌呤、6-巰嘌呤、甲氨蝶呤、葉酸鹽拮抗劑和5-氟尿嘧啶、嘧啶拮抗劑)、微管破裂劑(例如，長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿、紫杉醇、秋水仙堿、諾考達(dá)唑和長(zhǎng)春瑞濱)、DNA插入劑intercalators(例如，多柔比星、道諾霉素和順鉑)、DNA合成抑制劑例如羥基脲、DNA交聯(lián)劑例如絲裂霉素C、激素療法(例如他莫昔芬和氟他胺)和細(xì)胞抑制劑，例如伊馬替尼(STI571，Gleevec)和利妥昔單抗(Rituxan)。本發(fā)明化合物與所述第二種活性成分的重量比可以變化，它取決于各種成分的有效劑量。一般說(shuō)來(lái)，使用各自的有效劑量。因此，例如，當(dāng)本發(fā)明化合物與NSAID聯(lián)合用藥時(shí)，本發(fā)明化合物與NSAID的重量比一般為約1000∶1-約1∶1000，優(yōu)選約200∶1-約1∶200。本發(fā)明化合物和其它活性成分的聯(lián)合用藥一般也在前述范圍內(nèi)，但在各種情況下，應(yīng)該采用各活性成分的有效劑量。
化合物的分析另一方面，本發(fā)明包括評(píng)估推定的、CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體的特異性激動(dòng)劑或拮抗劑的方法。因此，本發(fā)明涉及這些化合物在調(diào)節(jié)CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體的功能的化合物的篩選試驗(yàn)的制劑和實(shí)施中的用途。例如，本發(fā)明化合物用于CRTH2突變體和/或一種或多種其它PGD2受體突變體，這是潛在化合物的優(yōu)良篩選工具。而且，本發(fā)明化合物用于確立或確定其它化合物與CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體的結(jié)合位置，例如通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制。本發(fā)明化合物也用于評(píng)估推定的、CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體的特異性調(diào)節(jié)劑。本領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)懂得，對(duì)這些受體有高結(jié)合親和力的非肽基(代謝抵抗)化合物的可用性的缺乏，阻礙了對(duì)PGD2受體的特異性激動(dòng)劑和拮抗劑的充分評(píng)估。本文所提供的化合物尤其可用于這一方面。
高通過(guò)量篩選對(duì)具體化合物的存在、不存在、量化或其它性質(zhì)的高通過(guò)量(throughput)分析可用于測(cè)試含有大量潛在治療化合物(潛在調(diào)節(jié)劑化合物)的組合化合物庫(kù)(libraries)。往往通過(guò)使所述試驗(yàn)步驟自動(dòng)化，由任何方便來(lái)源向所述試驗(yàn)提供化合物，設(shè)計(jì)試驗(yàn)以篩選大量化學(xué)化合物庫(kù)，它們一般平行地進(jìn)行(例如，在微量滴定皿上的微量滴定格式板中，用機(jī)器人測(cè)試)。優(yōu)選的試驗(yàn)測(cè)定CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體功能的增強(qiáng)或抑制。
高通過(guò)量篩選系統(tǒng)可市售獲得(見(jiàn)，例如，Zymark Corp.，HopkintonMA；Air Technical Industries，Mentor OH；Beckman Instruments，Inc.，F(xiàn)ullerton CA；Precision Systems，Inc.，Natick MA；等)。這些系統(tǒng)一般使全部過(guò)程自動(dòng)化，包括所有樣品和試劑的吸量、液體分散、計(jì)時(shí)培養(yǎng)和適于所述試驗(yàn)的檢測(cè)器中的微量培養(yǎng)皿的最終讀數(shù)。這些可配置的系統(tǒng)提供高通過(guò)量和高速的運(yùn)轉(zhuǎn)以及高度的靈活性和專(zhuān)用化(customization)。這類(lèi)系統(tǒng)的制造商提供各種高通過(guò)量系統(tǒng)的詳細(xì)規(guī)程。因此，例如，Zymark公司提供技術(shù)報(bào)告描述篩選系統(tǒng)對(duì)基因轉(zhuǎn)錄、配體結(jié)合等的調(diào)節(jié)的測(cè)試。
通過(guò)舉例的方式提供下列實(shí)施例，但不打算限制本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，可修改各種非臨界參數(shù)，以產(chǎn)生基本類(lèi)似的結(jié)果。
實(shí)施例從商業(yè)渠道例如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee，Wisconsin，美國(guó))可得到下面所用的試劑和溶劑。用Varian Gemini 400MHz NMR光譜儀紀(jì)錄1H-NMR譜圖。按順序?qū)γ黠@峰制表峰裂數(shù)(s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；brs，寬的單峰)、用Hertz表示的偶合常數(shù)(Hz)和質(zhì)子數(shù)。用Hewlett Packard 5989A質(zhì)譜儀記錄電子撞擊電離(EI)質(zhì)譜圖。以質(zhì)量對(duì)電荷的比例，再以每個(gè)離子(在括號(hào)內(nèi))的相對(duì)豐度或含有最普通的原子同位素的M+H(或?qū)懽鱉-H)離子的單一m/z值報(bào)告質(zhì)譜圖結(jié)果。在全部情況下，同位素類(lèi)型與所期望的式對(duì)應(yīng)。在Hewlett-Packardl 100 MSD電子噴霧質(zhì)譜分析儀中，用HPl 100 HPLC傳遞樣品，進(jìn)行電霧化電離(ESI)質(zhì)譜分析。分析物一般以0.1mg/mL溶解于甲醇中，取1微升與傳遞溶劑一起注入質(zhì)譜儀，它從100至1500道爾頓進(jìn)行掃描。采用1∶1的乙腈/水，用1％乙酸作為傳遞溶劑，可在正ESI模型中分析所有化合物。用作為傳遞溶劑的乙腈/水中的2mM NH4OAc，也可在負(fù)ESI模型中分析下述化合物。在下面的1H NMR中，Acetone表示丙酮。
實(shí)施例1 {4-[2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-4-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸(1)的合成概述于流程1中并描述如下。
流程1 [4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯(1c)。在60℃，攪拌在10mL DMSO中的4-氟-3-硝基苯并三氟化物(1a，1.0g，4.78mmol)、4-羥基苯基乙酸甲酯(1b，795mg，4.78mmol)和碳酸鉀(661mg，4.78mmol)的混合物24小時(shí)。攪拌結(jié)束后，即刻將所述混合物冷卻到室溫，加入50mL水。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取所生成的混合物。用水(2×30mL)和鹽水洗滌合并的萃取物，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘余物用硅膠柱層析，用20％EtOAc/己烷作洗脫液，得到1.31g[4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯。
1HNMR(CDCl3)δ8.22(d，J＝2.00Hz，1H)，7.70(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.36(d，J＝8.36Hz，2H)，7.089s，1H)，7.07(d，J＝8.48Hz，2H).-乙酸甲酯(1d)。室溫下，氫氣氛圍中，攪拌17mL甲醇中的[4-(2-硝基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯(1.31g，3.54mmol)和10％Pd/C(377mg，0.354mmo1)的混合物12小時(shí)。攪拌結(jié)束后，即刻通過(guò)硅藻土(celite)短柱過(guò)濾所述混合物，真空濃縮濾液，得到920mg[4-(2-氨基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.24-7.33(m，3H)，6.80-7.06(m，4H)，4.01(br s，2H)，3.71(s，3H)，3.61(s，2H).LCMS(ESI+)326(M+1).
{4-[2-(甲苯-4-磺?；被?-4-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(1e)。在0.5mL水的存在下，將[4-(2-氨基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙酸甲酯(84mg，0.542mmol)加入3mL乙酸乙酯中的150mg(1.08mmol)碳酸鉀混合物中。向所生成的混合物中加入155mg(0.813mmol)甲苯磺酰氯。室溫下過(guò)夜攪拌所生成的混合物。攪拌結(jié)束后，即刻加入20mL 2N HCl水溶液，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取所生成的混合物。用水和鹽水洗滌合并的萃取物，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘余物經(jīng)層析得到97mg{4-[2-(甲苯-4-磺?；被?-4-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.65(d，J＝8.36Hz，2H)，7.15-7.28(m，5H)，6.68(d，J＝8.68Hz，1H)，6.639d，J＝8.48Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.61 9s，2H)，2.399s，3H).
{4-[2-(甲苯-4-磺?；被?-4-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸(1).向{4-[2-(甲苯-4-磺?；被?-4-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸甲酯(97mg，0.202mmol)的1ml甲醇溶液中加入1ml的氫氧化鋰(42mg，1.01mmol)在1ml水中的懸浮液。室溫下攪拌所生成的混合物直到所有的初始原料消失。攪拌結(jié)束后，立即加入50mL 1N HCl水溶液，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取所生成的混合物。用1N HCl水溶液(20mL)、水和鹽水洗滌合并的萃取物，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，真空濃縮。殘余物經(jīng)柱層析純化，得到70mg{4-[2-(甲苯-4-磺?；被?-4-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸(1)。
1H NMR(CD3OD)δ7.84(d，J＝1.92Hz，1H)，7.58(d，J＝8.27，1.6Hz，2H)，7.32(dd，J＝8.27，1.6Hz，1H)，7.18-7.30(m，5H)，6.73(d，J＝8.53Hz，1H)，6.57(d，J＝8.53Hz，2H)，3.59(s，2H)，2.37(s，3H).LCMS(ESI-)464(M-1).
實(shí)施例2 采用與流程1所示的相同合成方法合成{4-[2-(萘-1-磺酰基氨基)-4-三氟甲基-苯氧基]-苯基}-乙酸(2)。
1H NMR(CDCl3)δ8.60(d，J＝6.67Hz，1H)，8.25(d，J＝7.28Hz，1H)，8.02(d，J＝8.13Hz，1H)，7.80-7.90(m，2H)，7.40-7.55(m，4H)，7.05-7.15(m，3H)，6.53(d，J＝8.60Hz，1H)，6.31(d，J＝7.96Hz，2H)，3.61(s，2H).LCMS(ESI-)500(M-1).
實(shí)施例3 根據(jù)與流程1所示的相同合成方法，合成[4-(2-苯甲?；被?4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙酸(3)。
1H NMR(CDCl3)δ8.99(d，J＝1.73Hz，1H)，8.6l(s，1H)，7.84(d，J＝7.76，2H)，7.45-7.60(m，3H)，7.35(d，J＝8.40Hz，2H)，7.28(dd，J＝8.72，1.53Hz，1H)，7.08(d，J＝8.44Hz，2H)，6.89(d，J＝8.44Hz，1H)，3.69(s，2H).LCMS(ESI-)388(M-1).
實(shí)施例4 采用與流程1所示的對(duì)1相同合成方法合成[4-(2-甲磺酰基氨基-4-三氟甲基-苯氧基)-苯基]-乙酸(4)。
1H NMR(CDCl3)δ7.89(d，J＝1.76Hz，1H)，7.30-7.40(m，3H)，7.10(s，1H)，7.01(d，J＝8.32Hz，2H)，6.89(d，J＝8.48Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.08(s，3H).LCMS(ESI-)388(M-1).
實(shí)施例5 (3-芐氧基-5-三氟甲基-苯基)-乙酸(5)的合成示于流程2中。
1H NMR(CDCl3)δ7.32-7.50(m，5H)，7.15(s，2H)，7.10(s，1H)，5.08(s，2H)，3.68(s，1H).LCMS(ESI-)309(M-1).
流程2 實(shí)施例6 下面流程3概述3-苯磺酰基氨基-4-(4-羧甲基苯氧基)-苯甲酸(6)的合成。
1H NMR(CD3OD)δ8.24(d，J＝2.04Hz，1H)，7.68-7.80(m，3H)，7.56(dd，J＝7.48，1.20Hz，1H)，7.42(d，J＝7.86Hz，1H)，7.40(d，J＝7.76Hz，1H)，7.21(d，J＝8.40Hz，2H)，6.52-6.68(m，3H)，3.58(s，2H).LCMS(ESI-)426(M-1).
流程3 實(shí)施例7上面的流程3概述了3-{4-[2-苯磺?；被?4-(2-甲氧基-乙基氨基甲?；?-苯氧基]-苯基}-乙酸(7)的合成。
1H NMR(CDCl3)δ8.01(d，J＝1.72Hz，1H)，7.73(d，J＝7.76Hz，2H)，7.51(dd，J＝7.76，7.32Hz，2H)，7.38(dd，J＝7.68，7.68Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.18(d，J＝8.32Hz，2H)，6.64(d，J＝8.40Hz，2H)，6.55(d，J＝8.18Hz，2H)，3.53-3.70(m，6H)，3.41(s，3H)，1.25(dd，J＝7.07，7.07Hz，3H).LCMS(ESI-)483(M-1).
實(shí)施例8
{3-[4-乙基氨基甲?；?2-(甲苯-4-磺?；被?-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸(8)的合成示于下面的流程4中。
1H NMR(CDCl3)δ7.98(d，J＝2.04Hz，1H)，7.55-7.65(m，3H)，7.33(s，1H)，7.16(d，J＝8.12Hz，2H)，7.11(s，1H)，6.91(s，1H)，6.68(dd，J＝8.36，2.48Hz，2H)，6.25(br s，1H)，3.65(s，2H)，4.50(m，2H)，1.30(dd，J＝7.20，7.20Hz，3H).LCMS(ESI-)535(M-1).
流程4 實(shí)施例9 根據(jù)上述流程4，由3-氟-5-羥基苯基乙酸甲酯合成{3-[4-乙基氨基甲酰基-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-苯氧基]-5-氟代-苯基}-乙酸(9)。
1H NMR(CDCl3)δ8.02(d，J＝2.13Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.60，2.18Hz，1H)，7.57(d，J＝8.57Hz，2H)，7.23(s，1H)，7.15(d，J＝7.96Hz，2H)，6.79(d，J＝8.80Hz，1H)，6.73(d，J＝8.56Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.43(dd，J＝5.50，5.44Hz，1H)，5.96(ddd，J＝9.46，8.53，2.20Hz，1H)，3.59(s，2H)，3.52(m，2H)，2.37(s，3H)，1.26(dd，J＝7.20，7.20Hz，3H).LCMS(ESI-)485(M-1).
實(shí)施例10 根據(jù)上述流程4，用苯磺酰氯由3-(4-羥基苯基)丙酸合成3-[4-(2-苯磺酰基氨基-4-乙基氨基甲?；?苯氧基)-苯基]-丙酸(10)。
1H NMR(CDCl3)δ8.0(d，J＝2.14Hz，1H)，7.74(dd，J＝8.37，1.27Hz，2H)，7.57(ddd，J＝8.58，7.46，2.24Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.26，7.46Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.12(d，J＝8.60Hz，2H)，6.63(d，J＝8.53Hz，1H)，6.50(d，J＝8.53Hz，2H)，6.22(br s，1H)，3.52(m，2H)，2.95(dd，J＝7.46，7.46Hz，2H)，2.71(dd，J＝7.46，7.46Hz，2H)，1.28(dd，J＝7.33，7.33Hz，3H).LCMS(ESI-)467(M-1).
實(shí)施例11 根據(jù)上述流程4，用2，4-二氯代苯磺酰氯，由4-羥基苯基乙酸合成{4-[2-(2，4-二氯-苯磺?；被?-4-乙基氨基甲?；?苯氧基]-苯基}-乙酸(11)。
1H NMR(CDCl3)δ7.93(obscured d，J＝1.54Hz，1H)，7.92(obscured dd，J＝8.13，0.61Hz，1H)，7.80(br s，1H)，7.69(s，1H)，7.52(dd，J＝8.57，2.18Hz，1H)，7.45(m，1H)，7.30(dd，J＝8.13，2.02Hz，1H)，7.25(d，J＝8.68Hz，2H)，6.74(d，J＝8.58Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.64，2.02Hz，2H)，6.28(br s，1H)，3.68(s，2H)，3.50(m，2H)，1.27(dd，J＝7.46，7.46Hz，3H).LCMS(ESI-)521(M-1).
實(shí)施例12 根據(jù)流程4，用2，4-二氯代苯磺酰氯制備{4-[2-(2，4-二氯-苯磺?；被?-4-乙基氨基甲?；?苯氧基]-3-甲氧基-苯基}-乙酸(12)。
1H NMR(CDCl3)δ7.96(d，J＝8.40Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.83(s，1H)，7.45(dd，J＝8.56，1.84Hz，1H)，7.39(d，J＝1.84Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.56，1.92Hz，1H)，6.91(s，1H)，6.82(d，J＝8.04Hz，1H)，6.69(d，J＝8.12Hz，1H)，6.55(d，J＝8.44Hz，1H)，6.15(br s，1H)，3.67(s，3H)，3.65(s，2H)，3.46(m，2H)，1.24(dd，J＝7.20，7.20Hz，3H).LCMS(ESI-)551(M-1).
實(shí)施例13 根據(jù)流程4，用2，4-二氯代苯磺酰氯，由4-羥基苯基乙酸制備(4-{2-[(2，4-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-4-乙基氨基甲?；?苯氧基}-苯基)-乙酸(13)。
1H NMR(CDCl3)δ7.72-7.83(m，3H)，7.17-7.26(m，4H)，6.77(d，J＝8.80Hz，1H)，6.60(d，J＝8.44Hz，2H)，6.23(br s，1H)，3.64(s，2H)，3.51(s，3H)，3.48(m，2H)，1.26(dd，J＝7.33，7.33Hz，3H).LCMS(ESI-)536(M-1).
實(shí)施例14 根據(jù)流程4，用2，4-二氯代苯磺酰氯，制備{3-氯-4-[2-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-4-乙基氨基甲?；?苯氧基]-苯基}-乙酸(14)。
1H NMR(CDCl3)δ7.94(d，J＝8.56Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.73(s，1H)，7.50(dd，J＝8.60，2.16Hz，1H)，7.41(d，J＝1.48Hz，1H)，7.36(d，J＝8.48Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.32，1.60Hz，1H)，6.62(d，J＝8.36Hz，1H)，6.55(d，J＝8.72Hz，1H)，3.65(s，2H)，3.47(m，2H)，1.23(dd，J＝7.20，7.20Hz，3H).LCMS(Neg)556(M-1).
實(shí)施例15 根據(jù)流程4，制備{3-氯-4-[4-乙基氨基甲?；?2-(4-甲氧基-苯磺?；?氨基)-苯氧基]-苯基}-乙酸(15)。
1HNMR(CDCl3)δ7.99(d，J＝1.44Hz，1H)，7.68(d，J＝8.88Hz，2H)，7.53(dd，J＝8.60，1.44Hz，1H)，735(s，1H)，7.26(s，1H)，7.08(dd，J＝8.32，1.36Hz，1H)，6.83(d，J＝8.80Hz，2H)，6.55(d，J＝8.40Hz，1H)，6.48(d，J＝8.56Hz，1H)，6.38(br s，1H)，3.80(s，3H)，3.61(s，2H)，3.48(m，2H)，1.25(dd，J＝7.20，7.20Hz，3H).LCMS(ESI-)517(M-1).
實(shí)施例16 根據(jù)流程4，用甲苯磺酰氯制備{3-氯-4-[4-乙基氨基甲?；?2-(甲苯-4-磺?；被?-苯氧基]-苯基}-乙酸(16)。
1H NMR(CDCl3)δ7.98(d，J＝2.12Hz，1H)，7.63(d，J＝8.32Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.60，2.16Hz，1H)，7.35(d，J＝1.92Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.17(d，J＝8.40Hz，2H)，7.08(dd，J＝8.32，1.96Hz，1H)，6.52(d，J＝8.32Hz，1H)，6.46(d，J＝8.52Hz，1H)，6.30(br s，1H)，3.62(s，2H)，3.52(m，2H)，2.36(s，3H)，1.25(dd，J＝7.20，7.20Hz，3H).LCMS(ESI-)501(M-1).
實(shí)施例17 {4-[2-(2，4-二氯-苯磺酰基-氨基)-4-乙基氨基甲?；?苯磺?；鵠-苯基}-乙酸(17)的合成示于流程5中。
1H NMR(CDCl3)δ9.85(S，1H)，9.77(s，1H)，7.35-8.20(m，24H)，6.07(br s，2H)，3.75(s，4H)，3.35-3.50(m，4H)，1.25(dd，J＝5.4，5.4Hz，3H).1.23(dd，J＝7.20，7.20Hz，3H).LCMS(ESI-)570(M-1).
流程5 實(shí)施例18 流程6表示[4-氯-6-(2，4-二氯-苯磺?；?氨基)-8-乙基氨基甲酰基-二苯并呋喃-2-基]-乙酸(18)的合成。
1H NMR(CD3OD)δ8.42(s，1H)，8.08(s，1H)，7.96(s，1H)，7.95(d，J＝7.40Hz，1H)，7.4(d，J＝1.92Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.40(dd，J＝7.4，2.04Hz，1H)，3.85(s，2H)，3.53(m，2H)，1.34(dd，J＝7.33，7.33Hz，3H).LCMS(ESI-)554(M-1).
流程6 實(shí)施例19 根據(jù)流程4，用2，4-二氯代苯磺酰氯，由3-羥基-5-三氟甲基苯基乙酸制備{3-[2-(2，4-二氯-苯磺?；?氨基)-4-乙基氨基甲酰基-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸(19)。
1H NMR(Acetone-d6)δ9.10(br s，1H)，8.11(d，J＝2.04Hz，1H)，7.90(d，J＝8.40Hz，1H)，7.83(br s，1H)，7.72(dd，J＝8.48，2.16Hz，1H)，7.46(s，2H)，7.43(d，J＝2.04Hz，1H)，7.03(s，1H)，6.96(d，J＝8.64Hz，1H)，6.92(s，1H)，3.78(s，2H)，3.42(m，2H)，1.19(dd，J＝7.28，7.28Hz，3H).LCMS(ESI-)590(M-1).
實(shí)施例20 根據(jù)流程4，由3-羥基-5-三氟甲基苯基乙酸制備{3-[4-乙基氨基甲?；?2-(4-三氟代-甲氧基-苯磺?；?氨基)-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸(20)。
1H NMR(Aeetone-d6)δ8.18(d，J＝2.16Hz，1H)，7.92(dd，J＝6.84，2.12Hz，2H)，7.85(br s，1H)，7.69(dd，J＝8.52，2.16Hz，1H)，7.44(d，J＝8.04Hz，1H)，7.42(d，J＝8.04Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.90(d，J＝8.56Hz，1H)，6.87(s，1H)，3.75(s，2H)，3.42(m，2H)，1.19(dd，J＝7.24，7.24Hz，3H).LCMS(ESI-)605(M-1).
實(shí)施例21 根據(jù)流程4，由3-羥基-5-三氟甲基苯基乙酸制備{3-[4-乙基氨基甲?；?2-(4-甲氧基-苯磺?；被?-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸(21)。
1H NMR(Acetone-d6)δ10.5(br s，1H)，8.81(s，1H)，8.20(d，J＝2.12Hz，1H)，7.82(br s，1H)，7.63-7.70(m，3H)，7.45(S，1H)，6.86-6.97(M，5H)，3.82(S，3H)，3.75(S，2H)，3.43(M，2H)，1.20(dd，J＝7.20，7.20Hz，3H).LCMS(ESI-)551(M-1).
實(shí)施例22 根據(jù)流程4，用2-氯代苯磺酰氯，由3-羥基-5-三氟甲基苯基乙酸制備{3-[2-(2-氯-苯磺?；被?-4-乙基氨基甲?；?苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸(22)。
1H NMR(Acetone-d6)δ10.5(br s，1H)，8.93(s，1H)，8.12(d，J＝1.59Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.40，1.96Hz，1H)，7.81(br s，1H)，7.67(dd，J＝8.56，2.16Hz，1H)，7.40-7.52(m，4H)，7.00(s，1H)，6.90(obscured d，J＝8.56Hz，1H)，6.90(s，1H)，3.76(s，2H)，3.41(m，2H)，1.19(dd，J＝7.20，7.20Hz，3H).LCMS(ESI-)555(M-1).
實(shí)施例23 根據(jù)流程4，用4-氯代苯磺酰氯，由3-羥基-5-三氟甲基苯基乙酸制備{3-[2-(4-氯-苯磺?；被?-4-乙基氨基甲酰基-苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸(23)。
1H NMR(Acetone-d6)δ10.5(br s，1H)，9.09(S，1H)，8.18(d，J＝2.16Hz，1H)，7.85(br s，1H)，7.68-7.77(m，3H)，7.40-7.50(m，3H)，6.98(s，1H)，6.91(obscuredd，J＝8.48，1H)，6.90(s，1H)，3.77(s，2H)，3.43(m，2H)，1.20(dd，J＝7.24，7.24Hz，3H).LCMS(ESI-)555(M-1).
實(shí)施例24 根據(jù)流程4，用3-氯代苯磺酰氯，由3-羥基-5-三氟甲基苯基乙酸合成{3-[2-(3-氯-苯磺酰基氨基)-4-乙基氨基甲?；?苯氧基]-5-三氟甲基-苯基}-乙酸(24)。
1H NMR(Acetone-d6)δ10.5(br s，1H)，9.19(s，1H)，8.19(d，J＝2.18Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.82(d，J＝1.89Hz，1H)，7.55-7.74(m，3H)，7.50(dd，J＝7.89，2.24Hz，1H)，7.48(d，J＝8.12Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.91(dd，J＝8.56，2.29Hz，1H)，6.86(s，1H)，3.78(s，2H)，3.44(m，2H)，1.21(dd，J＝7.20，7.20Hz，3H).LCMS(ESI-)555(M-1).
實(shí)施例25 3-(2，4-二氯-苯磺?；被?-N-乙基-4-(4-乙基氨基甲?；谆?2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰胺(25)的合成。室溫下，攪拌1mL二氯甲烷中的酸(12)(63mg，0.114mmol)、EDC(44mg，0.228mmol)、HOBt(18mg，0.114mmol)、THF(0.228mmol)中的114μL 2N乙胺的混合物24小時(shí)。一完成，立即除去其溶劑，加入10mL 2N HCl水溶液，用EtOAc(4×20mL)萃取所生成的混合物。用水和鹽水洗滌合并的萃取物，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析法純化，先后用50％EtOAc/己烷和EtOAc作為洗脫液，得到53.0mg的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ7.96(d，J＝8.52Hz，1H)，7.87(d，J＝2.08Hz，1H)，7.83(br s，1H)，7.42(obscured dd，J＝8.52，2.16Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.29(dd，J＝8.12，2.20Hz，1H)，6.90(d，J＝1.72Hz，1H)，6.77(d，J＝8.20Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.72(d，J＝8.08Hz，1H)，6.54(d，J＝8.52Hz，1H)，6.17(br s，1H)，5.62(br s，1H)，3.67(s，3H)，3.52(s，2H)，3.45(m，2H)，3.29(m，2H)，1.23(dd，J＝7.48，7.48Hz，3H)，1.12(dd，J＝7.52，7.52Hz，3H).LCMS(ESI-)579(M-1).
實(shí)施例26 4-(4-氨基甲酰基甲基-2-甲氧基-苯氧基)-3-(2，4-二氯-苯磺?；被?-N-乙基-苯甲酰胺(26)。將酸12(70mg，0.126mmol)和脲(1.0g，16.6mmol)的混合物加熱至170-180℃，并保持此溫度4小時(shí)，再冷卻該混合物。溫度一降到110-120℃，立即加入2mL 5％碳酸鈉水溶液，劇烈振搖該混合物?；旌衔锢鋮s到室溫后，加入20mL 3N HCl水溶液，用乙酸乙酯(4×20mL)萃取所生成的混合物。用水和鹽水洗滌該合并的萃取物，干燥，濃縮。該殘余物經(jīng)硅膠層析法純化，先后用EtOAc和10％CH3OH/EtOAc作為洗脫液，得到47mg產(chǎn)物。
1H NMR(Acetone-d6)δ8.77(s，1H)，8.04(d，J＝2.13Hz，1H)，7.96(d，J＝8.57Hz，1H)，7.70(，br s，1H)，7.63(d，J＝2.13Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.53，2.13Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.53，2.13Hz，1H)，7.11(d，J＝1.86Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.13，1.87Hz，1H)，6.85(br s，1H)，6.75(d，J＝8.13Hz，1H)，6.659(d，J＝8.67Hz，1H)，3.67(s，3H)，3.51(s，2H)，3.38(m，2H)，1.17(dd，J＝7.20，7.20Hz，3H).LCMS(ESI-)551(M-1).
實(shí)施例27 根據(jù)以下流程7制備化合物27。
流程7 4-氯-3-硝基-N-乙基-苯甲酰胺(27a)。向4-氯-3-硝基苯甲酰氯(2.2g，10mmol，1.0當(dāng)量)和N-甲基嗎啉(1.65mL，15mmol，1.5當(dāng)量)的20mL二氯甲烷溶液中逐滴加入70％的乙二胺(1.62mL，20mmol，2.0當(dāng)量)水溶液。攪拌該混合物1小時(shí)，再倒入40mL 10％檸檬酸中。用20mL二氯甲烷萃取含水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，得到2.1g黃色固體產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.83(t，J＝4.0Hz，1H)，8.50(d，J＝2.4Hz，1H)，8.14(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，3.31(m，2H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)229.1(M+H).
3-(4-乙基氨基甲?；?2-硝基苯氧基)-苯乙酸(27b)。向27a(229mg，1.0mmol，1.0當(dāng)量)和3-羥基苯乙酸(152mg，1.0mmol，1.0當(dāng)量)的2mL DMSO溶液中加入K2CO3粉末(414mg，3.0mmol，3.0當(dāng)量)。在100℃油浴中加熱該混合物8小時(shí)。冷卻到室溫后，將該混合物倒入15mL10％含水檸檬酸中。用10mL EtOAc萃取兩次，用鹽水洗滌該混合有機(jī)萃取物，經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮，得到棕色固體，無(wú)須進(jìn)一步純化用于后繼步驟。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.41(br s，1H)，8.74(t，J＝6.0Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.13(d，J＝12Hz，1H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20-7.12(m，2H)，7.11-7.01(m，2H)，3.62(s，2H)，3.31(m，2H)，1.13(t，J＝6.0Hz，3H).MS(ESI-)343.1(M-H).
3-(4-乙基氨基甲?；?2-氨基苯氧基)-苯乙酸(27c)。向前面得到的產(chǎn)物的5mL EtOH溶液中加入5％披鈀碳(43mg，0.02mmol，0.02當(dāng)量)。在氫氣氛圍下劇烈攪拌該混合物。在27b完全消耗后，用10mLEtOAc稀釋該混合物，經(jīng)硅藻土過(guò)濾。真空濃縮濾液，得到棕色殘余物，經(jīng)硅膠層析法純化，得到淺白色固體27c。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.3(br s，1H)，8.26(t，J＝5.3Hz，3H)，7.30(t，J＝7.8Hz，2H)，7.00(m，2H)，6.88(s，1H)，6.82(m，1H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，5.12(br s，2H)，3.62(s，2H)，3.24(m，2H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI-)313.1(M-H).
3-(4-乙基氨基甲?；?2-對(duì)甲苯磺酰基氨基)-苯氧基)苯乙酸(27)。向27c(100mg，0.32mmol，1.0當(dāng)量)的0.5mL的吡啶溶液中加入對(duì)甲苯磺酰氯(73mg，0.38mmol，1.2當(dāng)量)。室溫下攪拌該混合物4小時(shí)，再分配于15mL EtOAc和20mL 10％含水檸檬酸之間。用鹽水洗滌有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮，得到棕色固體。該產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析法純化，得到63mg白色固體27。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.38(br s，1H)，9.99(s，1H)，8.43(t，J＝6.0Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.69-7.65(m，3H)，7.29-7.23(m，3H)，6.63(d，J＝8.0Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.47(d，J＝8.0Hz，1H)，3.53(s，2H)，3.25(m，2H)，2.33(s，3H)，1.10(t，J＝8.0Hz，3H).MS(ESI-)467.2(M-H).
實(shí)施例28 根據(jù)上述27的方法制備3-[4-乙基氨基甲?；?2-(2，4-二氯-5-甲基苯基磺酰基)氨基-苯氧基]苯乙酸(28)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.38(br s，1H)，10.24(s，1H)，8.49(t，J＝6.0Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.74(s，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，6.75(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.44(d，J＝8.0Hz，1H)，3.52(s，2H)，3.26(m，2H)，2.20(s，3H)，1.11(t，J＝6.0Hz，3H).MS(ESI-)535.1(M-H).
實(shí)施例29 根據(jù)上述27的方法制備3-(2-苯磺酰基氨基-苯氧基)苯乙酸(29)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.38(br s，1H)，9.98(s，1H)，7.71(d，J＝7.2Hz，2H)，7.59(m，1H)，7.48(m，2H)，7.37(dd，J1＝7.6Hz，J2＝2.0Hz，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，7.07-6.99(m，3H)，6.67(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.6Hz，1H)，6.57(s，1H)，6.55(s，2H)，6.48(m，1H)，3.52(s，2H).MS(ESI-)382.1(M-H).
實(shí)施例30 根據(jù)上述27的方法制備3-[2-(2，4-二氯苯磺?；?氨基-苯氧基]苯乙酸(30)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.4(br s，1H)，10.19(s，1H)，7.77(d，J＝12Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.44(dd，J1＝7Hz，J2＝3Hz，1H)，7.37(d，J＝8Hz，1H)，7.19(m，2H)，7.11(m，1H)，6.98(d，J＝8Hz，1H)，6.76(d，J＝8Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.44(m，1H)，3.52(s，2H).MS(ESI-)450.0(M-H).
實(shí)施例31 3-(2-硝基苯氧基)苯乙酸乙酯(31)。向31a(1.2g，4.39mmol，1.0當(dāng)量)的30mL EtOH溶液中加入3.0mL的4.0M HCl的二噁烷溶液。室溫下攪拌該混合物48小時(shí)，再倒入60mL乙醚中。該有機(jī)層用30mL水、25mL飽和NaHCO3和25mL鹽水各洗滌一次，經(jīng)Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)，得到1.15g淺黃色液體31。
1H-NMR(DMSO-d6)δ8.07(d，J1＝8.0Hz，J2＝1.2Hz，1H)，7.71(t，J＝7.2Hz，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，2H)，7.13(m，2H)，6.98(m，2H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，3.69(s，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)302.2(M+H).
實(shí)施例32 根據(jù)上述27的方法制備3-(4-乙酰基-2-苯磺?；被?苯氧基)苯乙酸(32)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.40(br s，1H)，10.43(s，1H)，7.90(s，1H)，7.79(m，2H)，7.64(s，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.27(t，J＝8Hz，1H)，7.08(m，3H)，6.75(d，J＝8Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.55(d，J＝8Hz，1H)，3.55(s，2H).MS(ESI-)424.1(M-H).
實(shí)施例33 根據(jù)上述27的方法制備3-(4-苯甲?；?2-苯磺?；被?苯氧基)苯乙酸(33)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.41(br s，1H)，10.27(s，1H)，7.76-7.49(m，12H)，7.32(t，J＝8Hz，1H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，6.73(d，J＝8Hz，1H)，6.63(m，2H)，3.57(s，2H).MS(ESI-)486.0(M-H).
實(shí)施例34 根據(jù)上述27的方法制備3-(4-三氟甲基-2-苯磺?；被?苯氧基)苯乙酸(34)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.41(br s，1H)，10.42(s，1H)，7.73(m，2H)，7.62(m，2H)，7.52(t，J＝7.6Hz，2H)，7.47(m，1H)，7.30(t，J＝8Hz，1H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，6.75(d，J＝8.8Hz，1H)，6.61(m，2H)，3.55(s，2H).MS(ESI-)450.1(M-H).
實(shí)施例35 根據(jù)上述27的方法制備3-(4-氯-2-苯磺酰基氨基-苯氧基)苯乙酸(35)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.3(br s，1H)，10.2(br s，1H)，7.72(m，2H)，7.60(m，1H)，7.50(m，2H)，7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，7.14-7.01(m，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，6.68(d，J＝7.2Hz，1H)，6.57(m，1H)，6.52(m，1H)，3.52(s，2H).MS(ESI-)416.0(M-H).
實(shí)施例36 根據(jù)上述27的方法制備3-(4-甲氧基-2-苯磺酰基氨基-苯氧基)苯乙酸(36)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.3(br s，1H)，9.33(s，1H)，7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.47(t，J＝8Hz，1H)，7.08(t，J＝8Hz，1H)，6.90(m，2H)，6.75-6.34(m，7H)，3.67(s，3H)，3.44(s，2H).MS(ESI-)412.0(M-H).
實(shí)施例37 根據(jù)上述27的方法制備3-(4-氨基甲?；?2-苯磺?；被?苯氧基)苯乙酸(37)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.39(br s，1H)，10.08(s，1H)，7.94(m，2H)，7.70(d，J＝4Hz，2H)，7.61(m，2H)，7.48(t，J＝8Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.26(t，J＝8Hz，1H)，7.05(d，J＝8Hz，1H)，6.60(d，J＝8Hz，1H)，6.52(m，2H)，3.53(s，2H).MS(ESI-)425.0(M-H).
實(shí)施例38 3-氯-5-甲氧基苯甲酸(38a)。向3，5-二氯苯甲酸(1.91g，10mmol，1.0當(dāng)量)的10mL HMPA溶液中加入NaOMe(1.62g，30mmol，3.0當(dāng)量)。在170℃油浴中加熱該混合物72小時(shí)。冷卻到室溫后，將該混合物倒入50mL 1M含水HCl中。經(jīng)過(guò)濾收集沉淀，用20mL水洗滌兩次。真空干燥該白色固體，得到1.4g 38a。
1H-NMR(DMSO-d6)δ14.0(s，1H)，7.47(s，1H)，7.38(s，1H)，7.29(s，1H)，3.82(s，3H).
3-氯-5-甲氧基芐基醇(38b)。向38a(1.0g，5.36mmol，1.0當(dāng)量)的30ml THF溶液中分幾批加入LAH(0.20g，5.36mmol，1.0當(dāng)量)。室溫下攪拌該混合物2小時(shí)，再倒入50mL 1M含水HCl中。用30mLEtOAc萃取含水層兩次。用40mL飽和NaHCO3、40mL鹽水洗滌混合的EtOAc萃取物，經(jīng)Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)，得到0.8g白色固體1H-NMR(DMSO-d6)δ6.93(s，1H)，6.87(m，1H)，6.85(m，1H)，5.32(t，J＝5.8Hz，1H)，4.46(d，J＝6.0Hz，2H)，3.76(s，3H).

3-氯-5-甲氧基芐基氰化物(38c)。向冷卻到-40℃的38b(13.3g，77mmol，1.0當(dāng)量)的200mL二氯甲烷溶液中加入甲磺酰氯(7.45mL，96mmol，1.25當(dāng)量)，再逐滴加入三乙胺(12.9mL，92mmol，1.2當(dāng)量)。于-40℃攪拌該混合物1小時(shí)。先后加入LiBr(20.0g，231mmol，3.0當(dāng)量)、400mL THF。加熱所述混合物到0℃。0℃下再攪拌2小時(shí)，將該混合物倒入200mL 1M含水HCl中。真空蒸發(fā)該混合物除去有機(jī)溶劑。用400mL乙醚萃取該殘余物。用150mL飽和NaHCO3、150mL鹽水洗滌乙醚層，經(jīng)Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)，得到淺黃褐色油，使其溶解于100mL DMSO中。向該溶液中加入NaCN(4.15g，85mmol，1.1當(dāng)量)。劇烈攪拌該混合物14小時(shí)。將該混合物倒入300mL水中。用200mL乙醚萃取該含水混合物。用100mL飽和NaHCO3、100mL鹽水洗滌乙醚萃取物，經(jīng)Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)，得到9.8克棕色油。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.00(m，2H)，6.90(m，1H)，4.02(s，2H)，3.78(s，3H).
3-氯-5-羥基苯基乙酸(38d)。向裝有38c(1.2g，6.6mmol，1.0當(dāng)量)的燒杯中先后加入9mL 48％含水HBr、溴化四丁基銨(0.30g，0.93mmol，0.14當(dāng)量)。在125℃油浴中加熱該混合物36小時(shí)。冷卻該混合物至室溫，再倒入80mL水中。用40mL EtOAc萃取該含水混合物三次。用50mL鹽水洗滌合并的EtOAc萃取物，經(jīng)Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)，得到深棕色固體，經(jīng)硅膠層析法純化，得到1.0g白色固體38d。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.34(br s，1H)，9.87(s，1H)，6.74(s，1H)，6.68(s，1H)，6.63(s，1H)，3.40(s，2H).
用對(duì)化合物27b(以上流程7)所述的方法制備3-氯-5-(4-乙基氨基甲?；?2-硝基苯氧基)-苯乙酸(38e)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.51(br s，1H)，8.76(t，J＝6.0Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.16(d，J＝8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.0Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.17(m，1H)，7.05(m，1H)，3.64(s，2H)，3.29(m，2H)，1.13(t，J＝8Hz，3H).MS(ESI+)379.1(M+H).
3-氯-5-(4-乙基氨基甲?；?2-硝基苯氧基)-苯乙酸(38f)向38e(1.0g，2.64mmol，1.0當(dāng)量)的20mL EtOAc溶液中加入SnCl2·2H2O(1.91g，8.4mmol，3.2當(dāng)量)。回流加熱該混合物2小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物倒入50mL水中。加入飽和NaHCO3調(diào)節(jié)該混合物的pH值至3。通過(guò)硅藻土過(guò)濾該混合物除去固體沉淀。用EtOAc萃取濾液。用鹽水洗滌EtOAc萃取物，經(jīng)Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)，得到0.64g淺黃褐色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.45(br s，1H)，8.28(t，J＝6Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.05(s，1H)，7.01(d，J＝4Hz，1H)，6.85(d，J＝8Hz，1H)，6.79(m，2H)，5.18(br s，2H)，3.57(s，2H)，3.24(m，2H)，1.09(t，J＝8Hz，3H).MS(ESI+)349.1(M+H).
用實(shí)施例27中所述的方法，由化合物38f制備3-氯-5-(4-乙基氨基甲酰基-2-對(duì)-氯苯磺?；被窖趸?-苯乙酸(38)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.53(br s，1H)，10.27(s，1H)，8.51(t，J＝4Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.65(m，3H)，7.48(m，2H)，7.10(s，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(s，1H)，6.35(m，1H)，3.58(s，2H)，3.29(m，2H)，1.11(t，J＝8.0Hz，3H).MS(CI+)523.1(M+H).
實(shí)施例39 用對(duì)制備31的所述方法制備3-羥基苯乙酸乙酯(39a)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ9.38(s，1H)，7.10(t，J＝8.0Hz，1H)，6.65(m，2H)，7.13(m，3H)，4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，3.54(s，2H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H).
根據(jù)實(shí)施例6所述的反應(yīng)順序，用化合物39a制備3-(4-羧基-2-對(duì)-甲苯磺?；被?苯氧基)苯乙酸(39)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.9(br s，1H)，10.8(s，1H)，7.96(s，1H)，7.66(m，1H)，7.62(m，2H)，7.30(m，2H)，7.08(m，1H)，6.64(d，J＝9Hz，1H)，6.62(m，2H)，4.08(q，J＝6.7Hz，1H)，3.64(s，2H)，2.34(s，3H)，1.16(t，J＝6.7Hz，3H).MS(ESI-)468.1(M-H).
實(shí)施例40 3-[4-(2，2，2-三氟代乙基)氨基甲?；?2-對(duì)甲苯磺?；被?苯氧基]苯乙酸(40)。向39(30mg，0.064mmol，1.0當(dāng)量)的0.15mL DMF溶液中加入氯甲酸異丁基酯(12.4μL，0.096mmol，1.5當(dāng)量)和三乙胺(17.8μL，0.13mmol，2.0當(dāng)量)。室溫下1小時(shí)后，加入三氟代乙胺(12.5mg，0.13mmol，2.0當(dāng)量)，再攪拌該混合物2小時(shí)。先后加入水(0.1mL)、LiOH(27mg，0.64mmol，10當(dāng)量)。室溫下攪拌4小時(shí)后，用10％含水檸檬酸酸化該混合物。用EtOAc萃取整理，得到黃色殘余物，用反相HPLC純化得到3mg 40，為白色固體。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.38(br s，1H)，10.06(s，1H)，9.07(t，J＝6.0Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.98(s，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.26(m，3H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.49(s，1H)，6.49(d，J＝8.0Hz，1H)，4.06(m，2H)，3.54(s，2H)，2.33(s，3H).MS(ESI+)523.1(M+H).
實(shí)施例41 根據(jù)實(shí)施例40所述的方法制備3-[4-叔丁基氨基甲?；?2-對(duì)甲苯磺酰基氨基-苯氧基]苯乙酸(41)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.38(br s，1H)，9.97(br s，1H)，7.86(m，1H)，7.72(s，1H)，7.54(m，3H)，7.24(m，2H)，7.03(m，2H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，6.54(m，1H)，6.45(m，1H)，3.52(s，2H)，2.32(s，3H)，1.35(s，9H).MS(ESI+)497.2(M+H).
實(shí)施例42 用與40相同的方法制備3-[4-嗎啉代氨基甲?；?2-對(duì)甲苯磺酰基氨基-苯氧基]苯乙酸(42)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.38(br s，1H)，10.09(s，1H)，7.58(m，2H)，7.37(s，1H)，7.27(m，3H)，7.15(m，1H)，7.05(m，1H)，6.65(m，1H)，6.53(m，1H，3.85-3.60(m，8H)，2.55(s，2H)，2.35(s，3H).MS(ESI+)511.2(M+H).
實(shí)施例43 用與40相同的方法制備3-(4-環(huán)丁基氨基甲?；?2-對(duì)甲苯磺?；被?苯氧基)苯乙酸(43)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.40(br s，1H)，9.99(s，1H)，8.59(d，J＝8Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.58(m，3H)，7.24(m，3H)，7.04(m，1H)，6.63(d，J＝8Hz，1H)，6.54(s，1H)，4.38(m，1H)，3.53(s，2H)，2.32(s，3H)，2.19(m，2H)，2.04(m，2H)，1.68(m，2H).MS(ESI+)495.1(M+H).
實(shí)施例44 用與40相同的方法制備3-(4-異丙基氨基甲酰基-2-對(duì)甲苯磺?；被?苯氧基)苯乙酸(44)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.38(br s，1H)，9.99(br s，1H)，8.19(m，1H)，7.93(m，1H)，7.60(m，3H)，7.27(m，3H)，7.04(m，1H)，6.65(m，1H)，6.47(m，1H)，6.45(m，1H)，4.05(m，1H)，3.52(s，2H)，2.32(s，3H)，1.16(d，J＝6.4Hz，1H).MS(ESI+)482.1(M+H).
實(shí)施例45 用與40相同的方法制備3-(4-苯基氨基甲?；?2-對(duì)甲苯磺酰基氨基-苯氧基)苯乙酸(45)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.38(br s，1H)，10.22(s，1H)，8.04(m，1H)，7.73(m，3H)，7.60(m，2H)，7.35(m，3H)，7.27(m，3H)，7.11(m，2H)，6.70(m，1H)，6.52(s，1H)，6.50(m，1H)，3.54(s，2H)，2.33(s，3H).MS(ESI+)517.1(M+H).
實(shí)施例46 用與27相同的方法制備實(shí)施例46。
1H-NMR(CDCl3)δ7.98(d，J＝3.30Hz，1H)，7.70-7.72(d，J＝8.11Hz，1H)，7.64-7.66(d，J＝8.32Hz，1H)，7.54-7.57(dd，J＝2.10，8.60Hz，1H)，7.18-7.24(m，2H)，7.09-7.11(m，1H)，6.73(s，1H)，6.65-6.67(m，1H)，6.46-6.48(dd，J＝1.96，8.08Hz，1H)，6.32-6.34(m，1H)，3.62(s，2H)，3.50-3.53(m，2H)，2.61-2.65(m，2H)，1.60(m，2H)1.31-1.33(m，2H)，1.26-1.32(m，5H)，0.74(m，3H)，MS(ES+)525.2(M+H).
實(shí)施例47 用與27相同的方法制備實(shí)施例47。
1H-NMR(CDCl3)δ7.59-7.67(m，2H)，7.57(d，J＝1.90，1H)，7.34-7.35(m，1H)，7.24-7.28(m，1H)，7.19(s，1H)，7.11(m，1H)，6.68-6.70(d，J＝8.62Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.51(m，1H)，6.29(m，1H)，3.63(s，2H)，3.49-3.55(m，2H)，1.21-1.27(m，3H).MS(ES+)489.1(M+H).
實(shí)施例48 用與27相同的方法制備實(shí)施例48。
1H-NMR(CDCl3)δ7.86-7.88(m，2H)7.70-7.72(m，2H)，7.59-7.61(dd，J＝2.16，8.59Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，7.12(m，1H)，6.73-6.76(d，J＝8.59Hz，1H)，6.63(m，1H)，6.61(m，1H)，6.10(m，1H)，3.61(s，2H)，3.52-3.54(m，2H)，1.28-1.32(m，3H).MS(ES+)480.1(M+H).
實(shí)施例49 用與27相同的方法制備實(shí)施例49。
1H-NMR(CDCl3)δ7.86-7.88(m，2H)，7.70-7.72(m，2H)，7.59-7.61(dd，J＝2.16，8.59，1H)，7.16(s，1H)，7.02-7.04(m，1H)，6.83-6.84(m，1H)，6.65-6.67(m，1H)，6.58-6.59(m.1H)，6.38-6.41(m，1H)，3.59(s，2H)，3.49-3.52(m，2H)，3.47-3.49(m，2H)，1.76-1.79(m，2H)，1.46-1.49(m，2H)，1.28-1.32(m，3H)，0.95-1.00(m，3H)，MS(ES+)527.1(M+H).
實(shí)施例50 用與27相同的方法制備實(shí)施例50。
1H-NMR(CDCl3)δ7.59-7.91(m，2H)，7.51-7.58(dd，J＝1.98，8.58Hz，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.33-7.34(m，1H)，7.06-7.08(m，1H)，6.85-6.87(m，1H)，6.73-6.76(m，1H)，6.54-6.56(dd，J＝2.36，8.18Hz，1H)，6.14-6.16(m，1H)，3.63(s，2H)，3.49-3.56(m，2H)，1.24-1.28(m，3H).MS(ES+)606.2(M+H).
實(shí)施例51 用與27相同的方法制備實(shí)施例51。
1H-NMR(CDCl3)δ7.76-7.77(m，1H)，7.55-7.60(m，1H)，7.52-7.57(m，2H)，7.05(m，1H)，7.02-7.04(m，1H)，6.72-6.74(m，2H)，6.55-6.60(m，1H)，6.10(m，1H)，3.65(s，2H)，3.52-3.54(m，2H)，2.42(s，3H)，0.89-0.91(m，3H).MS(ES+)503.1(M+H).
實(shí)施例52 用與27相同的方法制備實(shí)施例52。
1H-NMR(CDCl3)δ7.93-7.97(m，2H)，7.72(s，1H)，7.60-7.62(dd，J＝2.08，8.51Hz，1H)，7.53-7.54(m，1H)，7.51-7.52(d，J＝2.53Hz，1H)，7.09-7.11(m，1H)，6.77-6.79(m，1H)，6.64-6.67(m，1H)，6.13(m，1H)，3.67(s，3H)，3.63(s，2H)，3.51-3.53(m，2H)，1.21-1.27(m，3H).MS(ES+)563.1(M+H).
實(shí)施例53 用與27相同的方法制備實(shí)施例53。
1H-NMR(CDCl3)δ8.27-8.29(d，J＝8.18，1H)，8.21-8.23(m，2H)，7.98-8.00(m，1H)，7.53-7.55(dd，J＝2.16，8.61Hz，1H)，7.10-7.12(m，1H)，6.80(s，1H)，6.66-6.69(m，2H)，6.38-6.41(m，1H)，3.67(s，2H)，3.46-3.53(m，2H)，1.21-1.29(m，3H).MS(ES+)670.0(M+H).
實(shí)施例54 用與27相同的方法制備實(shí)施例54。
1H-NMR(CDCl3)δ8.33-8.35(m，1H)，8.08-8.09(m，1H)，8.04-8.06(m，1H)，7.94-7.96(m，1H)，7.89(s，1H)，7.56-7.58(m，1H)，7.49-7.54(m，1H)，6.99-7.02(m，1H)，6.94-6.98(m，1H)，6.61-6.64(d，J＝8.66Hz，1H)，6.61(m，1H)，6.16-6.18(m，1H)，6.12(m，1H)，3.63(s，2H)，3.49-3.57(m，2H)，1.28-1.31(m，3H).MS(ES+)506.1(M+H).
實(shí)施例55 用與27相同的方法制備實(shí)施例55。
1H-NMR(CDCl3)δ7.62-7.64(m，1H)，7.57-7.58(d，J＝4.82Hz，1H)，7.51-7.52(m，1H)，7.19(s，1H)，7.12-7.14(m，1H)，7.02-7.04(m，1H)，6.74-6.76(d，J＝8.56Hz，1H)，6.69(m，1H)，6.67-6.68(m，1H)，6.15-6.17(m，1H)，3.64(s，2H)，3.52-3.55(m，2H)，1.21-1.27(m，3H).MS(ES+)461.1(M+H).
實(shí)施例56 用與27相同的方法制備實(shí)施例56。
1H-NMR(CDCl3)δ7.60-7.70(m，1H)，7.53-7.55(m，2H)，7.30-7.33(m，2H)，7.24-7.28(m，1H)，7.19(m，1H)，7.11(m，1H)，6.68-6.70(d，J＝8.58Hz，1H)，6.51(m，1H)，3.63(s，2H)，3.46-3.51(m，2H)，2.43(s，3H)，1.21-1.27(m，3H).MS(ES+)560.1(M+H).
實(shí)施例57 用與27相同的方法制備實(shí)施例57。
1H-NMR(CDCl3)δ7.53-7.54(m，2H)，7.32-7.33(m，1H)，7.10-7.11(m，2H)，7.02(m，1H)，7.00-7.01(m，1H)，6.76-6.78(d，J＝8.60Hz，1H)，6.51(m，1H)，3.67(s，2H)，3.63(s，3H)，3.49-3.52(m，2H)1.21-1.27(m，3H).MS(ES+)459.1(M+H).
實(shí)施例58 流程8.a.4-甲苯磺酰氯，Na2CO3/H2O，70℃，1小時(shí)(Org.Svnth.Coll.Vol.IV，(1963)3435)。b.SOCl2/DCM，室溫，4天。c.4-甲氧基苯乙酸，AlCl3/DCE，50℃，3小時(shí)。
根據(jù)流程8制備實(shí)施例58。
1H NMR(CDCl3)δ11.15(s，1H)，7.76(m，3H)，7.38(m，3H)，7.22(d，2H)，7.04(s，1H)，6.93(m，2H)，3.63(s，3H)，3.59(s，2H)，2.36(s，3H).MS(ESI+)440.1[MH]+.
實(shí)施例59 流程9.a.4-甲氧基苯乙酸甲酯，AlCl3/DCE，0℃，30分鐘，室溫，2小時(shí)。b.Fe/HOAc和H2O，65℃，2小時(shí)。c.2，6-二氯代苯磺酰氯，DMAP，吡啶，室溫，過(guò)夜。d.LiOH/MeOH和H2O，室溫，過(guò)夜。
化合物59a.
1H NMR(CDCl3)δ8.17(d，1H)，7.93(s，1H)，7.72(t，1H)，7.59(t，1H)，7.48(m，1H)，7.41(d，1H)，6.86(d，1H)，3.73(s，3H)，3.65(s，2H)，3.49(s，3H).MS(ESI+)330.1[MH]+.
化合物59b.
1H NMR(CDCl3)δ7.28(m，3H)，7.17(s，1H)，6.95(d，1H)，6.70(d，1H)，6.54(t，1H)，3.77(s，3H)，3.70(s，3H)，3.60(s，2H).MS(ESI+)300.[MH]+.
根據(jù)流程9制備59。
1H NMR(CDCl3)δ11.68(s，1H)，8.15(d，1H)，7.62(d，1H)，7.47(s，1H)，7.38(m，4H)，7.20(s，1H)，6.97(d，2H)，3.67(s，3H)，3.64(s，2H).MS(ESI+)494.0[MH]+.
實(shí)施例60 流程10.a.NaBH3CN/HOAc，室溫，10分鐘(J.Med. Chem.(1997)404222)。b.化合物58a(參見(jiàn)上面流程8)，EDC，HOBt，NMM，室溫，過(guò)夜。c.LiOH/MeOH和水，室溫，過(guò)夜。d.DDQ/甲苯，110℃，6小時(shí)。
根據(jù)流程10制備實(shí)施例60。
1H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.18(d，1H)，7.87(d，1H)，7.60(m，4H)，7.44(m，3H)，7.30(m，1H)，6.93(m，3H)，3.78(s，2H)，2.10(s，3H).MS(ESI+)449.1[MH]+.
實(shí)施例61 流程11.a.3-吲哚乙酸乙酯，tBuOK/DMF，室溫，過(guò)夜。b.H，乙醇中的Pd/C，室溫，3小時(shí)。c.4-甲苯磺酰氯，DMAP/吡啶。d.LiOH/THF，MeOH和水，室溫，過(guò)夜。
化合物61b.
1H NMR(CDCl3)δ8.20(m，1H)，7.70(m，1H)，7.43(m，2H)，7.20(m，4H)，6.54(m，1H)，5.76(s，2H)，4.20(m，2H)，3.83(s，2H)，1.30(t，3H).MS(ESI+)339.1[MH]+.
根據(jù)流程11制備實(shí)施例61。
1H NMR(CDCl3)δ7.59(m，2H)，7.25(m，1H)，7.12(m，6H)，6.98(m，1H)，6.73(m，1H)，6.60(s，1H)，5.17(s，2H)，3.82(s，2H)，2.44(s，3H).MS(ESI+)435.1[MH]+.
實(shí)施例62 流程12.a.苯基乙酰氯，Net/DCM，室溫，過(guò)夜。b.LiOH/THF，MeOH和水，室溫，過(guò)夜。
根據(jù)流程12制備實(shí)施例62。
1H NMR(CDCl3)δ8.65(m，1H)，8.58(m，1H)，7.20(m，7H)，7.04(m，4H)，6.85(s，1H)，6.80(s，1H)，5.08(s，2H)，3.75(s，2H)，3.40(s，2H).MS(ESI+)399.2[MH]+.
實(shí)施例63 流程13.a.苯基乙醛，NaBH(OAc)3/DCE，室溫，過(guò)夜。b.LiOH/THF，MeOH和水，室溫，過(guò)夜。
根據(jù)流程13制備實(shí)施例63。
1H NMR(CDCl3)δ7.63(m，1H)，7.35(m，1H)，7.21(m，6H)，7.06(m，3H)，6.98(s，1H)，6.75(m，1H)，6.68(m，1H)，5.17(s，2H)，4.23(s，2H)，3.76(s，2H).MS(ESI+)371.2[MH]+.
實(shí)施例64 流程14.a.苯乙酸甲酯，AlC13，55℃，6小時(shí)。b.H2，甲醇中的Pd/C，室溫，2小時(shí)。c.4-甲苯磺酰氯，DMAP/吡啶。d.LiOH/THF，MeOH和水，室溫，過(guò)夜。
根據(jù)流程14制備實(shí)施例64。
1H NMR(CDCl3)δ7.52(m，2H)，7.36(m，1H)，7.20(m，7H)，6.95(m，1H)，6.26(m，1H)，3.64(s，2H)，3.61(s，2H)，2.41(s，3H).MS(ESI+)396.1[MH]+.
實(shí)施例65 流程15.a.乙胺，EDC，HOBt，在DCM中的NMM，室溫，2小時(shí)。b.3-二氫吲哚乙酸乙酯，K2CO3/DMF，室溫，過(guò)夜。c.H2，乙醇中的Pd/C。d.4-甲苯磺酰氯，DMAP，吡啶，室溫，過(guò)夜。e.LiOH/THF，MeOH和水，室溫，過(guò)夜。
化合物65a。
1H NMR(CDCl3)δ8.95(s，1H)，7.87(s，1H)，7.61(m，3H)，7.24(d，2H)，7.20(d，1H)，7.15(d，1H)，7.10(t，1H)，6.89(t，1H)，6.34(d，1H)，6.14(br s，1H)，4.16(m，2H)，3.76(dd，2H)，3.65(m，1H)，3.52(m，2H)，3.30(t，1H)，2.81(m，2H)，2.54(m，1H)，2.42(s，3H)，1.28(m，6H).MS(ESI+)536.2[MH]+.
根據(jù)流程15制備實(shí)施例65。
1H NMR(CDCl3)δ8.80(br s，1H)，7.87(s，1H)，7.61(m，3H)，7.24(d，2H)，7.20(d，1H)，7.15(d，1H)，7.10(t，1H)，6.89(t，1H)，6.34(d，1H)，6.24(br s，1H)，3.78(dd，2H)，3.65(m，1H)，3.52(m，2H)，3.30(t，1H)，2.85(m，2H)，2.59(m，1H)，2.42(s，3H)，1.28(m，3H).MS(ESI+)508.2[MH]+.
實(shí)施例66 流程16.a.MTBE中的鄰-氯醌和THF，室溫，20分鐘。b.LiOH/THF，MeOH和水，室溫，過(guò)夜。
根據(jù)流程16制備實(shí)施例66。
1H NMR(CDCl3)δ7.56(m，3H)，7.39(s，1H)，7.36(m，1H)，7.21(d，2H)，7.07(m，2H)，6.84(s，1H)，6.78(d，1H)，6.55(d，1H)，6.16(br s，1H)，5.05(s，2H)，3.77(s，2H)，3.38(m，2H)，2.40(s，3H)，1.67(t，3H).MS(ESI+)506.2[MH]+.
實(shí)施例67 流程17.a.甘氨酸甲酯HCl鹽/吡啶，110℃，3天。b.芐基溴，tBuOK/DMF，室溫，過(guò)夜。c.LiOH/THF，MeOH和水，室溫，過(guò)夜。
化合物67a.
1H NMR(CDCl3)δ7.50(m，1H)，7.38(m，2H)，7.22(d，1H)，7.10(m，2H)，6.84(d，1H)，4.32(s，2H)，3.69(s，3H)，3.57(s，2H)，3.52(s，3H).MS(ESI+)339.1[MH]+.
化合物67b.
1H NMR(CDCl3)δ7.50-7.20(m，9H)，7.33(m，2H)，7.17(d，1H)，7.05(m，2H)，6.88(d，1H)，5.52(d，1H)，5.04(d，1H)，4.98(d，1H)，3.96(d，1H)，3.76(s，3H)，3.64(s，2H)，3.37(s，3H).MS(ESI+)447.2[MH]+.
根據(jù)流程17制備實(shí)施例67。1H NMR(CDCl3CD3OD)δ7.37(m，3H)，7.18(m，6H)，7.08(d，1H)，7.04(m，2H)，6.80(d，1H)，5.39(d，1H)，4.93(d，1H)，4.77(d，1H)，3.86(d，1H)，3.53(s，2H)，3.29(s，3H).MS(ESI+)433.2[MH]+.
實(shí)施例68 流程18a.NEt3/EtOH，100℃，5天；b.EtNH2，EDC，HOBt，NMM/DCM，室溫，4小時(shí)；c.H2，Pd/C，EtOH，室溫，1小時(shí)；d.丙二酰二氯/THF，室溫，2天；e.4-氯代芐基氯，tBuOK/DMF，室溫，過(guò)夜；f.LiOH/THF，MeOH和水，室溫，過(guò)夜。
化合物68a.
1H NMR(CDCl3)δ9.85(s，1H)，9.01(s，1H)，8.01(d，2H)，7.41(d，2H)，7.28(a，2H)，7.20(d，1H)，4.21(q，2H)，3.68(s，2H)，1.30(t，3H).MS(ESI+)345.1[MH]+.
化合物68c.
1H NMR(CDCl3)δ9.35(s，1H)，7.77(s，1H)，7.43(d，2H)，7.33(d，2H)，7.13(d，2H)，6.96(d，1H)，6.50(br s，1H)，4.15(q，2H)，3.62(s，2H)，3.53(s，2H)，3.48(m，2H)，1.25(m，6H).MS(ESI+)410.2[MH]+.
化合物68d.
1H NMR(CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.35(m，1H)，7.22(m，4H)，7.14(d，2H)，6.88(d，1H)，6.63(d，2H)，6.10(br s，1H)，5.86(d，1H)，4.69(d，1H)，4.17(q，2H)，3.65-3.45(m，4H)，2.87(s，1H)，2.89(s，1H)，1.27(m，6H).MS(ESI+)534.2[MH]+.
根據(jù)流程18制備實(shí)施例68。1H NMR(CDCl3CD3OD)δ8.05(s，1H)，7.38(d，1H)，7.20(m，4H)，7.12(d，2H)，6.86(d，1H)，6.59(d，2H)，5.86(d，1H)，4.69(d，1H)，3.58(s，2H)，3.51(s，2H)，3.46(q，2H)，1.24(t，3H).MS(ESI+)506.1[MH]+.
實(shí)施例69 流程19.a.對(duì)甲苯磺酰氯，DMAP，吡啶，室溫，過(guò)夜；b.LiOH/THF，MeOH和水，室溫，過(guò)夜。
根據(jù)流程19制備實(shí)施例69。1H NMR(CDCl3，含數(shù)滴CD3OD)δ7.54(d，2H)，7.35(m，1H)，7.14(m，6H)，6.83(d，2H)，3.51(s，2H)，3.34(q，2H)，2.30(s，3H)，1.16(t，3H).MS(ESI+)468.2[MH]+.
實(shí)施例70 流程20.a.EtNH2，EDC，HOBt，NMM/DCM，室溫，4小時(shí)。b.LiOH/THF，MeOH，室溫，過(guò)夜。c.SOCl2/DCM，60℃，8小時(shí)。d.4-甲氧基苯乙酸甲酯，AlCl3/DCE，室溫，2小時(shí)。e.鐵/HOAc，水，65℃，30分鐘。f.對(duì)甲苯磺酰氯，DMAP，吡啶，室溫，過(guò)夜。g.LiOH/THF，MeOH，水，室溫，過(guò)夜。
根據(jù)流程20制備實(shí)施例70。
1H NMR(CDCl3)δ10.96(s，1H)，8.00(s，1H)，7.74(d，2H)，7.40(m，3H)，7.22(d，2H)，7.07(s，1H)，6.91(d，1H)，6.18(br s，1H)，3.61(s，2H)，3.59(s，3H)，3.50(m，2H)，2.35(s，3H)，1.27(t，3H).MS(ESI+)511.2[MH]+.
實(shí)施例71
流程21.a.三乙基硅烷，TFA，室溫，過(guò)夜。
根據(jù)流程21制備實(shí)施例71。
1H NMR(CDCl3)δ8.11(s，1H)，7.73(s，1H)，7.56(d，1H)，7.50(d，2H)，7.30(d，1H)，7.17(m，3H)，7.00(s，1H)，6.86(d，1H)，6.15(br s，1H)，3.99(s，3H)，3.52(s，2H)，3.47(m，4H)，2.35(s，3H)，1.27(t，3H).MS(ESI+)497.2[MH]+.
實(shí)施例72 流程22.a.NaBH4，EtOH，室溫，1小時(shí)。
根據(jù)流程22制備實(shí)施例72。
1H NMR(CDCl3)δ8.42(s，1H)，7.76(s，1H)，7.61(d，2H)，7.50(d，1H)，7.21(m，3H)，7.06(d，1H)，6.97(s，1H)，6.86(d，1H)，6.15(br s，1H)，5.58(s，1H)，3.82(s，3H)，3.53(s，2H)，3.47(m，2H)，2.39(s，3H)，1.24(t，3H).MS(ESI+)513.2[MH]+.
實(shí)施例73流程23 化合物73a.0℃下，向4-氯-3-硝基苯甲酰氯(440g，2mol)的THF(1L)溶液中用4小時(shí)緩慢加入正丁胺(198mL，2mol)和三乙胺(279mL，2mol)的混合物。使加入期間的反應(yīng)混合物的溫度低于5℃。加入后，于0℃攪拌12小時(shí)。用EtOAc(1L)和水(1L)處理反應(yīng)混合物。分離含水層，有機(jī)層用鹽水(加入2N HCl調(diào)節(jié)pH至2)洗滌兩次，用水洗滌一次。用乙醚(2.5L)處理該。攪拌后，過(guò)濾收集所生成的固體，得到400g所需產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.78(t，1H)，8.50(d，1H)，8.15(dd，1H)，7.90(d，1H)，3.29(q，2H)，1.52(m，2H)，1.34(m，2H)，0.91(t，3H).MS(ESI+)257.0[MH]+.
化合物73b.向DMSO(1L)中的73a(339g，1.32mol)和高香草酸(homovanilic acid)(244g，1.34mol)混合物中加入碳酸銫(947g，2.9mol)。加熱該混合物至65℃。加熱1小時(shí)后，加入多于100g碳酸銫和200mL DMSO。2小時(shí)后，加入另外100g碳酸銫和200mL DMSO。持續(xù)加熱和攪拌6個(gè)小時(shí)以上。冷卻后，加入EtOAc(3L)和水(2L)，用濃HCl酸化所述混合物至pH2。在酸化過(guò)程中，使溫度低于30℃。分出含水層，加熱有機(jī)層至50℃，并兩次用鹽水(加入2N HCl調(diào)節(jié)pH至2)、一次用水洗滌。冷卻有機(jī)層至0℃。收集所形成的晶體，用50％EtOAc/己烷洗滌。濃縮母液，殘余物在熱EtOAc中再結(jié)晶。得到480g。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.4(s，1H)，8.64(t，1H)，8.50(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.19(d，1H)，7.16(d，1H)，6.96(dd，1H)，6.86(d，1H)，3.73(s，3H)，3.64(s，2H)，3.27(q，2H)，1.52(m，2H)，1.34(m，2H)，0.91(t，3H).MS(ESI+)403.1[MH]+.
化合物73c.加入Pd/C(15g，10％濕度)至1N NaOH(1L，1mol)和水(0.2L)中的73b(402g，1mol)中。室溫下氫氣(40psi)中震搖該混合物3小時(shí)。經(jīng)硅藻土過(guò)濾除去催化劑，用水(1L)洗滌硅藻土。向劇烈攪拌中的濾液中緩慢加入2N HCl(0.5L)中和濾液。過(guò)濾收集所生成的細(xì)粉末，得到365g所需產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.4(bs，1H)，8.14(t，1H)，7.24(d，1H)，7.07(d，1H)，6.92(dd，1H)，6.87(m，2H)，6.43(d，1H)，5.00(bs，2H)，3.77(s，3H)，3.58(s，2H)，3.21(q，2H)，1.47(m，2H)，1.31(m，2H)，0.90(t，3H).MS(ESI+)373.2[MH]+.
化合物73d.室溫下，向攪拌的73c(150g)的甲醇(800ml)溶液中逐滴加入濃硫酸(22.4mL)。再加熱該混合物到60℃5小時(shí)。真空除去大部分甲醇，經(jīng)EtOAc(800mL)吸收殘余物，用飽和碳酸鈉中和。分離有機(jī)相，用EtOAc(400mL)萃取含水層。用MgSO4干燥合并的有機(jī)層并濃縮，以定量得率得到所需產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.14(t，1H)，7.24(d，1H)，7.08(d，1H)，6.93(dd，1H)，6.86(m，2H)，6.45(d，1H)，5.05(bs，2H)，3.77(s，3H)，3.69(s，2H)，3.65(s，3H)，3.21(q，2H)，1.47(m，2H)，1.31(m，2H)，0.90(t，3H).MS(ESI+)387.2[MH]+.
實(shí)施例73.室溫下，向THF(500mL)中的73d(135g，350mmol)和2，6-二甲基吡啶(57mL，490mmol)混合物中加入2，4-二氯代苯磺酰氯(112g，455mmol)。加熱該混合物至60℃，攪拌12小時(shí)。冷卻到室溫后，加入水(300mL)和10N NaOH(180mL)。室溫下，攪拌該混合物2小時(shí)，用濃HCl酸化到pH 2，再用EtOAc(1L)萃取。用鹽水(加入2N HCl調(diào)節(jié)pH至2)洗滌其有機(jī)層三次，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮。用DCM(300mL)處理該殘余物，攪拌，過(guò)濾收集。再使所述產(chǎn)物在熱EtOH(95％)(400mL)中再結(jié)晶，得到120g所需產(chǎn)物。濃縮其母液，用所述方法純化其殘余物，得到30g所需產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.4(bs，1H)，10.2(bs，1H)，8.38(t，1H)，7.87(d，1H)，7.84(d，1H)，7.75(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.50(dd，1H)，7.04(d，1H)，6.81(dd，1H)，6.55(d，1H)，6.40(d，1H)，3.62(s，3H)，3.59(s，2H)，3.23(q，2H)，1.49(m，2H)，1.31(m，2H)，0.91(t，3H).MS(ESI+)581.1[MH]+.
實(shí)施例74流程24 3-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-N-乙基-4-[4-(3-甲亞磺?；?2-氧代-丙基)-2-甲氧基-苯氧基]-苯甲酰胺(74)。根據(jù)流程24由實(shí)施例12制備實(shí)施例74。
400MHz1H NMR(CDCl3)δ7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.87(d，J＝2.1Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.44(dd，J＝8.6，2.16Hz，1H)，7.40(d，J＝1.88Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.44，1.88Hz，1H)，6.92(d，J＝1.76Hz，1H)，6.71(d，J＝8.08Hz，1H)，6.55(d，J＝8.56Hz，1H)，5.18(s，2H)，3.68(s，3H)，3.67(s，2H)，3.46(m，2H)，2.22(s，3H)，1.24(dd，J＝7.24，7.24Hz，3H).LCMS(ES-)m/z 611(M-1).
實(shí)施例75流程25 根據(jù)流程25制備3-(2，4-二氯-苯磺?；被?-N-乙基-4-[2-甲氧基-4-(1H-四唑-5-基甲基)-苯氧基]-苯甲酰胺(75)。
400MHz1H NMR(Acetone-d6)δ8.60(br s，1H)，8.04(d，J＝2.12Hz，1H)，7.94(d，J＝8.52Hz，1H)，7.72(br s，1H)，7.61(d，J＝2.04Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.60，2.2Hz，1H)，7.49(dd，J＝8.48，2.12Hz，1H)，7.16(d，J＝2.16Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.12，2.16Hz，1H)，6.78(d，J＝8.16Hz，1H)，6.48(d，J＝8.52Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.67(s，3H)，3.389m，2H)，1.16(dd，J＝7.16，7.16Hz，3H).LCMS(ES+)m/z 578(M+1).
實(shí)施例76流程26 根據(jù)流程26制備3-(2，4-二氯-苯磺?；被?-N-乙基-4-(4-羥基-氨基甲酰基甲基-2-甲氧基-苯氧基)-苯甲酰胺(76)。
400MHz1H NMR(Acetone-d6)δ10.2(s，1H)，8.82(s，1H)，8.06(d，J＝2.04Hz，1H)，7.97(d，J＝8.52Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.58(dd，J＝8.64，2.12Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.52，2.08Hz，1H)，7.12(s，1H)，6.89(dd，J＝8.08，1.76Hz，1H)，6.75(d，J＝8.04Hz，1H)，6.45(d，J＝8.56Hz，1H)，3.68(s，3H)，3.45(s，2H)，3.40(m，2H)，1.14(dd，J＝7.20，7.20Hz，3H).LCMS(ES-)m/z 567(M-1).
實(shí)施例77 [3-(4-乙基氨基甲酰基-2-異丙氧基羰基氨基-苯氧基)-4-甲氧基-苯基]-乙酸(77)。
400MHz1H NMR(Acetone-d6)δ10.9(br s，1H)，8.63(d，J＝2.07Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.72(br s，1H)，7.46(dd，J＝8.52，2.19Hz，1H)，7.209dd，J＝8.35，2.16Hz，1H)，7.15(d，J＝2.10，1H)，7.13(d，J＝8.39Hz，1H)，6.69(d，J＝8.51Hz，1H)，5.00(m，1H)，3.80(s，3H)，3.61(s，2H)，3.42(m，2H)，1.29(d，J＝6.25Hz，6H)，1.19(dd，J＝7.13，7.13Hz，3H).LCMS(ES-)m/z 429(M-1).
實(shí)施例78流程27 根據(jù)流程27制備{3-[2-(3-芐基-3-甲基-脲基)-4-乙基氨基甲?；?苯氧基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(78)。
400MHz1H NMR(Acetone-d6)δ10.9(br s，1H)，8.72(d，J＝2.18Hz，1H)，7.65(br s，1H)，7.58(s，1H)，7.42(dd，J＝8.51，2.21Hz，1H)，7.18-7.35(m，6H)，7.11(d，J＝8.18Hz，1H)，7.10(s，1H)，6.679d，J＝8.49Hz，1H)，4.66(s，2H)，3.76(s，1H)，3.62(s，2H)，3.42(m，2H)，3.09(s，3H)，1.199dd，J＝7.11，7.11Hz，1H).LCMS(ES-)m/z 490(M-1).
實(shí)施例79流程28
3-(2-氨基-4-硝基苯氧基)苯乙酸(79a)。加熱20mL DMSO中的2-氟-5-硝基苯胺(3.1g，20mmol，1.0當(dāng)量)、3-羥基苯乙酸(3.04g，20mmol，1.0當(dāng)量)和k2CO3(6.9g，50mmol，2.5當(dāng)量)的混合物至130℃，該溫度下攪拌18小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物倒入含水檸檬酸中。用EtOAc萃取所生成的混合物兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，得到深棕色泡沫物，經(jīng)硅膠層析法純化，得到4.3g黃色固體1。MS(ESI+)289.0(M+H)。
3-[2-(4-氯代苯基磺?；被?-4-硝基苯氧基]苯乙酸(79b)向79a(4.3g，14.9mmol，1.0當(dāng)量)的20mL吡啶溶液中加入4-氯代磺酰氯(3.67g，17.4mmol，1.0當(dāng)量)。室溫下攪拌該混合物4小時(shí)。用100mLEtOAc稀釋該混合物，用100mL 10％含水檸檬酸洗滌兩次、用50mL鹽水洗滌一次，經(jīng)Na2SO4干燥，真空濃縮，得到棕色固體，經(jīng)硅膠層析法純化，得到6.2g黃色固體79b。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.45(br s，1H)，10.66(s，1H)，8.21(d，J＝4Hz，1H)，7.75(d，J＝8Hz，2H)，7.60(d，J＝8Hz，2H)，7.33(t，J＝8Hz，1H)，7.15(m，1H)，6.77(d，J＝12Hz，1H)，6.64(m，3H)，3.58(s，2H).MS(ESI-)461.1(M-H).
3-[2-(4-氯代苯基磺酰基氨基)-4-氨基苯氧基]苯乙酸(79)向79b(5.5g，11.9mmol，1.0當(dāng)量)的50mL EtOAc溶液中加入SnCl2·2H2O(8.04g，35.6mmol，3.1當(dāng)量)?；亓骷訜嵩摶旌衔?小時(shí)。冷卻至室溫后，將混合物倒入50mL水中。加入飽和NaHCO3調(diào)節(jié)該混合物的pH值至3。該混合物經(jīng)硅藻土過(guò)濾除去固體沉淀。用EtOAc萃取其濾液。用鹽水洗滌EtOAc萃取物，經(jīng)Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)，得到淺黃褐色固體，經(jīng)硅膠層析法純化得到白色固體79。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.41(br s，1H)，9.83(s，1H)，7.635(d，J＝8.4Hz，2H)，7.449(d，J＝8.4Hz，1H)，7.09(t，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.44(m，1H)，6.34(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，3.47(s，2H)，3.56(s，2H)；MS(ESI-)431.1(M+H).
實(shí)施例80流程29 3-[2-(4-氯代苯基磺?；被?-4-脲基-苯氧基]苯乙酸(80)先后向79(86mg，0.2mmol，1.0當(dāng)量)的0.4mL AcOH溶液中加入氰酸鉀(32mg，0.4mmol，2當(dāng)量)、0.2mL水。室溫下攪拌該混合物3小時(shí)，真空蒸發(fā)，得到黃色泡沫物。溶解該泡沫物于少量EtOAc中，經(jīng)硅膠層析法純化，得到26mg白色固體80。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.35(br s，1H)，9.98(br s，1H)，8.62(s，1H)，7.66(d，J＝8Hz，2H)，7.48(m，3H)，7.21(d，J＝8Hz，1H)，7.13(t，J＝8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.38(d，J＝8Hz，1H)，5.82(s，2H)，3.49(s，2H)；MS(ESI+)476.0(M+H).
實(shí)施例81流程30 (s)-3-{2-(4-氯代苯基磺?；被?-4-[3-(1-苯基-乙基)脲基]-苯氧基}苯乙酸(81)向79(60mg，0.14mmol，1.0當(dāng)量)的0.4mLEtOAc溶液中加入(S)-1-苯基乙基異氰酸酯(31mg，0.21mmol，1.5當(dāng)量)。室溫下，攪拌該混合物14小時(shí)，直接裝入硅膠柱中純化。產(chǎn)物81是白色固體(21mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.33(br s，1H)，9.97(br s，1H)，8.49(s，1H)，7.64(d，J＝8Hz，2H)，7.46(m，3H)，7.35(m，4H)，7.17(m，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(t，J＝8Hz，1H)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，6.54(m，2H)，6.36(d，J＝8Hz，1H)，4.80(m，1H)，3.49(s，2H)，1.38(d，J＝8Hz，3H)；MS(ESI+)580.1(M+H).
實(shí)施例82流程31 3-[2-(4-氯代苯基磺?；被?-4-丙酰基氨基-苯氧基]苯乙酸(82)。向79(60mg，0.14mmol，1.0當(dāng)量)的1.0mL EtOAc溶液中加入丙酸酐(27mg，0.21mmol，1.5當(dāng)量)。室溫下攪拌該混合物6小時(shí)，直接放入硅膠柱中純化。產(chǎn)物82是白色固體(38mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)512.35(br s，1H)，10.05(br s，1H)，9.93(s，1H)，7.72(s，1H)，7.66(d，J＝8Hz，2H)，7.48(d，J＝8Hz，2H)，7.41(d，J＝8Hz，1H)，7.14(t，J＝8Hz，1H)，6.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.72(d，J＝8Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.39(d，J＝8Hz，1H)，3.50(s，2H)，2.30(q，J＝6.7Hz，2H)，1.07(t，J＝6.7Hz，3H)；MS(ESI+)489.2(M+H).
實(shí)施例83-84 流程32.a.K2CO3，DMSO，60℃，過(guò)夜；b.Fe，AcOH，60℃，3小時(shí)；c.3，4-二氯代苯磺酰氯，2，6-二甲基吡啶，CH2Cl2，過(guò)夜；d.LiOH/THF，MeOH，和水，室溫，2小時(shí)。
根據(jù)流程32制備實(shí)施例83。
1H NMR(CDCl3)δ7.94(d，J＝1.5Hz，1H)，7.88(d，J＝1.5Hz，1H)，7.56(m，2H)，7.46(m，2H)，7.08(s，1H)，6.99(d，J＝7.9Hz，1H)，6.66(d，J＝8.0Hz，1H)，6.57(d，J＝8.6Hz，1H)，6.27(br s，1H)，4.79(s，1H)，3.68(s，3H)，3.52(m，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)583.0[MH]+.
根據(jù)流程32制備實(shí)施例84。
1H NMR(CDCl3)δ7.96(d，J＝2.1Hz，1H)，7.89(d，J＝2.1Hz，1H)，7.50(m，4H)，7.10(s，1H)，7.02(m，1H)，6.70(d，J＝8.2Hz，1H)，6.61(d，J＝8.6Hz，1H)，6.14(br s，1H)，5.26(s，1H)，3.73(s，3H)，3.52(m，2H)，1.23(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)569.0[MH]+.
實(shí)施例85 根據(jù)84所述方法，由2-(4-羥基苯基)丙酸甲酯制備實(shí)施例85。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.15(br s，1H)，10.32(s，1H)，8.49(br t，J＝5.3Hz，1H)，7.91(d，J＝2.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.5Hz，1H)，7.67(br d，J＝9.5Hz，1H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.45(dd，J＝2.0，8.5Hz，1H)，7.23(d，J＝8.6Hz，2H)，6.78(d，J＝8.6Hz，1H)，6.59(d，J＝8.5Hz，2H)，3.67(q，J＝7.1Hz，1H)，3.30(m，2H)，1.38(d，J＝7.1Hz，3H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)537.1[MH]+.
實(shí)施例86 流程33.a.PdCl2(dppf)，KOAc，DMSO，80℃，過(guò)夜；b.PdCl2(dppf)，K2CO3，DME，80℃，過(guò)夜；c.Fe，AcOH，60℃，3小時(shí)；d.4-氯代苯磺酰氯，2，6-二甲基吡啶，CH2Cl2，過(guò)夜；e.LiOH/THF，MeOH和水，室溫，2小時(shí)。
根據(jù)流程33制備實(shí)施例86。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.3(br s，1H)，8.38(br s，1H)，7.68(m，5H)，7.53(m，2H)，6.84(s，1H)，6.76(d，J＝7.8Hz，1H)，6.32(s，1H)，3.74(s，4H)，3.64(s，3H)，3.52(s，3H)，3.24(m，2H)，1.09(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)547.0[MH]+.
實(shí)施例87和88 流程34.a.K2CO3，DMSO，60℃，過(guò)夜；b.Fe，AcOH，60℃，3小時(shí)；c.2，4-二氟代苯磺酰氯，2，6-二甲基吡啶，CH2Cl2，過(guò)夜；d.Pd(pph3)4，三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫，甲苯，回流，6小時(shí)；e.LiOH/THF，MeOH和水，室溫，2小時(shí)；f.2N HCl，5分鐘。
根據(jù)流程34制備實(shí)施例87。
1H NMR(CDCl3)δ7.93(d，J＝2.1Hz，1H)，7.87(m，1H)，7.59(s，1H)，7.50(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，7.16(d，J＝1.8Hz，1H)，6.93(m，2H)，6.87(d，J＝1.8Hz，1H)，6.42(d，J＝8.6Hz，1H)，6.28(br t，J＝5.6Hz，1H)，3.65(s，2H)，3.64(s，3H)，3.48(m，2H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)599.0[MH]+.
根據(jù)流程34制備實(shí)施例88。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.5(br s，1H)，10.37(s，1H)，8.42(br t，J＝5.5Hz，1H)，7.93(d，J＝1.6Hz，1H)，7.82(m，1H)，7.53(br d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(br t，J＝8.8Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.17(m，2H)，6.43(d，J＝8.5Hz，1H)，3.66(s，2H)，3.48(s，3H)，3.24(m，2H)，2.31(s，3H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)563.0[MH]+.
實(shí)施例89 流程35.a.K2CO3，DMSO，60℃，過(guò)夜；b.LiOH/THF，MeOH和水，室溫，2小時(shí)；c.亞硫酰氯，80℃，6小時(shí)；d.TMSCHN2，TEA，THF/CH3CN；e.苯甲酸銀，MeOH，室溫，2小時(shí)；f.Fe，AcOH，60℃，3小時(shí)；g.4-氯代苯磺酰氯，2，6-二甲基吡啶，CH2Cl2，過(guò)夜。
根據(jù)流程35制備實(shí)施例89。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.4(br s，1H)，10.26(s，1H)，8.43(br t，J＝5.5Hz，1H)，7.92(d，J＝2.1Hz，1H)，7.74(d，J＝8.6Hz，2H)，7.60(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57(dd，J＝2.2，8.6Hz，1H)，6.84(d，J＝1.7Hz，1H)，6.47(d，J＝8.6Hz，1H)，5.97(d，J＝1.7Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.52(s，3H)，3.48(s，2H)，3.27(m，2H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)549.0[MH]+.
實(shí)施例90和91 流程36.a.K2CO3，DMSO，60℃，過(guò)夜；b.Fe，AcOH，60℃，3小時(shí)；c.2，4-二氟代苯磺酰氯，2，6-二甲基吡啶，CH2Cl2，過(guò)夜；d.Pd(pph3)4，4-氟代苯基硼酸，Na2CO3，DME，85℃，6小時(shí)；e.LiOH/THF，MeOH和水，室溫，2小時(shí)。
根據(jù)流程36制備實(shí)施例90。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.5(br s，1H)，10.75(s，1H)，8.47(br s，1H)，7.89(d，1H)，7.72(m，1H)，7.62(m，1H)，7.44(m，1H)，7.26(s，1H)，7.17(m，1H)，6.66(s，1H)，6.50(d，J＝8.8Hz，1H)，3.72(s，2H)，3.66(s，3H)，3.25(m，2H)，1.12(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)599.0[MH]+.
根據(jù)流程36制備實(shí)施例91。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.5(br s，1H)，1O.36(s，1H)，8.46(br s，1H)，7.89(m，1H)，7.71(m，1H)，7.61(brd，J＝7.5Hz，1H)，7.41(m，1H)，7.27(m，4H)，7.19(s，1H)，6.99(t，J＝8.9Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.51(dd，J＝2.0，8.6Hz，1H)，3.70(s，2H)，3.66(s，3H)，3.27(m，2H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)615.0[MH]+.
實(shí)施例92-94 流程37.a.K2CO3，DMSO，60℃，過(guò)夜；b.Fe，AcOH，60℃，3小時(shí)；c.2，4-二氟代苯磺酰氯，2，6-二甲基吡啶，CH2Cl2，過(guò)夜；d.LiOH/THF，MeOH和水，室溫，2小時(shí)；e.Br2，AcOH，室溫，過(guò)夜；f.Pd(pph3)4，三丁基(乙烯基)錫，甲苯，回流，6小時(shí)；g.H2，Pd/C，EtOH，室溫，2小時(shí)。
根據(jù)流程37制備實(shí)施例92。
1H NMR(DMSO-d6)812.4(br s，1H)，10.20(s，1H)，8.37(br t，J＝5.5Hz，1H)，7.89(d，J＝2.1Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.48(m，2H)，7.18(dt，J＝2.0，8.6Hz，1H)，6.68(s，2H)，6.26(d，J＝8.6Hz，1H)，3.58(s，8H)，3.25(m，2H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)551.1[MH]+.
根據(jù)流程37制備實(shí)施例93。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.5(br s，1H)，10.41(s，1H)，8.41(br t，J＝5.5Hz，1H)，7.89(d，J＝2.1Hz，1H)，7.83(m，1H)，7.52(m，2H)，7.21(dt，J＝1.8，8.6Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.34(d，J＝8.6Hz，1H)，3.76(s，2H)，3.63(s，3H)，3.53(s，3H)，3.25(m，2H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H).MS(EST+)629.0[MH]+.
化合物94b.
1H NMR(DMSO-d6)δ12.5(br s，1H)，10.34(s，1H)，8.39(brt，J＝5.2Hz，1H)，7.88(d，J＝2.0Hz，1H)，7.84(m，1H)，7.52(m，2H)，7.21(m，1H)，6.85(s，1H)，6.61(dd，J＝11.8，17.9Hz，1H)，6.34(d，J＝8.6Hz，1H)，5.55(dd，J＝2.0，17.9Hz，1H)，5.45(dd，J＝2.0，11.8Hz，1H)，3.68(s，2H)，3.54(s，3H)，3.53(s，3H)，3.24(m，2H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)577.0[MH]+.
根據(jù)流程37制備實(shí)施例94。
1H NMR(DMSO-d6)δ12.4(br s，1H)，10.32(s，1H)，8.38(br s，1H)，7.88(d，J＝2.0Hz，1H)，7.84(m，2H)，7.50(m，2H)，7.21(m，1H)，6.76(s，1H)，6.31(d，J＝8.6Hz，1H)，3.61(s，2H)，3.60(s，3H)，3.50(s，3H)，3.37(m，2H)，3.25(m，2H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H)，1.04(t，J＝7.2Hz，3H).MS(ESI+)579.2[MH]+.
實(shí)施例95人CRTH2結(jié)合試驗(yàn)用人基因組DNA作為模板通過(guò)聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)生成全長(zhǎng)人CRTH2cDNA，隨后克隆進(jìn)pCDNA3.1(+)(Invitrogen)，生成CRTH2表達(dá)質(zhì)粒pHLT124。用LipofectAMINETM試劑(Gibco/BRL)，使所述質(zhì)粒轉(zhuǎn)染到正常表達(dá)CRTH2的293細(xì)胞中。轉(zhuǎn)染48小時(shí)后，將G418(800mg/mL)加入培養(yǎng)物中，使細(xì)胞保持選擇3周以確保所有存活細(xì)胞穩(wěn)定表達(dá)CRTH2。此后這些細(xì)胞標(biāo)記為293(124)。
用293(124)細(xì)胞進(jìn)行3H-PGD2結(jié)合試驗(yàn)。簡(jiǎn)要說(shuō)來(lái)，洗滌細(xì)胞并懸浮于含0.5％BSA和20mM HEPES的RPMI中。每個(gè)試驗(yàn)含25,000個(gè)細(xì)胞、適量測(cè)試化合物(若需要)還有存在200mL最終體積中的1nM3H-PGD2(Amersham Pharmacia Biotech)和30nM未標(biāo)記PGD2(Cayman Chemicals)。于室溫下、振搖培養(yǎng)所述細(xì)胞混合物2.5小時(shí)，用細(xì)胞收集器從游離3H-PGD2中分離出所述細(xì)胞，轉(zhuǎn)移到過(guò)濾培養(yǎng)皿上。用液體閃爍計(jì)數(shù)器測(cè)定結(jié)合到所述細(xì)胞的放射性。在10mM未標(biāo)記PGD2的存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。
可通過(guò)其它體外和體內(nèi)試驗(yàn)測(cè)定測(cè)試化合物對(duì)CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體的調(diào)節(jié)。這類(lèi)試驗(yàn)的實(shí)例包括測(cè)定第二信使(例如，cAMP，IP3或Ca2+)水平、離子通量(ion flux)、磷酸化水平、轉(zhuǎn)錄水平等?？捎弥亟M或天然存在的CRTH2多肽和/或其它PGD2受體肽，所述蛋白可被分離、表達(dá)于細(xì)胞，表達(dá)于衍生自細(xì)胞的膜，表達(dá)于組織或動(dòng)物中。用嵌合分子，例如，共價(jià)連接到異種信號(hào)傳導(dǎo)域的受體的細(xì)胞外域，或共價(jià)連接到受體的跨膜域和/或胞質(zhì)域的異種細(xì)胞外域，也可體外測(cè)定伴有可溶解或固態(tài)反應(yīng)的信息傳導(dǎo)。也可測(cè)定基因擴(kuò)增。而且，所述蛋白的配體結(jié)合域可體外用于可溶解或固態(tài)反應(yīng)，以測(cè)試配體結(jié)合。
例如，通過(guò)分析G-蛋白對(duì)所述受體的結(jié)合或它從所述受體的釋放，也可測(cè)定CRTH2-G-蛋白或另一種PGD2受體-G-蛋白的相互作用。
上述配體試驗(yàn)中，本發(fā)明的示例化合物表現(xiàn)的IC50值列于表I中。
表ICRTH2活性的實(shí)施例
+IC50＞15μM++15μM＞IC50＞1μM+++IC50＜1μM實(shí)施例96對(duì)人DP功能的環(huán)狀A(yù)MP試驗(yàn)根據(jù)制造商的手冊(cè)，用人血小板(AllCells，Berkeley，CA)和96孔Tropix cAMP ELISA系統(tǒng)(Applied Biosystems)進(jìn)行對(duì)人DP功能的環(huán)狀A(yù)MP試驗(yàn)。簡(jiǎn)單說(shuō)來(lái)，所述人血小板富集血漿(PRP)對(duì)人血漿稀釋到1∶3，于37℃，用1mM磷酸二酯酶抑制劑3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX，Sigma)培養(yǎng)20分鐘，以阻止cAMP的水解。在96-孔培養(yǎng)皿中，使20μl上述PRP樣品與測(cè)試化合物和PGD2(二者于含有濃度＜1％的DMSO試驗(yàn)緩沖液中制備)以1∶1∶1混合。試驗(yàn)緩沖液可以是無(wú)OPTI的培養(yǎng)基(Gibco BRL)。37℃培養(yǎng)20分鐘后，將來(lái)自試劑盒的20μl溶胞緩沖液加到所述混合物的各個(gè)孔中，然后于室溫、適度搖晃下將所述培養(yǎng)皿培養(yǎng)10分鐘，再于37℃下培養(yǎng)10分鐘。細(xì)胞溶解后，使60μl細(xì)胞溶胞產(chǎn)物與30μl稀釋的cAMP-AP結(jié)合，再使60μl抗cAMP抗體轉(zhuǎn)移到一套試劑盒試驗(yàn)培養(yǎng)皿中，在室溫及搖晃下培養(yǎng)該培養(yǎng)皿30分鐘。用洗滌緩沖液洗滌該培養(yǎng)皿，室溫下以每孔100μl底物/增強(qiáng)劑溶液培養(yǎng)該培養(yǎng)皿60分鐘。以發(fā)光計(jì)(CLIPR，Dynamic Devices)測(cè)定與各樣品中cAMP水平成反比的光信號(hào)密度。上述試驗(yàn)中的最終人血漿濃度約為33％。也可用洗過(guò)的血小板(通過(guò)以2000rpm離心PRP 15分鐘并使所述血小板再懸浮于試驗(yàn)緩沖劑中制得)，或在高于約33％的人血漿的存在下，也通過(guò)制備人血漿中的測(cè)試化合物和/或PGD2溶液進(jìn)行所述試驗(yàn)。
本說(shuō)明書(shū)所引用的全部出版物和專(zhuān)利申請(qǐng)通過(guò)引用結(jié)合到本文中，就如每個(gè)單一出版物或?qū)＠暾?qǐng)被特別和個(gè)別指明要通過(guò)引用結(jié)合到本文中一樣。雖然為了清楚理解的目的，通過(guò)說(shuō)明和實(shí)施例，已經(jīng)詳盡地描述了前述發(fā)明，但是，根據(jù)本發(fā)明的講解，在不脫離所附權(quán)利要求的精神或范圍下可以進(jìn)行某些改變或修飾，這對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言是顯而易見(jiàn)的。
權(quán)利要求
1.一種具有式(XVI)的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中Y是-S(O)k-；X選自-O-和-S(O)k-；R2是取代或未取代的苯環(huán)；R3和R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-(C1-C4)亞烷基-C(O)NR’R”、-S(O)mR’、-S(O)kNR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’和-N(R”)C(O)OR’；R4選自氫、-C(O)NR12R13和-NC(O)-烷基；R6選自氫、鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-(C1-C4)亞烷基-C(O)NR’R”、-S(O)mR’、-S(O)kNR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’和-N(R”)C(O)OR’；R10選自氫、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’和-S(O)kNR’R”；L是選自單鍵、(C1-C6)亞烷基和(C2-C4)雜亞烷基的二價(jià)鍵；Z選自-CO2R12、-C(O)NR12R13和雜芳基；R12和R13獨(dú)立選自氫、(C1-C8)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基和雜芳基；各R14獨(dú)立選自鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、-OR’、-NR’R”、-NO2、-CN、-C(O)R’和芳基；R’、R”和R各自獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、環(huán)(C3-C8)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；各下標(biāo)k獨(dú)立為0、1或2；各下標(biāo)m獨(dú)立為0、1、2或3；和下標(biāo)n為0、1、2、3或4。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R6選自氫、鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-(C1-C4)亞烷基-C(O)NR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’和-N(R”)C(O)OR’。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是-NC(O)-環(huán)(C5-C7)烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是取代的苯環(huán)，且所述苯環(huán)上的至少一個(gè)取代基選自鹵素、-OCF3、-OCH3、-(C1-C5)烷基、-CN和-NO2。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R2是被至少一個(gè)鹵素取代的苯環(huán)。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R2是被至少一個(gè)氯取代的苯環(huán)。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R4是-C(O)NH-(C1-C4)烷基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R6選自氫、鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-(C1-C4)亞烷基-C(O)NR’R”、-N(R)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’和-N(R”)C(O)OR’。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R2是取代的苯環(huán)，且所述苯環(huán)上的至少一個(gè)取代基選自鹵素、-OCF3、-OCH3、-(C1-C5)烷基、-CN和-NO2。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-O-。
11.具有式(XVII)的權(quán)利要求1的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中Y是-SO2-，X是-O-，及R10是氫。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中R4是-C(O)NH-(C1-C4)烷基，及R6是氫。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R2是被1、2或3個(gè)氯原子取代的苯環(huán)。
15.權(quán)利要求11的化合物，其中-L-Z結(jié)合在一起為-CH2COOH。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中下標(biāo)n是1或2。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R14是-OCH2CH3或-OCH3。
18.權(quán)利要求11的化合物，其中R3、R5和R6各自為氫。
19.具有式(XVIII)的權(quán)利要求1的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中R4是-C(O)NH-(C1-C4)烷基；和下標(biāo)q是0、1、2、3、4、5或6。
20.權(quán)利要求19的化合物，其中各個(gè)R14獨(dú)立選自(C1-C6)烷基、鹵素、氟代(C1-C4)烷基、-C(O)R’、芳基和-OR′，和下標(biāo)n是2或3。
21.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中結(jié)構(gòu)式選自 和
22.權(quán)利要求21的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
23.一種藥物組合物，它包含藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑和權(quán)利要求1的化合物。
24.一種藥物組合物，它包含藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑和權(quán)利要求21的化合物。
25.一種治療選自哮喘、變應(yīng)性鼻炎、濕疹、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、發(fā)熱、膿毒病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、移植物排斥反應(yīng)、炎性腸道疾病、癌癥、病毒性感染、血栓形成、纖維化、潮紅、Crohn’s病、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性阻塞性肺病、炎癥、疼痛、結(jié)膜炎、鼻充血和蕁麻疹的疾病或病癥的方法，它包括給予有此需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
26.一種治療選自哮喘、變應(yīng)性鼻炎、濕疹、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、發(fā)熱、膿毒病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、移植物排斥反應(yīng)、炎性腸道疾病、癌癥、病毒性感染、血栓形成、纖維化、潮紅、Crohn’s病、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性阻塞性肺病、炎癥、疼痛、結(jié)膜炎、鼻充血和蕁麻疹的疾病或病癥的方法，它包括給予有此需要的患者治療有效量的具有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥 其中A1為C(R3)或N；A2為C(R6)或N；當(dāng)A1為C(R3)和A2為C(R6)時(shí)，D1選自C(R4)＝C(R5)、C(R4)＝N、NR7、O和S；當(dāng)A1或A2為N時(shí)，D1為C(R4)＝C(R5)或C(R4)＝N；W是選自單鍵、芳環(huán)、雜芳環(huán)、環(huán)(C3-C8)烷基環(huán)和雜環(huán)(C3-C8)烷基環(huán)的二價(jià)基因；任選地，W與A2結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)；X是選自-O-、-S(O)k-、-CRaRb-、-C(O)-、-NR8-和-C(NR9)-的二價(jià)??；Y是選自單鍵、-S(O)kNR10-、-C(O)NR10-、(C1-C4)亞烷基、雜(C2-C4)亞烷基、-N(R11)C(O)NR10-、-N(R11)S(O)kNR10-、-N(R11)CO2-、-NR11-、-O-和-S(O)k-的二價(jià)鍵；任選地，X和Y結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)；Z選自-CO2R12、-C(O)NR12R13和雜芳基；L是選自單鍵、(C1-C6)亞烷基和(C2-C4)雜亞烷基的二價(jià)鍵；R2選自氫、-OR’、(C1-C8)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基和芳基(C1-C4)烷基；R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫、鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、(C1-C4)亞烷基-C(O)NR’R”、-S(O)mR’、-S(O)kNR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’和-N(R”)C(O)OR’；R7選自氫、鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’和-S(O)kNR’R”；Ra和Rb獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、雜(C2-C6)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-OR’和-NR’R”；任選地，Ra和Rb結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元螺環(huán)；R8、R10和R11獨(dú)立選自氫、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’和-S(O)kNR’R”；R9選自(C1-C6)烷基、雜(C2-C6)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-OR’和-NR’R”；任選地，R8或R9與W結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)；任選地，Ra、Rb、R8或R9與Y結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)；R12和R13獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、雜(C2-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基和雜芳基；任選地，R12和R13與它們所連接的氮原子結(jié)合形成含有0-2個(gè)選自N、O和S的另外雜原子的5-、6-或7-元環(huán)；R’、R”和R各自獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、環(huán)(C3-C8)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；任選地，當(dāng)R’和R”連著相同氮原子時(shí)，R’和R”可結(jié)合形成含有1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元環(huán)；各下標(biāo)k為0、1或2；和下標(biāo)m為0、1、2或3；前提是，當(dāng)A1為C(R3)；D1為C(R4)＝C(R5)；W為苯環(huán)；X為-O-或-S-；和-Y-R2為-NHSO2-雜環(huán)(C3-C8)烷基、-NHSO2-苯基或-NHSO2-雜芳基時(shí)；A2不是C(O-取代的(C2-C4)烷基)或C(S-取代的(C2-C4)烷基)。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述化合物具有式(II) 其中R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫、鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、(C1-C4)亞烷基-C(O)NR’R”、-S(O)mR’、-S(O)kNR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’和-N(R”)C(O)OR’；和任選地，R6可與W結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)。
28.權(quán)利要求27的方法，其中式(II)中的R6是氫。
29.權(quán)利要求27的方法，其中所述化合物的R6與W結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)。
30.權(quán)利要求27的方法，其中式(II)中的W選自苯、吲哚、苯并呋喃、苯并噻唑、二氫吲哚、二氫苯并呋喃、二氫苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑或環(huán)己烷。
31.一種治療對(duì)CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體的調(diào)節(jié)有反應(yīng)的疾病或病癥的方法，它包括給予有此需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述疾病或病癥選自哮喘、變應(yīng)性鼻炎、濕疹、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、發(fā)熱、膿毒病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、移植物排斥反應(yīng)、炎性腸道疾病、癌癥、病毒性感染、血栓形成、纖維化、潮紅、Crohn’s病、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性阻塞性肺病、炎癥、疼痛、結(jié)膜炎、鼻充血和蕁麻疹。
33.一種治療對(duì)CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體的調(diào)節(jié)有反應(yīng)的疾病或病癥的方法，它包括給予有此需要的患者治療有效量的具有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥 其中A1為C(R3)或N；A2為C(R6)或N；當(dāng)A1為C(R3)和A2為C(R6)時(shí)，D1選自C(R4)＝C(R5)、C(R4)＝N、NR7、O和S；當(dāng)A1或A2為N時(shí)，D1為C(R4)＝C(R5)或C(R4)＝N；W是選自單鍵、芳環(huán)、雜芳環(huán)、環(huán)(C3-C8)烷基環(huán)和雜環(huán)(C3-C8)烷基環(huán)的二價(jià)基團(tuán)；任選地，W與A2結(jié)合形成含0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)；X是選自-O-、-S(O)k-、-CRaRb、-C(O)-、-NR8-和-C(NR9)-的二價(jià)??；Y是選自單鍵、-S(O)kNR10-、-C(O)NR10-、(C1-C4)亞烷基、雜(C2-C4)亞烷基、-N(R11)C(O)NR10-、-N(R11)S(O)kNR10-、-N(R11)CO2-、-NR11-、-O-和-S(O)k-的二價(jià)鍵；任選地，X和Y結(jié)合形成含0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)；Z選自-CO2R12、-C(O)NR12R13和雜芳基；L是選自單鍵、(C1-C6)亞烷基和(C2-C4)雜亞烷基的二價(jià)鍵；R2選自氫、-OR’、(C1-C8)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基和芳基(C1-C4)烷基；R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫、鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、(C1-C4)亞烷基-C(O)NR’R”、-S(O)mR’、-S(O)kNR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’和-N(R”)C(O)OR’；R7選自氫、鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’和-S(O)kNR’R”；Ra和Rb獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、雜(C2-C6)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-OR’和-NR’R”；任選地，Ra和Rb結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元螺環(huán)；R8、R10和R11獨(dú)立選自氫、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’和-S(O)kNR’R”；R9選自(C1-C6)烷基、雜(C2-C6)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-OR’和-NR’R”；任選地，R8或R9與W結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)；任選地，Ra、Rb、R8或R9與Y結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)；R12和R13獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、雜(C2-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基和雜芳基；任選地，R12和R13與它們所連接的氮原子結(jié)合形成含有0-2個(gè)選自N、O和S的另外雜原子的5-、6-或7-元環(huán)；R’、R”和R各自獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、環(huán)(C3-C8)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；任選地，當(dāng)R’和R”連接相同氮原子時(shí)，R’和R”可結(jié)合形成含有1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元環(huán)；各下標(biāo)k為0、1或2；和下標(biāo)m為0、1、2或3；前提是，當(dāng)A1為C(R3)；D1為C(R4)＝C(R5)；W為苯環(huán)；X為-O-或-S-；和-Y-R2為-NHSO2-雜環(huán)(C3-C8)烷基、-NHSO2-苯基或-NHSO2-雜芳基時(shí)；A2不是C(O-取代的(C2-C4)烷基)或C(S-取代的(C2-C4)烷基)。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述病癥或疾病選自哮喘、變應(yīng)性鼻炎、濕疹、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、發(fā)熱、膿毒病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、移植物排斥反應(yīng)、炎性腸道疾病、癌癥、病毒性感染、血栓形成、纖維化、潮紅、Crohn’s病、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性阻塞性肺病、炎癥、疼痛、結(jié)膜炎、鼻充血和蕁麻疹。
35.一種權(quán)利要求25、26、32和34中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物經(jīng)口服、胃腸外或局部給藥。
36.一種權(quán)利要求25、26、32和34中任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物與第二種治療藥物聯(lián)合給藥。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述第二種治療藥物選自皮質(zhì)類(lèi)固醇、皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)似物、抗組胺藥、β2-激動(dòng)劑、色甘酸和白三烯拮抗劑。
38.權(quán)利要求36的方法，其中所述第二種治療藥物用于治療哮喘、變應(yīng)性鼻炎、濕疹、銀屑病、特應(yīng)性皮炎、發(fā)熱、膿毒病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、移植物排斥反應(yīng)、炎性腸道疾病、癌癥、病毒性感染、血栓形成、纖維化、潮紅、Crohn’s病、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性阻塞性肺病、炎癥、疼痛、結(jié)膜炎、鼻充血和蕁麻疹。
39.一種調(diào)節(jié)細(xì)胞中CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體的功能的方法，它包括使細(xì)胞與權(quán)利要求1的化合物接觸。
40.一種調(diào)節(jié)細(xì)胞中CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體的功能的方法，它包括使細(xì)胞與具有式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥接觸 其中A1為C(R3)或N；A2為C(R6)或N；當(dāng)A1為C(R3)和A2為C(R6)時(shí)，D1選自C(R4)＝C(R5)、C(R4)＝N、NR7、O和S；當(dāng)A1或A2為N時(shí)，D1為C(R4)＝C(R5)或C(R4)＝N；W是選自單鍵、芳環(huán)、雜芳環(huán)、環(huán)(C3-C8)烷基環(huán)和雜環(huán)(C3-C8)烷基環(huán)的二價(jià)基團(tuán)；任選地，W與A2結(jié)合形成含0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)；X是選自-O-、-S(O)k-、-CRaRb-、-C(O)-、-NR8-和-C(NR9)-的二價(jià)??；Y是選自單鍵、-S(O)kNR10-、-C(O)NR10-、(C1-C4)亞烷基、雜(C2-C4)亞烷基、-N(R11)C(O)NR10-、-N(R11)S(O)kNR10、-N(R11)CO2-、-NR11-、-O-和-S(O)k-的二價(jià)鍵；任選地，X和Y結(jié)合形成含0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)；Z選自-CO2R12、-C(O)NR12R13和雜芳基；L是選自單鍵、(C1-C6)亞烷基和(C2-C4)雜亞烷基的二價(jià)鍵；R2選自氫、-OR’、(C1-C8)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基和芳基(C1-C4)烷基；R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫、鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、(C1-C4)亞烷基-C(O)NR’R”、-S(O)mR’、-S(O)kNR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’和-N(R”)C(O)OR’；R7選自氫、鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’和-S(O)kNR’R”；Ra和Rb獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、雜(C2-C6)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-OR’和-NR’R”；任選地，Ra和Rb結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元螺環(huán)；R8、R10和R11獨(dú)立選自氫、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’和-S(O)kNR’R”；R9選自(C1-C6)烷基、雜(C2-C6)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-OR’和-NR’R”；任選地，R8或R9與W結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)；任選地，Ra、Rb、R8或R9與Y結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)；R12和R13獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、雜(C2-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基和雜芳基；任選地，R12和R13與它們所連接的氮原子結(jié)合形成含有0-2個(gè)選自N、O和S的另外雜原子的5-、6-或7-元環(huán)；R’、R”和R各自獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、環(huán)(C3-C8)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；任選地，當(dāng)R’和R”連著相同氮原子時(shí)，R’和R”可結(jié)合形成含有1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元環(huán)；各下標(biāo)k為0、1或2；和下標(biāo)m為0、1、2或3；前提是，當(dāng)A1為C(R3)；D1為C(R4)＝C(R5)；W為苯環(huán)；X為-O-或-S-；和-Y-R2為-NHSO2-雜環(huán)(C3-C8)烷基、-NHSO2-苯基或-NHSO2-雜芳基時(shí)；A2不是C(O-取代的(C2-C4)烷基)或C(S-取代的(C2-C4)烷基)。
41.一種調(diào)節(jié)CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體的方法，它包括使CRTH2蛋白和/或一種或多種其它PGD2受體蛋白與權(quán)利要求1的化合物接觸。
42.一種調(diào)節(jié)CRTH2和/或一種或多種其它PGD2受體的方法，它包括使CRTH2蛋白和/或一種或多種其它PGD2受體蛋白與具有式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥接觸 其中A1為C(R3)或N；A2為C(R6)或N；當(dāng)A1為C(R3)和A2為C(R6)時(shí)，D1選自C(R4)＝C(R5)、C(R4)＝N、NR7、O和S；當(dāng)A1或A2為N時(shí)，D1為C(R4)＝C(R5)或C(R4)＝N；W是選自單鍵、芳環(huán)、雜芳環(huán)、環(huán)(C3-C8)烷基環(huán)和雜環(huán)(C3-C8)烷基環(huán)的二價(jià)基團(tuán)；任選地，W與A2結(jié)合形成含0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)；X是選自-O-、-S(O)k-、-CRaRb、-C(O)-、-NR8-和-C(NR9)-的二價(jià)??；Y是選自單鍵、-S(O)kNR10-、-C(O)NR10-、(C1-C4)亞烷基、雜(C2-C4)亞烷基、-N(R11)C(O)NR10-、-N(R11)S(O)kNR10-、-N(R11)CO2-、-NR11-、-O-和-S(O)k-的二價(jià)鍵；任選地，X和Y結(jié)合形成含0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)；Z選自-CO2R12、-C(O)NR12R13和雜芳基；L是選自單鍵、(C1-C6)亞烷基和(C2-C4)雜亞烷基的二價(jià)鍵；R2選自氫、-OR’、(C1-C8)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基和芳基(C1-C4)烷基；R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫、鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-NO2、-CN、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、(C1-C4)亞烷基-C(O)NR’R”、-S(O)mR’、-S(O)kNR’R”、-OC(O)OR’、-OC(O)R’、-OC(O)NR’R”、-N(R)C(O)NR’R”、-N(R”)C(O)R’和-N(R”)C(O)OR’；R7選自氫、鹵素、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-NR’R”、-OR’、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’和-S(O)kNR’R”；Ra和Rb獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、雜(C2-C6)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-OR’和-NR’R”；任選地，Ra和Rb結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元螺環(huán)；R8、R10和R11獨(dú)立選自氫、(C1-C8)烷基、氟代(C1-C4)烷基、雜(C2-C8)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基、-C(O)R’、-CO2R’、-C(O)NR’R”、-S(O)mR’和-S(O)kNR’R”；R9選自(C1-C6)烷基、雜(C2-C6)烷基、芳基(C1-C4)烷基、-OR’和-NR’R”；任選地，R8或R9與W結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)；任選地，Ra、Rb、R8或R9與Y結(jié)合形成含有0-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元稠環(huán)；RI2和R13獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、雜(C2-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基和雜芳基；任選地，R12和R13與它們所連接的氮原子結(jié)合形成含有0-2個(gè)選自N、O和S的另外雜原子的5-、6-或7-元環(huán)；R’、R”和R各自獨(dú)立選自氫、(C1-C6)烷基、環(huán)(C3-C8)烷基、芳基和芳基(C1-C4)烷基；任選地，當(dāng)R’和R”連著相同氮原子時(shí)，R’和R”可結(jié)合形成含有1-3個(gè)選自N、O和S的雜原子的5-、6-、7-或8-元環(huán)；各下標(biāo)k為0、1或2；和下標(biāo)m為0、1、2或3；前提是，當(dāng)A1為C(R3)；D1為C(R4)＝C(R5)；W為苯環(huán)；X為-O-或-S-；和-Y-R2為-NHSO2-雜環(huán)(C3-C8)烷基、-NHSO2-苯基或-NHSO2-雜芳基時(shí)；A2不是C(O-取代的(C2-C4)烷基)或C(S-取代的(C2-C4)烷基)。
43.一種權(quán)利要求41或42任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物調(diào)節(jié)CRTH2。
44.一種權(quán)利要求41或42任一項(xiàng)的方法，其中所述化合物調(diào)節(jié)DP。
45.權(quán)利要求43的方法，其中所述化合物是CRTH2拮抗劑。
46.權(quán)利要求44的方法，其中所述化合物是DP拮抗劑。
全文摘要
提供用于治療與炎性和免疫相關(guān)的疾病和病癥的化合物、藥物組合物和方法。具體地，本發(fā)明提供調(diào)節(jié)涉及特應(yīng)性疾病、炎性疾病和癌的蛋白的功能和/或表達(dá)的化合物。所述化合物是羧酸衍生物。
文檔編號(hào)A61K31/195GK1767823SQ200380109723
公開(kāi)日2006年5月3日 申請(qǐng)日期2003年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月20日
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