專利名稱：用于正?；?覺醒周期的化合物的制作方法
背景技術：
本發(fā)明涉及正常化睡眠/覺醒周期以及治療睡眠障礙的方法。
睡眠障礙，如睡眠窒息、失眠、發(fā)作性睡病、多動腿綜合征、周期性肢體運動和成問題的睡意(problem sleepiness)對所有年齡組中的許多人產生影響。此外，當使用或濫用某些化合物時，可能打斷健康的睡眠模式。這些化合物包括興奮藥，例如咖啡因和可卡因，以及鎮(zhèn)靜劑，例如酒精。睡眠障礙患者可能遭受集中或保持覺醒的問題，這將可能防礙他們的工作和社交活動并且限制患者駕駛汽車或操作其它機器的能力。睡眠不足還可能減弱免疫系統(tǒng)或改變其它正常的身體功能，其反過來可能導致其它的病癥或疾病。
因此，對所有人群包括老年人和兒童進行合適的藥物治療，以使他們睡眠/覺醒周期正常化以及對睡眠障礙進行治療，這將是非常有益的。
發(fā)明概述一般地，本發(fā)明的特征在于通過給予哺乳動物治療有效量的含胞苷、含胞嘧啶、含肌酸、含尿苷、含腺苷或增加腺苷的化合物，提供使哺乳動物的睡眠/覺醒周期正?；姆椒?。該方法例如可以用于減少疲勞或疲倦，增加白天的覺醒，或改善哺乳動物的睡眠質量。
在一個有關的方面，本發(fā)明的特征在于通過給予哺乳動物治療有效量的含胞苷、含胞嘧啶、含肌酸、含尿苷、含腺苷或增加腺苷的化合物，提供治療睡眠障礙的方法。示例性的睡眠障礙包括失眠、構造性或阻塞性睡眠窒息、多動腿綜合征、周期性肢體運動、成問題的睡意或發(fā)作性睡病。患睡眠障礙的哺乳動物還可能患有物質濫用疾病，例如酒精、咖啡因或可卡因依賴性或慣用。
本發(fā)明的進一步特征在于通過給予患有睡眠剝奪的哺乳動物治療有效量的含胞苷、含胞嘧啶、含肌酸、含尿苷、含腺苷或增加腺苷的化合物，提供增加哺乳動物認知功能的方法。
本發(fā)明的任何含胞苷、含胞嘧啶、含肌酸、含尿苷、含腺苷或增加腺苷的化合物可以單獨或與其它物質結合施用。在優(yōu)選實施方案中，所述的含胞苷化合物是胞苷、CDP或CDP-膽堿；所述的含胞苷化合物包括膽堿；所述的哺乳動物是兒童、青少年、成年人或老年人。在其它優(yōu)選實施方案中，口服給予該CDP-膽堿，并且給藥是長期的，例如在1、2、3、4、5、6、7、14、21、30、60、90或180天或甚至超過1年的時間內接受治療。
在其它優(yōu)選實施方案中，還給予該哺乳動物腦磷脂(例如卵磷脂)或腦磷脂前體(例如，脂肪酸或類脂)。在其它優(yōu)選實施方案中，還給予該哺乳動物抗抑郁藥。
術語″睡眠障礙″是指影響睡眠模式的質量、持續(xù)時間或定時的疾病。
術語″睡眠/覺醒周期″是指對象是睡著的周期和對象是醒的周期。正常的睡眠/覺醒周期包括在晚上睡眠和在白天覺醒，不過其它的睡眠/覺醒周期也是可能的，例如，在白天睡眠和在夜間工作。
術語″睡眠剝奪″是指缺少正常量的睡眠。例如，成年人一個晚上平均睡眠約八小時，因此，如果成年人每晚睡眠小于八小時通常被認為是睡眠剝奪的。
術語″睡眠質量″是指從睡眠中獲得的實際休息的程度，與睡著哺乳動物的持續(xù)時間相反。
術語″濫用″是指過量使用物質，特別是可能改變身體機能的物質。
術語″依賴″或″依賴性″是指任何形式的行為，至少部分是由于使用物質所導致作決定的能力改變或降低。依賴性行為的代表性形式可以采取反社會或不恰當行為的形式，包括涉及需要、計劃、獲得以及使用物質時的那些行為。該術語還包括對物質的精神渴求，其可能伴隨或可能不伴隨有生理依賴性，以及在其中不斷地或周期地強迫使用物質的狀態(tài)，以便體驗它的精神作用或為了避免由于它們的不存在所造成的不適。依賴性形式包括成癮，即對物質的感情或心理依賴以從緊張和情感不適中獲得緩減；耐受性，即對不斷增加的劑量的漸進性需要以獲得和維持一種希望的效果；成癮，即超出自愿控制的身體或生理依賴；以及為了預防戒斷癥狀而使用物質。依賴性可以受許多因素影響，這些因素包括使用者的身體特征(例如，遺傳傾向性，年齡，性別或體重)、個性或社會經濟類別。
術語″治療″是指對患者的醫(yī)學管理，目的是治愈、改善、穩(wěn)定或預防疾病、病理病癥或障礙。該術語包括積極治療，即用于特定目的以改善疾病、病理病癥或障礙的治療，以及包括病因治療，即用于除去疾病、病理病癥或障礙的產生原因。此外，該術語包括姑息療法，即目的是減緩癥狀而不是治愈疾病、病理病癥或障礙的治療方法；預防性治療，即目的是預防疾病、病理病癥或障礙的治療；以及支持性療法，即所使用的治療是為了輔助另一特定的用于改善疾病、病理病癥或障礙的治療。術語″治療″還包括癥狀療法，即針對疾病、病理病癥或障礙的全身癥狀的治療。
術語″治療有效量″是指含胞苷化合物、含胞嘧啶化合物、含尿苷化合物、含肌酸化合物、含腺苷化合物以及增加腺苷的化合物的數量，該數量足以在患有睡眠障礙、異常睡眠/覺醒周期或睡眠剝奪的哺乳動物中產生康復、治愈、預防、穩(wěn)定或改善作用。
術語″含胞苷化合物″是指任何化合物，其包括，作為組分的胞苷、CMP、CDP、CTP、dCMP、dCDP或dCTP。含胞苷化合物可以包括胞苷的類似物。優(yōu)選的含胞苷化合物包括，但不限于，CDP-膽堿和胞苷5′-二磷酸膽堿，通常制成胞苷5′-二磷酸膽堿[鈉鹽]的形式并且被稱為胞磷膽堿。
術語″含胞嘧啶化合物″是指包括胞嘧啶作為組分的任何化合物。含胞嘧啶化合物可以包括胞嘧啶的類似物。
術語″含腺苷化合物″是指包括腺苷作為組分的任何化合物。含腺苷化合物可以包括腺苷的類似物。
術語″增加腺苷化合物″是指增加大腦腺苷含量的任何化合物，例如抑制或改變腺苷運輸或代謝的化合物(例如，潘生丁或S-腺苷甲硫氨酸)。
術語″含尿苷化合物″是指包括尿苷或UTP作為組分的任何化合物。含尿苷化合物可以包括尿苷的類似物，例如三乙酰尿苷。
術語″含肌酸化合物″是指包括肌酸作為組分的任何化合物。含肌酸化合物可以包括肌酸的類似物。
術語″磷脂″是指含磷脂類，例如磷脂酸(例如，卵磷脂)、磷酸甘油酯、鞘磷脂和縮醛磷脂。術語″磷脂前體″是指在合成磷脂期間構成磷脂的一種物質，例如脂肪酸、甘油或鞘氨醇。
術語″兒童或青少年″是指沒有完成發(fā)育和成熟的個體。通常，兒童或青少年小于二十一歲。
術語″老年人″是指處于生命的后面階段的人體。通常，老年人超過六十歲。
在此使用的化合物是相對無毒的，CDP-膽堿、尿苷和三乙酰尿苷被認為是特別符合藥物動力學要求的，并且已知對哺乳動物具有良好的耐受性。因此，本發(fā)明提供可能具有很少副作用的治療并且可以對兒童和青少年以及老年人或那些由于現有的身體條件而健康受到危害的個體給藥。
從下面的描述和權利要求中將明白其它特征和優(yōu)點。
附圖的簡要說明

圖1是胞磷膽堿對睡眠質量和情緒影響的圖。
圖2A和2B是沒有用(A)和用(B)胞磷膽堿治療時，活性水平對以天為單位的時間的函數圖。A、B和C分別是指使用酒精、咖啡因和可卡因。數字表示對可卡因的渴望程度，基于10分的評分標準?；疑c表示攝入胞磷膽堿。
圖3是CDP-膽堿分子結構的示意圖。
發(fā)明的詳細說明在此所述的本發(fā)明的方法用于正常化睡眠/覺醒周期，用于治療睡眠障礙，以及用于增加睡眠剝奪哺乳動物的認知功能。這種正常化的沖擊可能導致個體感覺″睡眠質量″得到改善。為此，本發(fā)明涉及含胞苷、含胞嘧啶、含尿苷、含肌酸、含腺苷以及增加腺苷的化合物的用途，用于獲得需要的結果。優(yōu)選的含胞苷化合物是CDP-膽堿(也稱為胞磷膽堿或CDP膽堿[鈉鹽])，優(yōu)選的含腺苷化合物是S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)，優(yōu)選的含尿苷化合物是三乙酰尿苷。
所述的含胞苷、含胞嘧啶、含尿苷、含肌酸、含腺苷或增加腺苷的化合物可以與其它化合物共同給藥，例如用于大腦磷脂合成的前體，例如脂肪酸、類脂或卵磷脂。
睡眠/覺醒周期令人吃驚地，我們已經發(fā)現，胞磷膽堿(CDP-膽堿)可以用于正常化睡眠/覺醒周期。胞磷膽堿治療2-4周后，睡眠質量得以改善，并且睡眠/覺醒周期得以正常化。睡眠/覺醒周期的這種正?；梢赃M一步促進增加覺醒或減少白天的疲勞或疲倦。施用胞磷膽堿還可能穩(wěn)定自我平衡過程，包括睡眠障礙例如失眠、睡眠窒息(中樞性或梗阻性)、成問題的睡意、多動腿綜合征、周期性肢體運動和發(fā)作性睡病。此外，胞磷膽堿可以增加認知功能(Alvarez等人Methods FindExp Clinn Pharmacol 21633-44，1999；Fioravanti等人CochraneDatabase Syst.Rev.4CD000269，2000)并且可以在處于睡眠剝奪狀態(tài)的個體中用來增加認知行為，例如飛行員、醫(yī)生、學生或其他經歷長時間不睡眠的個體中。圖1中的數據表明，給予胞磷膽堿增加了受試驗人的睡眠質量和情緒，由受試者在10分等級上進行測定，與接受安慰劑的受試者進行比較。由于給藥后CDP-膽堿快速代謝成胞苷和膽堿，胞苷轉變成尿苷，給予任何這些化合物都可以具有有益的作用。
CDP-膽堿及相關化合物還用于治療物質濫用疾病，例如酒精、可卡因、鴉片、阿片樣物質、尼古丁或香煙慣用或依賴性(美國專利號5,958,896和6,103,703以及2002年11月8日提交的美國臨時申請?zhí)?0/424,972)。由于物質濫用疾病可能造成睡眠質量或睡眠/覺醒周期的破壞，本發(fā)明的方法可以在物質濫用疾病的患者中用來正?；?覺醒周期或治療睡眠障礙。此外，物質濫用疾病以及異常睡眠/覺醒周期或睡眠障礙可以用在此所述的方法同時進行治療。圖2A和2B表示可卡因使用者在沒有治療(圖2A)和用CDP-膽堿治療(圖2B，治療后4天開始監(jiān)測)后5天的活性水平數據。治療后，受試者的睡眠/覺醒周期正常化為日間型，并且該受試者在白天變得更活躍了。此外，治療消除了受試者使用可卡因(用C表示)，受試者使用酒精(用A表示)減少了。治療后，對可卡因的渴望程度也減少了(用數字表示)。
含胞苷和含胞嘧啶化合物有用的含胞苷或含胞嘧啶化合物可以包括含下列之一的任何化合物胞嘧啶、胞苷、CMP、CDP、CTP、dCMP、dCDP和dCTP。優(yōu)選的含胞苷化合物包括CDP-膽堿和胞苷5′-二磷酸膽堿[鈉鹽]。含胞苷和含胞嘧啶化合物的這種列舉是用于說明的，而不是用于限制本發(fā)明，上述化合物是市場上可買到的，例如從Sigma化學公司(St.Louis，MO)處購得。
CDP-膽堿是一種天然存在的化合物，其在體內水解成胞苷和膽堿。CDP-膽堿由胞苷-5′-三磷酸酯和磷酸膽堿在由酶CTP磷酸膽堿胞苷基轉移酶催化的可逆反應中合成，反應中還產生無機焦磷酸鹽(Weiss，Life Sciences 56637-660，1995)。CDP-膽堿可以在500mg的長方形片劑中口服施用。每片含有522.5mg CDP-膽堿鈉，相當于500mg的CDP-膽堿。相稱的安慰片劑也是可得到的?；钚云瑒┖桶参科瑒┲械馁x形劑是滑石粉、硬脂酸鎂、膠體二氧化硅、氫化蓖麻油、羧甲基纖維素鈉和微晶纖維素。CDP-膽堿[鈉鹽]的分子結構在圖3中給出。
用于治療睡眠障礙的其它制劑可以采取含胞嘧啶或含胞苷化合物與可藥用的稀釋劑、載體、穩(wěn)定劑或賦形劑相結合的形式。
含腺苷和增加腺苷化合物含腺苷或增加腺苷化合物也提供有用的治療。動物試驗數據表明，給予腺苷類似物增加了慢波睡眠的量(Radulovacki M等.JPharmacol Exp Ther 228268-74，1984；Satoh S等.Eur JPharmacol 351155-62，1998；Scammell TE等.Neuroscience 107653-63，2001)。此外，核磁共振數據表明，睡眠剝奪引起腺苷累積。這種積累可能是″睡眠壓力″的神經生物學基礎，然后，這種腺苷的累積可能恢復睡眠。因此，這些化合物在保持睡眠內環(huán)境穩(wěn)定方面可以起到一種整合作用。
有用的含腺苷或增加腺苷化合物包括，但不限于，含下列腺苷、ATP、ADP或AMP之一的任何化合物。一種優(yōu)選的含腺苷化合物是S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)。
此外，通過其它機理能夠增加腺苷含量的化合物是已知的。例如，通過許多已知的化合物可以抑制腺苷的吸收，這些已知化合物包括丙戊茶堿(美國專利號5,919,789中所述)。另一種抑制腺苷吸收的已知化合物是EHNA。
其它可以用于增加大腦腺苷含量的有用化合物是那些抑制分解腺苷的酶(例如腺苷脫氨酶和腺苷激酶)的化合物。最后，還可以使用含腺苷或腺苷前體的化合物，其在體內釋放出腺苷。
含尿苷化合物尿苷和含尿苷化合物提供有用的治療，因為這些化合物可以轉化成CTP，一種PC生物合成中的限速因子(Wurtman等，BiochemicalPharmacology 60989-992，2000)。有用的含尿苷化合物包括，但不限于，含尿苷、UTP、UDP或UMP的任何化合物。一種優(yōu)選的含尿苷化合物是三乙酰尿苷。尿苷和含尿苷化合物及類似物在人體中有良好的耐受性。
含肌酸化合物肌酸和含肌酸化合物提供有用的治療，因為這些化合物，依靠增加大腦磷脂含量，可以提高ATP的水平。在相對較高的劑量下，已知肌酸和含肌酸化合物在人體中具有良好的耐受性。
給藥使用常規(guī)藥物作法給患者提供用于給藥的合適的制劑或組合物。口服給藥是優(yōu)選的，但是可以使用任何其它合適的給藥途徑，例如腸胃外、靜脈內、皮下、肌內、顱內、眶內、眼內、心室內、囊內、脊柱內、腦池內、腹膜內、鼻內或氣霧劑給藥。治療制劑可以以液體溶液或混懸劑的形式(例如當靜脈注射給藥時)；對于口服給藥，制劑可以以液體、片劑或膠囊的形式；對于鼻內制劑，可以采用粉劑、滴劑或氣霧劑的形式。
制備制劑的方法在本領域中是已知的，例如在RemingtonTheScience and Practice of Pharmacy(第20版)A.R.Gennaro，編輯2000，Lippincott，Philadelphia，PA.中描述，例如對于腸胃外給藥的制劑，其可以含有賦形劑、無菌水、鹽水、聚(亞烷基)二醇如聚乙二醇、植物油或氫化萘。
如果需要，可以使用緩釋或延長釋放傳輸體系。生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以用來控制所述化合物的釋放。其它潛在的有用的腸胃外釋放體系包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物顆粒、滲透泵、可植入輸注體系和脂質體。吸入制劑可以含有賦形劑如乳糖，或可以是含有如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘膽酸鹽和脫氧膽酸鹽的水溶液，或可以是以滴鼻劑形式給藥的油溶液，或是凝膠。
優(yōu)選地，本發(fā)明的化合物，例如CDP-膽堿，以至少500mg的劑量通過口服每天給藥兩次?？诜o予的CDP-膽堿是生物學可利用的，超過99％的CDP-膽堿和/或其代謝物被吸收，小于1％在糞便中被排出。CDP-膽堿，通過口服或靜脈內給藥，被快速轉化為兩種主要循環(huán)代謝物，膽堿和胞苷。主要排泄途徑是肺(12.9％)和尿(2.4％)；其余的劑量(83.9％)顯然被代謝并保留在組織中。
通常，以一定劑量給予本發(fā)明的化合物，例如CDP-膽堿、尿苷、UTP、肌酸或SAMe，以獲得合適的效果，并且典型地以單位劑型的形式給予本發(fā)明的化合物。日劑量優(yōu)選在50mg-2000mg之間。化合物的精確劑量將隨受治者的年齡和體重、給藥途徑以及所治療癥狀的嚴重程度和性質而定。通常，在沒有產生顯著的毒性或不希望的副作用的情況下，選擇的劑量應該足以治療睡眠障礙或其一種或多種癥狀。如上所述，優(yōu)選的給藥途徑是口服給藥。
在CDP-膽堿的情況下，還沒有報道劑量過量的情況。CDP-膽堿毒性基本上是自我限制的，在臨床前研究中，大量攝入表現出常見的膽堿能癥狀(分泌唾液、流淚、排尿、排便和嘔吐)。
與其它療法聯合本發(fā)明的含胞苷、含胞嘧啶、含尿苷、含肌酸、含腺苷和增加腺苷的化合物可以作為單一療法給藥，這些化合物可以互相聯合使用，或者與治療異常睡眠/覺醒周期或睡眠障礙或其它有關生理或心理病癥的其它化合物聯合使用。
本發(fā)明的化合物可以與低劑量的用于這些疾病治療的包括抗抑郁藥的當前治療一起給予。例如，本發(fā)明的化合物可以與磷脂如卵磷脂或大腦磷脂前體如脂肪酸或類脂一起給予，或作為助劑在標準治療中給予。
在一個具體的例子中，本發(fā)明的化合物可以與抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗焦慮藥、抗躁狂藥、抗精神病藥、抗強迫藥、鎮(zhèn)靜催眠藥或抗高血壓藥一起聯合給藥。這些藥物的例子包括，但不局限于，抗焦慮藥，阿普唑侖、鹽酸丁螺環(huán)酮、利眠寧、鹽酸利眠寧、二鉀氯氮卓、鹽酸地昔帕明、地西泮、哈拉西泮、鹽酸羥嗪、雙羥萘酸羥嗪、勞拉西泮、眠爾通、奧沙西泮、普拉西泮、馬來酸甲哌氯丙嗪、丙氯拉嗪、乙二磺酸甲哌氯丙嗪和馬來酸三甲丙咪嗪；抗驚厥藥，異戊巴比妥、異戊巴比妥鈉、卡馬西平、利眠寧、利眠寧鹽酸鹽、二鉀氯氮卓、地西泮、雙丙戊酸鈉、乙琥胺、乙苯妥英、加巴噴丁、拉莫三嗪、硫酸鎂、美芬妥英、甲苯巴比妥、甲琥胺、甲乙雙酮、戊巴比妥鈉、苯乙酰脲、苯巴比妥、苯巴比妥鈉、苯琥胺、苯妥英、苯妥英鈉、撲米酮、司可巴比妥鈉、三甲雙酮、丙戊酸和氯硝西泮；抗抑郁藥，鹽酸阿米替林、阿莫沙平、鹽酸丁氨苯丙酮、鹽酸氯米帕明、鹽酸地昔帕明、鹽酸多塞平、氟西汀、氟伏沙明、鹽酸丙咪嗪、雙羥萘酸丙咪嗪、異卡波肼、拉莫三嗪、鹽酸馬普替林、鹽酸去甲替林、鹽酸帕羅西丁、硫酸苯乙肼、鹽酸普羅替林、鹽酸舍曲林、硫酸反苯環(huán)丙胺、鹽酸曲唑酮、馬來酸三甲丙咪嗪和鹽酸文拉法辛；抗躁狂藥，碳酸鋰和檸檬酸鋰；抗強迫藥，氟伏沙明和鹽酸氯米帕明；抗精神病藥，馬來酸醋奮乃靜、鹽酸氯丙嗪、氯普噻噸、鹽酸氯普噻噸、氯氮平、氟奮乃靜癸酸酯、氟奮乃靜庚酸酯、鹽酸氟奮乃靜、氟哌啶醇癸酸酯、氟哌啶醇、乳酸氟哌啶醇、碳酸鋰、檸檬酸鋰、鹽酸洛沙平、琥珀酸洛沙平、苯磺酸甲砜達嗪、鹽酸嗎茚酮、奮乃靜、匹莫齊特、馬來酸甲哌氯丙嗪、丙氯拉嗪、乙二磺酸甲哌氯丙嗪、鹽酸丙嗪、利哌利酮、硫利達嗪、鹽酸硫利噠嗪、替沃噻噸、鹽酸替沃噻噸和鹽酸三氟拉嗪(trifluoperzine)；鎮(zhèn)靜催眠藥，異戊巴比妥、異戊巴比妥鈉、阿普比妥、仲丁比妥、水合氯醛、利眠寧、鹽酸利眠寧、二鉀氯氮卓、地西泮、苯海拉明、艾司唑侖、乙氯維諾、鹽酸氟西泮、格魯米特、鹽酸羥嗪、雙羥萘酸羥嗪、勞拉西泮、鹽酸甲氧異丁嗪、鹽酸咪達唑侖、非處方藥，奧沙西泮、戊巴比妥鈉、苯巴比妥、苯巴比妥鈉、夸西泮、司可巴比妥鈉、替馬西泮、三唑侖和酒石酸唑吡旦；以及抗高血壓藥，可樂寧。
其它實施方案在本說明書中提到的所有出版物、專利和專利申請在此引入作為參考，就好象這些出版物或專利申請每個單獨地和具體地引入作為作為參考。
雖然本發(fā)明已經結合特定實施方案進行了描述，但是應當理解，本發(fā)明可以進一步修飾。本申請目的在于包括根據本發(fā)明原理所做的任何改變、用途或修改。包括與本發(fā)明相關的常規(guī)方法和可以采用上文提出的必要特征的方法，并且其在所附權利要求的范圍內。
其它實施方案在權利要求的范圍之內。
權利要求
1.一種正?；溉閯游锼?覺醒周期的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療有效量的選自含胞苷化合物、含胞嘧啶化合物、含尿苷化合物、含肌酸化合物、含腺苷化合物和增加腺苷化合物的化合物，由此正?；霾溉閯游锏乃?覺醒周期。
2.權利要求1的方法，其中所述給藥在白天減少疲勞或疲倦，增加覺醒，或改善哺乳動物的睡眠質量。
3.權利要求1的方法，其中所述的含胞苷化合物是胞苷。
4.權利要求1的方法，其中所述的含胞苷化合物進一步包含膽堿。
5.權利要求1的方法，其中所述的含胞苷化合物是CDP-膽堿。
6.權利要求5的方法，其中所述的CDP-膽堿口服給藥。
7.權利要求1的方法，其中所述的含胞苷化合物是CDP。
8.權利要求1的方法，其中所述的給藥是長期的。
9.權利要求1的方法，其中所述的哺乳動物是人。
10.權利要求9的方法，其中所述的人是兒童或青少年。
11.權利要求9的方法，其中所述的人是老年人。
12.一種治療睡眠障礙的方法，所述方法包括給予哺乳動物治療有效量的選自含胞苷化合物、含胞嘧啶化合物、含尿苷化合物、含肌酸化合物、含腺苷化合物和增加腺苷化合物的化合物。
13.權利要求12的方法，其中所述的睡眠障礙由物質濫用疾病引起。
14.權利要求13的方法，其中所述的物質濫用疾病是酒精、咖啡因或可卡因慣用或依賴性。
15.權利要求12的方法，其中所述的睡眠障礙是失眠、構造性或阻塞性睡眠窒息、多動腿綜合征、周期性肢體運動、成問題的睡意或發(fā)作性睡病。
16.權利要求12的方法，其中所述的含胞苷化合物是CDP-膽堿。
17.一種增加認知功能的方法，所述方法包括給予患睡眠剝奪的哺乳動物治療有效量的選自含胞苷化合物、含胞嘧啶化合物、含尿苷化合物、含肌酸化合物、含腺苷化合物和增加腺苷化合物的化合物，由此增加所述哺乳動物的認知功能。
18.權利要求17的方法，其中所述的含胞苷化合物是CDP-膽堿。
全文摘要
本發(fā)明提供一種正常化哺乳動物睡眠/覺醒周期的方法，通過給予哺乳動物治療有效量的含胞苷、含胞嘧啶、含肌酸、含肌酸、含腺苷或增加腺苷的化合物。照在此所述的方法可以增加白天的覺醒，減少疲倦或疲勞，以及改善睡眠質量。本發(fā)明的方法還可以用于治療睡眠障礙，例如失眠、睡眠窒息、周期性肢體運動、多動腿綜合征、發(fā)作性睡病和成問題的睡意，或在睡眠剝奪個體中用于增加認知功能。在此所述的方法中，胞磷膽堿是一種示范性的化合物。
文檔編號A61K31/7076GK1750833SQ200380109819
公開日2006年3月22日 申請日期2003年12月17日 優(yōu)先權日2002年12月20日
發(fā)明者P·F·倫肖, S·盧卡斯 申請人:麥克萊恩醫(yī)院