專利名稱：組織反應(yīng)性化合物和組合物及其應(yīng)用的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般涉及包括攜帶多個活化的基團(tuán)的合成聚合物的組合物和在醫(yī)學(xué)應(yīng)用上以及裝置應(yīng)用上使用這些組合物的方法。
相關(guān)領(lǐng)域描述1992年11月10日授權(quán)給Rhee等人并且為本發(fā)明受讓人共同擁有的美國專利號5,162,430公開了通過將膠原蛋白共價地結(jié)合于合成的疏水性聚合物諸如聚乙二醇的各種衍生物來制備膠原蛋白-合成聚合物綴合物。
1994年6月28日授權(quán)給Rhee等人的美國專利號5,324,775公開了各種插入物(insert)，天然存在的生物相容性聚合物(諸如多糖)共價地與合成的、非-免疫原性的親水性聚乙二醇聚合物結(jié)合。
1994年6月12日授權(quán)給Rhee等人的美國專利號5,328,955公開了聚乙二醇和各種鍵的各種活化的形式，所述活化的形式可以用于產(chǎn)生具有一系列物理和化學(xué)特性的膠原蛋白-合成的聚合物綴合物。
1995年3月14日提交的美國申請系列號08/403,358公開了使用疏水性交聯(lián)劑，或親水性和疏水性交聯(lián)劑的混合物來制備交聯(lián)的生物材料組合物。優(yōu)選的疏水性交聯(lián)劑包括任何疏水性聚合物，所述疏水性聚合物包含，或可以通過化學(xué)衍生來包含兩個或多個琥鉑酰亞胺基基團(tuán)。
1995年3月14日提交的美國申請序列號08/403,360公開了一種用于預(yù)防外科手術(shù)粘連的組合物，所述組合物包括基質(zhì)材料和抗-粘連結(jié)合劑，其中基質(zhì)材料優(yōu)選地包括膠原蛋白而結(jié)合劑優(yōu)選地包含至少一個組織反應(yīng)性官能團(tuán)和至少一個基質(zhì)反應(yīng)性官能團(tuán)。
1995年6月7日由Rhee等人提交的美國申請系列號08/476,825公開了生物粘附的組合物，其包括使用多官能地活化的合成的親水性聚合物交聯(lián)的膠原蛋白，以及使用這些組合物影響第一表面和第二表面之間的粘連的方法，其中第一表面和第二表面中至少一個優(yōu)選地是天然的組織表面。
日本專利申請公開號07090241公開了一種組合物，將其用于透鏡材料與支持體的暫時粘連，從而將材料固定在機(jī)械裝置上，所述組合物包括平均分子量在1000-5000范圍內(nèi)的聚乙二醇的混合物，和平均分子量在30,000-200,000范圍內(nèi)的聚-N-乙烯基吡咯烷酮。
West和Hubbell，Biomaterials(1995)161153-1156，公開了使用光聚合的聚乙二醇-共-乳酸二丙烯酸酯水凝膠和物理交聯(lián)的聚乙二醇-共-聚丙二醇水凝膠，泊咯沙姆407(BASF公司，Mount Olive，NJ)來預(yù)防外科手術(shù)后粘連。
US 5,874,500，US 6,051,648和US 6,312,725公開了原位交聯(lián)或交聯(lián)的聚合物。這些公開物介紹了合成的聚合物，特別是基于聚(乙二醇)的聚合物在用于產(chǎn)生交聯(lián)的組合物中的應(yīng)用。
發(fā)明簡述簡而言之，本發(fā)明提供與表面，特別地體內(nèi)的表面，諸如組織，但是也與醫(yī)學(xué)裝置的表面反應(yīng)的組合物。通過使合成的聚合物與表面反應(yīng)來達(dá)到各種有利目標(biāo)。所述組合物可以或不可以包括藥物。
例如，在一方面，本發(fā)明提供一種組合物，所述組合物包括a)攜帶多個活化的基團(tuán)的合成聚合物，和b)水性緩沖液；其中所述組合物是pH低于6的均一溶液。在相關(guān)方面中，本發(fā)明提供一種組合物，所述組合物包括a)攜帶多個活化基團(tuán)的合成聚合物；b)水性緩沖液；其中所述組合物是pH高于約7.8的均一溶液。下面描述具有多個活化的基團(tuán)的優(yōu)選的合成聚合物。在本發(fā)明這些方面的任一個中，在各種任選的實(shí)施方案中，其可進(jìn)一步陳述為，例如，所述組合物不包括任何與合成聚合物反應(yīng)的聚合物；和/或所述組合物還包括藥物；所述組合物還包括疏水性藥物，所述組合物還包括親水性藥物，所述組合物還包括疏水性或親水性藥物與次級載體連接，例如，以膠束、微球體或納米球體存在的次級載體；和/或合成的聚合物包括環(huán)氧烷殘基；和/或合成的聚合物包括硫羥反應(yīng)性基團(tuán)；和/或合成的聚合物包括N-氧基琥珀酰亞胺基基團(tuán)；和/或所述合成聚合物是本文描述的4-臂PEG聚合物之一；和/或所述組合物是滅菌的。本發(fā)明的這個方面的這些和其它實(shí)施方案將在下面進(jìn)一步詳細(xì)描述。
在相關(guān)方面中，本發(fā)明提供制備反應(yīng)性組合物的方法，所述方法包括a)提供攜帶多個活化的基團(tuán)的合成的聚合物；b)使合成的聚合物與pH低于6的緩沖液結(jié)合從而形成均一溶液；和c)提高均一溶液的pH到高于約7.8，由此使合成的聚合物具有反應(yīng)性。此外，本發(fā)明提供使反應(yīng)性合成聚合物與組織反應(yīng)的方法。在這個方面，本發(fā)明提供使合成聚合物體內(nèi)粘附于體內(nèi)組織的方法，其中所述方法包括a)提供攜帶多個活化的基團(tuán)的合成聚合物；b)使合成聚合物與pH低于6的緩沖液結(jié)合從而形成均一溶液；c)提高均一溶液的pH到高于約7.8，由此使合成聚合物具有反應(yīng)性；和d)使反應(yīng)性合成聚合物與體內(nèi)組織接觸。
本發(fā)明還提供涂布裝置的方法，包括a)將多官能羥基琥珀酰亞胺基PEG衍生物應(yīng)用到所述裝置的表面；和b)容許所述衍生物與裝置表面上的官能團(tuán)反應(yīng)。在某些實(shí)施方案中，使用一種表面處理方法(例如，血漿處理方法或表面處理方法，其包括使用攜帶可以與多官能羥基琥珀酰亞胺基PEG衍生物反應(yīng)的官能團(tuán)(例如，氨基基團(tuán))的聚合物對裝置表面進(jìn)行涂布)將裝置上的官能性表面基團(tuán)結(jié)合入所述裝置。這些聚合物的代表性實(shí)例包括脫乙酰殼多糖和聚乙烯亞胺。在一方面，所述多官能羥基琥珀酰亞胺基PEG衍生物是四官能聚(乙二醇)琥珀酰亞胺基戊二酸酯。
任選地，所述合成聚合物與藥物，例如，疏水性藥物結(jié)合，其中所述藥物任選地與次級載體相連，并且所述次級載體分散在水性介質(zhì)中。在本文進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明的這些方面的這個和其它任選的實(shí)施方案。但是，簡短地說，這些任選實(shí)施方案中的一些是，但不限于攜帶環(huán)氧烷殘基的合成聚合物；攜帶硫羥反應(yīng)性基團(tuán)的合成聚合物；攜帶N-氧基琥珀酰亞胺基基團(tuán)的合成聚合物；在均一溶液的pH升高到高于約7.8之前，使合成聚合物與組織接觸；和在均一溶液的pH升高到高于約7.8之后，使合成聚合物與組織接觸。
可以將本發(fā)明的組合物應(yīng)用在各種方法中。例如，在一方面，本發(fā)明提供一種方法，所述方法包括a)在體內(nèi)使組織與攜帶多個活化的基團(tuán)的合成聚合物接觸，其中活化的基團(tuán)是組織-反應(yīng)性的；和b)使合成聚合物與組織反應(yīng)從而將合成聚合物共價地粘附于組織。在相關(guān)方面中，本發(fā)明提供一種方法，所述方法包括a)使非生命的表面與攜帶多個活化的基團(tuán)的聚合物接觸，其中活化的基團(tuán)是組織-反應(yīng)性的；和b)使合成聚合物與表面反應(yīng)從而將合成聚合物共價地粘附于組織。當(dāng)所述組合物與組織接觸時，一些典型的組織包括，但不限于，傾向于再狹窄的血管和組織。例如，在需要減輕組織與次級組織的粘附的情況中，將合成聚合物添加于組織是有利的。
當(dāng)所述組合物與非生命的表面接觸時，該表面可以是醫(yī)學(xué)裝置例如導(dǎo)管或接觸透鏡的表面。在任一方面，在各種任選實(shí)施方案中，表面(組織的或非-生命的)優(yōu)選地不與任何其它合成聚合物反應(yīng)；和/或所述合成聚合物不與任何其它與所述聚合物反應(yīng)的聚合物混合；和/或所述合成聚合物不與任何其它與所述表面反應(yīng)的聚合物混合。本文詳細(xì)描述典型的合成聚合物。但是，簡而言之，在本發(fā)明的各種任選實(shí)施方案中，可以把所述合成聚合物表征為包括環(huán)氧烷殘基；和/或所述合成聚合物是如本文描述的4-臂PEG；和/或所述合成聚合物攜帶多個硫羥-反應(yīng)性基團(tuán)和/或多個羥基-反應(yīng)性基團(tuán)和/或多個胺-反應(yīng)性基團(tuán)。
在本發(fā)明的優(yōu)選方面中，提供藥物傳遞的組合物和方法，其中這些組合物和方法包括攜帶多個活化的基團(tuán)的合成聚合物。因而，在一方面，本發(fā)明提供一種組合物，所述組合物包括合成聚合物和藥物，攜帶多個活化的基團(tuán)的聚合物。
在需要藥物傳遞的本發(fā)明的這些方面中，所述組合物的特征可以在于一個或多個如本文更充分描述的任選的特點(diǎn)。但是，簡而言之，那些任選特征中的一些包括(不限于)所述合成聚合物具有環(huán)狀核心，例如，攜帶6-原子的碳環(huán)基團(tuán)的環(huán)狀核心，或包含肌醇，乳糖醇?xì)埢蛏嚼嫣谴細(xì)埢沫h(huán)狀核心；所述合成聚合物具有支鏈核心；所述合成聚合物具有支鏈核心，所述支鏈核心是多羥基的化合物殘基；所述合成聚合物具有支鏈核心，所述支鏈核心是丙三醇?xì)埢凰龊铣删酆衔锞哂兄ф満诵?，所述支鏈核心是季戊四醇?xì)埢凰龊铣删酆衔锞哂兄ф満诵?，所述支鏈核心是雙丙三醇?xì)埢凰龊铣删酆衔锞哂兄ф満诵?，所述支鏈核心是?羧酸)化合物殘基；所述合成聚合物具有支鏈核心，所述支鏈核心是聚胺化合物殘基；或所述合成聚合物具有包括聚氨基酸的支鏈核心。
在其它任選實(shí)施方案中所述合成聚合物包括聚環(huán)氧烷，所述合成聚合物包括環(huán)氧乙烷殘基；所述合成聚合物包括環(huán)氧丙烷殘基。合成聚合物具有一種分子量，其特征為，例如，約100到約100,000的分子量；約1,000到約20,000的分子量；約1,000到約15,000的分子量；約1,000到約10,000的分子量；約1,000到約5,000的分子量；約7,500到約20,000的分子量；約7,500到約15,000的分子量；約7,500到約20,000的分子量。這些分子量可以是數(shù)均分子量。這些分子量可以是重均分子量。
在其它任選實(shí)施方案中所述合成聚合物具有2-12個活化的基團(tuán)；例如，具有2個活化的基團(tuán)；或具有3個活化的基團(tuán)；或具有4個活化的基團(tuán)；或具有6個活化的基團(tuán)；或具有9個活化的基團(tuán)；或具有12個活化的基團(tuán)。任選地，但是優(yōu)選地在那些合成聚合物是組織反應(yīng)性的情況中，所述合成聚合物的活化的基團(tuán)是蛋白質(zhì)反應(yīng)性的；與羥基基團(tuán)反應(yīng)的；與硫醇基團(tuán)反應(yīng)的；與氨基基團(tuán)反應(yīng)的。至于活化的基團(tuán)的化學(xué)性質(zhì)，在各種任選實(shí)施方案中，那些基團(tuán)的特征可以是包含親電子位點(diǎn)；是羰基基團(tuán)；包含離去基團(tuán)，其中離去基團(tuán)任選地是N-氧基琥珀酰亞胺基團(tuán)或N-氧基馬來酰亞胺基團(tuán)；任選地，這些活化的基團(tuán)包括鄰近離去基團(tuán)的親電子位點(diǎn)；所述親電子位點(diǎn)是羰基基團(tuán)；所述離去基團(tuán)選自N-氧基琥珀酰亞胺和N-氧基馬來酰亞胺；所述親電子基團(tuán)是羰基并且離去基團(tuán)選自N-氧基琥珀酰亞胺和N-氧基馬來酰亞胺。
攜帶多個活化的基團(tuán)的合成聚合物可以包含下面更詳細(xì)討論的其它部分。例如，所述合成聚合物可以包含公式(聚合物主鏈)-(Q-Y)n，其中Q是連接基團(tuán)，Y是活化的官能團(tuán)，并且n是大于1的整數(shù)。任選地，聚合物主鏈包括聚環(huán)氧烷；和/或Q選自由下列組成的組中-G-(CH2)n-，其中G選自O(shè)，S，NH，S-CO-，-O-CO-和-O-CO-NH-(CH2)n；O2C-CR1H-其中R1選自氫和烷基；和O-R2-CO-NH，其中R2選自CH2和CO-NH-CH2CH2，其中任選地n是2-12；Y包括鄰近離去基團(tuán)的親電子位點(diǎn)，其中任選地，親電子位點(diǎn)是羰基基團(tuán)并且任選地離去基團(tuán)包括(N-CO-CH2)2。
作為另一個實(shí)例，所述合成聚合物可以包括公式(聚合物主鏈)-(Q-Y)n，其中增鏈劑任選地位于(聚合物主鏈)和Q之間或Q和Y之間。例如，所述合成聚合物的特征可以在于公式(聚合物主鏈)-(D-Q-Y)n，其中D是可生物降解的基團(tuán)，Q是連接基團(tuán)，Y是活化的官能團(tuán)，并且n是大于1的整數(shù)。任選地，D包括選自丙交酯、乙交酯、ε-己內(nèi)酯和聚(α-羥基酸)的化學(xué)基團(tuán)，或D包括選自聚(氨基酸)、聚(酐)、聚(原酸酯)的化學(xué)基團(tuán)。任選地，Q選自由下列組成的組中-G-(CH2)n-，其中G選自O(shè)，S，NH，-O-CO-和-O-CO-NH-(CH2)n；O2C-CR1H-其中R1選自氫和烷基；和O-R2-CO-NH，其中R2選自CH2和CO-NH-CH2CH2。
在一方面，本發(fā)明提供如上面簡單陳述的組合物，所述組合物包括攜帶多個活化的基團(tuán)的第一和第二聚合物，其中第一和第二聚合物是不相同的。例如，第一和第二聚合物可以包括不同的活化基團(tuán)；和/或第一和第二聚合物具有不同的數(shù)均分子量；和/或第一和第二聚合物具有不同數(shù)目的活化基團(tuán)。
攜帶多個活化的基團(tuán)的合成組合物的特征可以在于其物理屬性。在本發(fā)明一方面中，所述合成聚合物于25℃在至少1克聚合物/99克水的濃度中，在水中是可溶的；而在另一方面，所述合成聚合物于25℃在至少2克聚合物/99克水的濃度中，在水中是可溶的；而在另一方面，所述合成聚合物于25℃在至少3克聚合物/99克水的濃度中，在水中是可溶的；而在另一方面，所述合成聚合物于25℃在至少4克聚合物/99克水的濃度中，在水中是可溶的；而在另一方面，所述合成聚合物于25℃在至少5克聚合物/99克水的濃度中，在水中是可溶的。
在本發(fā)明包括藥物的這些方面中，本文詳細(xì)描述適當(dāng)?shù)乃幬?。但是，簡而言之，在一個任選的方面中，所述藥物在抑制一個或組合的細(xì)胞活性上是有效的，所述細(xì)胞活性選自由下列組成的組中細(xì)胞分裂、細(xì)胞分泌、細(xì)胞遷移、細(xì)胞粘連、炎性激活物產(chǎn)生和/或釋放、血管發(fā)生和自由基形成和/或釋放。例如，所述藥物是血管發(fā)生抑制劑；或5-脂氧化酶抑制劑或拮抗劑；或趨化因子受體拮抗劑；或細(xì)胞周期抑制劑或其類似物或衍生物(例如，微管穩(wěn)定劑，諸如紫杉醇、多西他賽，或Peloruside A；紫杉烷，諸如紫杉醇或其類似物或衍生物；抗代謝藥，烷化劑，或長春花生物堿(例如，長春堿、長春新堿、硫酸長春新堿、長春地辛、長春瑞賓或其類似物或衍生物)；喜樹堿或它的類似物或衍生物；米托蒽醌、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、多柔比星、甲氨蝶呤、絲裂霉素-C、CDK-2抑制劑和它的類似物或衍生物)；或細(xì)胞周期蛋白依賴性蛋白激酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或EGF(表皮生長因子)激酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或彈性蛋白酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或Xa因子抑制劑或它的類似物或衍生物；或法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或血纖蛋白原拮抗劑或它的類似物或衍生物；或鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑或它的類似物或衍生物；或熱休克蛋白90拮抗劑或它的類似物或衍生物；或HMGCoA還原酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或氫化乳清酸脫氫酶(hydroorotate dehydrogenase)抑制劑或它的類似物或衍生物；或IKK2抑制劑或它的類似物或衍生物；或IL-1、ICE或IRAK拮抗劑或它的類似物或衍生物；或IL-4激動劑或它的類似物或衍生物；或免疫調(diào)節(jié)劑(例如，雷帕霉素、他克莫司、依維莫司、biolimus或它的類似物或衍生物；或肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或leukotreine抑制劑或它的類似物或衍生物；或MCP-1拮抗劑或它的類似物或衍生物；或MMP抑制劑或它的類似物或衍生物；NFkappa B抑制劑或它的類似物或衍生物；或NO拮抗劑或它的類似物或衍生物；或P38MAP激酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或磷酸二酯酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或TGFβ抑制劑或它的類似物或衍生物；或血栓烷A2拮抗劑或它的類似物或衍生物；或TNFa拮抗劑，TACE或它的類似物或衍生物；或酪氨酸激酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或玻連蛋白抑制劑或它的類似物或衍生物；或成纖維細(xì)胞生長因子抑制劑或它的類似物或衍生物；或蛋白激酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或PDGF受體激酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或內(nèi)皮生長因子受體激酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或視黃酸受體拮抗劑或它的類似物或衍生物；或血小板衍生的生長因子受體激酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或血纖蛋白原拮抗劑或它的類似物或衍生物；或抗真菌劑或它的類似物或衍生物；或二膦酸鹽(bisphosphonate)或它的類似物或衍生物；或磷脂酶A1抑制劑或它的類似物或衍生物；或組胺H1/H2/H3受體拮抗劑或它的類似物或衍生物；或大環(huán)內(nèi)酯抗生素或它的類似物或衍生物；或GPIIbIIIa受體拮抗劑或它的類似物或衍生物；或內(nèi)皮素受體拮抗劑或它的類似物或衍生物；或過氧化物酶體增殖物活化的受體激動劑或它的類似物或衍生物；或雌激素受體試劑或它的類似物或衍生物；或促生長素抑制素或它的類似物或衍生物；或JNK激酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或黑皮質(zhì)素類似物或它的衍生物；或raf激酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或賴氨酰羥化酶抑制劑或它的類似物或衍生物；或IKK1/2抑制劑或它的類似物或衍生物；或細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑；或細(xì)胞因子拮抗劑；或所述藥物是不溶于水的。
后面是附加的本發(fā)明的具體方面，其僅是示范性的在一方面，本發(fā)明所述組合物和方法使用(即，包括在組合物中或使用在方法中)細(xì)胞周期抑制劑；在一方面，本發(fā)明所述組合物和方法使用紫杉醇；在一方面，本發(fā)明所述組合物和方法使用多柔比星；在一方面，本發(fā)明所述組合物和方法使用米托蒽醌；在一方面，本發(fā)明所述組合物和方法使用鬼臼毒素(例如，依托泊苷)；在一方面，本發(fā)明所述組合物和方法使用免疫調(diào)節(jié)劑；在一方面，本發(fā)明所述組合物和方法使用雷帕霉素；在一方面，本發(fā)明所述組合物和方法使用依維莫司；在一方面，本發(fā)明所述組合物和方法使用他克莫司；在一方面，本發(fā)明所述組合物和方法使用biolimus；在一方面，本發(fā)明所述組合物和方法使用熱休克蛋白90拮抗劑；在一方面，本發(fā)明所述組合物和方法使用格爾德霉素；在一方面，本發(fā)明所述組合物和方法使用HMG CoA還原酶抑制劑；在一方面，本發(fā)明所述組合物和方法使用斯伐他汀；在一方面，本發(fā)明所述組合物和方法使用IMPDH抑制劑；在一方面，本發(fā)明所述組合物和方法使用麥考酚酸；在一方面，本發(fā)明所述組合物和方法使用1-α-25二羥基維生素D3；在一方面，本發(fā)明所述組合物和方法使用抗真菌劑；在一方面，本發(fā)明所述組合物和方法使用sulconizole；在一方面，本發(fā)明所述組合物和方法使用P38MAP激酶抑制劑；在一方面，本發(fā)明所述組合物和方法使用SB220025。
在各個方面中，本發(fā)明組合物的特征可以在于一個或多個下面的標(biāo)準(zhǔn)所述組合物以無菌形式存在；所述聚合物占所述組合物重量的約0.5-40％；所述組合物還包括溶劑，例如，水；所述組合物還包括緩沖液，例如維持組合物的pH在4-10范圍的緩沖液，或維持所述組合物pH在5-9范圍內(nèi)的緩沖液，或維持所述組合物pH在6-8范圍內(nèi)的緩沖液；或維持所述組合物pH低于6的緩沖液。任選地，所述緩沖液包括磷酸鹽。
在一個任選實(shí)施方案中，本發(fā)明可以或不可以包括藥物的組合物，可以包括蛋白質(zhì)。在各個方面中，這些僅是示范性的所述蛋白質(zhì)是膠原蛋白；所述蛋白包含伯氨基基團(tuán)。本發(fā)明所述組合物還包括多糖，例如，glysoaminoglycan，而不是包含蛋白質(zhì)。
關(guān)于本發(fā)明組合物的更多細(xì)節(jié)以及它們的生產(chǎn)方法，在本文以更詳細(xì)細(xì)節(jié)進(jìn)行描述。此外，如也在本文以更詳細(xì)細(xì)節(jié)描述的，本發(fā)明還提供影響體內(nèi)生物學(xué)過程的各種方法。例如，在一方面，本發(fā)明提供影響體內(nèi)生物學(xué)過程的方法，所述方法包括a)選擇攜帶X官能團(tuán)的體內(nèi)生物學(xué)組織；b)提供包括合成聚合物和藥物，攜帶多個活化基團(tuán)Y的聚合物的組合物，其中Y與X反應(yīng)；c)在i)X與Y反應(yīng)和ii)組織附近的生物學(xué)過程被藥物影響的條件下，使步驟a)的組織與步驟b)的組合物接觸。任選地，在與步驟b)的組合物接觸之前，生物學(xué)組織已經(jīng)遭受外科手術(shù)創(chuàng)傷，由此將組織置于粘連形成的風(fēng)險下。粘連的形成是腹部外科手術(shù)中所不希望的副產(chǎn)品，或粘連的形成是心臟外科手術(shù)中所不希望的副產(chǎn)品，或粘連的形成是脊柱外科手術(shù)中所不希望的副產(chǎn)品，或粘連的形成是鼻外科手術(shù)中所不希望的副產(chǎn)品，或粘連的形成是咽喉外科手術(shù)中所不希望的副產(chǎn)品，或粘連的形成是乳房移植中所不希望的副產(chǎn)品。
在影響體內(nèi)生物學(xué)過程的方法的其它任選實(shí)施方案中，生物學(xué)組織在與步驟b)的組合物接觸之前，已經(jīng)遭受了外科手術(shù)創(chuàng)傷，所述外科手術(shù)是切除腫瘤的外科手術(shù)。任選地，所述外科手術(shù)是乳房外科手術(shù)；所述外科手術(shù)是乳房腫瘤切除術(shù)；所述外科手術(shù)是腦部外科手術(shù)；所述外科手術(shù)是肝切除外科手術(shù)；所述外科手術(shù)是結(jié)腸腫瘤切除外科手術(shù)；或所述外科手術(shù)是神經(jīng)外科腫瘤切除術(shù)，其中這些類型的外科手術(shù)僅是示范性的。
在一方面，本發(fā)明提供減少外科手術(shù)粘連的方法，所述方法包括將多官能羥基琥珀酰亞胺基PEG衍生物應(yīng)用到組織表面上。所述多官能羥基琥珀酰亞胺基PEG衍生物(例如，四官能性聚(乙二醇)琥珀酰亞胺基戊二酸酯)可以以溶液形式存在，其中所述溶液具有堿性pH(例如，大于8的pH)。在一方面，所述多官能羥基琥珀酰亞胺基PEG衍生物不與任何其它組織反應(yīng)性化合物混合。在另一方面，所述多官能羥基琥珀酰亞胺基PEG衍生物不與任何將與所述衍生物反應(yīng)的組分混合。在一方面，提供減少外科手術(shù)粘連的方法，所述方法包括將基本上由多官能羥基琥珀酰亞胺基PEG衍生物組成的組織反應(yīng)性組合物應(yīng)用到組織表面上。在另一方面，提供減少外科手術(shù)粘連的方法，所述方法包括將由多官能羥基琥珀酰亞胺基PEG衍生物組成的組織反應(yīng)性組合物應(yīng)用到組織表面上。
在本發(fā)明各個方面中，與攜帶多個活化的基團(tuán)的合成聚合物接觸的組織是生理學(xué)腔的內(nèi)表面；血管；輸卵管；或任何經(jīng)歷氣囊導(dǎo)管插入術(shù)的組織。本文更詳細(xì)地描述與本發(fā)明組合物有利接觸的這些和其它組織。
本發(fā)明這些和其它方面將通過參考隨后的附圖和詳細(xì)描述來更詳細(xì)介紹。將上文和此處引用的每一公開物全部內(nèi)容作為參考并入本文從而描述和公開其所引用的來說明的主題內(nèi)容。
附圖簡述

圖1.四官能活化的PEG琥珀酰亞胺基戊二酸酯(酯鍵)(SG-PEG)。
圖2.四官能活化的丙氧基琥珀酰亞胺基PEG(醚鍵)(SP-PEG)。
圖3.四官能活化的乙氧基琥珀酰亞胺基PEG(醚鍵)(SE-PEG)。
圖4.四官能活化的甲氧基琥珀酰亞胺基PEG(醚鍵)(SM-PEG)。
圖5.四官能活化的琥珀酰胺琥珀酰亞胺基PEG(酰胺鍵)(SSA-PEG)。
圖6.四官能活化的碳酸酯琥珀酰亞胺基PEG(醚鍵)(SC-PEG)。
圖7.四官能活化的丙醛PEG(A-PEG)。
圖8.四官能活化的縮水甘油基醚PEG(E-PEG)。
圖9.四官能活化的乙烯基砜PEG(V-PEG)。
圖10.四官能活化的異氰酸酯PEG(I-PEG)。
圖11.四官能活化的馬來酰亞胺PEG(Mal-PEG)。
圖12是數(shù)據(jù)繪圖，其顯示4-臂NHS PEG的濃度對大鼠盲腸側(cè)壁外科手術(shù)粘連模型中功效(百分比粘連)的影響。
圖13是數(shù)據(jù)繪圖，其顯示4-臂NHS PEG的濃度對大鼠盲腸側(cè)壁外科手術(shù)粘連模型中功效(粘連韌度)的影響。
圖14是數(shù)據(jù)繪圖，其顯示緩沖液pH對大鼠盲腸側(cè)壁外科手術(shù)粘連模型中4-臂NHS PEG功效(百分比粘連)的影響。
圖15是數(shù)據(jù)繪圖，其顯示緩沖液pH對大鼠盲腸側(cè)壁外科手術(shù)粘連模型中4-臂NHS PEG功效(粘連韌度)的影響。
圖16是示意圖，其顯示生物學(xué)途徑的作用位點(diǎn)，在那里細(xì)胞周期抑制劑可以發(fā)揮作用抑制細(xì)胞周期。該圖表顯示細(xì)胞周期抑制劑可以顯示它們體內(nèi)作用的位置。
圖17是曲線圖，其顯示作為米托蒽醌的濃度的函數(shù)對人成纖維細(xì)胞增殖的抑制百分比。
圖18是曲線圖，其顯示作為米托蒽醌的濃度的函數(shù)對RAW264.7細(xì)胞中氧化氮產(chǎn)生的抑制百分比。
圖19是曲線圖，其顯示作為Bay11-7082濃度的函數(shù)對THP-1細(xì)胞的TNFα生產(chǎn)的抑制百分比。
發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，可以將攜帶多個活化的基團(tuán)的合成聚合物用在各種醫(yī)學(xué)應(yīng)用和醫(yī)學(xué)裝置應(yīng)用上。更具體地，本發(fā)明提供可以將攜帶多個活化基團(tuán)的合成聚合物應(yīng)用到底物上，所述底物攜帶可以與合成聚合物的活化基團(tuán)反應(yīng)的官能團(tuán)。所述底物可以是生物學(xué)的或合成的來源。生物學(xué)來源的表面包括，但不限于，皮膚組織、肌肉組織、血管組織occular組織，表皮組織、上皮組織、外膜組織、腹部組織、腦部組織、鼻組織、esophogeal組織、肺部組織、脊柱組織、腱組織和韌帶組織或任何在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的其它種類的組織。合成來源的表面包括，但不限于，用于生產(chǎn)醫(yī)學(xué)裝置的材料、用于涂布醫(yī)學(xué)裝置的材料、金屬、塑料、陶瓷、玻璃等。
本發(fā)明認(rèn)識到攜帶一個或多個活化的官能團(tuán)(親電子的)(下面表示為“Y”)的合成聚合物將與包含一個或多個能與合成聚合物的活化官能團(tuán)反應(yīng)的官能團(tuán)(親核的基團(tuán)；下面用“X”表示)反應(yīng)，從而使合成聚合物與所述表面共價地結(jié)合，如下表面-Xm+聚合物-Yn→聚合物-Z-表面其中m≥1，n≥1，并且m+n≥2；X＝-NH2，-SH，-OH，-PH2，-CO-NH-NH2，等，并且可以是相同的或不同的；Y＝-CO2N(COCH2)2，-CO2H，-CHO，-CHOCH2，-N＝C＝O，
-SO2-CH＝CH2，-N(COCH2)2，-CO-O-CO-R，-S-S-(C5H4N)，等，并且可以是相同的或是不同的；并且Z＝活化的官能團(tuán)[親電子](Y)與能與活化的官能團(tuán)反應(yīng)的相應(yīng)的官能團(tuán)[親核的](X)結(jié)合產(chǎn)生的官能團(tuán)。
如上所示，本發(fā)明還預(yù)期，X和Y可以是相同的或是不同的，即，所述聚合物可以具有兩個不同的活化的官能團(tuán)，并且所述表面可以具有兩個或更多能與所述聚合物的活化官能團(tuán)反應(yīng)的不同官能團(tuán)。
每個聚合物的主鏈優(yōu)選地包括，環(huán)氧烷，特別地，環(huán)氧乙烷，環(huán)氧丙烷，以及它們的混合物的聚合殘基。而且，每個聚合物的主鏈優(yōu)選地包括聚(環(huán)氧烷)部分，例如，環(huán)氧乙烷，環(huán)氧丙烷等的聚合或共聚合產(chǎn)物。
雙官能的環(huán)氧烷的例子可以表示為Y-聚合物-Y其中Y定義如上，并且術(shù)語“聚合物”表示-(CH2CH2O)n-或-(CH(CH3)CH2O)n-或-(CH2CH2O)m-(CH(CH3)CH2O)n-。
聚合物的實(shí)例所需活化的官能團(tuán)Y通常通過連接基團(tuán)(下面表示為“Q”)與聚合物主鏈偶聯(lián)，其中許多是已知的或是可能的。
聚合物-(Q-Y)n有許多方法可以制備各種官能化的聚合物，將其中一些列于下面
其中在每種情況下n＝1-12；R1＝H，CH3，C2H5等；
R2＝CH2，CO-NH-CH2CH2。
例如，當(dāng)Q＝OCH2CH2；Y＝-CO2N(COCH2)2；和X＝-NH2，-SH，或-OH時，得到的反應(yīng)和Z基團(tuán)將如下
可以將一個附加的基團(tuán)，下面表示為“D”，插入聚合物和連接基團(tuán)之間，從而改變降解模式和附著于表面的聚合物的釋放。
表面-X+聚合物-D-Q-Y→表面-Z-Q-D-聚合物一些有用的可生物降解基團(tuán)“D”包括丙交酯，乙交酯，ε-己內(nèi)酯，聚(α-羥基酸)，聚(氨基酸)，聚(酐)，聚(原酸酯)，包括來自一個或更多單體殘基的聚酯，所述單體選自丙交酯，乳酸，乙交酯，乙醇酸(glycolic acid)，ε-己內(nèi)酯，三亞甲基碳酸酯，1，4-二氧雜環(huán)己烷-2-酮，和1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮(1，5-dioxepan-2-one)，肽，碳水化合物和各種二或三肽。
在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述化合物每個都具有12個官能團(tuán)。通過使第一個四官能活化的聚合物與四官能活化的聚合物反應(yīng)形成這些化合物，其中所述兩個化合物的每個的官能團(tuán)都是反應(yīng)對，以形成“12-臂”官能性活化的聚合物。這樣的“12-臂”化合物的一個實(shí)例是十二-巰基-PEG，分子量50,000，其構(gòu)建自與四個(外部的)四-官能的巰基-PEG分子偶聯(lián)的核心四-官能的琥珀酰亞胺酯PEG。取決于所述四-官能活化的聚合物起始物質(zhì)的分子量，這些聚合物的大小從超過10,000分子量到超過100,000分子量。
使用常規(guī)合成，可以容易地合成其它類型的多官能聚合物。但是，應(yīng)該小心制備具有一致臂長度的多臂產(chǎn)物以避免反應(yīng)性基團(tuán)的位阻。因此，適合用于本發(fā)明的活化的聚合物可以具有許多幾何形狀和構(gòu)型。按照本發(fā)明的示范性聚合物，以及制備它們和使用它們的方法描述于美國專利號5,874,500；6,051,648；6,166,130；6,312,725；6,323,278；和6,458,889。
化合物核心如上所述，每個化合物具有多個活化的官能團(tuán)，琥珀酰亞胺基基團(tuán)或馬來酰亞胺反應(yīng)性基團(tuán)。認(rèn)為化合物的非-反應(yīng)性剩余部分是它的“核心”。
所述聚合物核心可以是合成的聚氨基酸，多糖，或合成的聚合物。優(yōu)選的聚合物核心物質(zhì)是合成的親水性聚合物。適當(dāng)?shù)暮铣捎H水性聚合物包括，特別是，聚環(huán)氧烷，諸如聚環(huán)氧乙烷((CH2CH2O)n)，聚環(huán)氧丙烷((CH(CH3)CH2O)n)或聚環(huán)氧乙烷/聚環(huán)氧丙烷混合物((CH2CH2O)n-(CH(CH3)CH2O)n)。一種特別優(yōu)選的合成親水性聚合物是聚乙二醇(PEG)，其分子量(數(shù)均或重均)從約100到約100,000分子量，更優(yōu)選地從約1,000到約20,000分子量。更優(yōu)選地，當(dāng)所述聚合物核心是聚乙二醇，其分子量通常從約7,500到約20,000分子量。最優(yōu)選地，所述聚乙二醇具有約10,000的分子量。
攜帶多個活化官能團(tuán)的聚環(huán)氧烷可以從商業(yè)途徑獲得，還可使用已知方法容易地進(jìn)行制備。例如，見Poly(ethylene Glycol)ChemistryBiotechnical and Biomedical Applications，第22章，J.MiltonHarris，ed.，Plenum Press，NY(1992)；The PEG Shop online catalogue；and Shearwater Polymers，Inc.Catalog，Polyethylene Glycol Derivatives，Huntsville，AL(2000-2001)。
如本文更詳細(xì)描述的，可以將攜帶多個可活化的基團(tuán)的化合物施用到組織上，隨之所述化合物與組織上的反應(yīng)性官能團(tuán)反應(yīng)并形成共價結(jié)合物。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，攜帶多個可活化基團(tuán)的化合物僅是被添加到組織上的組織-反應(yīng)性化合物，而且所述化合物不與任何其它化合物結(jié)合，或與任何其它化合物反應(yīng)，即，其僅與組織和/或與組織關(guān)聯(lián)的蛋白反應(yīng)。因此，在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，組織與攜帶多個可活化的基團(tuán)的化合物反應(yīng)，并且該組織和該化合物都不與任何其它化學(xué)制品反應(yīng)。攜帶多個活化基團(tuán)的這些化合物，在與組織反應(yīng)后，賦予所述組織理想的特性，并且在需要減少所述組織與其它組織的粘連的情況中特別有用。
在另一個方面中，在涉及到再狹窄的情況中，所述化合物與組織反應(yīng)。再狹窄指在處理，諸如血管成形術(shù)或斯坦特印模操作已經(jīng)發(fā)生的相同位點(diǎn)的動脈再-窄化或阻塞。再狹窄的最終結(jié)果是由物質(zhì)的堵塞引起動脈中的窄化，其可最終阻塞血液的流動?？梢詫y帶多個可活化基團(tuán)的化合物粘附于涉及再狹窄的組織，從而將其用于減輕組織位點(diǎn)上不希望有的物質(zhì)的堵塞。
在另一個方面，在需要增加潤滑性的情況中，所述化合物與組織反應(yīng)。換言之，在需要被處理的組織與其它組織不輕易粘連的情況中，所述化合物是有用的。在一個相關(guān)方面中，所述化合物與醫(yī)學(xué)裝置的表面反應(yīng)，由此使所述裝置潤滑性增加。此外，在一個優(yōu)選的方面中，所述表面(組織表面或裝置表面)與攜帶多個可活化基團(tuán)的化合物反應(yīng)，并且該表面和該化合物都不與任何其它化學(xué)制品反應(yīng)。
對于在預(yù)防外科手術(shù)粘連的組合物中的應(yīng)用，或在解決再狹窄中的應(yīng)用，或在需要增加組織或醫(yī)學(xué)裝置表面上的潤滑性的任何地方中的使用，優(yōu)選的活化的聚合物如下攜帶活化的官能團(tuán)的化合物是四官能的PEG，季戊四醇聚(乙二醇)醚四-琥珀酰亞胺戊二酸酯(10,000分子量)。該“四-臂”PEGs通過季戊四醇的乙氧基化來形成，其中四條鏈的每個都是約2,500分子量，隨后將其衍生化，即在四臂上都引入官能團(tuán)。取代季戊四醇，由二丙三醇聚合的類似的類聚(乙二醇)化合物也是優(yōu)選的。
還可以將多官能活性小有機(jī)分子用在這些應(yīng)用中。這些化合物包括二-官能二-琥珀酰亞胺基酯和二-馬來酰亞胺基化合物，以及其它可通過商業(yè)途徑獲得的眾所周知的化合物(Pierce Chemical Co.，Rockford，IL)。此外，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用常規(guī)有機(jī)化學(xué)技術(shù)容易地合成低分子量多-官能反應(yīng)性化合物。在這個化合物上的是與四個戊二酸偶聯(lián)的季戊四醇，其中每個臂具有N-羥基-琥珀酰亞胺基酯(NHS)帽。可以從肌醇(輻射6臂)，乳糖醇(9臂)或山梨糖醇(直鏈6-臂)來合成類似化合物。所述末端-加帽反應(yīng)性基團(tuán)通?？梢允邱R來酰亞胺基，乙烯基砜等，而不是NHS。
反應(yīng)性基團(tuán)和基質(zhì)鍵在本發(fā)明中，最優(yōu)選的鍵，Z，包括表面化合物上的硫、氧或氮原子和攜帶活化官能團(tuán)的化合物上的碳或硫原子之間的共價鍵。因此，鍵可以是酰胺鍵，硫代酸酯鍵，硫醚鍵，二硫鍵等。在科學(xué)文獻(xiàn)中熟知廣泛種類的巰基-反應(yīng)性基團(tuán)和當(dāng)它們與巰基基團(tuán)反應(yīng)時形成的廣泛類型的鍵。例如，見Bodanszky，M.，Principles of Peptide Synthesis，第二版，21-37頁，Springer-Verlog，Berlin(1993)；和Lundbland，R.L.，Chemical Reagents forProtein Modification，第二版，第六章，CRC Press，Boca Raton，F(xiàn)la.(1991)。
對于大多數(shù)應(yīng)用來說，優(yōu)選與巰基基團(tuán)反應(yīng)形成硫代酸酯鍵或與胺基團(tuán)反應(yīng)形成酰胺的活化的官能團(tuán)。這些化合物在圖1中描述并且包括，特別是，下面的化合物，括號中的數(shù)字對應(yīng)于圖1中顯示的結(jié)構(gòu)混合的酸酐，諸如PEG-戊二?；?乙?；?酸酐(1)，PEG-戊二?；?異戊酰-酸酐(2)，PEG-戊二?；?新戊酰-酸酐(3)和在Bodanszky，23頁中出現(xiàn)的相關(guān)化合物；磷的酯衍生物，諸如結(jié)構(gòu)(4)和(5)；p-硝基苯酚的酯衍生物(6)，p-硝基硫代苯酚的酯衍生物(7)，五氟苯酚的酯衍生物(8)，結(jié)構(gòu)(9)的酯衍生物和如在Bodanszky，31-32頁和表2中出現(xiàn)的相關(guān)活性酯；取代的羥基胺的酯，諸如N-羥基-苯鄰二甲酰亞胺的那些(10)，N-羥基-琥珀酰亞胺(11)，N-羥基-戊二酰亞胺的那些(12)，以及在Bodanszky；表3中出現(xiàn)的相關(guān)結(jié)構(gòu)；1-羥基-苯并三唑的酯(13)，3-羥基-3，4-二氫-苯并三吖嗪(benzotriazine)-4-酮(14)和3-羥基-3，4-二氫-喹唑啉-4-酮；羰基咪唑的衍生物；和異氰酸酯。與這些化合物一起，還可以使用輔助劑促進(jìn)鍵的形成，諸如可以使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺來促進(jìn)羧基基團(tuán)(即，戊二酸和琥珀酸)與巰基基團(tuán)的偶聯(lián)。
除了形成硫代酸酯鍵的巰基反應(yīng)性化合物外，可以使用形成其它類型鍵的各種其它化合物。例如，包含methyl imidate衍生物的化合物與巰基基團(tuán)形成亞氨基-硫代酸酯鍵?；蛘?，可以使用巰基反應(yīng)性基團(tuán)與巰基基團(tuán)形成二硫鍵，諸如鄰位吡啶基二硫化物，3-硝基-2-pyridene亞磺酰，2-硝基-5-硫代氰基苯甲酸，5，5’-二硫代-二(2-硝基苯甲酸)，硫代硫酸甲酯的衍生物，和2，4-二硝基苯基半胱氨酰二硫化物。在這些情況中，可以將輔助劑，諸如過氧化氫或偶氮二羧酸的二-叔-丁基酯，用于促進(jìn)二硫鍵的形成。
另外，另一類巰基反應(yīng)性基團(tuán)與巰基基團(tuán)形成硫醚鍵。這些基團(tuán)包括，特別是，碘乙酰胺，N-乙基馬來酰亞胺和其它馬來酰亞胺，包括葡聚糖馬來酰亞胺，單-溴-bimane和相關(guān)化合物，乙烯基砜，環(huán)氧化物，O-甲基-異脲的衍生物，哌嗪，氮丙啶，和4-(氨基磺?；?)7-氟-2，1，3-苯并噁二唑。
增鏈劑可以將官能團(tuán)直接與化合物核心相連，或者將它們通過增鏈劑間接相連。這些增鏈劑為本領(lǐng)域所熟知。見，例如，PCT WO97/22371，其描述的“連接基團(tuán)”適合于在本發(fā)明組合物中用作增鏈劑。增鏈劑在避免有時與分子間直接鍵合的形成有關(guān)的位阻問題上是有用的?；蛘?，可以使用增鏈劑來將一些多-官能活化的化合物連接在一起形成更大的分子。在一個特別優(yōu)選的方案中，還可以使用增鏈劑在施用和產(chǎn)生的凝膠形成后改變所述組合物的降解性質(zhì)。例如，可以將增鏈劑參入活化的聚合物以促進(jìn)水解作用，阻礙水解作用，或提供酶降解的位點(diǎn)。增鏈劑還可以激活或抑制胺反應(yīng)性或巰基反應(yīng)性基團(tuán)的活性。例如，由于位阻，預(yù)期活化官能團(tuán)的大的附近基團(tuán)減少結(jié)合率。預(yù)期鄰近戊二酰-N-羥基琥珀酰亞胺基的反應(yīng)性羰基的吸電子基團(tuán)使這種羰基碳與表面氨基或巰基配偶體甚至更具有反應(yīng)性。
增鏈劑可以提供降解位點(diǎn)，即，可水解的位點(diǎn)。可水解增鏈劑的實(shí)例包括，特別是，α-羥基酸諸如乳酸和乙醇酸(glycolic acid)；聚(內(nèi)酯)諸如己內(nèi)酯，戊內(nèi)酯，γ丁基內(nèi)酯和p-二噁烷酮；聚(氨基酸)；聚(酸酐)諸如戊二酸酯和琥珀酸酯；聚(原酸酯)；聚(原碳酸酯)諸如三亞甲基碳酸酯；和聚(磷酸酯)。不可降解增鏈劑，包括，特別是，琥珀酰亞胺，丙酸和羧甲基酯。見，例如PCT WO 99/07417?？梢悦附到獾脑鲦渼┑膶?shí)例包括可以用膠原酶進(jìn)行降解的亮氨酸-甘氨酸-脯氨酸-丙氨酸；和可以用纖維蛋白溶酶降解的甘氨酸-脯氨酸-賴氨酸。
合成聚合物為了制備本發(fā)明組合物，首先必要的是提供攜帶兩個或更多活化的官能團(tuán)，諸如琥珀酰亞胺基團(tuán)或馬來酰亞胺基基團(tuán)的第一合成聚合物。在用于本文時，術(shù)語“聚合物”特別指聚烷基(polypolyalkyl)，聚氨基酸和多糖。另外，對于裝置，移植物，外部的或口服施用的，所述聚合物可以是聚丙烯酸或carbopol。
在用于本文時，術(shù)語“合成的聚合物”指不是天然存在的而是通過化學(xué)產(chǎn)生的聚合物。像這樣，將天然存在蛋白質(zhì)諸如膠原蛋白和天然存在多糖諸如透明質(zhì)酸特別地排除在外。將合成的膠原蛋白，和合成的透明質(zhì)酸及其衍生物包括進(jìn)來。將攜帶親電子基團(tuán)的合成聚合物在本文也稱為“多官能活化的合成聚合物”。術(shù)語“多官能活化的”(或，簡單地，“活化的”)指具有或已經(jīng)經(jīng)過化學(xué)修飾具有兩個或更多親電子基團(tuán)的合成聚合物，所述親電子基團(tuán)能與親核基團(tuán)反應(yīng)形成共價鍵。多官能活化的合成聚合物的類型包括雙官能活化的，四官能活化的，和星狀分枝的聚合物。
用在本發(fā)明的多官能活化的合成聚合物必須包含至少兩個，更優(yōu)選地，至少三個官能團(tuán)。
攜帶多個活化的官能團(tuán)的合成聚合物在本文將攜帶多個活化的官能團(tuán)的合成聚合物也稱為“活化的聚合物”。對于在本發(fā)明中的使用，活化的多官能合成聚合物必須攜帶至少兩個，更優(yōu)選地，至少三個，活化官能團(tuán)和最優(yōu)選地，至少四個活化的官能團(tuán)。
使用在本發(fā)明組合物中優(yōu)選的活化的聚合物是攜帶兩個或更多琥珀酰亞胺基基團(tuán)的聚合物，所述琥珀酰亞胺基基團(tuán)能與其它分子上親電子基團(tuán)形成共價鍵。琥珀酰亞胺基基團(tuán)與攜帶伯氨基(-NH2)基團(tuán)的物質(zhì)，諸如組織表面，聚(賴氨酸)，氨基官能化的聚合物或膠原蛋白具有高度反應(yīng)性。琥珀酰亞胺基基團(tuán)與攜帶硫羥基(-SH)基團(tuán)的物質(zhì)，諸如多-硫羥PEG，組織表面，硫羥官能化的聚合物或攜帶多個半胱氨酸殘基的合成多肽較少具有反應(yīng)性。
在用于本文時，術(shù)語“攜帶兩個或更多琥珀酰亞胺基基團(tuán)”意欲涵蓋可通過商業(yè)途徑獲得的攜帶兩個或更多琥珀酰亞胺基基團(tuán)的聚合物，以及必須經(jīng)過化學(xué)衍生來包含兩個或更多琥珀酰亞胺基基團(tuán)的那些。在用于本文時，術(shù)語“琥珀酰亞胺基基團(tuán)”意欲涵蓋磺基琥珀酰亞胺基基團(tuán)和“一般”琥珀酰亞胺基基團(tuán)的其它這樣的變體?；腔牾啺坊鶊F(tuán)上的亞硫酸鈉部分的存在提供所述聚合物溶解性的增加。
親水性聚合物優(yōu)選親水性聚合物和，特別地，各種聚乙二醇，使用在本發(fā)明組合物中。在用于本文時，術(shù)語“PEG”指具有重復(fù)結(jié)構(gòu)(OCH2CH2)n的聚合物。
圖1到11顯示一些具體的，四官能活化形式的PEG的結(jié)構(gòu)。如圖中所描述的，琥珀酰亞胺基基團(tuán)是表示為-N(COCH2)2的五-原子環(huán)結(jié)構(gòu)。
圖1顯示四官能活化的PEG琥珀酰亞胺基戊二酸酯，在本文稱作SG-PEG的結(jié)構(gòu)。將PEG的另一種活化形式稱作PEG琥珀酰亞胺基丙酸酯(SE-PEG)。圖2顯示四官能活化的SE-PEG的結(jié)構(gòu)式。在所述化合物的通用結(jié)構(gòu)式中，寫在下方的3被“m”所取代。在圖4顯示的實(shí)施方案中，m＝3，即在PEG的每一側(cè)上有三個重復(fù)CH2基團(tuán)。
圖2的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生一種綴合物，所述綴合物包括較少遭到水解的“醚”鍵。這與圖1顯示的其中提供酯鍵的綴合物的結(jié)構(gòu)是截然不同的。在生理?xiàng)l件下，酯鍵遭到水解。
另外，聚乙二醇的另一種官能活化的形式顯示于圖3中。
圖4提供類似于圖2和圖3化合物的另一種官能活化的PEG。
將PEG的另一種官能活化形式稱作PEG琥珀酰亞胺基琥珀酰胺(顯示在圖5中的SSA-PEG)。在顯示于圖5的結(jié)構(gòu)中，m＝2；但是，還可以將相關(guān)化合物，其中m＝1或m＝3-10，使用在本發(fā)明組合物中。
圖5中的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生一種包括“酰胺”鍵的綴合物，所述“酰胺”鍵，如前面描述的醚鍵，較少受到水解并且因此比酯鍵更加穩(wěn)定。
另外當(dāng)m＝0時，提供PEG的另一種活化形式。將這種化合物稱作PEG琥珀酰亞胺碳酸酯(SC-PEG)。圖6顯示四官能活化的SC-PEG的結(jié)構(gòu)式。
如上討論，優(yōu)選的在本發(fā)明中使用的活化聚乙二醇衍生物攜帶琥珀酰亞胺基基團(tuán)作為反應(yīng)性基團(tuán)。但是，不同活化基團(tuán)可以沿著PEG分子的長度附著于位點(diǎn)。例如，PEG可以衍生形成官能活化的PEG丙醛(A-PEG)，圖7顯示它的四官能活化形式。將圖5顯示的鍵稱作-(CH2)m-NH-鍵，其中m＝1-10。
另外，活化的聚乙二醇的另一種形式是官能活化的PEG縮水甘油醚(E-PEG)，其中它的四官能活化的化合物顯示于圖8中。
聚乙二醇的另一個活化衍生物是官能活化的PEG-乙烯基砜(V-PEG)，其顯示于圖9中。聚乙二醇的另一種活化衍生物是官能活化的PEG-異氰酸酯(I-PEG)，其顯示于圖10中，另一種活化的聚乙二醇是官能活化的乙烯基砜PEG，其顯示于圖11中。
優(yōu)選在本發(fā)明組合物中使用的多官能活化的聚乙二醇是攜帶琥珀酰亞胺基基團(tuán)的聚乙二醇，諸如SG-PEG和SE-PEG(顯示于圖1-4中)，優(yōu)選地以三官能或四官能活化形式存在的。
許多上面描述的聚乙二醇的活化形式現(xiàn)在可以從SunBio PEG-SHOP，Anyang City，South Korea，Shearwater Polymers，Huntsville，AL，和UnionCarbide，South Charleston，WV通過商業(yè)途徑獲得。
疏水性聚合物還可以將疏水性聚合物用于制備本發(fā)明的組合物。優(yōu)選地在本發(fā)明中使用的疏水性聚合物攜帶，或可以被衍生從而攜帶，兩個或更多親電子基團(tuán)，諸如琥珀酰亞胺基基團(tuán)，最優(yōu)選地，兩個，三個，或四個親電子基團(tuán)。如用在本文時，術(shù)語“疏水性聚合物”指包含相對小比例的氧或氮原子的聚合物。
已經(jīng)攜帶兩個或更多琥珀酰亞胺基基團(tuán)的疏水性聚合物包括，但不限于，辛二酸二琥珀酰亞胺基酯(DSS)，辛二酸二(磺基琥珀酰亞胺基)酯(BS3)，二硫代二(丙酸琥珀酰亞胺基酯)(DSP)，二(2-琥珀酰亞胺基氧羰基氧)乙基砜(BSOCOES)，和3，3’-二硫代二(丙酸磺基琥珀酰亞胺基酯)(DTSPP)，和它們的類似物及衍生物。上面引用的聚合物從Pierce(Rockford，IL)，分別在Catalogue#s.21555，21579，22585，21554，和21577下通過商業(yè)途徑獲得。
優(yōu)選在本發(fā)明中使用的疏水性聚合物通常具有不長于約14個碳的碳鏈。具有基本上長于14個碳的碳鏈的聚合物通常在水溶液中具有非常差的溶解性，并且像這樣，當(dāng)與攜帶多個親核基團(tuán)的合成聚合物的水溶液混合時，具有非常長的反應(yīng)時間。
使聚合物衍生從而攜帶官能團(tuán)某些聚合物，諸如多酸，可以被衍生從而攜帶兩個或更多官能團(tuán)，諸如琥珀酰亞胺基基團(tuán)。在本發(fā)明中使用的多酸，包括，但不限于，基于三羥甲基丙烷的三羧酸，基于二(三羥甲基丙烷)的四羧酸，庚二酸，辛二酸，和十六烷二酸(十六碳二酸)。許多這些多酸可以從DuPont化學(xué)制品公司(Wilmington，DE)中通過商業(yè)途徑獲得。
按照一般方法，多酸可以通過在N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)存在時，與適當(dāng)摩爾量的N-羥基琥珀酰亞胺(NHS)反應(yīng)被化學(xué)衍生從而攜帶兩個或更多琥珀酰亞胺基基團(tuán)。
使用各種方法，可以將多元醇諸如三羥甲基丙烷和二(三羥甲基丙烷)轉(zhuǎn)變?yōu)轸人嵝问剑缓笤贒CC存在時通過與NHS的反應(yīng)進(jìn)一步將其衍生分別產(chǎn)生三官能和四官能活化的聚合物，如在美國申請系列號08/403,358所描述的。通過添加琥珀酰亞胺基基團(tuán)，將多酸諸如庚二酸(HOOC-(CH2)5-COOH)，辛二酸(HOOC-(CH2)6-COOH)，和十六碳二酸(HOOC-(CH2)14-COOH)衍生以產(chǎn)生二官能活化的聚合物。
可以將多胺諸如乙二胺(H2N-CH2CH2-NH2)，四亞甲基二胺(H2N-(CH2)4-NH2)，五亞甲基二胺(1，5戊二胺)(H2N-(CH2)5-NH2)，六亞甲基二胺(H2N-(CH2)6-NH2)，二(2-羥基乙基)胺(HN-(CH2CH2OH)2)，二(2)氨基乙基)胺(HN-(CH2CH2NH2)2)，和三(2-氨基乙基)胺(N-(CH2CH2NH2)3)化學(xué)衍生為多酸，然后在DCC存在時，通過與適當(dāng)摩爾量的N-羥基琥珀酰亞胺反應(yīng)可以將多酸衍生為攜帶兩個或更多琥珀酰亞胺基基團(tuán)，如在美國申請系列號08/403,358中所描述的。許多這些多胺可商購自DuPont ChemicalCompany。
組合物的制備通常，用于制備本發(fā)明組合物的活化聚合物的濃度將取決于很多因素而變化，這些因素包括使用的特定合成的聚合物的類型和分子量以及理想的最終用途應(yīng)用。
通常，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用多-琥珀酰亞胺基PEG作為合成聚合物時，優(yōu)選其在最終組合物重量的約百分之0.5到約百分之40范圍的濃度上使用。例如，具有1g(1000mg)總重的最終組合物將包含約5到約400mg的多琥珀酰亞胺基PEG。
因?yàn)閿y帶多個活化官能團(tuán)的聚合物還具有與水反應(yīng)的潛力，通常將活化聚合物以干燥形式制備，包裝和貯藏以防止由于與水反應(yīng)，這些活化的官能團(tuán)喪失活性，這種反應(yīng)典型地發(fā)生在將這些活化基團(tuán)暴露以與水性介質(zhì)接觸。制備無菌，干燥形式的攜帶多個親電子(electrophylic)基團(tuán)的合成親水性聚合物的方法見于美國申請系列號08/497,573，1995年6月30日提交。例如，可以將干燥合成聚合物壓縮模塑成薄片或膜，然后再使用γ，或e射線輻射將其進(jìn)行滅菌處理。可以將得到的干燥的膜或片剪成需要的大小或切成尺寸更小的顆粒。
將其它組分參入所述活化的合成聚合物可以將天然存在的蛋白質(zhì)，諸如膠原蛋白，和各種天然存在的多糖的衍生物，諸如glysoaminoglycan另外地參入本發(fā)明的組合物中。當(dāng)這些其它組分也攜帶將與合成聚合物上的官能團(tuán)反應(yīng)的官能團(tuán)時，它們在第一和第二合成聚合物的混合和/或交聯(lián)過程中的存在將導(dǎo)致交聯(lián)的合成聚合物-天然存在的聚合物基質(zhì)的形成。特別地，當(dāng)這些天然存在的聚合物(蛋白質(zhì)或多糖)也攜帶親核性基團(tuán)諸如伯氨基基團(tuán)時，第二合成聚合物上的親電子基團(tuán)將與這些組分的伯氨基基團(tuán)，以及第一合成聚合物上的親核基團(tuán)反應(yīng)，從而導(dǎo)致這些其它組分成為聚合物基質(zhì)的部分。
通常，glysoaminoglycan必須通過脫乙酰作用，脫硫作用，或兩者來進(jìn)行化學(xué)衍生從而攜帶可與合成聚合物分子上的親電子基團(tuán)反應(yīng)的伯氨基基團(tuán)?？梢园凑涨笆龇椒ǖ囊环N或兩種被衍生的glysoaminoglycan包括下列透明質(zhì)酸，硫酸軟骨素A，硫酸軟骨素B(硫酸皮膚素)，硫酸軟骨素C，甲殼質(zhì)(可以被衍生成脫乙酰殼多糖)，硫酸角質(zhì)素，硫酸角質(zhì)，和肝素。通過脫乙酰作用和/或脫硫作用對glysoaminoglycan進(jìn)行的衍生化和得到的glysoaminoglycan衍生物與合成親水性聚合物的共價結(jié)合在共同轉(zhuǎn)讓的，1993年11月3日提交的已授權(quán)的美國專利申請系列號08/146,843中詳細(xì)描述。
相似地，在第二合成聚合物上的親電子基團(tuán)將與某些天然存在蛋白上的賴氨酸殘基上的伯氨基基團(tuán)或半胱氨酸殘基上的硫羥基團(tuán)反應(yīng)。富含賴氨酸的蛋白質(zhì)，諸如膠原蛋白和它的衍生物具有對合成聚合物上親電子基團(tuán)的特別地反應(yīng)性。在用于本文時，術(shù)語“膠原蛋白”意欲涵蓋任何類型、來自任何來源的膠原蛋白，其包括，但不限于，從組織中抽提或重組產(chǎn)生的膠原蛋白，膠原蛋白類似物，膠原蛋白衍生物，修飾的膠原蛋白，和變性的膠原蛋白諸如明膠。膠原蛋白與合成親水性聚合物的共價結(jié)合詳細(xì)描述于共同轉(zhuǎn)讓的，1992年11月10日授權(quán)給Rhee等人的美國專利號5,162,430中。
通常地，可以將任何來源的膠原蛋白使用在本發(fā)明的組合物中；例如，可以從人或其它哺乳動物來源，諸如牛的或豬的真皮和人胎盤中抽提和純化膠原蛋白，或可以采用重組技術(shù)或另外方法產(chǎn)生膠原蛋白。來自牛皮的純化的、本質(zhì)上非-抗原性的溶液中的膠原蛋白的制備為本領(lǐng)域所熟知。1995年6月27日授權(quán)給Palefsky等人的美國專利號5,428,022公開了從人胎盤中抽提和純化膠原蛋白的方法。提交于1994年1月18日的U.S.申請序列號08/183,648公開了在轉(zhuǎn)基因動物，包括轉(zhuǎn)基因牛的奶中生產(chǎn)重組人膠原蛋白的方法。在用于本文時，術(shù)語“膠原蛋白”或“膠原蛋白物質(zhì)”指各種形式的膠原蛋白，包括已經(jīng)進(jìn)行處理或另外修飾過的那些。
雖然通常優(yōu)選I類型，可以將包括但不限于I、II、III、IV類型或它們的任何組合的任何類型的膠原蛋白使用在本發(fā)明組合物中?？梢允褂冒琣telopeptide或端肽的膠原蛋白；但是，當(dāng)使用來自異源的膠原蛋白，諸如牛膠原蛋白時，通常優(yōu)選atelopeptide膠原蛋白，因?yàn)榕c包含端肽的膠原蛋白相比，其免疫原性減少。
雖然可以使用先前交聯(lián)的膠原蛋白，但在本發(fā)明組合物中，優(yōu)選使用先前沒有通過方法諸如加熱，輻射，或化學(xué)交聯(lián)劑進(jìn)行交聯(lián)的膠原蛋白?？赏ㄟ^商業(yè)途徑從Inamed Aesthetics(Santa Barbara，CA)獲得商標(biāo)名分別為ZYDERM I Collagen和ZYDERM II Collagen，膠原蛋白濃度為35mg/ml和65mg/ml的非交聯(lián)的atelopeptide原纖膠原蛋白?？赏ㄟ^商業(yè)途徑從Inamed Aesthetics獲得商標(biāo)名為ZYPLAST Collagen，膠原蛋白濃度為35mg/ml的戊二醛交聯(lián)的atelopeptide原纖膠原蛋白。
使用在本發(fā)明中的膠原蛋白通常以介于約20mg/ml和約120mg/ml之間的濃度；優(yōu)選地介于約30mg/ml和約90mg/ml的濃度存在于水性懸浮液中。
雖然優(yōu)選完整的膠原蛋白，在本發(fā)明組合物中還可以使用變性的，常稱作明膠的膠原蛋白。明膠可具有可降解速度比膠原蛋白快的額外優(yōu)點(diǎn)。
因?yàn)榉窃w膠原蛋白的粘性稠度，在本發(fā)明組合物中通常優(yōu)選使用非原纖膠原蛋白，傾向于將其用作生物粘附劑。術(shù)語“非原纖膠原蛋白”指任何經(jīng)過修飾的或未經(jīng)修飾的膠原蛋白物質(zhì)，其在pH7以基本上非原纖形式存在，如通過膠原蛋白的水性懸浮液的光透明度所指示的。
可以在本發(fā)明組合物中使用已經(jīng)以非原纖形式存在的膠原蛋白。在用于本文時，術(shù)語“非原纖膠原蛋白”傾向于涵蓋以天然形式存在的非原纖膠原蛋白類型，以及已經(jīng)過化學(xué)修飾從而在或約在中性pH以非原纖形式存在的膠原蛋白。以天然形式存在的非原纖(或微原纖)膠原蛋白類型包括IV、VI和VII類型。
在中性pH以非原纖形式存在的經(jīng)化學(xué)修飾的膠原蛋白包括琥珀?；哪z原蛋白和甲基化的膠原蛋白，制備它們的方法描述于美國專利號4,164,559，1979年8月14日授權(quán)給Miyata等人，特此將其全文并入作為參考。如在美國申請系列號08/476,825中所公開的，由于甲基化膠原蛋白固有的粘性，特別優(yōu)選將其使用在生物粘附的組合物中。
使用在本發(fā)明交聯(lián)的聚合物組合物中的膠原蛋白可以起始自原纖形式，然后通過添加一種或多種纖維分解劑使其成為非原纖維性的。所述纖維分解劑必須以足夠量存在以使膠原蛋白在pH7時成為實(shí)質(zhì)上非原纖維性的，如上所述。使用在本發(fā)明中的纖維分解劑包括，但不限于，各種生物相容性的醇，氨基酸，無機(jī)鹽，和碳水化合物，其中生物相容性的醇是特別優(yōu)選的。優(yōu)選的生物相容性的醇包括丙三醇和丙二醇。在使用于本發(fā)明時，非生物相容性的醇，諸如乙醇，甲醇，和異丙醇不是優(yōu)選的，因?yàn)樗鼈儗ξ账鼈兊幕颊叩纳眢w具有潛在的有害影響。優(yōu)選的氨基酸包括精氨酸。優(yōu)選的無機(jī)鹽包括氯化鈉和氯化鉀。雖然碳水化合物，諸如包括蔗糖的各種糖，可以使用于本發(fā)明的實(shí)踐中，但是因?yàn)樗鼈儠隗w內(nèi)具有細(xì)胞毒效應(yīng)，對它們的優(yōu)選不如其它類型的纖維分解劑。
因?yàn)樵w膠原蛋白是不透明的并且不如非原纖膠原蛋白的粘性，因此其較少被優(yōu)選用于生物粘附組合物中。但是，如在美國申請系列號08/476,825中所公開的，如果不需要光透明度，可以優(yōu)選原纖膠原蛋白，或非原纖膠原蛋白與原纖膠原蛋白的混合物使用于粘附性組合物中，預(yù)期所述組合物在體內(nèi)具有長期持久性。
對于意欲使用于組織增大中的組合物來說，優(yōu)選原纖膠原蛋白，因?yàn)檫@種與使用非原纖膠原蛋白制備的那些比較，其傾向于形成在體內(nèi)具有更長期持久性的強(qiáng)度更大的交聯(lián)的凝膠。
通常，將膠原蛋白添加到第一合成聚合物上，然后將膠原蛋白和第一合成聚合物徹底混合以得到均一的組合物。然后將第二合成聚合物加入并與膠原蛋白/第一合成聚合物的混合物混合，其中其將與第一合成聚合物上的伯氨基基團(tuán)和硫羥基基團(tuán)以及膠原蛋白上的伯氨基基團(tuán)共價結(jié)合，從而形成了均一交聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)。以與上面描述的膠原蛋白的類似方式，可以將各種脫乙酰的和/或脫硫的glysoaminoglycan衍生物參入所述組合物中。
對于如下面討論的在組織粘合中的使用來說，將蛋白質(zhì)諸如白蛋白，血纖維蛋白或血纖維蛋白原參入所述交聯(lián)的聚合物組合物中從而促進(jìn)細(xì)胞粘合也是理想的。
此外，引入水膠體(hydrocolloids)諸如羧甲基纖維素可以促進(jìn)組織粘合和/或溶脹性。
合成聚合物組合物的施用可以以許多不同方式施用本發(fā)明的組合物。
在一個實(shí)施方案中，活化的聚合物可以以固體被應(yīng)用到需要的表面。優(yōu)選的固體以粉末形式存在。通過把所述粉末噴灑、刷涂或噴涂到表面上，可以將活化的聚合物應(yīng)用到表面上。然后，在表面是組織的情況中，固體粉末形式的活化聚合物將緩慢水合。然后，其將容許活化的官能團(tuán)與適當(dāng)?shù)谋砻婀倌軋F(tuán)反應(yīng)。對于琥珀酰亞胺基活化的基團(tuán)來說，預(yù)期這種反應(yīng)將會相對較慢，因?yàn)轭A(yù)期吸附的流體的pH在約7.2-7.4范圍內(nèi)。
在另一個實(shí)施方案中，在第二固體化合物存在時，可以將活化的聚合物應(yīng)用到所述表面。第二化合物在吸附流體并溶解后將產(chǎn)生堿性環(huán)境(例如，pH＞約7.5)。這種第二固體化合物可以在應(yīng)用活化的聚合物之前，同時或之后施用。當(dāng)這種活化的聚合物包括琥珀酰亞胺基基團(tuán)時，堿性環(huán)境的產(chǎn)生將增加活化的聚合物與其被施用到的表面的反應(yīng)速度。
在另一個實(shí)施方案中，所述固體活化的粉末可以溶解在可生物接受的溶液中。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，這種溶液是pH低于約6.5的緩沖水溶液。該水溶液的緩沖能力可以依照具體施用的pH要求而改變。然后通過把這種溶液刷涂、滴加或噴涂在組織上，可以將這種溶液施用到所需的表面。
在另一個實(shí)施方案中，可以在施用活化的聚合物溶液(如上所述進(jìn)行制備)之前，同時或之后施用第二生物可接受的溶液。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，第二生物可接受溶液是一種pH大于約7.6的緩沖水溶液。
在另一個實(shí)施方案中，活化的聚合物可以以固體形式(如上所述)與在施用固體形式的活化的聚合物之前，同時或之后施用的第二生物可接受的溶液一起施用。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，第二生物可接受溶液是pH大于約7.6的緩沖水溶液。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物還可以包括一種粘度改進(jìn)劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該粘度改進(jìn)劑將增加所述組合物的溶液粘度。粘度改進(jìn)劑的實(shí)例包括，但不限于，透明質(zhì)酸，聚環(huán)氧烷(例如，來自BASFCorporation，Mount Olive，NJ的PLURONIC F127)，甘油，羧甲基纖維素，藻酸鈉，脫乙酰殼多糖，葡聚糖，硫酸葡聚糖和膠原蛋白?？梢詫@些粘度改進(jìn)劑進(jìn)行化學(xué)修飾以防止它們與所述活化的聚合物反應(yīng)。還可以將本領(lǐng)域已知的其它粘度改進(jìn)劑結(jié)合入本發(fā)明的組合物中。
如上所述，通過刷涂到表面上，將所述表面浸入組合物中或通過將所述組合物噴涂到表面上，可以直接應(yīng)用本發(fā)明的組合物。美國申請?zhí)?,152,943，6,15,201和6,328,229和美國公開號2002/0082636描述可以用于施用本發(fā)明組合物的不同裝置，并且特此被并入作為參考活化的合成聚合物用于傳遞生物活性劑的用途本發(fā)明的聚合物組合物還可以用于各種藥物和其它生物活性劑的定位傳遞。用于本文時，術(shù)語“生物活性劑”或“活性劑”指在體內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)作用的有機(jī)分子。簡而言之，在一個方面中，本發(fā)明提供處理外科手術(shù)粘連的組合物和方法。在另一個方面，本發(fā)明提供減輕再狹窄的組合物和方法。在另一個發(fā)面中，本發(fā)明提供抑制纖維樣變性的組合物和方法。在另一個方面中，本發(fā)明提供增加表面潤滑性的組合物和方法，其中在一個實(shí)施方案中，該表面是組織，而在另一個實(shí)施方案中，該表面是醫(yī)學(xué)裝置的表面。
本發(fā)明的一個方面包括與外科手術(shù)粘連和/或再狹窄的發(fā)展和/或維持有關(guān)的細(xì)胞和/或非-細(xì)胞過程的藥理學(xué)改變和/或?qū)εc纖維樣變性有關(guān)的一個或多個過程的抑制。因此，本發(fā)明范圍內(nèi)的藥劑包括但不限于抑制一個或組合的過程的那些，所述過程諸如細(xì)胞分裂，細(xì)胞分泌，細(xì)胞遷移，細(xì)胞粘連，細(xì)胞因子(例如，TNF α，IL-1，IL-6)、(或其它炎癥激活物，例如趨化因子(例如，MCP-1或IL-8)的產(chǎn)生和/或釋放，免疫調(diào)節(jié)，血管增生，和/或自由基形成和/或釋放。
基于體外和體內(nèi)(動物)模型諸如實(shí)施例8-13提供的那些，可以容易地確定適合的抑制纖維樣變性、粘連或狹窄的試劑。已經(jīng)鑒定了許多抑制纖維樣變性、粘連或狹窄的治療化合物，用于本發(fā)明的包括1.血管發(fā)生抑制劑在一個實(shí)施方案中，藥學(xué)活性化合物是血管發(fā)生抑制劑(例如2-ME(NSC-659853)，PI-88(D-甘露糖，O-6-O-膦?；?α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-3)-O-α-D-吡喃甘露糖基-(1-2)-硫酸氫[CAS])，沙利度胺(1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-[CAS])，CDC-394，CC-5079，ENMD-0995(S-3-氨基-phthalidoglutarimide)，AVE-8062A，Vatalanib，SH-268，氫溴酸鹵夫酮))，或它的類似物或衍生物。
2.5-脂氧化酶抑制劑&拮抗劑在另一個實(shí)施方案中，藥學(xué)活性化合物是5-脂氧化酶抑制劑或拮抗劑(例如，licofelone(ML3000))，2-uredo噻吩/2氨基噻吩，15-脫氧-前列腺素J2，Wy-50295(2-萘乙酸)，α-甲基-6-(2-喹啉基甲氧基)-，(S)-[CAS])，ONO-LP-269(2，11，14-二十碳三烯酰胺，N-(4-羥基-2-(1H-四唑-5-基)-8-喹啉基)-，(E，Z，Z)-[CAS])，licofelone(1H-pyrrolizine-5-乙酸，6-(4-氯苯基)-2，3-二氫-2，2-二甲基-7-苯基-[CAS])，CMI-568(脲，N-丁基-N-羥基-N’-(4-(3-(甲磺酰基)-2-丙氧基-5-(四氫-5-(3，4，5-三甲氧苯基)-2-呋喃基)苯氧基)丁基)-，反式-[CAS])，IP-751((3R，4R)-(δ6)-THC-DMH-11-酸)，PF-5901(苯甲醇，α-戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)-[CAS])，LY-293111(苯甲酸，2-(3-(3-[(5-乙基-4’-氟-2-羥基[1，1’-二苯基]-4-基)氧]丙氧基)-2-丙基苯氧基)-[CAS])，RG-5901-A(苯甲醇，α-戊基-3-(2-喹啉基甲氧基)-，鹽酸[CAS])，利洛吡司(2(1H)-吡啶酮，6-((4-(4-氯苯氧基)苯氧基)甲基)-1-羥基-4-甲基-[CAS])，L-674636(乙酸，((4-(4-氯苯基)-1-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯基)丁基)硫代)-AS))，7-((3-(4-甲氧基-四氫-2H-吡喃-4-基)苯基)甲氧基)-4-苯基萘并[2，3-c]呋喃-1(3H)-酮，MK-886(1H-吲哚-2-丙酸，1-((4-氯苯基)甲基)-3-[(1，1-二甲基乙基)硫代]-α，α-二甲基-5-(1-甲基乙基)-[CAS])，喹夫拉朋(1H-吲哚-2-丙酸，1-((4-氯苯基)甲基)-3-((1，1-二甲基乙基)硫代)-α，α-二甲基-5-(2-喹啉基甲氧基)-[CAS])，喹夫拉朋(1H-吲哚-2-丙酸，1-((4-氯苯基)甲基)-3-((1，1-二甲基乙基)硫代)-α，α-二甲基-5-(2-喹啉基甲氧基)-[CAS])，多西苯醌(2，5-環(huán)己二烯-1，4-二酮，2-(12-羥基-5，10-十二碳二炔基)-3，5，6-三甲基-[CAS])，齊留通(脲，N-(1-苯并(b]噻吩-2-基乙基)-N-羥基-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
3.趨化因子受體拮抗劑CCR(1，3，&5)在另一個實(shí)施方案中，藥學(xué)活性化合物是趨化因子受體拮抗劑(例如，AMD-3100(Anormed)，ONO-4128(1，4，9-三氮雜螺(5.5)十一烷-2，5-二酮，1-丁基-3-(環(huán)己基甲基)-9-((2，3-二氫-1，4-苯并二噁烯-6-基)甲基-[CAS])，L-381，CT-112(L-精氨酸，L-蘇氨酰-L-蘇氨酰-L-絲氨酰-L-谷氨酰胺酰-L-纈氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-[CAS])，AS-900004，SCH-C，ZK-811752，PD-172084，UK-427857，SB-380732，vMIP II，SB-265610，DPC-168，TAK-779(N，N-二甲基-N-(4-(2-(4-甲基苯基)-6，7-二氫-5H-苯并環(huán)庚烯-8-基酰胺基]四氫-2H-吡喃-4-氯化銨]，TAK-220，KRH-1120)，或它的類似物或衍生物。
4.細(xì)胞周期抑制劑在另一個實(shí)施方案中，藥學(xué)活性化合物是細(xì)胞周期抑制劑及其類似物或衍生物。在相關(guān)的實(shí)施方案中，細(xì)胞-周期抑制劑是紫杉烷類(例如，紫杉醇，或它的類似物或衍生物)，抗代謝劑，烷化試劑，或長春花生物堿。在另一個實(shí)施方案中，細(xì)胞周期抑制劑是喜樹堿，或它的類似物或衍生物。其它合適的化合物包括米托蒽醌，依托泊苷，5-氟尿嘧啶，多柔比星，甲氨蝶呤，紫杉醇，Peloruside A-一種微管穩(wěn)定劑，絲裂霉素，和CDK-2抑制劑。
在用于本文時“細(xì)胞周期抑制劑”指延遲或損害分裂細(xì)胞前進(jìn)通過細(xì)胞周期和進(jìn)行復(fù)制的能力的任何蛋白質(zhì)，肽，化學(xué)品或其它分子。可以使用廣泛多樣的方法確定化合物抑制細(xì)胞周期的能力，所述方法包括細(xì)胞DNA內(nèi)容物的單變量分析和多參數(shù)分析(見實(shí)施例)。細(xì)菌周期抑制劑可以在圖16顯示的生物學(xué)途徑中的任何步驟，以及在其它生物途徑中的其它可能步驟發(fā)揮作用抑制細(xì)胞周期。此外，應(yīng)該理解，當(dāng)經(jīng)常提到單一細(xì)胞周期試劑，其事實(shí)上應(yīng)被理解為包括兩個或多個細(xì)胞周期試劑，原因在于可以在本文描述的組合物，方法和/或裝置中使用一個以上的細(xì)胞周期試劑(例如，可以選擇兩個細(xì)胞周期抑制劑，其作用在圖16顯示的不同步驟上)。
含有載體或不含有載體(例如，聚合物或軟膏或載體)可以使用廣泛多樣的細(xì)胞周期抑制試劑，以治療或預(yù)防外科手術(shù)粘連。這些試劑的代表實(shí)例包括紫杉烷類(例如，紫杉醇(在下面更詳細(xì)的討論)和多西他塞)(Schiff等人，Nature 277665-667，1979；Long和Fairchid，Cancer Research544355-4361，1994；Ringel和Horwitz，J.Nat’l cancer Inst.83(4)288-291，1991；Pazdur等人，Cancer Treat.Rev.19(40)351-386，1993)，依他硝唑，尼莫唑(B.A.Chabner 和D.L.Longo.Cancer Chemotherapy andBiotherapy-Principles and Practice.Lippincott-Raven Publishers，紐約，1996，第554頁)，具有高壓氧的全氟化合物，輸血(transfusion)，紅細(xì)胞生成素，BW12C，煙酰胺，肼屈嗪，BSO，WR-2721，ludR，DUdR，依他硝唑，WR-2721，BSO，單取代的酮醛化合物(L.G.Egyud.Keto-aldehyde-amineaddition products and method of making same.美國專利號4,066,650，1978年1月3日)，硝咪唑(K.C.Agrawal和M.Sakaguchi.Nitroimidazoleradiosensitizers for Hypoxic tumor cells and compositions thereof.美國專利號4,462,992，1984年7月31日)，5-取代的-4-硝咪唑(Adams等人，Int.J.Radiat.Biol.Relat.Stud.Phys.Chem.Med.40(2)153-61，1981)，SR-2508(Brown等人，Int.J.Radiat.Oncol.，Biol.Phys.7(6)695-703，1981)，2H-異吲哚二酮(J.A.Myers，2H-lsoindolediones，their synthesis and use 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許多上述細(xì)胞周期抑制劑還有廣泛多種的類似物和衍生物，其包括，但不限于順鉑，環(huán)磷酰胺，米索硝唑，tiripazamine，亞硝基脲，巰嘌呤，甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，表柔比星，多柔比星，長春地辛和依托泊苷。類似物和衍生物包括(CPA)2Pt[DOPLYM]和(DACH)Pt[DOLYM]順鉑(Choi等，Arch.PharmacalRes.22(2)151-156，1999)，順式-(ptCl2(4，7-H-5-甲基-7-氧代)1，2，4(三唑并(1，5-a)嘧啶)2)(Navarro等，J.Med.Chem.41(3)332-338，1998)，(Pt(順式-1，4-DACH)(反式-Cl2)(CBDCA))·1/2MeOH順鉑(Shamsuddin等，Inorg.Chem.36(25)5969-5971，1997)，4-吡哆酸二胺羥基鉑(Tokunaga等，Pharm.Sci.3(7)353-356，1997)，Pt(II)...Pt(II)(Pt2(NHCHN(C(CH2)(CH3)))4)(Navarro等，Inorg.Chem.35(26)7829-7835，1996)，254-S順鉑類似物(Koga等人，Neurol.Res.18(3)244-247，1996)，攜帶順鉑類似物的鄰位-苯二胺配體(Koeckerbauer&Bednarski，J.Inorg.Biochem.62(4)281-298，1996)，反式，順式-Pt(OAc)2I2(en))(Kratochwil等，J.Med.Chem.39(13)2499-2507，1996)，攜帶順鉑類似物的雌激素的1，2-二芳基乙二胺配體(具有含硫的氨基酸和谷胱甘肽)(Bednarski，J.Inorg.Biochem.62(1)75，1996)，順式-1，4-二氨基環(huán)己烷順鉑類似物(Shamsuddin等，J.Inorg.Biochem.61(4)291-301，1996)，順式-Pt(NH3)(4-氨基TEMP-O){d(GpG)}]的5’取向同分異構(gòu)體(Dunham&Lippard，J.Am.Chem.Soc.117(43)10702-12，1995)，攜帶鰲合聯(lián)胺的順鉑類似物(Koeckerbauer&Bednarski，J.Pharm.Sci.84(7)819-23，1995)，攜帶1，2-二芳基乙二胺配體的順鉑類似物(Otto等，J.CancerRes.Clin.Oncol.121(1)31-8，1995)，(乙二胺)鉑(II)復(fù)合物(Pasini等，J.Chem.Soc.，Dalton 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146820，1995)，MX-2(Pharma Japan142019，1994)，4’-脫氧-13(S)-二氫-4’-碘代多柔比星(EP 275966)，嗎啉基多柔比星衍生物(EPA434960)，3’-脫氨基-3’-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(4,314,054)，多柔比星-14-戊酸(鹽)酯，嗎啉代多柔比星(5,004,606)，3’-脫氨基-3’-(3″-氰基-4″-嗎啉基多柔比星；3’-脫氨基-3’-(3″-氰基-4″-嗎啉基)-13-二氫多柔比星；(3’-脫氨基-3’-(3″-氰基-4″-嗎啉基)柔紅霉素；3’-脫氨基-3’-(3″-氰基-4″-嗎啉基)-3-二氫柔紅霉素；和3’-脫氨基-3’-(4″-嗎啉基-5-亞氨基多柔比星和衍生物(4,585,859)，3’-脫氨基-3’-(4-甲氧基-1-哌啶基)多柔比星衍生物(4,314,054)和3-脫氨基-3-(4-嗎啉基)多柔比星衍生物(4,301,277)；4，5-二甲基米索硝唑(Born等，Biochem.Pharmacol.43(6)1337-44，1992)，偶氮和氧化偶氮米索硝唑衍生物(Gattavecchia&Tonelli，Int.J.Radiat.Biol.Relat.Stud.Phys.，Chem.Med.45(5)469-77，1984)；RB90740(Wardman等，Br.J.Cancer，74 Suppl.(27)S70-S74，1996)；6-溴和6-氯-2，3-二氫-1，4-苯并噻嗪亞硝基脲衍生物(Rai等，Heterocycl.Commun.2(6)587-592，1996)，二氨基酸亞硝基脲衍生物(Dulude等，Bioorg.Med.Chem.Lett.4(22)2697-700，1994；Dulude等，Bioorg.Med.Chem.3(2)151-60，1995)，氨基酸亞硝基脲衍生物(Zheleva等，Pharmazie50(1)25-6，1995)，3’，4’-二脫甲氧基-3’，4’-二氧-4-脫氧鬼臼毒亞硝基脲衍生物(Miyahara等，Heterocycles 39(1)361-9，1994)，ACNU(Matsunaga等，Immunopharmacology 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21(7)502-9，1986)，蔗糖，6-((((2-氯乙基)亞硝基氨基-)羰基)氨基)-6-脫氧蔗糖(NS-1C)和6’-((((2-氯乙基)亞硝基氨基)羰基)氨基)-6’-脫氧蔗糖(NS-1D)亞硝基脲衍生物(Tanoh等，Chemotherapy(Tokyo)33(11)969-77，1985)，CNCC，RFCNU和氯脲菌素(Mena等，Chemotherapy(Basel)32(2)131-7，1986)，CNUA(Edanami等，Chemotherapy(Tokyo)33(5)455-61，1985)，1-(2-氯乙基)-3-異丁基-3-(β-麥芽糖基)-1-亞硝基脲(Fujimoto&Ogawa，Jpn.J.Cancer Res.(Gann)76(7)651-6，1985)，類膽堿亞硝基烷基脲(Belyaev等，Izv.Akad.NAUKSSSR，Ser.Khim.3553-7，1985)，蔗糖亞硝基脲衍生物(JP 84219300)，磺胺藥亞硝基脲類似物(Chiang等，Proc.Natl.Sci.Counc.，Repub.China，Part A 8(1)18-22，1984)，DONU(Asaruma等，J.Jpn.Soc.Cancer Ther.17(8)2035-43，1982)，N，N’-二(N-(2-氯乙基)-N-亞硝基氨基甲?；?胱胺(CNCC)(Blazsek等，Toxicol.Appl.Pharmacol.74(2)250-7，1984)，二甲基亞硝基脲(Krutova等，Izv.Akad.NAUK SSSR，Ser.Biol.3439-45，1984)，GANU(Sava&Giraldi，Cancer Chemother.Pharmacol.10(3)167-9，1983)，CCNU(Capelli等，Med.，Biol.，Environ.11(1)111-16，1983)，5-氨基甲基-2’-脫氧尿苷亞硝基脲類似物(Shiau，Shih Ta HsuehPao(Taipei) 27681-9，1982)，TA-077(Fujimoto&Ogawa，Cancer Chemother.Pharmacol.9(3)134-9，1982)，龍膽三糖亞硝基脲衍生物(JP 82 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在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，細(xì)胞周期抑制劑是紫杉醇，一種通過結(jié)合微管蛋白形成異常有絲分裂的紡錘體破壞有絲分裂(M-期)的化合物，或它的類似物或衍生物。簡而言之，紫杉醇是一種高度衍生地二萜類化合物(Wani等，J.Am.Chem.Soc.932325，1971)，其從短葉紫杉(Taxusbrevifolia)(太平洋紫杉(Pacific Yew))和Taxomyces Andreanae收獲和干燥的樹葉中和太平洋紫杉的內(nèi)生真菌上獲得(Stierle等，Science 60214-216，1993)?！遄仙即肌?其在本文應(yīng)該理解為包括制劑，前體藥物，類似物和衍生物諸如例如TAXOL(Bristol-Myers Squibb公司，New York，NY)，TAXOTERE(Aventis Pharmaceuticals，F(xiàn)rance)，多西他賽，紫杉醇的10-去乙?；愃莆锖妥仙即嫉?’N-脫苯甲?；?3’N-叔-丁氧基羰基類似物)可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的技術(shù)容易地進(jìn)行制備(見，例如，Schiff等，Nature 277665-667，1979；Long和Fairchild，Cancer Research 544355-4361，1994；Ringel和Horwitz，J.Natl.Cancer Inst.83(4)288-291，1991；Pazdur等，Cancer Treat.Rev.19(4)351-386，1993；WO 94/07882；WO94/07881；WO 94/07880；WO 94/07876；WO 93/23555；WO 93/10076；WO 94/00156；WO 93/24476；EP 590267；WO 94/20089；美國專利號5,294,637；5,283,253；5,279,949；5,274,137；5,202,448；5,200,534；5,229,529；5,254,580；5,412,092；5,395,850；5,380,751；5,350,866；4,857,653；5,272,171；5,411,984；5,248,796；5,248,796；5,422,364；5,300,638；5,294,637；5,362,831；5,440,056；4,814,470；5,278,324；5,352,805；5,411,984；5,059,699；4,942,184；Tetrahedron Letters 35(52)9709-9712，1994；J.Med.Chem.354230-4237，1992；J.Med.Chem.34992-998，1991；J.NaturalProd.57(10)1404-1410，1994；J.Natural Prod.57(11)1580-1583，1994；J.Am.Chem.Soc.1106558-6560，1988)，或從許多商業(yè)來源獲得，所述商業(yè)來源包括例如，Sigma Chemical Co.，St.Louis，Missouri(T7402-來自短葉紫杉(Taxus brevifolia))。
紫杉醇衍生物或類似物的代表實(shí)例包括7-脫氧-多西他賽(docetaxol)，7，8-cyclopropataxanes，N-取代的2-azetidones，6，7-環(huán)氧紫杉醇，6，7-修飾的紫杉醇，10-去乙酰氧基紫杉醇，10-去乙酰基紫杉醇(來自10-去乙?；鶟{果赤霉素III)，紫杉醇的膦酰氧基和碳酸酯衍生物，紫杉醇2’，7-二(1，2-苯二羧酸鈉，10-去乙酰氧基-11，12-二氫紫杉醇-10，12(18)-二烯衍生物，10-去乙酰氧基紫杉醇，Protaxol(2’-和/或7-O-酯衍生物)，(2’-和/或7-O-碳酸酯衍生物)，紫杉醇側(cè)鏈的不對稱合成，氟紫杉醇，9-脫氧紫杉烷類，(13-乙酰基-9-脫氧漿果赤霉素III，9-脫氧紫杉醇，7-脫氧-9-脫氧紫杉醇，10-去乙酰氧基-7-脫氧-9-脫氧紫杉醇，含氫或乙酰基基團(tuán)和羥基和叔-丁氧基羰基氨基的衍生物，磺化的2’-丙烯酰紫杉醇和磺化的2’-O-酰基酸紫杉醇衍生物，琥珀酰紫杉醇，2’-γ-氨基丁?；仙即技姿狨?，2’-乙酰基紫杉醇，7-乙?；仙即迹?-甘氨酸氨基甲酸酯紫杉醇，2’-OH-7-PEG(5000)氨基甲酸酯紫杉醇，2’-苯甲?；?’，7-二苯甲?；仙即佳苌?，其它的前體藥物(2’-乙酰基紫杉醇；2’，7-二乙?；仙即迹?’琥珀酰紫杉醇；2’-(β-丙氨酰)-紫杉醇)；2’γ-氨基丁?；仙即技姿狨ィ?’-琥珀酰紫杉醇的乙二醇衍生物；2’戊二酰紫杉醇；2’-(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇；2’-2(N，N-二甲基氨基)丙?；?紫杉醇；2’鄰位羧基苯甲?；仙即?；紫杉醇的2’脂肪族的羧酸衍生物，前體藥物{2’(N，N-二乙基氨基丙?；?紫杉醇，2’(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，7(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，2’，7-二(N，N-二甲基甘氨酰)紫杉醇，7(N，N-二乙基氨基丙?；?紫杉醇，2’，7-二(N，N-二乙基氨基丙?；?紫杉醇，2’-(L-甘氨酰)紫杉醇，7-(L-甘氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-甘氨酰)紫杉醇，2’-(L-丙氨酰)紫杉醇，7-(L-丙氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-丙氨酰)紫杉醇，2-’(L-亮氨酰)紫杉醇，7-(L-亮氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-亮氨酰)紫杉醇，2’-(L-異亮氨酰)紫杉醇，7-(L-異亮氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-異亮氨酰)紫杉醇，2’(L-纈氨酰)紫杉醇，7-(L-纈氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-纈氨酰)紫杉醇，2’(L-苯丙氨酰)紫杉醇，7-(L-苯丙氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-苯丙氨酰)紫杉醇，2’(L-脯氨酰)紫杉醇，7-(L-脯氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-脯氨酰)紫杉醇，2’(L-賴氨酰)紫杉醇，7-(L-賴氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-賴氨酰)紫杉醇，2’(L-谷氨酰)紫杉醇，7-(L-谷氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-谷氨酰)紫杉醇，2’(L-精氨酰)紫杉醇，7-(L-精氨酰)紫杉醇，2’，7-二(L-精氨酰)紫杉醇}，具有修飾的苯基異絲氨酸側(cè)鏈的紫杉醇類似物，泰索帝，(N-去苯甲酰基-N-叔-(丁氧基羰基)-10-去乙?；仙即?，和紫杉烷類(例如，漿果赤霉素III，cephalomannine，10-去乙?；鶟{果赤霉素III，brevifoliol，yunantaxusin和紫杉素)；和其它紫杉烷類似物和衍生物，包括14-β-羥基-10去乙酰漿果赤霉素III，去苯甲?；?2-?；仙即佳苌?，苯甲酸酯紫杉醇衍生物，膦酰氧基和碳酸酯紫杉醇衍生物，磺化的2’-丙烯酰紫杉醇；磺化的2’-O-?；嶙仙即佳苌铮?8-位-取代的紫杉醇衍生物，氯化的紫杉醇類似物，C4甲氧基醚紫杉醇衍生物，亞磺酰胺紫杉烷衍生物，溴化的紫杉醇類似物，Girard紫杉烷衍生物，硝基苯基紫杉醇，10-去乙酰基化的取代的紫杉醇衍生物，14-β-羥基-10去乙酰基漿果赤霉素III紫杉烷衍生物，C7紫杉烷衍生物，C10紫杉烷衍生物，2-去苯甲?；?2-?；仙纪檠苌?，2-去苯甲酰基和-2-?；仙即佳苌?，攜帶新C2和C4官能團(tuán)的紫杉烷和漿果赤霉素III類似物，n-?；仙即碱愃莆?，10-去乙酰基漿果赤霉素III和衍生自10-去乙?；仙即糀、10-去乙?；仙即糂和10-去乙?；仙即嫉?0-去乙酰基漿果赤霉素III和7-保護(hù)的-10-去乙?；鶟{果赤霉素III衍生物，紫杉醇的苯甲酸酯衍生物，2-芳?；?4-?；仙即碱愃莆铮狨プ仙即碱愃莆?，2-芳?；?4-?；仙即碱愃莆锖?-脫氧紫杉醇和1-脫氧紫杉醇類似物。
在一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑是具有如下式(C1)的紫杉烷 其中灰色突出的部分是可以被取代的，未突出的部分是紫杉烷核心。希望存在側(cè)鏈(圖中標(biāo)記的“A”)以使化合物作為細(xì)胞周期抑制劑具有良好的活性。具有這種結(jié)構(gòu)的化合物的實(shí)例包括紫杉醇(Merck索引項(xiàng)7117)，多西他賽(泰索帝，Merck索引項(xiàng)3458)和3’-去苯基-3’-(4-硝基苯基)-N-去苯甲酰基-N-(叔-丁氧基羰基)-10-去乙?；仙即肌?br> 在一方面，適當(dāng)?shù)淖仙纪轭愔T如紫杉醇和它的類似物和衍生物公開于專利號5,440,056，其具有結(jié)構(gòu)(C2) 其中X可以是氧(紫杉醇)，氫(9-脫氧衍生物)，硫代?；?thioacyl)或二羥基前體；R1選自紫杉醇或泰索帝側(cè)鏈或式(C3)的烷?；?。

其中R7選自氫，烷基，苯基，烷氧基，氨基，苯氧基(取代的或未取代的)；R8選自氫，烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，苯基(取代的或未取代的)，α或β-萘基；并且R9選自氫，烷?；?，取代的烷酰基和氨基烷?；?；其中取代基指羥基，硫氫基，allalkoxyl，羧基，鹵素，硫代烷氧基，N，N-二甲基氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硝基和-OSO3H，和/或可以指包含這些取代的基團(tuán)；R2選自氫或含氧的基團(tuán)，諸如羥基，烷氧基(alkoyl)，烷酰氧基，氨基烷酰氧基和肽基烷酰氧基；R3選自氫或含氧的基團(tuán)，諸如羥基，烷氧基，烷酰氧基，氨基烷酰氧基和肽基烷酰氧基并且還可以是包含甲硅烷基的基團(tuán)或含硫的基團(tuán)；R4選自?；榛?，烷酰基，氨基烷?；?，肽烷酰基和芳?；籖5選自?；榛?，烷酰基，氨基烷酰基，肽基烷?；头减；籖6選自氫或含氧的基團(tuán)，諸如H，羥基，烷氧基，烷酰氧基，氨基烷酰氧基和肽基烷酰氧基。
在一方面，在本發(fā)明中用作細(xì)胞周期抑制劑的紫杉醇類似物和衍生物公開于PCT國際專利申請?zhí)朩O 93/10076。如在該出版物中所公開，所述類似物或衍生物應(yīng)該，如下式(式4)所示，具有在C13處與紫杉烷核連接的側(cè)鏈，從而賦予紫杉烷抗腫瘤活性。
WO 93/10076公開了紫杉烷核可以在除現(xiàn)有的甲基基團(tuán)之外的任何位置被取代。所述取代可以包括例如，氫，烷酰氧基，鏈烯?；趸?，芳酰基氧基。此外，橋氧基可以連接在標(biāo)記為2，4，9，10的碳上。同樣，氧雜環(huán)丁烷環(huán)可以連接在碳4和碳5位上。同樣，環(huán)氧乙烷可以連接在標(biāo)記為4的碳上。
在一方面，美國專利號5,440,056公開了在本發(fā)明中有用的基于該紫杉烷的細(xì)胞周期抑制劑，其公開9-脫氧紫杉烷類。這些是在上面顯示(式C4)的紫杉烷結(jié)構(gòu)中的標(biāo)記為9的碳上缺乏橋氧基的化合物。所述紫杉烷的環(huán)可以在標(biāo)記為1，7和10的碳上(獨(dú)立地)用H，OH，O-R，或O-CO-R取代，其中R是烷基或氨基烷基。同樣，它可以在標(biāo)記為2和4的碳上(獨(dú)立地)用芳?；?aryol)，烷?；?，氨基烷?；蛲榛鶊F(tuán)取代。式(C3)的側(cè)鏈可以在R7和R8(獨(dú)立地)用苯環(huán)，取代的苯環(huán)，直鏈烷烴/烯烴和包含H，O或N的基團(tuán)取代。R9可以用H或取代的或未取代的烷酰基基團(tuán)取代。
通常認(rèn)為紫杉烷，特別是紫杉醇通過充當(dāng)抗微管劑，更具體地作為穩(wěn)定劑來發(fā)揮作為細(xì)胞周期抑制劑的功能。已經(jīng)顯示這些化合物在增生性病癥的治療中是有效的，所述疾病包括非小細(xì)胞(NSC)肺癌；小細(xì)胞肺癌；乳腺癌；前列腺癌；子宮頸癌；子宮內(nèi)膜癌；頭部和頸部癌癥。
在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是長春花生物堿。長春花生物堿具有下列通用結(jié)構(gòu)。它們是吲哚-二氫吲哚二聚體。
如在美國專利號4,841,045和5,030,620中所公開，R1可以是甲酰基或甲基或備選地H。R1還可以是烷基基團(tuán)或醛取代的烷基(例如，CH2CHO)。R2典型地是CH3或NH2基團(tuán)。但是，其可以用低級烷基酯備選地取代或與二氫吲哚核連接的酯可以用其中R是NH2的C(O)-R，氨基酸酯或肽酯取代。R3典型地是C(O)CH3，CH3或H。備選地，蛋白質(zhì)片段可以通過雙官能團(tuán)諸如順丁烯二?；被醽磉B接。還可以對R3進(jìn)行取代以形成可以被進(jìn)一步取代的烷基酯。R4可以是-CH2-或單鍵。R5和R6可以是H，OH或低級烷基，典型地-CH2CH3?；蛘逺6和R7可以一起形成氧雜環(huán)丁烷環(huán)。R7可以備選地是H。另外的取代包括其中甲基被其它烷基取代和由此不飽和環(huán)可以通過加入側(cè)基如烷基，烯基，炔基，鹵素，酯基，酰胺基或氨基被衍生化的分子。
示范性的長春花生物堿是具有下列結(jié)構(gòu)的長春堿，長春新堿，硫酸長春新堿，長春地辛和長春瑞濱 R1R2R3R4R5長春堿 CH3CH3C(O)CH3OH CH2長春新堿CH2O CH3C(O)CH3OH CH2長春地辛CH3NH2H OH CH2長春瑞濱CH3CH3CH3H單鍵類似物典型地要求側(cè)基團(tuán)(陰影區(qū))來具有活性。認(rèn)為這些化合物通常是通過作為抗-微管劑，更具體地抑制聚合發(fā)揮作用來用作細(xì)胞周期抑制劑。已經(jīng)顯示這些化合物在治療增生性疾病中是有效的，所述疾病包括NSC肺癌；小細(xì)胞肺癌；乳腺癌；前列腺癌；腦癌；頭部和頸部癌癥；成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤；膀胱癌和陰莖癌；和軟組織肉瘤。
在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是喜樹堿，或它的類似物或衍生物。喜樹堿具有下面的通式結(jié)構(gòu) 在這個結(jié)構(gòu)中，X典型地是O，但是可以是其它基團(tuán)，例如，在21-內(nèi)酰胺衍生物中的NH。R1典型地是H或OH，但是可以是其它基團(tuán)，例如，末端羥基化的C1-3烷烴。R2典型地是H或包含氨基的基團(tuán)諸如(CH3)2NHCH2，但是可以是其它基團(tuán)例如NO2，NH2，鹵素(如例如在美國專利號5,552,156中公開)或包含這些基團(tuán)的短烷烴。R3典型地是H或短烷基諸如C2H5。R4典型地是H但是可以是其它基團(tuán)，例如具有R1的亞甲基二氧基。
示范性的喜樹堿化合物包括托泊替康，伊立替康(CPT-11)，9-氨基喜樹堿，21-內(nèi)酰胺-20(S)-喜樹堿，10，11-亞甲基二氧基喜樹堿，SN-38，9-硝基喜樹堿，10-羥基喜樹堿。示范性的化合物具有如下結(jié)構(gòu) R1R2R3喜樹堿 H H H托泊替康 OH (CH3)2NHCH2HSN-38OH H C2H5X對于大多數(shù)類似物是O，對于21-內(nèi)酰胺類似物是NH喜樹堿具有此處顯示的5個環(huán)。對于最大的活性和最小的毒性來說，標(biāo)記為E的環(huán)必須是完整的(內(nèi)酯而不是羧酸酯形式)。這些化合物有效作為細(xì)胞周期抑制劑，其中它們起拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑和/或DNA裂解劑的作用。已經(jīng)顯示它們在增生性疾病治療中是有效的，所述疾病包括，例如，NSC肺癌；小細(xì)胞肺癌和子宮頸癌。
在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是鬼臼毒素，或它的衍生物或類似物。這種類型的示范性化合物是具有如下結(jié)構(gòu)的依托泊苷或替尼泊苷
認(rèn)為這些化合物通過作為拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑和/或DNA裂解試劑來發(fā)揮細(xì)胞周期抑制劑的作用。已經(jīng)顯示它們作為抗增生試劑在例如，小細(xì)胞肺癌，前列腺癌和腦癌以及成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤中是有效的。
在另一個實(shí)施方案中，細(xì)胞周期抑制劑是蒽環(huán)霉素。蒽環(huán)霉素具有下面的通用結(jié)構(gòu)，其中R基團(tuán)可以是多種有機(jī)基團(tuán) 根據(jù)美國專利號5,594,158，合適的R基團(tuán)是R1是CH3或CH2OH；R2是daunosamine或H；R3和R4獨(dú)立地是OH，NO2，NH2，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，H或這些衍生出的基團(tuán)；R5-7都是H或R5和R6是H，R7和R8是烷基或鹵素，或反之R7和R8是H，R5和R6是烷基或鹵素。
根據(jù)美國專利號5,843,903，R2可以是共軛肽。根據(jù)美國專利號4,215,062和4,296,105，R5可以是OH或醚連接的烷基基團(tuán)。R1還可以通過非C(O)的基團(tuán)，諸如在其末端具有C(O)連接部分諸如-CH2CH(CH2-X)C(O)-R1的烷基或分支的烷基基團(tuán)，其中X是H或烷基基團(tuán)(見，例如，美國專利號4,215,062)。R2可以備選地是由官能團(tuán)＝N-NHC(O)-Y連接的基團(tuán)，其中Y是諸如苯基或取代的苯環(huán)的基團(tuán)。備選地R3可以是如下結(jié)構(gòu) 其中R9是在環(huán)平面內(nèi)或外的OH，或是第二個糖部分諸如R3。R10可以是H或與一個基團(tuán)諸如芳香基團(tuán)形成仲胺，所述芳香基團(tuán)是攜帶至少一個環(huán)氮的飽和或部分飽和的5元或6元雜環(huán)(見，美國專利號5,843,903)。備選地，R10可以衍生自氨基酸，其具有結(jié)構(gòu)-C(O)CH(NHR11)(R12)，其中R11是H，或與R12形成C3-4原子數(shù)的亞烷基。R12可以是H，烷基，氨基烷基，氨基，羥基，巰基，苯基，芐基或甲硫基(見美國專利號4,296,105)。
示范性蒽環(huán)霉素是多柔比星，柔紅霉素，伊達(dá)比星，表柔比星，吡柔比星，佐柔比星，和卡柔比星。合適的化合物可以具有如下結(jié)構(gòu) R1，R2，R3，多柔比星OCH3CH2OHOH在環(huán)平面外表柔比星OCH3CH2OHOH在環(huán)平面內(nèi)(多柔比星的4’差向異構(gòu)體)柔紅霉素OCH3CH3OH在環(huán)平面外伊達(dá)比星H CH3OH在環(huán)平面外吡柔比星 OCH3OH A佐柔比星 OCH3＝N-NHC(O)C6H5B卡柔比星 OH CH3B 其它合適的蒽環(huán)霉素是具有如下結(jié)構(gòu)的安曲霉素，米托蒽醌，美諾立爾，諾拉霉素，阿克拉霉素A，橄欖霉素A，色霉素A3和普卡霉素
R1R2R3R4橄欖霉素A COCH(CH3)2CH3COCH3H色霉素A3COCH3CH3COCH3CH3普卡霉素 H H H CH3認(rèn)為這些化合物通過作為拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑和/或通過DNA裂解劑來發(fā)揮作為細(xì)胞周期抑制劑的作用。已經(jīng)顯示它們在治療增生性疾病中是有效的，所述增生性疾病包括小細(xì)胞肺癌；乳腺癌；子宮內(nèi)膜癌；頭部和頸部癌癥；成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤；肝癌；膽管癌；胰島細(xì)胞癌；和膀胱癌；和軟組織肉瘤。
在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是鉑化合物。一般地，合適的鉑復(fù)合物可以是Pt(II)或Pt(IV)，并且具有這種基本結(jié)構(gòu) 其中X和Y是陰離子離去基團(tuán)諸如硫酸根，磷酸根，羧酸根，和鹵素；R1和R2是烷基，胺，氨基烷基，任何一個可以被進(jìn)一步取代的，并且基本上是惰性或橋連基團(tuán)。對Pt(II)復(fù)合物來說，Z1和Z2不存在。對Pt(1V)來說，Z1和Z2可以是陰離子的基團(tuán)諸如鹵素，羥基，羧酸根，酯，硫酸根或磷酸根。見，例如，美國專利號4,588,831和4,250,189。
合適的鉑復(fù)合物可以包含多個鉑原子。見，例如，美國專利號5,409,915和5,380,897。例如這種類型的雙鉑和三鉑復(fù)合物 示范性的鉑化合物是具有如下結(jié)構(gòu)的順鉑，卡鉑，奧沙利鉑，和米鉑 順鉑卡鉑 奧沙利 鉑米鉑認(rèn)為這些化合物通過結(jié)合DNA，即，通過作為DNA的烷化劑來發(fā)揮作為細(xì)胞周期抑制劑的作用。已經(jīng)顯示這些化合物在治療細(xì)胞增生性疾病中是有效的，所述疾病包括，例如，NSC肺癌；小細(xì)胞肺癌；乳腺癌；子宮頸癌；腦癌；頭部和頸部癌癥；食管癌；成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤癌癥；肝癌；膽管癌；膀胱癌；陰莖癌；和外陰癌和軟組織肉瘤。
在另一方面中，細(xì)胞周期抑制劑是亞硝基脲。亞硝基脲具有如下通用結(jié)構(gòu)(C5)，其中在下面顯示典型的R基團(tuán)。
R基團(tuán) 卡莫司汀雷莫司汀 洛莫司汀 福莫司汀尼莫司汀 氯脲菌素 鏈佐星其它合適的R基團(tuán)包括環(huán)烷烴，烷烴，鹵素取代的基團(tuán)，糖，芳基和雜芳基基團(tuán)，膦?；土蝓；鶊F(tuán)。如在美國專利號4,367,239中所公開，R可以適當(dāng)?shù)厥荂H2-C(X)(Y)(Z)，其中X和Y可以是下列基團(tuán)中的相同或不同成員苯基，或被基團(tuán)諸如鹵素，低級烷基(C1-4)，三氟甲基，氰基，苯基，環(huán)己基，低級烷氧基(C1-4)取代的苯基或環(huán)己基基團(tuán)。Z具有如下結(jié)構(gòu)-亞烷基-N-R1R2，其中R1和R2可以是如下基團(tuán)中的相同或不同成員低級烷基(C1-4)和芐基，或R1和R2一起可以形成飽和的5或6元雜環(huán)諸如吡咯烷，哌啶，嗎啉，硫代嗎啉，N-低級烷基哌嗪，其中雜環(huán)可以被低級烷基基團(tuán)任意取代。
如美國專利號6,096,923所公開，式(C5)的R和R’可以相同或不同，其中每個都可以是具有1-10個碳的取代或未取代的烴。取代可以包括烴基，鹵素，酯，酰胺，羧酸，醚，硫醚和醇基團(tuán)。如美國專利公開號4,472,379中所公開，式(C5)的R可以是酰胺鍵和吡喃糖結(jié)構(gòu)(例如，甲基2’-(N-(N-(2-氯乙基)-N-亞硝基-氨基甲?；鵠-甘氨酰]氨基-2’-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖苷)。如美國專利號4，150,146所公開，式(C5)中的R可以是2-6碳的烷基基團(tuán)并且可以被酯，硫?；蛄u基基團(tuán)取代。其還可以被羧酸或CONH2基團(tuán)取代。
示范性亞硝基脲是具有如下結(jié)構(gòu)的BCNU(卡莫司汀)，甲基-CCNU(司莫司汀)，CCNU(洛莫司汀)，雷莫司汀，尼莫司汀，氯脲菌素，福莫司汀，鏈佐星和鏈佐星 認(rèn)為這些亞硝基脲化合物通過結(jié)合DNA，即，通過作為DNA烷化劑來發(fā)揮作為細(xì)胞周期抑制劑的功能。已經(jīng)顯示這些細(xì)胞周期抑制劑在治療細(xì)胞增生性疾病諸如，例如胰島細(xì)胞癌；小細(xì)胞肺癌；黑色素瘤和腦癌中是有效的。
在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是硝基咪唑，其中示范性硝基咪唑是具有如下結(jié)構(gòu)的甲硝唑，芐硝唑，依他硝唑和米索硝唑
R1R2R3甲硝唑OH CH3NO2芐硝唑C(O)NHCH2-芐基 NO2H依他硝唑 CONHCH2CH2OH NO2H適當(dāng)?shù)南趸溥蚧衔镌?，例如，美國專利?,371,540和4,462,992中公開。
在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是葉酸拮抗劑，諸如甲氨蝶呤或它的衍生物或類似物，包括依達(dá)曲沙，三甲曲沙，雷替曲賽，吡曲克辛，二甲葉酸，拓優(yōu)得和蝶羅呤。甲氨蝶呤類似物具有如下通用結(jié)構(gòu) R基團(tuán)的身份可以選自有機(jī)基團(tuán)，特別是在美國專利號5,166,149和5,382,582中提出的那些基團(tuán)。例如，R1可以是N，R2可以是N或C(CH3)，R3和R’3可以是H或烷基，例如，CH3，R4可以是單鍵或NR，其中R是H或烷基基團(tuán)。R5，6，8可以是H，OCH3，或備選地，它們可以是鹵素或氫基團(tuán)。R7是下列通用結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈 其中對于甲氨蝶呤n＝1，對于蝶羅呤，n＝3。側(cè)鏈中的羧基基團(tuán)可以是酯化的或形成鹽諸如Zn2+鹽。R9和R10可以是NH2或可以由烷基取代的。
示范性的葉酸拮抗劑化合物具有如下結(jié)構(gòu)
R0R1R2R3R4R5R6R7R8甲氨蝶呤 NH2N NH N(CH3) H H A(n＝1) H依達(dá)曲沙 NH2N NH N(CH2CH3) H H A(n＝1) H三甲曲沙 NH2N C(CH3) H NH H OCH3OCH3OCH3蝶羅呤 NH2N NH N(CH3) H H A(n＝3) H二甲葉酸 OH N N CH3N(CH3) H H A(n＝1) H吡曲克辛 NH2N C(CH3)H 單鍵OCH3H H OCH3H 拓優(yōu)得認(rèn)為這些化合物通過作為葉酸的抗代謝物來發(fā)揮作為細(xì)胞周期抑制劑的功能。已經(jīng)顯示它們在治療細(xì)胞增生性疾病包括，例如，軟組織肉瘤，小細(xì)胞肺癌，乳腺癌，腦癌，頭部和頸部癌癥，膀胱癌，陰莖癌中是有效的。
在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是胞苷類似物，諸如阿糖胞苷或它的衍生物或類似物，其包括依諾他濱，F(xiàn)MdC((E(-2’-脫氧-2’-(氟亞甲基)胞苷)，吉西他濱，5-阿扎胞苷，安西他濱和6-氮尿苷。示范性化合物具有如下結(jié)構(gòu)
R1R2R3R4阿糖胞苷 HOH H CH依諾他濱 C(O)(CH2)20CH3OH H CH吉西他濱 HFF CH阿扎胞苷 HHOH NFMdC HCH2FH CH 安西他濱 6-氮尿苷認(rèn)為這些化合物通過作為嘧啶的抗代謝物來發(fā)揮作為細(xì)胞周期抑制劑的功能。已經(jīng)顯示這些化合物在治療細(xì)胞增生性疾病包括，例如胰腺癌，乳腺癌，子宮頸癌，NSC肺癌和膽管癌中是有效的。
在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是嘧啶類似物。在一方面，嘧啶類似物具有如下結(jié)構(gòu) 其中糖環(huán)上的2’，3’和5’位(分別是R2，R3和R4)可以是H，羥基，磷?；?見，例如，美國專利號4,086,417)或酯(見，例如，美國專利號3,894,000)。酯可以是烷基，環(huán)烷基，芳基或雜環(huán)/芳基類型的?？梢栽赗2或R2’處對2’碳進(jìn)行羥基化，另一個基團(tuán)是H。備選地，可以使用鹵素例如，氟或二氟胞苷諸如吉西他濱對2’碳進(jìn)行取代。備選地，糖可以被另一個雜環(huán)基團(tuán)諸如呋喃基或烷烴，烷基醚或連接烷烴的酰胺諸如C(O)NH(CH2)5CH3取代。2°胺可以被與酰胺連接的脂肪族?；?R1)(見，例如，美國專利號3,991,045)或尿烷(見，例如，美國專利號3,894,000)鍵進(jìn)行取代。還可以對其進(jìn)行進(jìn)一步的取代以形成季銨鹽。在嘧啶環(huán)上的R5可以是N或CR，其中R是H，包含鹵素的基團(tuán)或烷基(見，例如，美國專利號4,086,417)。R6和R7可以一起形成橋氧基或R6＝-NH-R1和R7＝H。R8是H或R7和R8一起形成雙鍵或R8可以是X，其中X是 具體的嘧啶類似物公開于美國專利號3,894,000(見，例如，2’-O-十六烷基-ara-胞苷，3’-O-苯甲酰基-ara-胞苷和多于10個的其它實(shí)例)；美國專利號3,991,045(見，例如，N4-?；?1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶，和許多如其中列出的?；鶊F(tuán)衍生物，諸如棕櫚?；?br> 在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是氟-嘧啶類似物，諸如5-氟尿嘧啶，或它的類似物或衍生物，包括卡莫氟，去氧氟尿苷，乙嘧替氟，替加氟和氟尿苷。示范性化合物具有如下結(jié)構(gòu) R1R25-氟尿嘧啶 H H卡莫氟 C(O)NH(CH2)5CH3H去氧氟尿苷 A1H氟尿苷 A2H
乙嘧替氟 CH2OCH2CH3B替加氟CH 其它的適當(dāng)?shù)姆奏ゎ愃莆锇?-FudR(5-氟-脫氧尿苷)或它的類似物或衍生物，包括5-碘代脫氧尿苷(5-ludR)，5-溴脫氧尿苷(5-BudR)，氟尿苷三磷酸(5-FUTP)和氟脫氧尿苷一磷酸(5-dFUMP)。示范性化合物具有如下結(jié)構(gòu) 5-氟-2’-脫氧尿苷R＝F5-溴-2’-脫氧尿苷R＝Br5-碘-2’-脫氧尿苷R＝I認(rèn)為這些化合物通過作為嘧啶的抗代謝物來發(fā)揮作為細(xì)胞周期抑制劑的功能。
在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是嘌呤類似物。嘌呤類似物具有如下結(jié)構(gòu)
其中X典型地是碳，R1是H，鹵素，胺或取代的苯基；R2是H，伯，仲胺或叔胺，含硫的基團(tuán)，典型地-SH，烷，環(huán)烷，雜環(huán)或糖；R3是H，糖(典型地呋喃糖或吡喃糖結(jié)構(gòu))，取代的糖或環(huán)或雜環(huán)烷烴或芳基基團(tuán)。這種類型的化合物見，例如，美國專利號5,602,140。
在噴司他丁的情況中，X-R2是-CH2CH(OH)-。在這種情況中，將第二個碳原子插入環(huán)上X與鄰近的氮原子之間。該X-N雙鍵成為單鍵。
美國專利號5,446,139描述了下式顯示的類型的適當(dāng)嘌呤類似物 其中在下列條件下，N表示氮，V，W，X，Z可以是碳或氮。環(huán)A在它的結(jié)構(gòu)中可以具有0-3個氮原子。如果在環(huán)A中存在兩個氮，一個必須是在W位上。如果僅有一個存在，其必須不在Q位上。V和Q不可同時是氮。Z和Q不可同時是氮。如果Z是氮，R3不存在。而且，R1-3獨(dú)立地是下述之一H，鹵素，C1-7烷基，C1-7烯基，羥基，巰基，C1-7烷基硫代，C1-7烷氧基，C2-7烯氧基，芳氧基，硝基，包含伯胺、仲胺或叔胺的基團(tuán)。R5-8是H或至多其中兩個位置上可以獨(dú)立地包含下述之一OH，鹵素，氰基，疊氮基，取代的氨基，R5和R7可以一起形成雙鍵。Y是H，C1-7烷基羰基或一、二、或三磷酸酯。
示范性的適當(dāng)?shù)泥堰暑愃莆锇?-巰基嘌呤，Thiguanosine，硫咪嘌呤，克拉屈濱，氟達(dá)拉濱，殺結(jié)核菌素，嘌羅霉素，Pentoxyfilline；其中這些化合物可以被任意磷酸化。
示范性化合物具有如下結(jié)構(gòu)
R1K2R36-巰基嘌呤 H SHHThioguanosineNH2SHB1硫咪嘌呤 NH2A H克拉屈濱 ClNH2B2氟達(dá)拉濱 F NH2B3嘌羅霉素 H N(CH3)2B4殺結(jié)核菌素 H NH2B1 Pentoxyfilline認(rèn)為這些化合物通過作為嘌呤的抗代謝物來發(fā)揮細(xì)胞周期抑制劑的功能。
在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是氮芥?？梢詫⒃S多已知的適合的氮芥在本發(fā)明中用作細(xì)胞周期抑制劑。還將適當(dāng)?shù)牡娣Q為環(huán)磷酰胺。
優(yōu)選的氮芥具有如下通用的結(jié)構(gòu) 其中A是 或-CH3或其它的烷，或鹵化的烷烴，典型地CH2CH(CH3)Cl，或多環(huán)的基團(tuán)諸如B，或取代的苯基諸如C或雜環(huán)基團(tuán)諸如D。
適合的氮芥公開于美國專利號3,808,297，其中A是 R1-2是H或CH2CH2Cl；R3是H或含氧的基團(tuán)諸如氫過氧基；并且R4可以是烷基，芳基，雜環(huán)基。
環(huán)的部分不需要是完整的。見，例如，美國專利號5,472,956，4,908,356，4,841,085，其中描述如下結(jié)構(gòu)類型 其中R1是H或CH2CH2Cl，并且R2-6是各種取代基團(tuán)。
示范性氮芥包括甲基氯乙胺，和它的類似物或衍生物，包括甲基氯乙胺氧化物氫氯化物，新氮芥和甘露莫司汀(鹵化的糖)。示范性化合物具有如下結(jié)構(gòu) R甲基氯乙胺CH3甲基氯乙胺氧化物HCl新氮芥CH2CH(CH3)Cl所述氮芥可以是環(huán)磷酰胺，異環(huán)磷酰胺，培磷酰胺，或Torofosfamide，其中這些化合物具有如下結(jié)構(gòu) R1R2R3環(huán)磷酰胺 H CH2CH2Cl H異環(huán)磷酰胺 CH2CH2Cl H H培磷酰胺 CH2CH2Cl H OOHTorofosfamide CH2CH2Cl CH2CH2Cl H氮芥可以是雌莫司汀或它的類似物或衍生物，包括苯芥膽甾醇，潑尼莫司汀和雌莫司汀PO4。因此，本發(fā)明的這些適當(dāng)?shù)牡骖愋偷募?xì)胞周期抑制劑具有如下結(jié)構(gòu) R雌莫司汀OH
苯芥膽甾醇C(CH3)(CH2)3CH(CH3)2 潑尼莫司汀所述氮芥可以是苯丁酸氮芥或它的類似物或衍生物，包括美法侖和Chlormaphazine。因此本發(fā)明適當(dāng)?shù)牡骖愋图?xì)胞周期抑制劑具有如下結(jié)構(gòu) R1R2R3苯丁酸氮芥CH2COOH H H美法侖COOH NH2HChlormaphazineH 一起形成苯環(huán)氮芥可以是尿嘧啶芥，其具有如下結(jié)構(gòu) 認(rèn)為氮芥通過用作DNA的烷化劑來發(fā)揮作為細(xì)胞周期的功能。
本發(fā)明的細(xì)胞周期抑制劑可以是羥基脲。羥基脲具有如下通式結(jié)構(gòu)
適當(dāng)?shù)牧u基脲公開于，例如，美國專利號6,080,874，其中R1是 并且R2具有1-4個碳的烷基基團(tuán)，R3是H，?；谆?，乙基和它們的混合物之一，諸如甲基醚。
其它適當(dāng)?shù)牧u基脲公開于，例如，美國專利號5,665,768中，其中R1是環(huán)烯烴基團(tuán)，例如N-(3-(5-(4-氟苯基硫)-呋喃基]-2-環(huán)戊烯-1-基]N-羥基脲。R2是H或具有1-4個碳的烷基基團(tuán)并且R3是H；X是H或陽離子。
其它適當(dāng)?shù)牧u基脲公開于美國專利號4,299,778中，其中R1是被一個或多個氟原子取代的苯基基團(tuán)；R2是環(huán)丙基基團(tuán)；并且R3和X是H。
其它適當(dāng)?shù)牧u基脲公開于，例如，美國專利號5,066,658中，其中R2和R3和鄰近的氮一起形成 其中m是1或2，n是0-2并且Y是烷基基團(tuán)。
在一方面，所述羥基脲具有如下結(jié)構(gòu) 羥基脲認(rèn)為羥基脲通過用于抑制DNA合成來發(fā)揮作為細(xì)胞周期抑制劑的功能。
在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑是博來霉素(Belomycin)，諸如博來霉素A2，其具有如下結(jié)構(gòu) R＝末端胺博采霉素博來霉素A2R＝(CH3)2S+(CH2)3NH-認(rèn)為博來霉素通過裂解DNA來發(fā)揮其作為細(xì)胞周期抑制劑的功能。已經(jīng)顯示它們在治療細(xì)胞增生性病諸如，例如陰莖癌中是有效的。
在另一個方面，所述細(xì)胞周期抑制劑是絲裂霉素，諸如絲裂霉素C，或它的類似物或衍生物，諸如甲基絲裂霉素。適當(dāng)?shù)幕衔锞哂腥缦陆Y(jié)構(gòu) 絲裂霉素CH甲基絲裂霉素 CH3(N-甲基絲裂霉素C)認(rèn)為這些化合物通過用作DNA烷化劑來發(fā)揮作為細(xì)胞周期抑制劑的功能。
在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是烷基磺酸鹽(酯)諸如白消安，或它的類似物或衍生物，諸如曲奧舒凡，英丙舒凡，哌泊舒凡，和哌泊溴烷。示范性化合物具有如下結(jié)構(gòu) R白消安 單鍵英丙舒凡-CH2-NH-CH2-哌泊舒凡 哌泊溴烷認(rèn)為這些化合物通過用作DNA烷化劑來發(fā)揮作為細(xì)胞周期抑制劑的功能。
在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是苯甲酰胺。在另一個方面中，細(xì)胞周期抑制劑是煙酰胺。這些化合物具有如下基本結(jié)構(gòu) 其中，X是O或S；A常見是NH2或其可以是OH或烷氧基基團(tuán)；B是N或C-P4，其中R4是H或連接醚的羥基化烷烴諸如OCH2CH2OH，該烷烴可以是直鏈的或支鏈的并且可以包含一個或多個羥基基團(tuán)。備選地，B可以是N-R5，在這種情況下，包括B的環(huán)上的雙鍵是一個單鍵。R5可以是H，和烷基或芳基基團(tuán)(見，例如，美國專利號4,258,052)；R2是H，OR6，SR6或NHR6，其中R6是一個烷基基團(tuán)；并且R3是H，低級烷基，連接醚的低級烷基諸如-O-Me或-O-乙基(見，例如，美國專利號5,215,738)。
適當(dāng)?shù)谋郊柞０坊衔锞哂腥缦陆Y(jié)構(gòu) 苯甲酰胺X＝O或SY＝H，OR，CH3，乙酰氧基Z＝H，OR，SR，NHRR＝烷基基團(tuán)其中另外的化合物公開于美國專利號5,215,738(列舉一些32種化合物)。
適當(dāng)?shù)臒燉０坊衔锞哂腥缦陆Y(jié)構(gòu) 煙酰胺X＝O或SZ＝H，OR，SR，NHRR＝烷基基團(tuán)其中另外的化合物公開于美國專利號5,215,738(列舉一些58種化合物，例如，5-OH煙酰胺，5-氨基煙酰胺，5-(2，3-二羥基丙氧基)煙酰胺)，并且化合物具有如下結(jié)構(gòu)
煙酰胺X＝O或S(僅描述O)A＝OH，NH2或烷氧基B＝OR＝烷基或芳基基團(tuán)和美國專利號4,258,052(列舉一些46種化合物，例如，1-甲基-6-酮-1，6-二氫煙酸)。
在一方面，細(xì)胞周期抑制劑是四嗪化合物，諸如替莫唑胺，或它的類似物或衍生物，包括達(dá)卡巴嗪。適當(dāng)?shù)幕衔锞哂腥缦陆Y(jié)構(gòu) 替莫唑胺 達(dá)卡巴嗪另一種適當(dāng)?shù)乃泥夯衔锸潜ò碗?，包括HCI和HBr鹽，其具有如下結(jié)構(gòu) 丙卡巴肼在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是放線菌素D，或這個家族的其它成員，包括放線菌素D，放線菌素C1，放線菌素C2，放線菌素C3，和放線菌素F1。適當(dāng)?shù)幕衔锞哂腥缦陆Y(jié)構(gòu)
R1K2K3放線菌素D(C1)D-Val D-Val單鍵放線菌素C2D-Val D-別異亮氨酸 O放線菌素C3D-別異亮氨酸 D-別異亮氨酸 O在另一個方面中，細(xì)胞周期抑制劑是吖丙啶化合物，諸如苯佐替派，或它的類似物或衍生物，包括美妥替哌，烏瑞替派，和卡波醌。適當(dāng)?shù)幕衔锞哂腥缦陆Y(jié)構(gòu) R1R2苯佐替派苯基H美妥替哌CH3CH3卡波醌烏瑞替派CH3H在另一方面，細(xì)胞周期抑制劑是鹵代的糖，諸如二溴衛(wèi)矛醇，或它的類似物或衍生物，包括二溴甘露醇和甘露莫司汀。適當(dāng)?shù)幕衔锞哂腥缦陆Y(jié)構(gòu)
二溴衛(wèi)矛醇二溴甘露醇 甘露莫司汀在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑是重氮化合物，諸如偶氮絲氨酸，或它的類似物或衍生物，包括6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸和5-重氮尿嘧啶(也是嘧啶類似物)。適當(dāng)?shù)幕衔锞哂腥缦陆Y(jié)構(gòu) R1R2偶氮絲氨酸O 單鍵6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸 單鍵 CH2按照本發(fā)明可以用作細(xì)胞周期抑制劑的其它化合物是帕折普汀；渥曼青霉素；甲氧氯普胺；RSU；Buthionine sulfoxime；姜黃；姜黃素；AG337，一種胸苷酸合酶抑制劑；左旋咪唑；香菇多糖，一種多糖；雷佐生，一種EDTA類似物；吲哚美辛；氯丙嗪；α和β干擾素；MnBOPP；釓替沙林；4-氨基-1，8-萘二胺(naphthalimide)；CGP的星孢素衍生物；和SR-2508。
因此，在一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑是DNA烷化劑。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑是抗-微管試劑。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑是拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑是DNA裂解劑。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑是一種抗代謝物。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑通過抑制腺苷脫氨基酶發(fā)揮功能(例如，作為嘌呤類似物)。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑通過抑制嘌呤環(huán)合成和/或作為核苷酸互變抑制劑發(fā)揮功能(例如，作為嘌呤類似物諸如巰基嘌呤)。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑通過抑制二氫葉酸還原和/或作為胸腺苷單磷酸阻斷物發(fā)揮功能(例如，甲氨蝶呤)。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑通過導(dǎo)致DNA損傷來發(fā)揮功能(例如，博來霉素)。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑通過作為DNA插入劑和/或RNA合成抑制作用來發(fā)揮功能(例如多柔比星)。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑通過抑制嘧啶合成來發(fā)揮功能(例如，N-膦?；阴；?L-天冬氨酸鹽(酯))。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑通過抑制核糖核苷酸來發(fā)揮功能(例如，羥基脲)。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑通過抑制胸苷單磷酸來發(fā)揮功能(例如，5-氟尿嘧啶)。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑通過抑制DNA合成來發(fā)揮功能(例如，阿糖胞苷)。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑通過導(dǎo)致DNA加合物的形成來發(fā)揮功能(例如，鉑化合物)。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑通過抑制蛋白質(zhì)合成來發(fā)揮功能(例如，L-天冬酰胺酶)。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑通過抑制微管功能來發(fā)揮功能(例如，紫杉烷類)。在另一方面，所述細(xì)胞周期抑制劑在圖16顯示的生物學(xué)途徑中的一個或多個步驟起作用。
在本發(fā)明中有用的另外的細(xì)胞周期抑制劑，以及對它們作用機(jī)制的討論，可以見于Hardman J.G.，Limbird L.E.Molinoff R.B.，Ruddon R.W.，Gilman A.G.編輯，Chemotherapy of Neoplastic Diseases in Goodman andGilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics第九版，McGraw-HillHealth Professions Division，New York，1996，第1225-1287頁。還見于美國專利號3,387,001；3,808,297；3,894,000；3,991,045；4,012,390；4,057,548；4,086,417；4,144,237；4,150,146；4,210,584；4,215,062；4,250,89；4,258,052；4,259,242；4,296,105；4,299,778；4,367,239；4,374,414；4,375,432；4,472,379；4,588,831；4,639,456；4,767,855；4,828,831；4,841,045；4,841,085；4,908,356；4,923,876；5,030,620；5,034,320；5,047,528；5,066,658；5,166,149；5,190,929；5,215,738；5,292,731；5,380,897；5,382,582；5,409,915；5,440,056；5,446,139；5,472,956；5,527,905；5,552,156；5,594,158；5,602,140；5,665,768；5,843,903；6,080,874；6,096,923；和RE030561(如上所示，將所有這些全部內(nèi)容并入作為參考)。
還可以將許多多肽，蛋白質(zhì)和肽，以及編碼這些蛋白質(zhì)的核酸在治療上用作細(xì)胞周期抑制劑。這可以通過由適當(dāng)?shù)妮d體或編碼細(xì)胞周期抑制劑的基因傳遞載體的傳遞來實(shí)現(xiàn)(Walther&Stein，Drugs 60(2)249-71，2000年8月；Kim等.，Archives of Pharmacal Res.24(1)1-15，2001年2月；和Anwer等，Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 17(4)377-424，2000。編碼調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的蛋白的基因包括INK4家族的基因(US5,889,169；US 6,033,847)，ARF-p19(US 5,723,313)，p21WAF1/CIP1和p27KIP1(WO 95/13375；WO 98/35022)，p27KIP1(WO97/38091)，p57KIP2(US6,025,480)，ATM/ATR(WO 99/04266)，Gadd 45(US 5,858,679)，Myt1(US5,744,349)，Wee1(WO 99/49061)smad 3和smad 4(US 6,100,032)，14-3-3σ(WO 9931240)，GSK3β(Stambolic，V.和Woodgett，J.R.，Biochem Journal303701-704，1994)，HDAC-1(Furukawa，Y等，Cytogenet.Cell Genet.73130-133，1996；Taunton，J.等，Science 272408-411，1996)，PTEN(WO99/02704)，p53(美國5,532,220)，p33ING1(美國5.986.078)，成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤(EPO 390530)，和NF-1(WO 9200387)。
可以使用廣泛多樣的基因傳遞載體來傳遞和表達(dá)本文所述的蛋白，包括例如病毒載體諸如反轉(zhuǎn)錄病毒載體(例如，美國專利號5,591,624，5,716,832，5,817,491，5,856,185，5,888,502，6,013,517和6,133,029；以及反轉(zhuǎn)錄病毒載體的亞類諸如慢病毒屬載體(例如，PCT公開號WO00/66759，WO 00/00600，WO 99/24465，WO 98/51810，WO 99/51754，WO 99/31251，WO 99/30742，和WO 99/15641))，基于甲病毒屬的病毒系統(tǒng)(例如，美國專利號5,789,245，5,814,482，5,843,723和6,015,686)，基于腺相關(guān)病毒的系統(tǒng)(例如，美國專利號6,221,646，6,180,613，6,165,781，6,156,303，6,153,436，6,093,570，6,040,183，5,989,540，5,856,152和5,587,308)和基于腺病毒的系統(tǒng)(例如，美國專利號6,210,939，6,210,922，6,203,975，6,194,191，6,140,087，6,113,913，6,080,569，6,063,622，6,040,174，6,033,908，6,033,885，6,020,191，6,020,172，5,994,128和5,994,106)，基于皰疹病毒的或’擴(kuò)增子’的系統(tǒng)(例如，美國專利號5,928,913，5,501,979，5,830,727，5,661,033，4,996,152和5,965,441)和基于“裸DNA”的系統(tǒng)(例如，美國專利號5,580,859和5,910,488)(如上所示，將所有內(nèi)容全部并入作為參考)。
在本發(fā)明一個方面，可以將核酶或反義序列(以及可以傳遞這些序列的基因治療載體)用作細(xì)胞周期抑制劑。將這些抑制劑的一個代表性實(shí)例公開在PCT公開號WO 00/32765(將其，如上所示，全體并入作為參考)。
5.細(xì)胞周期蛋白依賴性的蛋白激酶抑制劑在另一個實(shí)施方案中，藥學(xué)活性化合物是細(xì)胞周期蛋白依賴性的蛋白激酶抑制劑(例如，R-roscovitine，CYC-101，CYC-103，CYC-400，MX-7065，alvocidib(4H-1-苯并吡喃-4-酮，2-(2-氯苯基)-5，7-二羥基-8-(3-羥基-1-甲基-4-哌啶基)-，順式-(-)-[CAS])，SU-9516，AG-12275，PD-0166285，CGP-79807，fascaplysin，GW-8510(苯磺酰胺，4-(((Z)-(6，7-二氫-7-氧代-8H-吡咯[2，3-g]苯并噻唑-8-烯基)甲基]氨基)-N-(3-羥基-2，2-二甲基丙基)-[CAS])，GW-491619，靛玉紅3’monoxime，GW8510)，或它的類似物或衍生物。
6.EGF(表皮生長因子)受體激酶抑制劑在另一個實(shí)施方案中，藥學(xué)活性化合物是EGF(表皮生長因子)激酶抑制劑(例如，erlotinib(4-喹唑啉胺，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)-，一氫氯化物[CAS])，Viatris，癌基因抑活藥(erbstatin)，BIBX-1382，gefitinib(4-喹唑啉胺，N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-(4-嗎啉基)丙氧基)[CAS]))，或它的類似物或衍生物。
7.彈性蛋白酶抑制劑在另一個實(shí)施方案中，藥學(xué)活性化合物是彈性蛋白酶抑制劑(例如，ONO-6818，西維來司他氫氧化鈉(甘氨酸，N-(2-((((4-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)苯基)磺?；?氨基)苯甲?；?-[CAS])，厄多司坦(乙酸，((2-氧代-2-[(四氫-2-氧代-3-噻吩基)氨基]乙基)硫代)-[CAS])，MDL-100948A，MDL-104238(N-(4-(4-嗎啉基羰基)苯甲?；?-L-纈氨酰-N’-(3，3，4，4，4-五氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丁基)-L-2-azetamide)，MDL-27324(L-脯氨酰胺(Prolinamide)，N-((5-(二甲基氨基)-1-萘基)磺?；?-L-丙氨酰-L-丙氨酰-N-[3，3，3-三氟-1-(1-甲基乙基)-2-氧代丙基]-，(S)-[CAS])，SR-26831(噻吩并[3，2-c]吡啶鎓，5-((2-氯苯基)甲基)-2-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)-4，5，6，7-四氫-5-羥基-[CAS])，Win-68794，Win-63110，SSR-69071(2-(9(2-哌啶子基乙氧基)-4-氧代-4H-吡啶并(1，2-a)嘧啶-2-基氧基甲基)-4-(1-甲基乙基)-6-甲氧基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮-1，1-二氧化物)，(N(α)-(1-adamantyl磺?；?N(ε)-琥珀?；?L-賴氨酰-L-脯氨酰-L-纈氨醛(valinal))，Ro-31-3537(N α-(1-金剛烷磺酰基)N-(4-羧基苯甲?；?-L-賴氨酰-丙氨酰-L-纈氨醛)，R-665，F(xiàn)CE-28204，((6R，7R)-2-(芐氧基)-7-甲氧基-3-甲基-4-三甲基乙酰-3-頭孢菌素(cephem)1，1-二氧化物)，1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮，2-(2，4-二硝基苯基)-，1，1-二氧化物[CAS]，L-658758(L-脯氨酸，1-((3-((乙酰氧基)甲基)-7-甲氧基-8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-基)羰基)-，S，S-二氧化物，(6R-順式)-[CAS])，L-659286(四氫吡咯，1-((7-甲氧基-8-氧代-3-(((1，2，5，6-四氫-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫代)甲基)-5-硫代(thia)-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-基)羰基)-，S，S-二氧化物，(6R-順式)-[CAS])，L-680833(苯乙酸，4-((3，3-二乙基-1-(((1-(4-甲基苯基)丁基)氨基)羰基)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基)氧)-，(S-(R*，S*)]-[CAS]))，或它的類似物或衍生物。
8.Xa因子抑制劑在另一個實(shí)施方案中，藥學(xué)活性化合物是Xa因子抑制劑(例如，CY-222，磺達(dá)肝素鈉(α-D-吡喃葡糖苷，甲基O-2-脫氧-6-O-磺基-2-(磺基氨基)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-O-β-D-glucopyranuronosyl-(1-4)-O-2-脫氧-3，6-二-O-磺基-2-(磺基氨基)-α-D-吡喃葡糖基-(1-4)-O-2-O-磺基-α-L-idopyranuronosyl-(1-4)-2-脫氧-2-(磺基氨基)-，6-(硫酸氫鹽)[CAS])，danaparoid sodium)，或它的類似物或衍生物。
9.法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑在另一個實(shí)施方案中，藥學(xué)活性化合物是法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(例如，二氯benzoprim(2，4-二氨基-5-(4-(3，4-二氯芐基氨基)-3-硝基苯基)-6-乙基嘧啶)，B-581，B-956(N-(8(R)-氨基-2(S)-芐基-5(S)-異丙基-9-硫烷基-3(Z)，6(E)-壬二烯?；?nonadienoyl))-L-甲硫氨酸)，OSI-754，紫蘇基醇(1-環(huán)己烯-1-甲醇，4-(1-甲基乙烯基)-[CAS]，RPR-114334，lonafarnib(1-哌啶羧酰胺，4-(2-(4-((11R)-3，10-二溴代-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并(5，6)環(huán)庚并(1，2-b)吡啶-11-基)-1-哌啶基)-2-氧代乙基)-[CAS])，Sch-48755，Sch-226374，(7，8-二氯-5H-二苯并(b，e)(1，4)二氮雜-11-基)-吡啶-3-基甲基胺，J-104126，L-639749，L-731734(戊烷酰胺，2-((2-((2-氨基-3-巰基丙基)氨基)-3-甲基戊基)氨基)-3-甲基-N-(四氫-2-氧代-3-呋喃基)-，(3S-(3R*(2R*(2R*(S*)，3S*)，3R*)))-[CAS])，L-744832(丁酸，2-((2-((2-((2-氨基-3-巰基丙基)氨基)-3-甲基戊基)氧基)-1-氧代-3-苯基丙基)氨基)-4-(甲基磺酰基)-，1-甲基乙基酯，(2S-(1(R*(R*))，2R*(S*)，3R*))-[CAS])，L-745631(1-哌嗪丙硫醇，β-氨基-2-(2-甲氧基乙基)-4-(1-萘基羰基)-，((βR，2S)-[CAS])，N-乙?；?N-萘基甲基-2(S)-((1-(4-氰基芐基)-1H-咪唑-5-基)乙?；鵠氨基-3(S)-甲基戊胺，(2α)-2-羥基-24，25-dihydroxylanost-8-烯-3-酮，BMS-316810，UCF-1-C(2，4-癸二烯酰胺，N-(5-羥基-5-(7-((2-羥基-5-氧代-1-環(huán)戊烯-1-基)氨基-氧代-1，3，5-庚三烯基)-2-氧代-7-氧雜二環(huán)(4.1.0)庚-3-烯-3-基)2，4，6-三甲基，(1S-(1α，3(2E，4E，6S*)，5α，5(1E，3E，5E)，6α))-[CAS]，UCF-116-B，或它的類似物或衍生物。
10.血纖蛋白原拮抗劑在另一個實(shí)施方案中，藥學(xué)活性化合物是血纖蛋白原拮抗劑(例如，2(S)-((p-甲苯磺酰基)氨基)-3-(((5，6，7，8-四氫-4-氧代-5-(2-(哌啶-4-基)乙基-4H-吡唑并(pyrazolo)-(1，5-a)(1，4]二氮雜-2-基]羰基]-氨基]丙酸，鏈激酶(激酶(活化-酶)，鏈霉-[CAS])，尿激酶(激酶(活化-酶)，尿-[CAS])，維溶酶原激活物，帕米普酶，孟替普酶，heberkinase，anistreplase，阿替普酶，前-尿激酶，picotamide(1，3-苯二羧酰胺，4-甲氧基-N，N’-二(3-吡啶基甲基)-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
11.鳥苷酸環(huán)化酶刺激物在另一個實(shí)施方案中，藥學(xué)活性化合物是鳥苷酸環(huán)化酶刺激物(例如，異山梨醇-5-一硝酸鹽(酯)(D-山梨醇，1，43，6-雙脫水-，5-硝酸鹽(酯)[CAS]，或它的類似物或衍生物。
12.熱休克蛋白90拮抗劑在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是熱休克蛋白90拮抗劑(例如，格爾德霉素；NSC-33050(17-烯丙基氨基格爾德霉素)，利福布汀(利福霉素XIV，1’，4-二脫氫-1-脫氧-1，4-二氫-5’-(2-甲基丙基)-1-氧代-[CAS])，17AAG)，或它的類似物或衍生物。
13.HMGCoA還原酶抑制劑在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是HMGCoA還原酶抑制劑(例如，BCP-671，BB-476，氟伐他汀(6-庚烯酸，7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羥基-，一鈉鹽，(R*，S*-(E))-(±)-[CAS])，達(dá)伐他汀(2H-吡喃-2-酮，6-2-(2-(2-(4-氟-3-甲基苯基)-4，4，6，6-四甲基-1-環(huán)己烯-1-基)乙烯基)四氫)-4-羥基-，(4α，6β(E))-(+/-)-[CAS])，glenvastatin(2H-吡喃-2-酮，6-(2-(4-(4-氟苯基)-2-(1-甲基乙基)-6-苯基-3-吡啶基)乙烯基)四氫-4-羥基-，(4R-(4α，6β(E)))-[CAS])，S-2468，N-(1-氧代十二烷基)-4α，10-二甲基-8-氮雜-反式-萘烷-3β-醇，阿托伐他汀鈣(1H-吡咯-1-庚酸，2-(4-氟苯基)-β，δ-二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-((苯基氨基)羰基)-，鈣鹽(R-(R*，R*))-[CAS])，CP-83101(6，8-壬二烯酸，3，5-二羥基-9，9-二苯基-，甲基酯，(R*，S*-(E))-(+/-)-[CAS])，普伐他汀(1-萘庚酸，1，2，6，7，8，8a-六氫-β，δ，6-三羥基-2-甲基-8-(2-甲基-1-氧代丁氧基)-，一鈉鹽，(1S-(1α(βS*，δS*)，2α，6α，8β(R*)，8a α))-[CAS])，U-20685，匹伐他汀(6-庚烯酸，7-(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基)-3，5二羥基-，鈣鹽(2∶1)，(S-(R*，S*-(E)))-[CAS])，N-((1-甲基丙基)羰基)-8-[2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基]-過氫-異喹啉，二氫洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氫-3，7-二甲基-8-(2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基酯(1α(R*)，3α，4α，7β，8β(2S*，4S*)，8αβ))-[CAS])，HBS-107，二氫洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，4，4a，7，8，8a-八氫-3，7-二甲基-8-(2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘基酯(1α(R*)，3α，4α，7β，8β(2S*，4S*)，8a β))-[CAS])，L-669262(丁酸，2，2-二甲基-，1，2，6，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-6-氧代-8-(2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘烯基(1S-[1α，7β，8β(2S*，4S*)，8αβ])-[CAS])，辛伐他汀(丁酸，2，2-二甲基-，1，2，3，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-(2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘烯基酯，(1S-(1α，3α，7β，8β(2S*，4S*)，8αβ))-[CAS])，rosuvastatin calcium(6-庚烯酸，7-(4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-(甲基(甲基磺酰基)氨基)-5-嘧啶基)-3，5-二羥基-鈣鹽(2∶1)(S-(R*，S*-(E)))[CAS])，美格魯托(2-羥基-2-甲基-1，3-丙二羧酸)，洛伐他汀(丁酸，2-甲基-，1，2，3，7，8，8a-六氫-3，7-二甲基-8-(2-(四氫-4-羥基-6-氧代-2H-吡喃-2-基)乙基)-1-萘烯基酯，(1S-(1.α.(R*)，3α，7β，8β(2S*，4S*)，8αβ]]-[CAS]))，或它的類似物或衍生物。
14.氫化乳清酸脫氫酶抑制劑在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是氫化乳清酸脫氫酶抑制劑(例如，來氟米特(4-異噁唑羧酰胺(carboxamide)，5-甲基-N-4-(三氟甲基)苯基]-[CAS])，拉氟莫司(2-丙烯酰胺(Propenamide)，2-氰基-3-環(huán)丙基-3-羥基-N-(3-甲基-4(三氟甲基)苯基)-，(Z)-[CAS]))，或它的類似物或衍生物。
15.IKK2抑制劑在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是IKK2抑制劑(例如，MLN-120B，SPC-839)，或它的類似物或衍生物。
16.IL-1，ICE和IRAK拮抗劑在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是IL-1，ICE((芳基)酰氧基甲基酮)和IRAK拮抗劑(例如，VX-765(Vertex Pharmaceuticals CambridgeInc.，MA)，VX-740(Vertex Pharmaceuticals Inc.)，E-5090(2-丙酸，3-(5-乙基-4-羥基-3-甲氧基-1-萘烯基)-2-甲基-，(Z)-[CAS])，CH-164，CH-172，CH-490，AMG-719，iguratimod(N-(3-(甲?；被?-4-氧代-6-苯氧基-4H-色烯(chromen)-7-基)甲磺酰胺)，AV94-88，pralnacasan(6H-噠嗪并(Pyridazino)(1，2-a)(1，2)二氮雜-1-羧酰胺，N-((2R，3S)-2-乙氧基四氫-5-氧代-3-呋喃基)八氫-9-((1-異喹啉基羰基)氨基)-6，10-二氧代-，(1S，9S)-[CAS])，(2S-順式)-5-(芐氧基羰基氨基-1，2，4，5，6，7-六氫-4-(氧代氮雜并(3，2，1-hi)吲哚-2-羰基)-氨基)-4-氧代丁酸，AVE-9488，Esonarimod(苯丁酸，α-((乙酰基硫代)甲基)-4-甲基-γ-氧代-[CAS])，Taisho Pharmaceutical Co.，Ltd.，日本)，pralnacasan(6H-噠嗪并(1，2-a)(1，2)二氮雜-1-羧酰胺，N-((2R，3S)-2-乙氧基四氫-5-氧代-3-呋喃基)八氫-9-((1-異喹啉基羰基)氨基)-6，10-二氧代-，(1S，9S)-[CAS]，氨甲環(huán)酸(環(huán)己烷羧酸，4-(氨基甲基)-，反式-[CAS])，Win-72052，氯馬扎利(Ro-31-3948)(丙酸，2-((2-(4-氯苯基)-4-甲基-5-噁唑基)甲氧基)-2-甲基-[CAS])，PD-163594，SDZ-224-015(L-丙氨酰胺N-((苯基甲氧基)羰基)-L-纈氨酰-N-((1S)-3-((2，6-二氯苯甲?；?氧基)-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-氧代丙基)-[CAS])，L-709049(L-丙氨酰胺，N-乙?；?L-酪氨酰-L-纈氨酰-N-(2-羧基-1-甲酰乙基)-，(S)-[CAS])，TA-383(1H-咪唑)，2-(4-氯苯基)-4，5-二氫-4，5-二苯基-，一氫氯化物，順式-[CAS])，EI-1507-1(6a，12a-環(huán)氧苯(a)蒽)-1，12(2H，7H)-二酮，3，4-二氫-3，7-二羥基-8-甲氧基-3-甲基-[CAS])，乙基4-(3，4-二甲氧基苯基)-6，7-二甲氧基-2-(1，2，4-三唑-1-基甲基)喹啉-3-羧酸鹽(酯)，EI-1941-1，TJ-114，阿那白滯素(白細(xì)胞介素1受體拮抗劑(人同工型x還原的)，N2-L-甲硫氨?；?[CAS]))，或它的類似物或衍生物。
17.IL-4激動劑在另一個實(shí)施方案中，藥學(xué)活性化合物是IL-4激動劑(例如，glatiramiracetate(L-谷氨酸，具有L-丙氨酸、L-賴氨酸和L-酪氨酸的聚合物，乙酸酯(鹽)[CAS]))，或它的類似物或衍生物。
18.免疫調(diào)節(jié)劑在另一個實(shí)施方案中，藥學(xué)活性化合物是免疫調(diào)節(jié)劑(例如Biolimus，來氟米特(1eflunamide)，ABT-578，甲基氨基磺酸3-(2-甲氧基苯氧基)-2-(((甲基氨基)磺酰基)氧基)丙基酯，西羅莫司，CCI-779(雷帕霉素42-(3-羥基-2-(羥基甲基)-2-甲基丙酸酯)[CAS])，LF-15-0195，NPCl5669(L-亮氨酸，N-(((2，7-二甲基-9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-[CAS])，NPC-15670(L-亮氨酸，N-(((4，5-二甲基-9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-[CAS])，NPC-16570(4-(2-(芴-9-基)乙氧基-羰基)氨基苯甲酸)，磺磷酰胺(乙醇，2-((3-(2-氯乙基)四氫-2H-1，3，2-oxazaphosphorin-2-基)氨基)-，甲磺酸鹽(酯)，P-氧化物[CAS]，曲培莫司(2-(N-[4-(3-氨基丙基氨基)丁基]氨基甲?；趸?-N-(6-胍基己基)乙酰胺)，4-[2-芴-9-基]乙氧基羰基氨基)-苯并-異羥肟酸，laquinimod，PBI-1411，硫唑嘌呤(6-((1-甲基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)硫代)-1H-嘌呤)，PBI0032，倍氯米松，MDL-28842(9H-嘌呤-6-胺，9-(5-脫氧-5-氟-β-D-蘇-pent-4-enofuranosyl)-，(Z)-[CAS])，F(xiàn)K-788，AVE-1726，ZK-90695，ZK-90695，Ro-54864，didemnin-B，lllinois(DidemninA，N-(1-(2-羥基-1-氧代丙基)-L-脯氨酰)，(S)-[CAS])，SDZ-62-826(Ethanaminium，2-((羥基[[1-[(八癸氧基)羰基]-3-哌啶基]甲氧基]氧膦基)氧己)-N，N，N-三甲基-，內(nèi)鹽[CAS])，argyrin B((4S，7S，13R，22R)-13-乙基-4-(1H-吲哚-3-基甲基)-7-(4-甲氧基-1H-吲哚-3-基甲基)18，22-二甲基-16-甲基-烯-24-硫代(thia)-3，6，9，12，15，18，21，26-八氮雜雙環(huán)[21.2.1]-二十六-1(25)，23(26)-雙烯烴-2，5，8，11，14，17，20-庚酮[CAS])，依維莫司(雷帕霉素，42-O-(2-羥基乙基)-[CAS])，SAR-943，L-687795，6-((4-氯苯基亞硫?；?-2，3-二氫-2-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-3-氧代-4-噠嗪腈，91Y78(1H-咪唑(4，5-c)吡啶-4-胺，1-β-D-呋喃核糖基-[CAS])，金諾芬(金，(1-硫代-β-D-吡喃葡萄糖2，3，4，6-四乙酸根合-S)(三乙基膦)-[CAS])，27-O-去甲基雷帕霉素，替潑尼旦(Androsta-1，4-二烯-3-酮，17-(乙硫基)-9-氟-11-羥基-17-(甲硫基)-，(11β，17α)-[CAS])，AI-402，LY-178002(4-噻唑烷酮，5-((3，5-二(1，1-二甲基乙基)-4-羥基苯基)亞甲基)-[CAS])，SM-8849(2-噻唑胺，4-(1-(2-氟[1，1’二苯基]-4-基)乙基)-N-甲基-[CAS])，piceatannol，白藜蘆醇(resveratrol)，曲安西龍丙酮化合物(pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，21-二羥基-16，17-[(1-甲基亞乙基)雙(氧)]-，(11β，16α)-[CAS]，環(huán)孢素(環(huán)孢素A-[CAS])，他克莫司(15，19-環(huán)氧-3H-吡啶并(2，1-c)(1，4)oxoazacyclotricosine-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氫-5，19-二羥基-3-(2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基)-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-8-(2-丙烯基)-，(3S-(3R*(E(1S*，3S*，4S*))，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*))-[CAS])，胍立莫司(2-庚酰胺，7-((氨基亞氨基甲基)氨基)-N-(2-((4-((3-氨基丙基)氨基)丁基)氨基)-1-羥基-2-氧代乙基)-，(+/-)-[CAS])，替可的松匹伐酯(Pregn-4-烯-3，20-二酮，21-((2，2-二甲基-1-氧代丙基)硫代)-11，17-二羥基-，(11β)-[CAS]，alefacept(1-92LFA-3(抗原)(人)具有免疫球蛋白G1(人鉸合部-CH2-CH3γ1-鏈)的融合蛋白，二聚體)，丙酸鹵倍他索(pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，21-氯-6，9-二氟-11-羥基-16-甲基-17-(1-氧代丙氧基)-，(6α，11β，16β)-[CAS])，伊洛前列素氨丁三醇(戊酸，5-(六氫-5-羥基-4-(3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基)-2(1H)-pentalenylidene基)-[CAS])，貝前列素(1H-環(huán)戊二烯并(b)苯并呋喃-5-丁酸)，2，3，3a，8b-四氫-2-羥基-1-(3-羥基-4-甲基-1-辛烯-6-基炔基)-[CAS])，利美索龍(Androsta-1，4-二烯-3-酮，11-羥基-16，17-二甲基-17-(1-氧代丙基)-，(11β，16α，17β)-[CAS])，地塞米松(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，17，21-三羥基-16-甲基-，(11β，16α)-[CAS])，舒林酸(順式-5-氟-2-甲基-1-((p-甲基亞硫?；?亞芐基)茚并-3-乙酸)，丙谷美辛(1H-吲哚-3-乙酸，1-(4-氯苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-，2-(4-(3-((4-(苯甲?；被?-5-(二丙基氨基)-1，5-二氧代戊基)氧基)丙基)-1-哌嗪基)乙基酯，(+/-)-[CAS])，二丙酸阿氯米松(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，7-氯-11-羥基-16-甲基-17，21-二(1-氧代丙氧基)-，(7α，11β，16α)-[CAS])，吡美莫司(15，19-環(huán)氧-3H-吡啶并(2，1-c)(1，4)oxaazacyclotricosine-1，7，20，21(4H，23H)-四酮，3-(2-(4-氯-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基)-8-乙基-5，6，8，11，12，13，14，15，16，17，18，19，24，25，26，26a-十六氫-5，19-二羥基-14，16-二甲氧基-4，10，12，18-四甲基-，(3S-(3R*(E(1S*，3S*，4R*))，4S*，5R*，8S*，9E，12R*，14R*，15S*，16R*，18S*，19S*，26aR*))-[CAS])，氫化可的松-17-丁酸酯(鹽)(Pregn-4-烯-3，20-二酮，11，21-二羥基-17-(1-氧代丁氧基)-，(11β)-[CAS])，米托蒽醌(9，10-蒽二酮，1，4-二羥基-5，8-二((2-((22-羥基乙基)氨基)乙基)氨基)-[CAS])，咪唑立賓(1H-咪唑-4-羧酰胺，5-羥基-1-β-D-呋喃核糖基-[CAS])，潑尼卡酯(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，17-((乙氧基羰基)氧基)-11-羥基-21-(1-氧代丙氧基)-，(11β)-[CAS])，氯苯扎利(苯甲酸，2-((2-羧基苯基)氨基)-4-氯-[CAS])，葡美辛(D-葡萄糖，2-(((1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙?；?氨基)-2-脫氧-[CAS])，氟可龍一水合物((6α)-氟-16α-methylpregna-1，4-二烯11β，21-二醇-3，20-二酮)，氯可丁酯(Pregna-1，4-二烯-21-酸，6-氟-11-羥基-16-甲基-3，20-二氧代-，丁基酯，(6α，11β，16α)-[CAS])，二氟潑尼酯(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，21-(乙酰氧基)-6，9-二氟-11-羥基-17-(1-氧代丁氧基)-，(6α，11β)-[CAS])，雙醋二氟拉松(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，17，21-二乙酰氧基)-6，9-二氟-11-羥基-16-甲基-，(6α，11β，16β)-[CAS])，戊酸地塞米松(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，9-氟-11，21-二羥基-16-甲基-17-((1-氧代戊基)氧基)-，(11β，16α)-[CAS])，甲潑尼龍，丙酸地潑羅酮(Pregna-1，4-二烯-3，20-二酮，11-羥基-17-(1-氧代丙氧基)-，(11.β.)-[CAS])，布西拉明(L-半胱氨酸，N-(2-巰基-2-甲基-1-氧代丙基)-[CAS])，安西奈德(苯乙酸，2-氨基-3-苯甲?；?，一鈉鹽，一水合物[CAS])，阿西美辛(1H-吲哚-3-乙酸，1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-，羧甲基酯[CAS]))，或它的類似物或衍生物。此外，雷帕霉素的類似物包括他克莫司和它的衍生物(例如，EP0184162B1和美國專利號6,258,823)依維莫司和它的衍生物(例如，美國專利號5,665,772)。西羅莫司的類似物和衍生物的另外代表性實(shí)例包括ABT-578，并且其它的可以見于下列PCT公開號WO9710502，WO9641807，WO9635423，WO9603430，WO9600282，WO9516691，WO9515328，WO9507468，WO9504738，WO9504060，WO9425022，WO9421644，WO9418207，WO9410843，WO9409010，WO9404540，WO9402485，WO9402137，WO9402136，WO9325533，WO9318043，WO9313663，WO9311130，WO9310122，WO9304680，WO9214737，和WO9205179。代表性的美國專利包括美國專利號6,342,507；5,985,890；5,604,234；5,597,715；5,583,139；5,563,172；5,561,228；5,561,137；5,541,193；5,541,189；5,534,632；5,527,907；5,484,799；5,457,194；5,457,182；5,362,735；5,324,644；5,318,895；5,310,903；5,310,901；5,258,389；5,252,732；5,247,076；5,225,403；5,221,625；5,210,030；5,208,241；5,200,411；5,198,421；5,147,877；5,140,018；5,116,756；5,109,112；5,093,338；和5,091,389。
下面提供西羅莫司，依維莫司，西羅莫司的結(jié)構(gòu)
依維莫司 他克莫司 西羅莫司19.肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑在另一個實(shí)施方案中，藥學(xué)活性化合物是肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑(例如，麥考酚酸嗎啉乙酯(4-己烯酸，6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-異苯并呋喃基)-4-甲基-，2-(4-嗎啉基)乙酯，(E)-[CAS])，利巴韋林(1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，1-β-D-呋喃核糖基-[CAS])，噻唑呋林(4-噻唑羧酰胺，2-β-D-呋喃核糖基-[CAS])，viramidine，氨基噻二唑，thiophenfurin，噻呋扶林)，或它的類似物或衍生物。另外的代表性實(shí)例包括在美國專利號5,536,747；5,807,876；5,932,600；6,054,472，6,128,582；6,344,465；6,395,763；6,399,773；6,420,403；6,479,628；6,498,178；6,514,979；6,518291；6,541496；6,596,747；6,617,323；和6,624,184，美國公開號2002/0040022A1，2002/0052513A1，2002/0055483A1，2002/0068346A1，2002/0111378A1，2002/0111495A1，2002/0123520A1，2002/0143176A1，2002/0147160A1，2002/0161038A1，2002/0173491A1，2002/0183315A1，2002/0193612A1，2003/0027845A1，2003/0068302A1，2003/0105073A1，2003/0130254A1，2003/0143197A1，2003/0144300A1，2003/0166201A1，2003/0181497A1，2003/0186974A1，2003/0186989A1和2003/0195202A1，和PCT公開號WO00/24725A1，WO 00/25780A1，WO 00/26197A1，WO 00/51615A1，WO0056331A1，WO 00/73288A1，WO 01/00622A1，WO01/66706A1，WO01/79246A2，WO01/81340A2，WO 01/85952A2，WO 02/16382A1，WO02/18369A2，WO 02/51814A1，WO 02/57287A2，WO 02/57425A2，WO02/60875A1，WO 02/60896A1，WO 02/60898A1，WO 02/68058A2，WO03/20298A1，WO 03/37349A1，WO 03/39548A1，WO 03/45901A2，WO03/47512A2，WO 03/53958A1，WO 03/55447A2，WO 03/59269A2，WO03/63573A2，WO03/87071A1，WO 90/01545A1，WO97/40028A1，WO97/41211A1，WO 98/40381A1和WO 99/55663A1中。
20.白三烯抑制劑在另一個實(shí)施方案中，藥學(xué)活性化合物是白三烯抑制劑(例如，DTI-0026，CNO-4057(苯丙酸，2-(4-羧基丁氧基)-6-((6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基)氧基)-，(E)-[CAS])，ONO-LB-448，吡咯司特1，8-1，5-二氮雜萘-2(1H)-酮，4-羥基-1-苯基-3-(1-吡咯烷基)-[CAS]，Sch-40120(苯并(b)[1，8])1，5-二氮雜萘-5(7H)-酮，10-(3-氯苯基)-6，8，9，10-四氫-[CAS])，L-656224(4-苯并呋喃醇，7-氯-2-((4-甲氧基苯基)甲基)-3-甲基-5-丙基-[CAS])，MAFP(methylarachidonyl fluorophosphonate)，昂唑司特(2-苯并噁唑胺，N-(2-環(huán)己基-1-(2-吡啶基)乙基)-5-甲基-，(S)-[CAS])，amelubant(氨基甲酸，((4-((3-((4-(1-(4-羥基苯基)-1-甲基乙基)苯氧基)甲基)苯基)甲氧基)苯基)亞氨基甲基)-乙酯[CAS])，SB-201993(苯甲酸，3-((((-((1E)-2-羧基乙烯基)-5-((8-(4-甲氧基苯基)辛基)氧基)-2-吡啶基)甲基)硫代)甲基)-[CAS])，LY-203647(乙酮，1-[2-羥基-3-丙基-4-(4-(2-[4-(1H-四唑-5-基)丁基]-2H-四唑-5-基)丁氧基)苯基]-[CAS])，LY-210073，LY-223982(苯丙酸，5-(3-羧基苯甲酰基)-2-((6-(4-甲氧基苯基)-5-己烯基)氧基)-，(E)-[CAS])，LY-293111(苯甲酸，2-(3-(3-((5-乙基-4’-氟-2-羥基[1，1’-二苯基]-4-基)氧基)丙氧基)-2-丙基苯氧基)-[CAS])，SM-9064(吡咯烷，1-(4，11-二羥基-13-(4-甲氧基苯基)-1-氧代-5，7，9-十三碳三烯基]-，(E，E，E)-[CAS])，T-0757(2，6-辛二烯酰胺，N-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-3，7-二甲基-，(2E)-[CAS]))，或它的類似物或衍生物。
21.MCP-1拮抗劑在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是MCP-1拮抗劑(例如，nitronaproxen(2-萘烯乙酸，6-甲氧基-α-甲基4-(硝基氧基)丁酯(αS)-[CAS])，賓達(dá)利(2-(1-芐基吲唑-3-基甲氧基)-2-甲基丙酸)，1-α-25二羥基維生素D3)，或它的類似物或衍生物。
22.MMP抑制劑在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是MMP抑制劑(例如，D-9120，多西環(huán)素(2-并四苯羧酰胺，4-(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，5，10，12，12a-五羥基-6-甲基-1，11-二氧代-(4S-(4α，4a α，5α，5aα，6α，12aα))-[CAS])，BB-2827，BB-1101(2S-烯丙基-N1-羥基-3R-異丁基-N4-(1S-甲基氨基甲?；?2-苯基乙基)-琥珀酰胺)，BB-2983，索利司他(N’-(2，2-二甲基-1(S)-(2-(2-吡啶基)氨基甲?；?丙基)-N4-羥基-2(R)-異丁基-3(S)-甲氧基琥珀酰胺)，巴馬司他(丁二酰胺，N4-羥基-N1-(2-(甲基氨基)-2-氧代-1-(苯基甲基)乙基)-2-(2-甲基丙基)-3-[(2-噻吩硫基)甲基]-，(2R-(1(S*)，2R*，3S*))-[CAS]；British Biotech，UK)，CH-138，CH-5902，D-1927，D-5410，EF-13(γ-亞麻酸鋰鹽)，CMT-3(2-并四苯羧酰胺，1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-，(4aS，5aR，12aS)-[CAS])，馬立馬司他(N-(2，2-二甲基-1(S)-(N-甲基氨基甲?；?丙基)-N，3(S)-二羥基-2(R)-異丁基琥珀酰胺，British Biotech，UK)，TIMP’S，ONO-4817，rebimastat(L-纈氨酰胺，N-((2S)-2-巰基-1-氧代-4-(3，4，4-三甲基-2，5-氧代-1-咪唑烷基)丁基)-L-亮氨酰-N，3-二甲基-[CAS])，PS-508，CH-715，尼美舒利(甲氨磺酰，N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)-[CAS])，六氫-2-(2(R)-(1(RS)-(羥基氨基甲?；?-4-苯基丁基)壬?；?-N-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基-3(S)-噠嗪羧酰胺，Rs-113-080，Ro-1130830，西馬司他(1-哌啶丁酰胺，3-(環(huán)戊基甲基)-N-羥基-γ-氧代-α-[(3，4，4-三甲基-2，5-二氧代-1-咪唑烷基)甲基]-，(αR，βR)-[CAS])，5-(4’-二苯基)-5-(4-(4-硝基苯)哌嗪基巴比土酸，6-甲氧基-1，2，3，4-四氫-norharman-1-羧酸，Ro-31-4724(L-丙氨酸，N-(2-(2-(羥基氨基)-2-氧代乙基)-4-甲基-1-氧代戊基)-L-亮氨酰-，乙酯[CAS])，普啉司他(3-硫代嗎啉羧酰胺，N-羥基-2，2-二甲基-4-((4-(4-哌啶基氧基)苯基)磺?；?-(3R)-[CAS])，AG-3433(1H-吡咯-3-丙酸)，1-(4’-氰基(1，1’-二苯基)-4-基)b-((((3S)-四氫-4，4-二甲基-2-氧代-3-呋喃基)氨基)羰基)-，苯基甲基酯，(bS)-[CAS])PNU-142769(2H-異吲哚-2-丁酰胺，1，3-二氫-N-羥基-α-((3S)-3-(2-甲基丙基)-2-氧代-1-(2-苯基乙基)-3-吡咯烷基)-1，3-二氧代-，(αR)-[CAS])，(S)-1-[2-((((4，5-二氫-5-硫代-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)-羰基)氨基)-1-氧代-3-(五氟苯基)丙基]-4-(2-嘧啶基)哌嗪，SU-5402(1H-吡咯-3-丙酸，2-((1，2-二氫-2-氧代-3H-吲哚-3-烯基)甲基)-4-甲基-[CAS])，SC-77964，PNU-171829，CGS-27023A，N-羥基-2(R)-((-甲氧基苯-磺?；?(4-吡啶甲基)氨基]-2-(2-四氫呋喃基)-乙酰胺，L-758354((1，1’二苯基)-4-己酸，α-丁基-γ-(((2，2-二甲基-1-((甲基氨基)羰基)丙基)氨基)羰基)-4’-氟-，(αS-(αR*，γS*(R*)))-[CAS])，GI-155704A，CPA-926，或它的類似物或衍生物。另外的代表性實(shí)例包括在美國專利號5,665,777；5,985,911；6,288,261；5,952,320；6,441,189；6,235,786；6,294,573；6,294,539；6,563,002；6,071,903；6,358,980；5,852,213；6,124,502；6,160,132；6,197,791；6,172,057；6,288,086；6,342,508；6,228,869；5,977,408；5,929,097；6,498,167；6,534,491；6,548,524；5,962,481；6,197,795；6,162,814；6,441,023；6,444,704；6,462,073；6,162,821；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,795；5,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；6,444,639；6,262,080；6,486,193；6,329,550；6,544,980；6,352,976；5,968,7955,789,434；5,932,763；6,500,847；5,925,637；6,225,314；5,804,581；5,863,915；5,859,047；5,861,428；5,886,043；6,288,063；5,939,583；6,166,082；5,874,473；5,886,022；5,932,577；5,854,277；5,886,024；6,495,565；6,642,255；6,495,548；6,479,502；5,696,082；5,700,838；5,861,436；5,691,382；5,763,621；5,866,717；5,902,791；5,962,529；6,017,889；6,022,873；6,022,898；6,103,739；6,127,427；6,258,851；6,310,084；6,358,987；5,872,152；5,917,090；6,124,329；6,329,373；6,344,457；5,698,706；5,872,146；5,853,623；6,624,144；6,462,042；5,981,491；5,955,435；6,090,840；6,114,372；6,566,384；5,994,293；6,063,786；6,469,020；6,118,001；6,187,924；6,310,088；5,994,312；6,180,611；6,110,896；6,380,253；5,455,262；5,470,834；6,147,114；6,333,324；6,489,324；6,362,183；6,372,758；6,448,250；6,492,367；6,380,258；6,583,299；5,239,078；5,892,112；5,773,438；5,696,147；6,066,662；6,600,057；5,990,158；5,731,293；6,277,876；6,521,606；6,168,807；6,506,414；6,620,813；5,684,152；6,451,791；6,476,027；6,013,649；6,503,892；6,420,427；6,300,514；6,403,644；6,177,466；6,569,899；5,594,006；6,417,229；5,861,510；6,156,798；6,387,931；6,350,907；6,090,852；6,458,822；6,509,337；6,147,061；6,114,568；6,118,016；5,804,593；5,847,153；5,859,061；6,194,451；6,482,827；6,638,952；5,677,282；6,365,630；6,130,254；6,455,569；6,057,369；6,576,628；6,110,924；6,472,396；6,548,667；5,618,844；6,495,578；6,6274115,514 716；5,256,657；5,773,428；6,037,472；6,579,890；5,932,595；6,013,792；6,420,415；5,532,265；5,691,381；5,639,746；5,672,598；5,830,915；6,630,516；5,324,634；6,277,061；6,140,099；6,455,570；5,595,885；6,093,398；6,379,667；5,641,636；5,698,404；6,448,058；6,008,220；6,265,432；6,169,103；6,133,304；6,541,521；6,624,196；6,307,089；6,239,288；5,756,545；6,020,366；6,117,869；6,294,674；6,037,361；6,399,612；6,495,568；6,624,177；5,948,780；6,620,835；6,284,513；5,977,141；6,153,612；6,297,247；6,559,142；6,555,535；6,350,885；5,627,206；5,665,764；5,958,972；6,420,408；6,492,422；6,340,709；6,022,948；6,274,703；6,294,694；6,531,499；6,465,508；6,437,177；6,376,665；5,268,384；5,183,900；5,189,178；6,511,993；6,617,354；6,331,563；5,962,466；5,861,427；5,830,869；和6,087,359中。
23.NF kappa B抑制劑在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是NF kappa B抑制劑(例如，Celgene(SP100030，SP100207，SP100393)，AVE-0545，Oxi-104(苯甲酰胺，4-氨基-3-氯-N-2-(二乙基氨基)乙基)-[CAS])，dexlipotam，INDRA，R-氟比洛芬(1，1’-二苯基)-4-乙酸，2-氟-α-甲基)，SP100030(2-氯-N-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-羧酰胺)，AVE-0545，Viatris，AVE-0547，Bay11-7082，Bay11-7085，15脫氧-prostaylandin J2，bortezomib(Boronic acid，((1R)-3-甲基-1-(((2S)-1-氧代-3-苯基-2-((吡嗪基羰基)氨基]丙基]氨基]丁基]-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
24.NO激動劑在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是NO拮抗劑(例如，NCX-4016(苯甲酸，2-(乙?；趸?-3-((硝基氧基甲基)苯基酯[CAS])，NCX-2216，L-精氨酸，或它的類似物或衍生物。
25.P38MAP激酶抑制劑在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物P38MAP激酶抑制劑(例如，VX-745(Vertex Pharmaceuticals，Inc.，Cambridge，MA)，GW-2286，SK86002，CGP-52411，BIRB-798，SB220025，RO-320-1195，RWJ-67657，RWJ-68354，SCIO-469，SCIO-323，AMG-548，CMC-146，SD-31145，CC-8866，Ro-320-1195，Roche(3853，4507，6145，8464，0945，6257，3391，3470，1151634，5274，5161，4194，1195)，BIX983(Boehringer Ingelheim)，PD-98059(4H-1-苯并吡喃-4-酮，2-(2-氨基-3-甲氧基苯基)-[CAS])，CGH-2466，doramapimod，SB-203580(吡啶，4-[5-(4-氟苯基)-2-[4-(甲基亞硫?；?苯基]-1H-咪唑-4-基]-[CAS])，SB-220025((5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑))，SB-281832，PD169316，SB202190，或它的類似物或衍生物。另外的代表性實(shí)例包括在美國專利號6,300,347；6,316,464；6,316,466；6,376,527；6,444,696；6,479,507；6,509,361；6,579,874；和6,630,485，美國公開號2001/0044538A1；2002/0013354A1；2002/0049220A1；2002/0103245A1；2002/0151491A1；2002/0156114A1；2003/0018051A1；2003/0073832A1；2003/0130257A1；2003/0130273A1；2003/0130319A1；2003/0139388A1；2003/0139462A1；2003/0149031A1；2003/0166647A1和2003/0181411A1；和PCT公開號WO 00/63204A2，WO01/21591A1，WO 01/35959A1，WO 01/74811A2，WO 02/18379A2，WO02/064594A2，WO 02/083622A2，WO 02/094842A2，WO 02/096426A1，WO02/101015A2，WO 02/103000A2，WO 03/008413A1，WO 03/016248A2，WO03/020715A1，WO 03/024899A2，WO 03/031431A1，WO 03/040103A1，WO03/053940A1，WO 03/053941A2，WO 03/063799A2，WO 03/079986A2，WO03/080024A2，WO 03/082287A1，WO 97/44467A1，WO 99/01449A1和WO99/58523A1中。
26.磷酸二酯酶抑制劑在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是磷酸二酯酶抑制劑(例如，CDP-840(吡啶，4((2R)-2[3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基]-2-苯基乙基)-[CAS])，CH-3697，CT-2820，D-22888(咪唑[1，5-a]吡啶并[3，2-e]吡嗪-6(5H)-酮，9-乙基-2-甲氧基-7-甲基-5-丙基-[CAS])，D-4418(8-甲氧基喹啉-5-(N-(2，5-二氯吡啶-3-基))羧酰胺)，1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(2，6-二氯-4-吡啶基)乙酮肟，D-4396，ONO-6126，CDC-998，CDC-801，V-11294A(3-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基芐基)-6-(乙基氨基)-8-異丙基-3H-鹽酸嘌呤)，S，S’-亞甲基-二(2-(8-環(huán)丙基-3-丙基-6-(4-吡啶基甲基氨基)-2-硫代-3H-嘌呤))四鹽酸，咯利普蘭(2-吡咯烷酮，4-(3-(環(huán)戊氧基)-4-甲氧基苯基)-[CAS])，CP-293121，CP-353164(5-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)吡啶-2-羧酰胺)，氧格雷酯(6-2，3-二氮雜萘羧酸，3，4-二氫-1-(羥甲基)-5，7-二甲基-4-氧代-，乙酯[CAS])，PD-168787，異丁司特(1-丙酮，2-甲基-1-(2-(1-甲基乙基)吡唑并(1，5-a)吡啶-3-基)-[CAS])，氧格雷酯(6-2，3-二氮雜萘羧酸，3，4-二氫-1-(羥基甲基)-5，7-二甲基-4-氧代-，乙酯[CAS])，灰鏈菌酸(α-L-talo-辛-4-烯呋喃糖醛酸，1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3，6-脫水-6-C-羧基-1，5-二脫氧-[CAS])，KW-4490，KS-506，T-440，羅氟司特(苯甲酰胺，3-(環(huán)丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-[CAS])，咯利普蘭，米農(nóng)，triflusinal(苯甲酸，2-(乙?；趸?-4-(三氟甲基)-[CAS])，鹽酸阿拉瑞尼(咪唑(2，1-b)喹唑啉-2(3H)-酮，6，7-二氯-1，5-二氫-，一氫氯化物[CAS])，西洛他唑(2(1H)-喹啉酮，6-(4-(1-環(huán)己基-1H-四唑-5-基)丁氧基)-3，4-二氫-[CAS])，丙戊茶堿(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氫-3-甲基-1-(5-氧代己基)-7-丙基-[CAS])，枸櫞酸西地那非(哌嗪，1-((3-(4，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并(4，3-d)嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基)磺?；?-4-甲基，2-羥基-1，2，3-丙三羧酸鹽(酯)-(1∶1)[CAS])，tadalafil(吡嗪并(1’，2’∶1，6)吡啶并(3，4-b)吲哚1，4-二酮，6-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-，(6R-反式)[CAS])，伐地那非(哌嗪，1-(3-(1，4-二氫-5-甲基(-4-氧代-7-丙基咪唑(5，1-f)(1，2，4)-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基)磺酰基)-4-乙基-[CAS])，米力農(nóng)([3，4’-二吡啶]-5-腈，1，6-二氫-2-甲基-6-氧代-[CAS])，依諾昔酮(2H-咪唑-2-酮，1，3-二氫-4-甲基-5-[4-(甲硫基)苯甲酰基]-[CAS])，茶堿(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氫-1，3-二甲基-[CAS])，異丁司特(1-丙酮，2-甲基-1-(2-(1-甲基乙基)吡唑并(1，5-a)吡啶-3-基)-[CAS]，氨茶堿(1H-嘌呤-2，6-二酮，3，7-二氫-1，3-二甲基-，具有1，2-乙二胺(2∶1)-[CAS]的化合物)，醋酸溴茶堿(7H-嘌呤-7-乙酸，1，2，3，6-四氫-1，3-二甲基-2，6-二氧代，具有反式-4-(((2-氨基-3，5-二溴苯基)甲基)氨基)環(huán)己醇(1∶1)[CAS]的化合物)，潑來妥明(丙酰胺，2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-N-(((4-嗎啉基)甲基)氨基)羰基)-[CAS])，鹽酸咯普力農(nóng)(3-吡啶腈，1，2-二氫-5-咪唑(1，2-a)吡啶-6-基-6-甲基-2-氧代-，一氫氯化物-[CAS])，磷柳酸(苯甲酸，2-(膦酰氧基)-[CAS])，氨力農(nóng)((3，4’二吡啶]-6(1H)-酮，5-氨基-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
27.TGF β抑制劑在另一個實(shí)施方案中，藥學(xué)活性化合物是TGF β抑制劑(例如，甘露糖-6-磷酸，LF-984，他莫昔芬(乙酰胺，2-(4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲基-，(Z)-[CAS])，曲尼司特，或它的類似物或衍生物。
28.血栓烷A2拮抗劑在另一個實(shí)施方案中，藥學(xué)活性化合物是血栓烷A2拮抗劑(例如，CGS-22652(3-吡啶庚酸，γ-4(-(((4-氯苯基)磺?；?氨基)丁基)-，(.+-.)-[CAS]，奧扎格雷(2-丙烯酸，3-(4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基)-，(E)-[CAS]，阿加曲班(2-哌啶羧酸，1-(5-((氨基亞氨基甲基)氨基)-1-氧代-2-(((1，2，3，4-四氫-3-甲基-喹啉基)磺?；?氨基)戊基)-4-甲基-[CAS])，雷馬曲班(9H-咔唑-9-丙酸，3-(((4-氟苯基)磺?；?氨基)-1，2，3，4-四氫-，(R)-[CAS])，托拉塞米(3-吡啶氨磺酰，N-(((1-甲基乙基)氨基)羰基)-4-((3-甲基苯基)氨基]-[CAS])，γ亞油酸((Z，Z，Z)-6，9，12-十八碳三烯酸[CAS])，塞曲司特(苯庚酸)，zeta-(2，4，5-)三甲基-3，6-二氧代-1，4-環(huán)己二烯-1-基)-，(+/-)-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
29.TNFa拮抗劑/TACE抑制劑在另一個實(shí)施方案中，藥學(xué)活性化合物是TNFa拮抗劑/TACE抑制劑(例如，Celgene(CC10037，CC-11049，CC-10004，CC10083)，E-5531(2-脫氧-6-O-(2-脫氧-3-O-(3(R)-(5(Z)-十二烯酰氧基)癸基-)-6-O-甲基-2-(3-氧代十四烷酰胺基)-4-O-膦?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-O-(3(R)-羥基癸基)-2-(3-氧代十四烷酰胺基)-α-D-吡喃葡萄糖-1-O-磷酸鹽(酯))，AZD-4717，glycophosphopeptical，UR-12715(苯甲酸，2-羥基-5-((4-(3-(4-(2-甲基-1H-咪唑(4，5-c)吡啶-1-基)甲基)-1-哌啶基)-3-氧代-1-苯基-1-丙烯基)苯基)偶氮)(Z)[CAS])，PMS-601，AM-87，木腺苷(xyloadenosine)(9H-嘌呤-6-胺，9-β-D-木呋喃糖基-[CAS])，RDP-58，RDP-59，BB2275，benzydamine，E-3330(十一烷酸，2-((4，5-二甲氧基-2-甲基-3，6-二氧代-1，4-環(huán)己二烯-1-基)亞甲基)-，(E)-[CAS])，N-(D，L-2-(羥基氨基羰基)甲基-4-甲基戊?；?-L-3-(2’-萘基)丙氨酰-L-丙氨酸，2-氨基乙基酰胺，CP-564959，MLN-608，SPC-839，ENMD-0997，Sch-23863((2-(10，11-二氫-5-乙氧基-5H-二苯并(a，d)環(huán)庚烯-S-基)-N，N-二甲基-乙胺)，SH-636，PKF-241-466，PKF-242-484，TNF-484A，cilomilast(順式-4-氰基-4-(3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷-1-羧酸)，GW-3333，GW-4459，BMS-561392，AM-87，氯克羅孟(乙酸，((8-氯-3-[2-(二乙基氨基)乙基]-4-甲基-2-氧代-2H-1-苯并吡喃-7-基]氧基]-，乙酯[CAS])，沙利度胺(1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-[CAS])，維司力農(nóng)(哌嗪，1-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-4-(1，2，3，4-四氫-2-氧代-6-喹啉基)-[CAS])，英夫利昔單抗，香菇多糖，依那西普(具有236-467-免疫球蛋白G1(人γ1-鏈Fc片段)的1-235-腫瘤壞死因子受體(人)融合蛋白[CAS])，雙醋瑞因(2-蒽羧酸，4，5-二(乙酰氧基)-9，10-二氫-9，10-二氧代-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
30.酪氨酸激酶抑制劑在另一個實(shí)施方案中，藥學(xué)活性化合物是酪氨酸激酶抑制劑(例如，SKI-606，ER-068224，SD-208，N-(6-苯并噻唑基)-4-(2-(1-哌嗪基)吡啶-5-基)-2-嘧啶胺，南蛇藤醇(24，25，26-Trinoroleana-1(10)，3，5，7-四烯-29-酸，3-羥基-9，13-二甲基-2-氧代-，(9.β.，13α，14β，20α)-[CAS])，CP-127374(格爾德霉素，17-去甲氧基-17-(2-丙烯基氨基)-[CAS])，CP-564959，PD-171026，CGP-52411(1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮，4，5-二(苯基氨基)-[CAS])，CGP-53716(苯甲酰胺，N-(4-甲基-3-((4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)苯基)-[CAS])，伊馬替尼(4-((甲基-1-哌嗪基)甲基)-N-(4-甲基-3-((4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)-苯基)苯甲酰胺甲磺酸鹽(酯))，NVP-AAK980-NX，KF-250706(13-氯，5(R)，6(S)-環(huán)氧-14，16-二羥基-11-(hydroyimino)-3(R)-甲基-3，4，5，6，11，12-六氫-1H-2-苯氧雜環(huán)十四炔-1-酮)，5-(3-(3-甲氧基-4-(2-((E)-2-苯基乙烯基)-4-噁唑基甲氧基)苯基)丙基)-3-(2-((E)-2-苯基乙烯基]-4-噁唑基甲基]-2，4-噁唑烷二酮，金雀異黃素，或它的類似物或衍生物。
31.玻連蛋白抑制劑在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是玻連蛋白抑制劑(例如，O-(9，10-二甲氧基-1，2，3，4，5，6-六氫-4-((1，4，5，6-四氫-2-嘧啶基)亞肼基)-8-苯基(e)甘菊環(huán)基)-N-((苯基甲氧基)羰基)-DL-高絲氨酸2，3-二羥基丙基酯，(2S)-苯甲酰基羰基氨基-3-(2-((4S)-(3-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基氨基)-丙基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-乙?；被?-丙酸鹽(酯)，Sch-221153，S-836，SC-68448(β-((2-2-(((3-[(氨基亞氨基甲基)氨基]-苯基]羰基]氨基]乙?；鵠氨基]-3，5-二氯苯丙酸)，SD-7784，S-247，或它的類似物或衍生物。
32.成纖維細(xì)胞生長因子抑制劑在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是成纖維細(xì)胞生長因子抑制劑(例如，CT-052923([(2H-苯并[d]1，3-dioxalan-5-甲基)氨基][4-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)哌嗪基]甲烷-1-硫酮)，或它的類似物或衍生物。
33.蛋白激酶抑制劑在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是蛋白激酶抑制劑(例如，KP-0201448，NPC15437(己酰胺，2，6-二氨基-N-((1-(氧代十三烷基)-2-哌啶基]甲基]-[CAS])，法舒地爾(1H-1，4-二氮雜草，六氫-1-(5-異喹啉磺?；?-[CAS])，米哚妥林(苯甲酰胺，N-(2，3，10，11，12，13-六氫-10-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-環(huán)氧-1H，9H-二吲哚[1，2，3-gh∶3’，2’，1’-Im]吡咯并[3，4-j][1，7]benzodiazonin-11-基)-N-甲基-，(9α，10β，11β，13α)-[CAS])，法舒地爾(1H-1，4-二氮雜草，六氫-1-(5-異喹啉基磺?；?-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
34.PDGF受體激酶抑制劑在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是PDGF受體激酶抑制劑(例如，RPR-127963E，或它的類似物或衍生物。
35.內(nèi)皮生長因子受體激酶抑制劑在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是內(nèi)皮生長因子受體激酶抑制劑(例如，CEP-7055，SU-0879((E)-3-(3，5-二-叔-丁基-4-羥基苯基)-2-(氨基硫代羰基)丙烯腈)，BIBF-1000，或它的類似物或衍生物。
36.視黃酸受體拮抗劑在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是視黃酸受體拮抗劑(例如，依他羅汀(Ro-15-1570)(萘，6-(2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-1-甲基乙烯基)-1，2，3，4-四氫-1，1，4，4-四甲基-，(E)-[CAS])，(2E，4E)-3-甲基-5-(2-((E)-2-(2，6，6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基)乙烯基)-1-環(huán)己烯-1-基)-2，4-戊二烯酸，tocoretinate(視黃酸，3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12-三甲基烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-基酯，(2R*(4R*，8R*)]-(±)-[CAS])，aliretinoin(視黃酸，順式-9，反式-13-[CAS])，貝沙羅汀(苯甲酸，4-(1-(5，6，7，8-四氫-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基)乙烯基)-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
37.血小板衍生的生長因子受體激酶抑制劑在另一個實(shí)施方案中，藥學(xué)活性化合物是血小板衍生的生長因子受體激酶抑制劑(例如，來氟米特(4-異噁唑羧酰胺，5-甲基-N-(4-(三氟甲基)苯基]-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
38.Fibronogin拮抗劑在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是Fibronogin拮抗劑(例如，吡考他胺(1，3-苯二羧酰胺，4-甲氧基-N，N’-二(3-吡啶基甲基)-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
39.抗真菌劑在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是抗真菌劑(例如，咪康唑，sulconizole，parthenolide，rosconitine，制霉菌素，異康唑，氟康唑，酮康唑(ketoconasole)，咪唑，伊曲康唑，terpinafine，elonazole，聯(lián)苯芐唑，克霉唑，conazole，特康唑(哌嗪，1-(4-((2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)甲氧基)苯基)-4-(1-甲基乙基)-，順式-[CAS])，異康唑(1-(2-(2-6-二氯芐氧基)-2-(2-，4-二氯苯基)乙基))，灰黃霉素(螺(苯并呋喃-2(3H)，1’-(2)環(huán)己烷)-3，4’-二酮，7-氯-2’，4，6-三甲氧基-6’甲基，(1’S-反式)-[CAS])，聯(lián)苯卡唑(1H-咪唑，1-((1，1’-二苯基)-4-基苯基甲基)-[CAS])，硝酸益康唑(1-(2-((4-氯苯基)甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)乙基)-1H-硝酸咪唑)，氯康唑(1H-咪唑，1-(1-(2-((3-氯苯基)甲氧基)苯基)乙烯基-[CAS])，舍他康唑(1H-咪唑，1-(2-((7-氯苯并(b)噻吩-3-基)甲氧基)-2-(2，4-二氯苯基)乙基)-[CAS])，奧莫康唑(1H-咪唑，1-(2-(2-(4-氯苯氧基)乙氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-1-甲基乙烯基)-，(Z)-[CAS])，氟曲馬唑(1H-咪唑，1-((2-氟苯基)(4-氟苯基)苯基甲基)-[CAS])，氟康唑(1H-1，2，4-三唑-1-乙醇，α-(2，4-二氟苯基)-α-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-[CAS])，奈康唑(1H-咪唑，1-(2-(甲硫基)-1-(2-(戊氧基)苯基)乙烯基)-，一氫氯化物，(E)-[CAS])，布康唑(1H-咪唑，1-(4-(4-氯苯基)-2-((2，6-二氯苯基)硫代)丁基)-，(+/-)-[CAS])，克霉唑(1-((2-氯苯基)二苯基甲基]-1H-咪唑)，或它的類似物或衍生物。
40.二膦酸鹽在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是二膦酸鹽(例如，氯膦酸鹽，阿侖膦酸鹽(alendronate)，帕米膦酸鹽(pamidronate)，唑來膦酸鹽(zoledronate)，依替膦酸鹽(etidronate))，或它的類似物或衍生物。
41.磷脂酶A1抑制劑在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是磷脂酶Al抑制劑(例如，氯替潑諾碳酸乙酯(Androsta-1，4-二烯-17-羧酸，17-((乙氧基羰基)氧基]-11-羥基-3-氧代-，氯甲基酯，(11β，17α)-[CAS]，或它的類似物或衍生物。
42.組胺H1/H2/H3受體拮抗劑在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是組胺H1/H2/H3受體拮抗劑(例如，雷尼替丁(1，1-乙二胺，N-(2-(((5-((二甲基氨基)甲基)-2-呋喃基)甲基)硫代)乙基)-N’-甲基-2-硝基-[CAS])，尼培替丁(N-(2-((5-((二甲基氨基)甲基)糠基)硫代)乙基)-2-硝基-N’-胡椒基-1，1-乙二胺)，法莫替丁(Propanimidamide，3-(((2-[((氨基亞氨基甲基)氨基)-4-噻唑基]甲基)硫代)-N-(氨基磺酰基)-[CAS])，roxitadine acetate HCl(乙酰胺，2-(乙酰氧基)-N-(3-(3-(1-哌啶基甲基)苯氧基)丙基)-，一氫氯化物[CAS])，拉呋替丁(乙酰胺，2-((2-呋喃基甲基)亞硫?；?-N-(4-((4-(1-哌啶基甲基)-2-吡啶基)氧基)-2-丁烯基)-，(Z)-[CAS])，尼扎替丁(1，1-乙二胺，N-(2-(((2-((二甲基氨基)甲基)-4-噻唑基)甲基)硫代)乙基)-N’-甲基-2-硝基-[CAS])，乙溴替丁(苯磺酰胺，N-(((2-(((2-((氨基亞氨基甲基)氨基)-4-噻唑基)甲基)硫代)乙基)氨基)亞甲基)-4-溴-[CAS])，rupatadine(5H-苯并(5，6)環(huán)庚并(1，2-b)吡啶，8-氯-6，11-二氫-11-(1-((5-甲基-3-吡啶基)甲基)-4-哌啶烯基)-，三鹽酸-[CAS])，非索非那定HCl(苯乙酸，4-(1-羥基-4-(4(羥基二苯基甲基)-1-哌啶基]丁基]-α，α-二甲基-，鹽酸[CAS])，或它的類似物或衍生物。
43.大環(huán)內(nèi)酯抗生素在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是大環(huán)內(nèi)酯抗生素(例如，地紅霉素(紅霉素，9-脫氧-11-脫氧-9，11-(亞氨基(2-(2-甲氧基乙氧基)乙烯基)氧基)-，(9S(R)))-[CAS])，氟紅霉素丁二酸乙酯(紅霉素，8-氟-單(乙基丁二酸酯)(酯)-[CAS])，司丙紅霉素(紅霉素，2’-丙酸酯，具有N-乙?；?L-半胱氨酸(1∶1)[CAS]的化合物)，克拉霉素(紅霉素，6-O-甲基-[CAS])，阿奇霉素(9-脫氧-9a-氮雜-9a-甲基-9a-同型紅霉素A)，泰利霉素(3-去((2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核糖-己吡喃糖基(hexopyranosyl))氧基)-11，12-二脫氧-6-O-甲基-3-氧代-12，11-(氧代羰基((4-(4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基)丁基)亞氨基))-[CAS])，羅紅霉素(紅霉素，9-(O-((2-甲氧基乙氧基)甲基]肟][CAS])，洛他霉素(白霉素V，4B-丁酸鹽(酯)3B-丙酸酯[CAS])，RV-11(紅霉素一丙酸巰基琥珀酸酯)，醋酸麥迪霉素(白霉素V，3B，9-二乙酸鹽(酯)3，4B-二丙酸酯[CAS])，麥迪霉素(白霉素V，3，4B-二丙酸酯[CAS])，交沙霉素(白霉素V，3-乙酸鹽(酯)4B-(3-甲基丁酸鹽(酯))[CAS])，或它的類似物或衍生物。
44.GP IIb IIIa受體拮抗劑在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是GP IIb IIIa受體拮抗劑(例如，鹽酸替羅非班(L-酪氨酸，N-(丁基磺酰基)-O-(4-(4-哌啶基)丁基]-，一鹽酸-[CAS])，依替巴肽(L-半胱氨酰胺，N6-(氨基亞氨基甲基)-N2-(3-巰基-1-氧代丙基)-L-賴氨酰甘氨酰-L-α-天冬氨酰-L-色氨酰-L-脯氨酰-，環(huán)的(1-＞6)-二硫化物[CAS1]，或它的類似物或衍生物。
45.內(nèi)皮素受體拮抗劑在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是內(nèi)皮素受體拮抗劑(例如，波生坦(苯磺酰胺，4-(1，1-二甲基乙基)-N-(5-(2-羥基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)(2，2’-二嘧啶]-4-基]-[CAS])，或它的類似物或衍生物。
46.過氧化物酶體增生物活化受體激動劑在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是過氧化物酶體增生物活化受體激動劑(例如，吉非貝齊(戊酸，5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基-[CAS])，非諾貝特(丙酸，2-(4-(4-氯苯甲?；?苯氧基)-2-甲基-，1-甲基乙基酯[CAS])，環(huán)丙貝特(丙酸，2-(4-(2，2-二氯環(huán)丙基)苯氧基)-2-甲基-[CAS])，馬來酸羅格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基)苯基)甲基)-，(Z)-2-丁烯二酸酯(1∶1)[CAS])，鹽酸吡格列酮(2，4-噻唑烷二酮，5-((4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基)甲基)-，一氫氯化物(+/-)-[CAS])，益多酯(丙酸，2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-，2-(1，2，3，6-四氫-1，3-二甲基-2，6-二氧代-7H-嘌呤-7-基)乙基酯[CAS])，依托貝特(3-吡啶羧酸，2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基)乙基酯[CAS])，克利貝特(丁酸，2，2’-(亞環(huán)己基二(4，1-亞苯氧基))二(2-甲基-)[CAS])，苯扎貝特(丙酸，2-(4-(2-((4-氯苯甲酰基)氨基)乙基)苯氧基)-2-甲基-[CAS])，比尼貝特(3-吡啶羧酸，2-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基-1-氧代丙氧基]-1，3-propanediyl[CAS])，或它的類似物或衍生物。
47.雌激素受體試劑在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是雌激素受體試劑(例如，雌二醇，17-β-雌二醇)，或它的類似物或衍生物。
48.促生長素抑制素類似物在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是促生長素抑制素或促生長素抑制素類似物(例如，血管肽素(angiopeptin)，lanretide，奧曲肽)，或它的類似物或衍生物。
49.JNK(Jun激酶)抑制劑在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是JNK激酶抑制劑(例如，Celgene(SP600125，SPC105，SPC23105)，AS-602801(Serono))，或它的類似物或衍生物。
50.黑皮質(zhì)素類似物在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是黑皮質(zhì)素類似物(例如，HP228)，或它的類似物或衍生物。
51.RAF激酶抑制劑仍在另一個實(shí)施方案中，所述藥學(xué)活性化合物是raf激酶抑制劑(例如，BAY-43-9006(N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基N’-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶氧基)苯基)脲)，或它的類似物或衍生物。
52.賴氨酰羥化酶抑制劑在另一種實(shí)施方案中，藥學(xué)活性化合物是賴氨酰羥化酶抑制劑(例如，米諾地爾)，或其類似物或衍生物。
53.IKK 1/2抑制劑在另一種實(shí)施方案中，藥學(xué)活性化合物是IKK 1/2抑制劑(例如，BMS-345541，SPC839)或其類似物或衍生物。
除了將纖維樣變性-抑制劑參入制劑中或制劑上之外，還可以將另一種生物活性劑參入制劑中或制劑上，例如抗炎劑(例如，dexamethazone或asprin)，抗血栓劑(例如，肝素，肝素復(fù)合物，疏水性肝素衍生物，阿司匹林，或雙嘧達(dá)莫)，和/或抗生素(例如，阿莫西林，甲氧芐啶-磺胺甲噁唑，阿奇霉素，克拉霉素，阿莫西林-克拉維酸鹽(酯)(clavulanate))，頭孢丙烯，頭孢呋辛，頭孢泊肟，或頭孢地尼)。
任選的組合物特性和包裝在一方面，本發(fā)明組合物包括一個或多個防腐劑或細(xì)菌抑制劑，其以保藏所述組合物和/或抑制組合物中的細(xì)菌生長的有效量存在，例如，三溴酚鉍，羥基苯甲酸甲酯，桿菌肽，羥苯甲酸乙酯，羥苯甲酸丙酯，紅霉素，氯甲酚，苯扎氯銨等。防腐劑的實(shí)例包括對氧苯甲酸酯，氯代丁醇，芐醇，苯乙醇，脫氫乙酸，山梨酸等。在一方面，本發(fā)明組合物包括一種或多種殺菌(也稱作除菌劑)劑。
在一方面，本發(fā)明組合物包括一種或多種以有效量存在的抗氧化劑?？寡趸瘎┑膶?shí)例包括亞硫酸鹽，α-生育酚，和抗壞血酸。
在一方面，本發(fā)明組合物包括一種或多種著色劑，也稱作染料，其以給予所述組合物，例如，凝膠可觀察到的著色的有效量存在。著色劑的實(shí)例包括適合于食物的染料諸如稱作F.D.&C.染料的那些和天然著色劑諸如葡萄皮浸出物，甜菜紅粉末，β胡蘿卜素，胭脂樹萃，洋紅，姜黃，辣椒粉，等。
在一方面，本發(fā)明的化合物和組合物是無菌的。許多藥品被制成無菌的并且這種標(biāo)準(zhǔn)是由USP XXII<1211>所定義的。術(shù)語″USP″指美國藥典(見www.usp.org，Rockville，MD)。通過多種在產(chǎn)業(yè)中所接受的并且列于USP XXII<1211>中的方法可以實(shí)現(xiàn)本實(shí)施方案中的滅菌，包括氣體滅菌、電離輻射，或者當(dāng)適合時，過濾。可以通過也是在USPXXII<1211>中所定義的稱為asceptic處理的操作保持滅菌。用于氣體滅菌的可接受的氣體包括環(huán)氧乙烷。用于電離輻射方法的可接受的射線類型包括例如來自鈷60來源和電子束的γ。γ射線的典型劑量是2.5MRad。利用合適孔大小的，例如0.22μm的合適材料的，例如聚四氟乙烯的濾器(例如，來自E.I.DuPont De Nemours and Company，Wilmington，DE的TEFLON)來實(shí)現(xiàn)過濾。
在另一方面，本發(fā)明的組合物包含在一個包裝物中，這允許它們被用作期望的目的，即，作為一種藥物組合物。重要的包裝物特性是允許加入組成介質(zhì)，諸如水或其它水性介質(zhì)例如鹽水的空間容量，可接受的透光性，從而防止光能損害所述包裝物中的組合物(參見USPXXII<661>)，容器材料中可提取物的可接受的限制(參見USPXXII)，對于濕度(參見USPXXII<671>)或氧氣可接受的屏障能力。對于氧氣滲透來說，可以通過在容器中包括入一種正壓的惰性氣體，諸如高純度的氮?dú)猓蛳Ｓ袣怏w，如氬氣來進(jìn)行控制。
用于生產(chǎn)藥品包裝物的典型材料包括USPI到III型和NP型玻璃(參見USP XXII<661>)、聚乙烯、特氟隆、硅氧烷和灰丁膠。對于腸胃外的，優(yōu)選USPI到III型的玻璃和聚乙烯。
將生物活性劑摻入組合物中可以將生物活性劑直接摻入組合物中，或者可以將它們摻入一種次級載體中。對于直接摻入生物活性劑，所述制劑可以或不可以包含親核的基團(tuán)或可以與所述組合物的合成聚合物的活化的官能團(tuán)反應(yīng)的基團(tuán)。可以將生物活性劑作為固體與活化的聚合物一起摻入，摻入用于溶解活化聚合物的酸性緩沖溶液中，摻入堿性溶液中，所述堿性溶液然后再與活化的聚合物混合從而增加反應(yīng)時間。在另一個實(shí)施方案中，這些方法的組合也可以用于將生物活性劑摻入所述組合物中。在另一個實(shí)施方案中，所述生物活性劑可以在施用活化的官能團(tuán)之前，同時或之后進(jìn)行施用。所述生物活性劑上適當(dāng)親核基團(tuán)的存在將容許將所述生物活性劑通過化學(xué)鍵摻入最終組合物中。使用任何前述的可能方法可以將單一生物活性劑直接摻入所述組合物中或?qū)⑸锘钚詣┑慕M合摻入所述組合物中。
對于通過利用次級載體將生物活性劑摻入組合物，可以通過共價連接到次級載體上、物理包載、吸附作用、靜電相互作用、疏水相互作用、分配效應(yīng)、次級載體中的沉淀作用或這些相互作用的結(jié)合將所述生物活性劑摻入次級載體中。然后將該生物活性劑/次級載體組合物直接摻入組合物中。可以用來并入這些生物活性劑的次級載體包括顆粒、微粒、納米顆粒、納米晶體、微球體、納米球體、脂質(zhì)體、膠束、乳劑、微乳劑、分散體、包含配合物、非離子型表面活性劑囊泡(NISV)、泡囊(niosomes)、proniosomes、螺旋體、免疫刺激復(fù)合物(ISCOMs)和相關(guān)復(fù)合物。在一個實(shí)施方案中，可以利用包括來自下列單體D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯、乙交酯、ε-己內(nèi)酯、三亞甲基羧酸酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的一種或多種殘基單位的聚合物或共聚物來制備微粒、納米顆粒、或微球體。在另一個實(shí)施方案中，可以利用A-B、A-B-A或B-A-B形式的嵌段共聚物來制備微粒、納米顆粒、或微球體，其中A是聚(環(huán)氧烷)(例如，聚(乙二醇)，聚(丙二醇)，環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物，或其單烷基醚)，并且B是一種可降解的聚酯，例如包含一種或多種殘基單位的D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯、乙交酯、ε-己內(nèi)酯、三亞甲基羧酸酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的聚合物和共聚物。膠束的制備可以利用小分子表面活性劑(例如，SDS)或聚合的組合物(例如，PLURONICS F127，PLURONICS F68，A-B、A-B-A或B-A-B形式的嵌段共聚物，其中A是聚(環(huán)氧烷)(例如，聚(乙二醇)，聚(丙二醇)，環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物，或其單烷基醚)，而B是一種可降解的聚酯，例如包含一種或多種單體D-丙交酯、L-丙交酯、D，L-丙交酯、乙交酯、ε-己內(nèi)酯、三亞甲基羧酸酯、1，4-二噁烷-2-酮或1，5-二氧雜環(huán)庚烷-2-酮的殘基單位的聚合物和共聚物。還可以利用白蛋白、藻酸鹽、明膠、淀粉、膠原蛋白、脫乙酰殼多糖、聚(酐)、聚(原酸酯)、聚(膦嗪)制備這些次級載體。脂質(zhì)體組合物可以包括磷脂酰膽堿、膽固醇、磷脂酰乙醇胺以及任何商業(yè)上可獲得的的脂質(zhì)(例如，可從Avanti Polar Lipids獲得的脂質(zhì))。還可以將非聚合化合物諸如蔗糖衍生物(例如，蔗糖醋酸異丁酸酯、蔗糖油酸酯)；甾醇諸如膽甾醇、豆甾醇、β-谷甾醇和雌二醇；膽甾醇酯諸如硬脂酸膽甾醇酯；C12-C24脂肪酸諸如月桂酸、肉豆蔻酸、軟脂酸、硬脂酸、花生酸、山崳酸和二十四碳酸；C18-C36單-、二-和三酰基甘油酯諸如甘油基單油酸酯、甘油基單亞油酸酯、甘油基單月桂酸酯、甘油基單二十二酸酯、甘油基單肉豆蔻酸酯、glyceryl monodicenoate、甘油基二軟脂酸酯、甘油基二山崳酸酯、甘油基二肉豆蔻酸酯、甘油基二癸烯酸酯、甘油基三山崳酸酯、甘油基三肉豆蔻酸酯、甘油基三癸烯酸酯、甘油基三硬脂酸酯及其混合物；蔗糖脂肪酸酯諸如蔗糖二硬脂酸酯和蔗糖軟脂酸酯；脫水山梨糖醇脂肪酸酯諸如脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單軟脂酸酯和脫水山梨糖醇三硬脂酸酯；C16-C18脂肪醇諸如十六烷醇、肉豆蔻醇、硬脂醇和十八醇十六醇混合物；脂肪醇和脂肪酸的酯諸如十六烷基軟脂酸酯和十六-十八烷基(cetearyl)軟脂酸酯；脂肪酸酐如硬脂酸酐；磷脂包括磷脂酰膽堿(卵磷脂)、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇及其裂解衍生物；鞘氨醇及其衍生物；鞘磷脂(spingomyelins)諸如硬脂酰、棕櫚酰和二十三酰(tricosanyl)鞘磷脂；神經(jīng)酰胺如硬脂酰和棕櫚酰神經(jīng)酰胺；糖鞘脂；羊毛脂和羊毛脂醇，磷酸鈣也可用作次級載體組合物的部分。
可以將生物活性劑/次級載體作為固體與活化的聚合物一起摻入，摻入用于溶解活化聚合物的酸性緩沖溶液中，摻入堿性溶液中，所述堿性溶液然后再與活化的聚合物混合從而增加反應(yīng)時間。還可以將這些方法的組合用于將生物活性劑/次級載體并入所述組合物中。
所述生物活性劑/次級載體組合物可以包含能夠或不能與起始組分的活化基團(tuán)反應(yīng)的基團(tuán)。在一個實(shí)施方案中，次級載體不包含能夠與起始聚合物組分反應(yīng)的親核基團(tuán)，在這種情況下，所述次級載體/生物活性劑通過物理包載、疏水作用、氫鍵、范德華相互作用、靜電相互作用或這些相互作用力的結(jié)合而保留于最終的組合物中。
在另一個實(shí)施方案中，所述生物活性劑/次級載體組合物可以包含能夠與起始組分的任一親核基團(tuán)反應(yīng)的官能團(tuán)。在這些情況下，通過共價鍵將所述生物活性劑/次級載體組合物保留于最終組合物中。其它的相互作用諸如物理包載、疏水作用、氫鍵、范德華相互作用、靜電相互作用或這些相互作用力的結(jié)合也可能有助于所述生物活性劑/次級載體保留于最終組合物中。
可以將包含一種或多種下列官能團(tuán)-NH2，-SH，-OH，-PH2，-CO-NH-NH2，-CO2N(COCH2)，-CO2H，-CHO，-CHOCH2，-N＝C＝O，-SO2CH＝CH2，-N(COCH)，-S-S-(C5H4N)等的化合物摻入所述次級載體中，由此提供具有能夠與交聯(lián)組合物的起始組分反應(yīng)的官能團(tuán)的次級載體。
可以摻入所述次級載體中以提供次級載體上的官能團(tuán)的有用氨基化合物的實(shí)例包括磷脂酰乙醇胺脂(例如，Avanti Polar Lipids，Inc.Catalogue#850757，850756，850759，850801，850758，850802，850804，850806，850697，850699，850700，850702，850745，850705，850402，850706，830756C，830756P，850715，850725，85T725，850755，850795，850800，850797，870125，870122，870140，870142，856705，856715，846725)、烷基胺、芳基胺和環(huán)烷基胺。
可以摻入所述次級載體中以提供次級載體上的官能團(tuán)的有用硫醇化合物的實(shí)例包括1，2-二棕櫚酰-sn-甘油基-3-二氧磷硫代乙醇(鈉鹽)(AvantiPolar Lipids，目錄號870160)、烷基硫醇和芳基硫醇。
將所述組合物用于降低外科手術(shù)粘連粘連的形成，一種在正常情況下不相連的組織生長在一起的復(fù)雜過程，最常見于作為外科手術(shù)外傷的結(jié)果發(fā)生。可以在腹部外科手術(shù)、骨盆外科手術(shù)、心臟外科手術(shù)、脊柱外科手術(shù)、腱外科手術(shù)、顱外科手術(shù)、外周神經(jīng)外科手術(shù)、鼻外科手術(shù)，耳外科手術(shù)或喉嚨外科手術(shù)后發(fā)生粘連。這種外科手術(shù)后粘連發(fā)生在經(jīng)歷大的gynacologic外科手術(shù)的60％-90％的患者中并且代表工業(yè)化世界中腸梗阻和不育的最常見的原因之一。其它的粘連-處理的并發(fā)病包括慢性骨盆痛、尿道梗阻和voiding機(jī)能障礙。目前，將預(yù)防性治療，諸如在外科手術(shù)時將由透明質(zhì)酸或纖維素制作的不活動的外科手術(shù)阻擋層置于外科手術(shù)位點(diǎn)，用于抑制粘連的形成。已經(jīng)認(rèn)可將原位交聯(lián)聚合物制劑用于心臟(來自Cohesion Technologies，Palo Alto，CA的ADHIBIT)外科手術(shù)和腹部外科手術(shù)以及骨盆外科手術(shù)(來自ConfluentSurgical，Inc.，Boston，MA的SPRAYGEL)。已經(jīng)調(diào)查了預(yù)防粘連的各種模式，包括(1)血纖維蛋白沉積的預(yù)防，(2)局部組織炎癥的減少，(3)血纖維蛋白沉積的去除。通過使用物理阻擋層來預(yù)防血纖維蛋白的沉積，所述物理阻擋層是機(jī)械的或包含黏性溶液。雖然許多研究者使用粘連預(yù)防阻擋層，但是存在很多技術(shù)難題。通過施用藥物諸如皮質(zhì)類固醇和非甾體抗炎藥來減少炎癥。但是由于全身副作用帶來的炎性反應(yīng)的程度和劑量限制，在動物模型中使用這些藥物的結(jié)果并不是鼓舞人心的。最后，已經(jīng)研究了使用蛋白水解酶和血纖維蛋白溶酶去除血纖維蛋白沉積。這些酶臨床使用的潛在并發(fā)癥是可能造成過量出血。
因此，在本發(fā)明另一方面，提供了通過向患者施用活化的聚合物組合物來治療和/或預(yù)防粘連的方法。該組合物還可以包括生物活性劑。上面描述了用于這種應(yīng)用中的優(yōu)選的生物活性劑。類似地，上面描述了將這些生物活性劑并入所述組合物中的各種方法。
可以利用廣泛多樣的動物模型從而評價特定的治療組合物或治療方案。簡而言之，作為嚴(yán)重遭受損傷的結(jié)果，在動物中發(fā)生腹膜粘連，其經(jīng)常包括兩個鄰近的表面。由于局部缺血，或外源物質(zhì)的介入，損傷可以是機(jī)械性的。機(jī)械性損傷包括腸的壓碎(Choate等，Arch.Surg.88249-254，1964)和腸壁外層的去除或擦除(Gustavsson等，ActaChir.Scand.109327-333，1955)。主要血管與腸環(huán)的分開導(dǎo)致局部缺血(James等，J.Path.Bact 90279-287，1965)?？梢越槿氲剿鰠^(qū)域的外源物質(zhì)包括滑石(Green等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.133544-550，1970)，網(wǎng)狀海綿(Lehman和Boys，Ann.Surg 111427-435，1940)，毒性化學(xué)制品(Chancy，Arch.Surg.601151-1153，1950)，細(xì)菌(Moin等，Am.J.Med.Sci.250675-679，1965)和糞便(Jackson，Surgery 44507-518，1958)。
目前，典型粘連預(yù)防模型包括兔子宮角模型，其包括兔子宮的磨損(Linsky等，J.Reprod.Med 32(1)17-20，1987)，兔子宮角；去血管化(devascularization)改造模型，其包括子宮的磨損和去血管化(Wiseman等，J.Invest Surg.7527-532，1994)；和包括切除腹膜壁層的斑塊和盲腸磨損的兔盲腸的側(cè)壁模型(Wiseman和Johns，F(xiàn)ertil. Steril.Suppl25S，1993)。
利用本文提供的試劑，組合物和方法，可以治療或預(yù)防廣泛多樣的外科手術(shù)粘連和并發(fā)癥。粘連的形成或不需要的瘢痕組織的積累和/或包囊作用使許多外科手術(shù)程序變得復(fù)雜。如上面所描述的，外科手術(shù)粘連實(shí)際上使在腹部和骨盆腔的任何開放的或內(nèi)向的外科手術(shù)程序變得復(fù)雜。外科手術(shù)植入物的包囊作用還使乳房重建外科手術(shù)，關(guān)節(jié)置換外科手術(shù)，疝修補(bǔ)外科手術(shù)，人工血管移植外科手術(shù)，和神經(jīng)外科手術(shù)變得復(fù)雜。在每一種情況中，所述植入物被纖維結(jié)締組織被膜包圍，所述纖維結(jié)締組織被膜損害或損傷手術(shù)植入物(例如，乳房植入物，人工關(guān)節(jié)，外科手術(shù)網(wǎng)線，血管移植物，硬腦膜的斑塊)的功能。慢性炎癥和結(jié)瘢也在外科手術(shù)中發(fā)生從而矯正慢性竇炎或去除慢性炎癥的其它區(qū)域(例如，異物；感染諸如真菌和分支桿菌)。
可以以獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)上的有意義結(jié)果的任何方式施用本發(fā)明組合物。優(yōu)選的方法包括小管周(peritubular)施用(手術(shù)時直接施用或用內(nèi)向極的，超聲波的，CT，MRI或熒光鏡透視的引導(dǎo))；“涂覆”所述手術(shù)植入物；和將藥物-洗提聚合的植入物置于手術(shù)位點(diǎn)。
在涂覆組織以在手術(shù)后防止粘連形成的一般方法中，將活化的聚合物溶解于pH低于6.8的生物可接受緩沖液中。然后在第二種pH高于7.5的生物可接受緩沖液存在時，將得到的溶液施用于需要的組織表面?？梢酝ㄟ^擠壓，刷涂，噴涂或任何其它方便的方式，將這種反應(yīng)混合物向該組織位點(diǎn)進(jìn)行施用。
在一個實(shí)施方案中，可以將多官能的羥基琥珀酰亞胺基PEG衍生物(例如，四官能聚(乙二醇)琥珀酰亞胺基戊二酸酯)施用在組織表面。例如，在一個實(shí)施方案中，所述多官能羥基琥珀酰亞胺基PEG衍生物可以以具有堿性pH(例如，高于8的pH)的溶液形式存在。在一個實(shí)施方案中，多官能羥基琥珀酰亞胺基PEG衍生物不混合以任何其它組織反應(yīng)性化合物和/或?qū)⑴c該衍生物反應(yīng)的任何組分。
在將所述組合物施用到手術(shù)位點(diǎn)后，如果認(rèn)為需要，可以從外科手術(shù)部位去除任何過量的溶液。在這個時間點(diǎn)，使用常規(guī)方式(縫合用線，纖維(staples)，生物粘合劑等)關(guān)閉所述手術(shù)位點(diǎn)。
還可以以備選方式施用所述組合物。在一個實(shí)施方案中，可以將活化的聚合物以固體狀態(tài)施用到手術(shù)位點(diǎn)。當(dāng)所述聚合物水合后，其隨后可以與它被施用到的組織表面反應(yīng)。預(yù)期與下表面的反應(yīng)可能會相對較慢。可以在施用固體活化聚合物之前和/或之后將pH高于7.5的生物可接受緩沖液施用到所述組織上。
施用活化的合成聚合物涂覆植入物本發(fā)明活化的聚合物組合物的另一項(xiàng)應(yīng)用是作為合成性植入物的涂覆材料。在涂覆合成性植入物表面的一般方法中，將活化的合成聚合物施用到所述植入物的表面。在優(yōu)選的應(yīng)用中，植入物的表面具有官能團(tuán)的存在，所述官能團(tuán)能與施用的聚合物的活化官能團(tuán)反應(yīng)。所述表面官能團(tuán)可以是在用于制備植入物的材料的組合物中固有的。通過首先處理植入物的表面，可以將表面官能團(tuán)引入所述植入物。可以使用的表面處理包括，但不限于，用攜帶適當(dāng)官能團(tuán)的聚合物涂覆表面，氧化所述表面(例如，酸/高錳酸鉀處理)，將包括適當(dāng)官能團(tuán)的聚合物移植到植入物表面上，植入物表面的血漿處理或冠狀物處理(corona treatment)，或植入物表面的輻射(例如，γ，UV，e-射線等)。還可以使用這些表面處理方法的組合來將適當(dāng)官能團(tuán)引入植入物表面?？梢酝ㄟ^擠壓，刷涂，浸涂，噴涂(如上所述)，或通過任何方便的方式，將反應(yīng)混合物應(yīng)用到植入物表面上。在將所述反應(yīng)混合物施用到植入物表面上后，允許與表面官能團(tuán)的反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行直到已經(jīng)獲得足夠的反應(yīng)。然后可以進(jìn)一步去除任何溶劑。
雖然這種方法可以用于任何類型的合成性植入物表面的涂覆，其在減少血栓形成(thrombogenicity)是重要考慮的植入物中是特別有用的，所述植入物諸如人工血管和心瓣膜，血管移植物，血管斯坦固定模，導(dǎo)管和斯坦固定模/移植物的組合。所述方法還可以用于涂覆可移植的手術(shù)膜(例如，單絲聚丙烯)或網(wǎng)線(例如用在疝修補(bǔ)上)。使用上述方法，還可以涂覆乳房移植物從而將囊狀攣縮減到最少。本發(fā)明組合物還可以用于涂覆微透鏡(lenticule)，其由天然存在的聚合物或合成聚合物制作。
腫瘤切除部位在本發(fā)明另一個方面中，提供了處理腫瘤切除部位的方法，所述方法包括向患者施用包含抗-微管劑的活化的聚合物組合物，從而抑制癌癥的局部再發(fā)生。
最初外科手術(shù)切除腫塊(mass)后的腫瘤局部再發(fā)生一直是一個重大的臨床問題。在一系列經(jīng)歷原發(fā)性乳腺癌的腫塊切除術(shù)(Lumpectomy)的乳腺癌患者中，幾乎2/3的疾病復(fù)發(fā)的患者患有局部疾病(即，在相同乳房上的腫瘤)，而僅有1/3的患者具有轉(zhuǎn)移性疾病。其它的病理學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)大多數(shù)局部腫瘤復(fù)發(fā)發(fā)生在最初切除緣的2cm邊緣處。因此，構(gòu)思解決這個問題的處理方法是十分必需的。在腦部腫瘤的外科手術(shù)處理中，局部復(fù)發(fā)也是一個重要問題。例如，在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，在切除神經(jīng)腫瘤后，可以將抗-微管組合物施用到神經(jīng)腫瘤的部位，從而抑制腦部腫瘤(良性的或惡性的)的復(fù)發(fā)。簡而言之，腦部是高度功能化定位的；即，每一個特定解剖區(qū)域是特化的從而執(zhí)行特定功能。腦部腫瘤的病理學(xué)定位經(jīng)常比類型更重要。在關(guān)鍵分布區(qū)的相對較小的病灶遠(yuǎn)比在較不重要的分布區(qū)上的大得多的病灶更具有破壞性。類似地，在腦部表面的病灶可以容易地經(jīng)過外科手術(shù)切除，而對于位于腦部深處的相同腫瘤則不可以(要切除它需要經(jīng)過太多的重要結(jié)構(gòu)才能到達(dá)它)。并且，由于一些如下原因，甚至良性腫瘤可以是危險的它們可能生長在關(guān)鍵分布區(qū)并且造成重大損傷；即使它們將可以通過外科手術(shù)切除被治愈，這也許不是可能的；并且最后，如果沒有被檢查，它們會導(dǎo)致顱內(nèi)壓的增加。頭骨是一個不能伸展的封閉空間。因此，如果某物在一個位置生長，別的東西必須在其它位置被壓縮-結(jié)果是在頭骨內(nèi)增加壓力或增加顱內(nèi)壓。如果沒有處理這樣的狀況，重要的結(jié)構(gòu)將會被壓縮，從而導(dǎo)致死亡。CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))惡性腫瘤的發(fā)病率是8-16/100,000。對腦的原發(fā)性惡性腫瘤的預(yù)測是不令人樂觀的，甚至在外科手術(shù)切除后，半數(shù)存活時間也少于一年。這些腫瘤，特別是神經(jīng)膠質(zhì)瘤(gliomas)，是主要的局部疾病，被外科手術(shù)切除后其在疾病的最初病灶的2厘米內(nèi)復(fù)發(fā)。
可以使用本文描述的組合物和方法來進(jìn)行治療的腦瘤的代表性實(shí)例包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤(Glial Tumors)(諸如多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，多形的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，纖維性星形細(xì)胞瘤，少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤，室管膜細(xì)胞瘤，myxopapillary室管膜細(xì)胞瘤，亞室管膜瘤，脈絡(luò)叢乳頭狀瘤)；神經(jīng)元腫瘤(例如，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，成神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤，神經(jīng)節(jié)瘤和成神經(jīng)管細(xì)胞瘤)；松果體腺腫瘤(例如，松果體母細(xì)胞瘤和松果體瘤)；腦脊膜的腫瘤(例如，腦脊膜瘤，腦脊膜的血管外皮細(xì)胞瘤，腦脊膜的肉瘤)；神經(jīng)鞘細(xì)胞的腫瘤(例如，神經(jīng)鞘瘤(神經(jīng)鞘瘤)和神經(jīng)纖維瘤)；淋巴瘤(例如霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(包括許多亞型，原發(fā)的和繼發(fā)的)；畸形(Malformative)腫瘤(例如顱咽管瘤，表皮樣的囊腫，皮樣的囊腫和膠狀的囊腫)；和轉(zhuǎn)移的腫瘤(其實(shí)質(zhì)上可以衍生自任何腫瘤，最常見的是肺部腫瘤，乳腺腫瘤，黑素瘤，腎腫瘤，和胃腸道腫瘤)。
如上所注，上面詳細(xì)討論了治療粘連的代表性藥物(例如，抗-微管劑)，并且所述藥物包括紫杉烷類，秋水仙素和CI980(Allen等，Am.J.Physio.261(4Pt.1)L315-L321，1991；Ding等，J.Exp.Med.171(3)715-727，1990；Gonzalez等，Exp.Cell.Res.192(1)10-15，1991；Stargell等，Mol.Cell.Biol.12(4)1443-1450，1992；Garcia等，Antican.Drugs6(4)533-544，1995)，長春花生物堿(例如，長春堿和長春新堿)，discodermolide(ter Haar等，Biochemistry 35243-250，1996)，以及任何這些的類似物和衍生物。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，將所述化合物或組合物直接向腫瘤切除部位施用(例如，通過刷，刷涂，噴涂或否則使用抗微管組合物涂覆腫瘤切除邊緣)。在本發(fā)明的特別優(yōu)選實(shí)施方案中，在惡性腫瘤的肝臟切除，結(jié)腸腫瘤切除外科手術(shù)，乳腺腫瘤腫塊切除術(shù)后和在神經(jīng)外科腫瘤切除外科手術(shù)后，施用所述抗微管組合物。
對于紫杉醇，描述許多處理局部腫瘤復(fù)發(fā)的實(shí)施方案。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，將1-25mg的紫杉醇充填到微球體載體上，參入活化的聚合物組合物中并且以在一個時間周期內(nèi)釋放藥物從而減少腫瘤復(fù)發(fā)發(fā)病率的溶液、粉末、“糊”，“膜”，或“凝膠”形式向切除表面施用。在內(nèi)向極(內(nèi)窺鏡的)的方法中，將包含1-25mg的紫杉醇的微球體-活化的聚合物制劑作為“噴藥(spray)”，通過在內(nèi)窺鏡上的輸送口(delivery ports)向切除部位施用。在另一實(shí)施方案中，將包含10-250mg紫杉醇的腹膜外科手術(shù)沖洗流體在外科手術(shù)時，或立即在外科手術(shù)后進(jìn)行施用。
對于多西他賽，描述許多處理局部腫瘤復(fù)發(fā)的實(shí)施方案。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，將0.5-15mg的多西他賽充填到微球體載體上，參入活化的聚合物組合物中并且以在一個時間周期內(nèi)釋放藥物從而減少腫瘤復(fù)發(fā)發(fā)病率的溶液、粉末、“糊”，“膜”，或“凝膠”形式向切除表面施用。在內(nèi)向極(內(nèi)窺鏡的)的方法中，將包含0.5-15mg的多西他賽的微球體-透明質(zhì)酸制劑作為“噴藥(spray)”，通過在內(nèi)窺鏡上的輸送口(delivery ports)向切除部位施用。在另一實(shí)施方案中，將包含10-100mg多西他賽的腹膜外科手術(shù)沖洗流體在外科手術(shù)時，或立即在外科手術(shù)后進(jìn)行施用。
活化合成聚合物的其它應(yīng)用還可以將本發(fā)明活化的聚合物組合物涂覆在生理腔的內(nèi)表面上，諸如血管或輸卵管上，由此作為密封劑來在醫(yī)學(xué)治療后預(yù)防腔的狹窄和再狹窄，所述醫(yī)學(xué)治療諸如，例如，從血管內(nèi)表面去除動脈蝕斑沉積的囊導(dǎo)管插入術(shù)，或從輸卵管內(nèi)表面去除瘢痕組織或子宮內(nèi)膜組織。優(yōu)選將反應(yīng)混合物的薄層施用到血管的內(nèi)表面(例如，通過導(dǎo)管)。因?yàn)樵隗w內(nèi)本發(fā)明組合物不容易降解，再狹窄的可能性由于涂層的降解被最小化。具有凈中性電荷的交聯(lián)聚合物組合物的應(yīng)用還將再狹窄的可能性進(jìn)一步最小化。
還可以將本發(fā)明活化的聚合物組合物應(yīng)用到表面以減少其施用表面(例如鏡子，滑雪護(hù)目鏡，眼鏡)的“成霧”。
還可以將本發(fā)明活化聚合物組合物應(yīng)用到表面從而增加所述表面的潤滑性。這在，例如，導(dǎo)管或接觸透鏡的應(yīng)用中是有效的。在涂覆醫(yī)學(xué)裝置的表面的一般方法中，將活化的合成聚合物施用到所述裝置的表面。在優(yōu)選的施用中，所述裝置的表面具有能與施用的聚合物的活化官能團(tuán)反應(yīng)的官能團(tuán)。表面官能團(tuán)可以是用于制備植入物的材料的組合物中固有的?？梢酝ㄟ^首先處理植入物表面將表面官能團(tuán)引入植入物?？梢允褂玫谋砻嫣幚戆ǎ幌抻?，使用攜帶適當(dāng)官能團(tuán)(例如，脫乙酰殼多糖，聚乙烯亞胺)的聚合物涂覆所述表面，氧化所述表面(例如，酸/高錳酸鉀處理)，將攜帶適當(dāng)官能團(tuán)的聚合物移植到移植物表面上，移植物表面的血漿處理或冠狀物處理，或移植物表面的輻射(例如，γ，UV，或e-射線等)。還可以使用這些表面處理的組合來將適當(dāng)官能團(tuán)引入植入物表面。反應(yīng)混合物向所述植入物表面的施用可以通過擠壓，刷涂，浸涂，噴涂(如上所描述的)，或通過任何其它方便的方式來進(jìn)行。將該反應(yīng)混合物施用到所述植入物表面后，允許與表面官能團(tuán)的反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行直到已經(jīng)獲得充分的反應(yīng)。然后進(jìn)行去除任何溶劑的進(jìn)一步的步驟。
實(shí)施例提出隨后的實(shí)施例從而向本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供充分的公開和對怎樣制定所述綴合物，組合物，和裝置的優(yōu)選實(shí)施方案的描述并且不傾向于限制發(fā)明者認(rèn)為的發(fā)明的范圍。雖然已經(jīng)努力保證使用的數(shù)字(例如，數(shù)量，溫度，分子量，等)的精確度，但是應(yīng)該考慮到一些實(shí)驗(yàn)誤差和偏差。除非另外指出，份是重量份，分子量是重均分子量，溫度是以攝氏度表示，并且壓力是大氣壓的或近大氣壓的壓力。
實(shí)施例1次級載體包含反應(yīng)性化合物在本發(fā)明一個方面，可以將生物活性化合物(藥物)參入次級載體中，并且將這種藥物/載體組合結(jié)合以攜帶多個活化基團(tuán)的合成聚合物。在藥物是疏水性的，并且所述載體促進(jìn)所述藥物的水溶解性或可分散性那些情況中，這是特別有用的。而且，在那些所述合成聚合物(與所述藥物結(jié)合的)是可以溶解于水和/或可分散的，并且與所述表面(組織或裝置表面)接觸時，將作為水性組合物的情況中，這是特別有用的。在這些情況中，使次級載體與攜帶多個活化基團(tuán)的合成聚合物反應(yīng)可能是理想的。為了使這種反應(yīng)發(fā)生，該次級載體必須具有反應(yīng)性官能團(tuán)。隨后的合成方案提供可以被包括進(jìn)次級載體，例如納米球體，膠束，或類似物中的化合物。其中這些化合物具有反應(yīng)性官能團(tuán)。
A.R=C17(硫羥官能性烴)
將硬脂酰氯(10mmol)緩慢加入在配備以電磁攪拌器，橡膠隔片和氮?dú)馇虻母稍?0mL圓底燒瓶中的冷卻的胱胺(5mmol)和三乙胺(15mmol)的25mL二氯甲烷溶液中。將所述混合物加溫到室溫并且攪拌其4小時。將三甲銨鹽過濾后，用水洗滌所述有機(jī)溶液并且在Mg2SO4上進(jìn)行干燥。將溶劑蒸發(fā)從而產(chǎn)生通過硅膠層析法純化的N，N’-二-硬脂酰-胱胺。在室溫氮?dú)夥諚l件下使用十倍摩爾過量的二氯甲烷中的10mM三苯膦過夜來還原二硫鍵。
B.R＝PEG(硫羥官能PEG) 在室溫，pH4的條件下，在存在11mmol 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺(EDC)時，使10mmol PEG-羧酸酯和5mmol胱胺在2小時內(nèi)進(jìn)行偶聯(lián)。所述溶液在1kDa分子量的截流膜上經(jīng)過蒸餾水進(jìn)行過夜透析并且通過冷凍干燥分離產(chǎn)物。通過十倍摩爾過量的10mM二硫蘇糖醇在pH8.5，氮?dú)鈼l件下還原二硫鍵。
C.R=C19(硫羥官能性烴)在無水條件下，存在11mmol二環(huán)己基-碳二亞胺(DCC)存在時，10mmol二十烷酸和5mmol胱胺于室溫在二氯甲烷中偶聯(lián)4小時以上。將所述溶液過濾，并且在真空下蒸發(fā)溶劑。通過在甲醇中沉淀來進(jìn)行純化。通過十倍摩爾過量的在二氯甲烷中的10mM三苯膦在氮?dú)鈼l件下還原二硫鍵。
D.R＝C11(硫羥官能性烴) 將丙烯酸月桂酯(10mmol)和甲氧基苯酚(2mg)溶解于10mL三氯甲烷中，用氮?dú)馇逑床⑶冶±鋮s。將胱胺(5mmol)加入，并且將所述反應(yīng)混合物于室溫避光攪拌過夜。將該產(chǎn)物在甲醇中沉淀。去除溶劑后，使用十倍摩爾過量的在二氯甲烷中的10mM三苯膦在氮?dú)鈼l件下室溫過夜來還原二硫鍵。
E.R＝PEG(硫羥官能性PEG)將PEG-丙烯酸酯(10mmol)和甲氧基苯酚(2mg)溶解于10mL蒸餾水中，用氮?dú)馇逑床⑶矣帽±鋮s。加入胱胺(5mmol)，并且將反應(yīng)混合物避光于室溫?cái)嚢柽^夜。所述溶液在1kDa分子量的截流膜上經(jīng)過蒸餾水進(jìn)行過夜透析并且通過冷凍干燥分離產(chǎn)物。通過十倍摩爾過量的10mM二硫蘇糖醇在pH8.5，氮?dú)鈼l件下還原二硫鍵。
F.R＝C18(硫羥官能性烴)
或 將N，N’-二(丙烯酰)胱胺(5mmol)和甲氧基苯酚(2mg)溶解于10mL三氯甲烷中，用氮?dú)馇逑床⑶矣帽±鋮s。加入十八胺和正十八烷硫醇(10mmol)，并且將該反應(yīng)混合物于室溫避光攪拌過夜。將該產(chǎn)物在甲醇中進(jìn)行沉淀。蒸發(fā)溶劑后，使用十倍摩爾過量的在二氯甲烷中的10mM三苯膦在氮?dú)鈼l件下于室溫過夜來還原二硫鍵。
G.R＝PEG(硫羥官能性PEG)將N，N’-二(丙烯酰)胱胺(5mmol)和甲氧基苯酚(2mg)溶解于10mL蒸餾水中，用氮?dú)馇逑床⑶矣帽±鋮s。加入氨基或巰基(sulfhydril)PEG(10mmol)，并且將該反應(yīng)混合物于室溫避光攪拌過夜。所述溶液在1kDa分子量的截流膜上經(jīng)過蒸餾水進(jìn)行過夜透析并且通過冷凍干燥分離產(chǎn)物。通過十倍摩爾過量的10mM二硫蘇糖醇在pH8.5，氮?dú)鈼l件下還原二硫鍵。
H.R＝PEG(硫羥官能性PEG) 氨基-PEG和五倍摩爾過量的琥珀酰亞胺基乙酰基硫代乙酸酯(SATA)在pH為9的碳酸氫鈉-磷酸鈉緩沖液中于室溫反應(yīng)1小時。將SATA在使用之前立即預(yù)先溶解于二甲基甲酰胺(10mg/mg)中，并在劇烈攪拌過程中緩慢加入PEG溶液。通過在Sephadex G10柱上的凝膠過濾色譜法來分離官能化的PEG產(chǎn)物。在冷凍干燥后，使用50mM羥胺在中性pH條件下去除硫代酸酯基團(tuán)。
I.R＝C18在無水條件下，在二甲基甲酰胺中于室溫使十八胺和二倍摩爾過量的琥珀酰亞胺基乙酰基硫代酸酯鍵(SATA)的反應(yīng)過夜。將SATA在使用前立即預(yù)先溶解于二甲基甲酰胺中(10mg/ml)并且在劇烈攪拌過程緩慢加入烴溶液。通過在甲醇中進(jìn)行沉淀來分離該官能化的產(chǎn)物。使用50mM羥胺在中性pH條件下去除硫代酸酯基團(tuán)。
J.R＝PEG(硫羥官能性PEG) 與上面類似地，可以使用R-SH來產(chǎn)生具有硫代酸酯接頭的硫羥官能分子。例如，在pH為9的碳酸氫鈉-磷酸鈉緩沖液中使氨基-PEG與五倍摩爾過量的琥珀酰亞胺基3-(2-吡啶基硫代)丙酸酯(SPDP)于室溫反應(yīng)1小時。將SPDP在使用前立即預(yù)先溶解于二甲基甲酰胺中(10mg/mL)，并且在劇烈攪拌過程中緩慢加入PEG溶液。通過在Sephadex G10柱上的凝膠過濾色譜法來分離官能化的PEG產(chǎn)物。冷凍干燥后，通過十倍摩爾過量的10mM二硫蘇糖醇在pH8.5，氮?dú)鈼l件下還原二硫鍵。
K.R＝C18在無水條件下，使十八胺與等克分子的琥珀酰亞胺基3-(2-吡啶基硫代)丙酸酯(SPDP)在二甲基甲酰胺中于室溫反應(yīng)過夜。將SPDP在使用前立即預(yù)先溶解于二甲基甲酰胺中(10mg/mL)，并且在劇烈攪拌過程中緩慢加入烴溶液。通過在甲醇中進(jìn)行沉淀來分離該官能化的產(chǎn)物。使用十倍摩爾過量的10mM二硫蘇糖醇在氮?dú)鈼l件下，在三氯甲烷中還原二硫鍵。
L.R＝C11(氨基官能的PEG-烴封閉) 與上面類似地，可以使用R-SH來產(chǎn)生具有硫代酸酯接頭的硫羥官能分子。例如，在存在11mmol二環(huán)己基-碳二亞胺(DCC)時，使5mmol保護(hù)的氨基-PEG-羧酸酯和5mmol月桂醇在甲苯中偶聯(lián)4小時以上。過濾溶液并且在真空下蒸發(fā)溶劑。純化可以在硅膠柱上進(jìn)行。BOC保護(hù)基團(tuán)可以被在二氯甲烷中的50％TFA去除。
M.R＝PLGA(氨基官能的PEG-PLGA封閉)在pH4的條件下，在存在5.5mmol的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(EDC)存在時，使5mmol保護(hù)的氨基-PEG-羧酸酯和5mmol PLGA于室溫反應(yīng)2小時。所述溶液在1kDa分子量的截流膜上經(jīng)過蒸餾水進(jìn)行過夜透析并且通過冷凍干燥分離產(chǎn)物。FMOC保護(hù)基團(tuán)被DMF中的20％哌啶去除。
N.R＝聚合物(氨基官能的PEG-聚合物嵌段)可以以與上面實(shí)施例1M中描述的類似方式制各這種結(jié)構(gòu)的化合物。
O.R＝脂質(zhì)(氨基官能的PEG-脂質(zhì)封閉)可以以與上面實(shí)施例1M中描述的類似方式制備這種結(jié)構(gòu)的化合物。
P.O＝CH3，引發(fā)基團(tuán)OH.
對于D，L-丙交酯的開環(huán)聚合，稱取40g丙交酯加入裝有60g甲氧基聚(乙二醇)(MePEG，MW＝2000)的250mL圓底燒瓶中。將該試劑真空干燥過夜；在攪拌的同時，將所述燒瓶用氮?dú)鉀_洗并且置于130℃油浴中。試劑熔化后，加入300mg二價錫的2-乙基己酸酯以起始聚合。5小時后，把所述聚合物倒入金屬盤中固化。
Q.Q＝COOH，起始基團(tuán)NH2對于D，L-丙交酯的開環(huán)聚合，將真空下干燥過夜的25g丙交酯在250mL圓底燒瓶中與250mg 12-氨基十一烷酸混合。將所述燒瓶用氮?dú)鉀_洗并且在攪拌的同時，將其置于130℃油浴中。試劑熔化后，加入100mg二價錫的2-乙基己酸酯以起始聚合。2小時后，把粘滯的聚合物倒入金屬盤中固化。以類似的方式，Q可以是被保護(hù)的胺或硫醇從而產(chǎn)生官能的嵌段物。
R.R＝上述的任何一種 將玻璃儀器火焰干燥并且在酯化反應(yīng)過程中使用無水條件。稱取干燥的PLGA(1當(dāng)量的OH)加入含有無水二氯甲烷(0.6ml/mmol)和1摩爾當(dāng)量的三乙基胺的反應(yīng)燒瓶中。將此混合物用氮?dú)馇逑床⑶以诒≈欣鋮s。將?；?1.3當(dāng)量的)通過注射器增量加入。加入后，將所述混合物攪拌兩個小時并且加入三倍體積的蒸餾水中。用二氯甲烷洗滌水性層并且用NaHCO3洗滌合并的有機(jī)層。用Mg2SO4干燥并且過濾后，加入2mg的氫醌，通過真空去除溶劑。類似地，得到的甲基丙烯酰官能團(tuán)可以與丙烯酸酯經(jīng)過描述的反應(yīng)。
實(shí)施例2緩沖液pH對減少粘連的影響樣品制備和施用稱取四官能的聚(乙二醇)琥珀酰亞胺基戊二酸酯(4-臂-NHS-PEG，Cat#P4SG-10，Sunbio Inc.，Anyang City，Korea)加入1mL塑料的注射器(每個100mg)中，將其封入包含干燥劑的箔包中，并且使用γ-輻射對其進(jìn)行滅菌。通過組合不同量的0.3M碳酸鈉和0.3M的磷酸二氫鈉(monobasic sodium phosphate)從而制備8，8.5和9的緩沖液。實(shí)驗(yàn)前新鮮制備這些緩沖液并且通過0.22微米的注射器濾器進(jìn)行過濾滅菌。將Sprague-Dawley大鼠(每只400-500g，n＝4)使用于大鼠盲腸-壁磨損外科手術(shù)粘連模型中進(jìn)行每個pH的評價(見一般程序A)。
在滅菌條件下使用滅菌設(shè)備進(jìn)行施用時，通過連接以流體分配連接器(BBraun Medical Inc.，Kirkland，PQ)的注射器將4-臂-NHS-PEG徹底溶解于0.5mL滅菌水中。將包含4-臂-NHS-PEG溶液的注射器和包含0.5mL具有適當(dāng)pH的緩沖液的另一個注射器連接于具有封閉劑施用器噴涂管尖的Fibrijet外科手術(shù)封閉劑施用器(Micromedics Inc.，Eagan，MN)，并且將這種制劑噴涂于損傷的分布區(qū)。以如使用組合物層徹底覆蓋側(cè)壁和盲腸的方式進(jìn)行噴涂。一分鐘后，將動物進(jìn)行手術(shù)閉合并且讓其恢復(fù)。
結(jié)果將粘連百分比和粘連韌性評分歸納于表1中。
表1
這些結(jié)果說明該組合物具有在這三個不同pH(8，8.5，9)的任何一個上減少粘連百分比和粘連嚴(yán)重程度的能力。
實(shí)施例3聚合物組合物對減少粘連的影響樣品制備和施用稱取四官能的聚(乙二醇)琥珀酰亞胺基戊二酸酯(4-臂-NHS-PEG，Cat#P4SG-10，Sunbio Inc.，Anyang City，Korea)加入在硅膠干燥的氣壓囊(atmosbag)(Aldrich，Milwaukee，WI)內(nèi)的1mL塑料的注射器(每個注射器中放置200mg，300mg或400mg)中，將其封入包含干燥劑的箔包中，并且使用γ-輻射對其進(jìn)行滅菌。新鮮制備緩沖液(混合0.3M碳酸鈉和0.3M的磷酸二氫鈉到pH9.2)并且將其通過0.22微米的注射器濾器進(jìn)行過濾滅菌。將Sprague-Dawley大鼠(每只400-500g，n＝4)使用于在一般程序A中描述的大鼠盲腸-壁磨損外科手術(shù)粘連模型中進(jìn)行每個聚合物濃度的評價。
在滅菌條件下使用滅菌設(shè)備進(jìn)行施用時，通過連接以流體分配連接器(BBraun Medical Inc.，Kirkland，PQ)的注射器將4-臂-NHS-PEG徹底溶解于0.5mL滅菌水中。將包含4-臂-NHS-PEG溶液的注射器和包含0.5mL緩沖液的另一個注射器連接于空氣助噴施用器(Micromedics Inc.，Eagan，MN)，并且將這種制劑噴涂于損傷的分布區(qū)。以如使用組合物層徹底覆蓋側(cè)壁和盲腸的方式進(jìn)行噴涂。一分鐘后，將動物進(jìn)行手術(shù)閉合并且讓其恢復(fù)。
結(jié)果將粘連百分比和粘連韌性評分歸納于表2中。
表2
這些結(jié)果說明該組合物具有在這三個不同聚合物濃度(1.0mL溶液中200mg，300mg或400mg(1∶1水∶緩沖液)的任何一個上減少粘連百分比和粘連嚴(yán)重程度的能力。
實(shí)施例4制備含有或不含有紫杉醇的微球體A)PVA溶液制備1.將1000ml蒸餾水和100g PVA(Aldrich 13-23K，98％水解)稱重放入1000ml燒杯中。將2-英寸攪棒置于該燒杯中。在攪拌過程中，將混懸液加熱到75-80℃。將PVA徹底溶解(應(yīng)該形成透明溶液)。
2.將10％PVA溶液(w/v)冷卻到室溫并且通過注射器連線濾器進(jìn)行過濾。貯存于2-8℃?zhèn)溆谩?br> B)制備含有或不含有紫杉醇的PLGA溶液1.稱取適當(dāng)量的紫杉醇和PLGA(總重1.0g)，并且轉(zhuǎn)移到20ml閃爍管中。
2.向管瓶內(nèi)加入10mLHPLC級的二氯甲烷(DCM)以溶解含有或不含有紫杉醇的PLGA。
3.通過將該管瓶置于定軌搖床上來將含有或不含有紫杉醇的聚合物溶解于DCM中。將定軌搖床設(shè)置于4。
直徑小于25mm的微球體的制備1.將100ml的10％PVA溶液轉(zhuǎn)移到一只400ml的燒杯中。將燒杯用雙面膠帶固定到通風(fēng)櫥上。將具有3個槳片的散播器(peddler)置于燒杯底部上0.5cm。開始馬達(dá)開到2.5(Dyna-Mix，來自Fisher Scientific)。在攪拌過程中，將10ml PLGA/紫杉醇溶液倒入PVA溶液中。逐漸將攪拌速率上調(diào)到5.0。保持?jǐn)嚢?.5到3.0小時。
2.將獲得的微球體通過一組53mm(頂部)和25mm(底部)的格篩過濾到一只100ml的燒杯中。當(dāng)過濾時用蒸餾水洗滌微球體。離心過濾的微球體(1000rpm，10min.)并用100ml蒸餾水重懸/洗滌三次以清潔PVA。
3.用少量的蒸餾水(20-30ml)將洗滌后的微球體轉(zhuǎn)移到凍干的燒杯中。隨后封閉燒杯并置于-20℃冰箱中過夜。
4.隨后利用凍干機(jī)將冷凍的微球體凍干大約3天。將干燥的微球體轉(zhuǎn)移到20ml閃爍管中并保存于-20℃。
以一種與上所述相似的方式，可以將如上所述的其它生物活性劑參入一種微球體制劑中。
實(shí)施例5將官能團(tuán)結(jié)合入微球體使用PLGA聚合物和上面實(shí)施例1中合成的試劑之一，可以如上所述進(jìn)行微球體制劑的制備。
實(shí)施例6裝置表面涂覆-脫乙酰殼多糖底層使用0.2％(v/v)乙酸制備1％(w/v)脫乙酰殼多糖溶液。將一段導(dǎo)管浸入脫乙酰殼多糖溶液中，并且溫育10分鐘。移去所述導(dǎo)管，然后讓其風(fēng)干。接著將脫乙酰殼多糖涂覆的導(dǎo)管浸沒在新鮮制備的10％四官能聚(乙二醇)琥珀酰亞胺基戊二酸酯(4-臂-NHS-PEG，Cat#P4SG-10，Sunbio Inc.，AnyangCity，Korea)溶液(pH約為8)中達(dá)5分鐘。移去所述一段導(dǎo)管，然后讓其風(fēng)干。接著用去離子水漂洗涂覆的一段導(dǎo)管并且讓其風(fēng)干。然后所述樣品進(jìn)一步在真空下進(jìn)行干燥。
實(shí)施例7裝置表面涂覆-PEI底層使用去離子水，制備5％(w/v)聚乙烯亞胺(PEI)溶液。將一段導(dǎo)管浸入所述PEI溶液中，并且將其溫育10分鐘。移去所述一段導(dǎo)管，接著將其風(fēng)干。然后將PEI-涂覆的導(dǎo)管浸沒在新鮮制備的10％四官能聚(乙二醇)琥珀酰亞胺基戊二酸酯(4-臂-NHS-PEG，Cat#P4SG-10，Sunbio Inc.，AnyangCity，Korea)溶液(pH約為8)中達(dá)5分鐘。移去所述一段導(dǎo)管，然后讓其風(fēng)干。接著用去離子水漂洗涂覆的一段導(dǎo)管并且讓其風(fēng)干。然后所述樣品進(jìn)一步在真空下進(jìn)行干燥。
實(shí)施例8評估米托蒽醌對于細(xì)胞增殖的影響的篩選測試將70-90％匯合的成纖維細(xì)胞進(jìn)行胰蛋白酶消化，以600個細(xì)胞/孔重新接種于96孔板的培養(yǎng)基中并且讓其附著過夜。在DMSO中制備10-2M米托蒽醌并且稀釋10倍以給出一個保存濃度的范圍(10-8M到10-2M)。將藥物稀釋物在培養(yǎng)基中稀釋1/1000并加至細(xì)胞中以給出200μL/孔的總體積。每種藥物濃度都在三只孔中進(jìn)行測試。將含成纖維細(xì)胞和米托蒽醌的平板在37℃溫育72小時(In vitro toxicol.(1990)3219；Biotech.Histochem.(1993)6829；Anal.Biochem.(1993)213426)。
通過輕輕吸出去除培養(yǎng)基以終止測試。將CYQUANT 400×GR染料指示劑(Molecular Probes；Eugene，OR)的1/1400稀釋液加入1×細(xì)胞裂解緩沖液中，并且將200μL的混合物加入平板的孔中。將平板于室溫溫育，避光持續(xù)3-5分鐘。在熒光微板讀數(shù)器中于約480nm激發(fā)波長和約520nm發(fā)射最大區(qū)讀取熒光。通過取三只孔的平均值并且將平均相對熒光單位與DMSO對照比較測定了50％的抑制性濃度(IC50)。將n＝4次重復(fù)實(shí)驗(yàn)的平均值用于測定IC50值。測試的結(jié)果顯示于圖17中(對于人成纖維細(xì)胞的增殖，IC50＝20nM)。
實(shí)施例9評估米托蒽醌對于巨噬細(xì)胞產(chǎn)生氧化氮的影響的篩選測試將鼠巨噬細(xì)胞細(xì)胞系RAW 264.7進(jìn)行胰蛋白酶消化以從燒瓶上移除細(xì)胞并置于6孔板的單個孔中。將大約2×106細(xì)胞置于于2mL的含有5％熱滅活胎牛血清(FBS)的培養(yǎng)基中。將RAW 264.7細(xì)胞于37℃溫育1.5小時使其粘附于塑料上。在DMSO中制備10-2M米托蒽醌并且連續(xù)稀釋10倍以給出一個保存濃度的范圍(10-8M到10-2M)。隨后去除培養(yǎng)基并將細(xì)胞在含有5％FBS的新鮮培養(yǎng)基中的1ng/mL的重組鼠IFNγ和5ng/mL有或無米托蒽醌的LPS中進(jìn)行溫育。通過直接以1/1000稀釋液加入先前制備的米托蒽醌DMSO貯存溶液向每孔細(xì)胞加入米托蒽醌。將含有IFNγ、LPS加或減米托蒽醌的平板在37℃溫育24小時(Chem.Ber.(1879)12426；J.AOAC(1977)60-594；Ann.Rev.Biochem.(1994)63175)。
在24小時時期的最后，從細(xì)胞中收集上清液并且測試亞硝酸鹽的產(chǎn)生。通過在96孔板中分樣50μL上清液并且加入50μL Greiss試劑A(0.5g磺胺，1.5mLH3PO4，48.5mLddH2O)和50μL Greiss試齊B(0.05g N-(1-萘基)-乙二胺，1.5mLH3PO4，48.5mLddH2O)來對每個樣品測試三次。立即在微板分光光度計(jì)上于562nm吸光度讀取光學(xué)密度。在減去背景后將三只孔上的吸光度進(jìn)行平均并且由亞硝基鹽標(biāo)準(zhǔn)曲線(1μM到2mM)獲得濃度值。通過將平均亞硝基鹽濃度與陽性對照(用IFNγ和LPS刺激的細(xì)胞)相比來確定50％的抑制性濃度(IC50)。將n＝4次重復(fù)實(shí)驗(yàn)的平均值用于測定米托蒽醌I(xiàn)C50值。測試的結(jié)果顯示于圖18中(在RAW 264.7細(xì)胞中Greiss測試的米托蒽醌I(xiàn)C50＝927nM)。
實(shí)施例10評估BAY 11-7082對于巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α的影響的篩選測試將人巨噬細(xì)胞系，THP-1置于12孔板中，使得每孔在含有10％FCS的2mL培養(yǎng)基中包含1×106細(xì)胞。通過在2mL ddH2O中重懸20mg酵母聚糖A并且均化直到獲得均一的懸浮液來制備調(diào)理酵母多糖。將均化的酵母多糖于250g沉淀并重懸于4mL的人血清中，最終濃度為5mg/mL，并且在37℃水浴中溫育20分鐘進(jìn)行調(diào)理作用。在DMSO中制備10-2M Bay11-7082并且連續(xù)稀釋10倍以給出一個保存濃度的范圍(10-8M到10-2M)(J.Immunol.(2000)165411-418；J.Immunol.(2000)1644804-4811；J.ImmunolMeth.(2000)235(1-2)33-40)。
通過加入1mg/mL調(diào)理酵母多糖刺激THP-1細(xì)胞產(chǎn)生TNFα。通過將以1/1000稀釋的先前制備的DMSO貯存溶液直接加入每孔中來將Bay11-7082加入THP-1細(xì)胞中。每種藥物濃度都在三只孔中進(jìn)行測試。將平板在37℃溫育24小時。
在24小時的刺激之后，收集上清液以量化TNFα的產(chǎn)生。利用重組人TNFα獲得一種標(biāo)準(zhǔn)曲線通過ELISA來測量上清液中的TNFα濃度。用100μL稀釋于涂布緩沖液(0.1M碳酸鈉pH 9.5)中的抗-人TNFα捕獲抗體涂布96孔MaxiSorb培養(yǎng)板于4℃過夜。所用捕獲抗體的稀釋液是批次特異性的并以經(jīng)驗(yàn)確定。隨后將捕獲抗體吸出并用洗滌緩沖液(PBS，0.05％Tween-20)洗滌培養(yǎng)板3次。用200μL/孔的測試稀釋劑(PBS，10％FCS pH7.0)于室溫封閉培養(yǎng)板1小時。封閉后，用洗滌緩沖液洗滌培養(yǎng)板3次。如下制備標(biāo)準(zhǔn)和樣品稀釋液(a)將樣品上清液稀釋1/8和1/16；(b)制備500pg/mL的重組人TNFα并連續(xù)稀釋以產(chǎn)生7.8pg/mL到500pg/mL的標(biāo)準(zhǔn)曲線。對樣品上清液和標(biāo)準(zhǔn)液進(jìn)行三重測試并且在加入用捕獲抗體涂布的培養(yǎng)板上之后于室溫溫育2小時。將培養(yǎng)板洗滌5次并與100μL工作檢測劑(生物素標(biāo)記的抗人TNFα檢測抗體+抗生物素蛋白-HRP)于室溫溫育1小時。這種溫育之后，將培養(yǎng)板洗滌7次并向培養(yǎng)板加入100μL底物溶液(N-四甲基聯(lián)苯胺，H2O2)并且于室溫溫育30分鐘。隨后向孔中加入終止溶液(2N H2SO4)并且用570nm處的λ校正在450nm處讀取到黃色反應(yīng)。由三重?cái)?shù)據(jù)讀值確定平均吸光度并且減去平均背景。由標(biāo)準(zhǔn)曲線獲得TNFα濃度值。通過將平均TNFα濃度與陽性對照(用調(diào)理過的酵母多糖刺激的THP-1細(xì)胞)相比來確定50％的抑制性濃度(IC50)。將n＝4次重復(fù)實(shí)驗(yàn)的平均值用于測定BAY 11-7082的IC50值。測試的結(jié)果顯示于圖19中(Bay11-7082IC50＝810nM THP-1細(xì)胞產(chǎn)生TNFα)。
實(shí)施例11評估纖維樣變性抑制劑的兔外科手術(shù)性粘連模型利用兔子宮角模型來評估制劑在體內(nèi)抗纖維樣變性的能力。將成熟新西蘭白(NZW)雌兔置于一般性麻醉之下。利用無菌預(yù)防措施，于中線打開膜部兩層以暴露子宮。將兩個子宮角都提出腹腔并于導(dǎo)管的French Scale上評估其大小。認(rèn)為介于French Scale上#8和#14之間的角(2.5-4.5mm直徑)適于此模型。用#10解剖刀片以45°角在2.5cm長和0.4cm寬的區(qū)域上刮擦兩個子宮角和相對的腹膜壁直至觀察到點(diǎn)斷的出血。填塞刮擦表面直至出血停止。隨后將單個子宮角對著腹膜壁并用置于刮擦區(qū)域邊緣2mm外的兩條縫線進(jìn)行縫合。施用所述制劑并且封閉腹部三層。14天后，對動物的粘連程度和嚴(yán)重性作死后評估，進(jìn)行定量和定性地打分。
實(shí)施例12評估纖維樣變性抑制劑的大鼠外科手術(shù)性粘連模型通過在密閉腔室中用5％氟烷進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)來準(zhǔn)備外科手術(shù)用的Sprague Dawley大鼠。用氟烷通過鼻錐體在整個過程中保持麻醉，并且肌內(nèi)注射Buprenorphen 0.035mg/kg。將腹部剃毛、滅菌、包裹并通過正中線切開進(jìn)入。將盲腸從腹部取出并且放置于用生理鹽水浸濕的無菌紗布上。利用一種10#解剖刀片以45°角在末端1.5cm刮擦盲腸的背面和腹面總共45次?？刂频镀嵌群蛪毫σ援a(chǎn)生點(diǎn)斷的出血，同時避免嚴(yán)重的組織損傷或撕裂。
將腹腔的左側(cè)回縮并且外翻以暴露出最接近天然靜止盲腸部位的腹膜壁的一部分。切去1.0×1.5cm2面積的暴露的肌肉淺層(橫腹肌)。切除包括內(nèi)斜肌下面的部分，由第二層留下一些完整的和一些撕裂的纖維。壓塞較小的局部出血直到得以控制。
將一種試驗(yàn)制劑散于受傷區(qū)域上，擦傷的側(cè)壁上，盲腸和側(cè)壁之間。利用注射器噴霧系統(tǒng)或空氣輔助注射器系統(tǒng)將所述制劑進(jìn)行散布。隨后將擦傷的盲腸定位在側(cè)壁傷口上并且在傷口邊緣背角緊上方的四點(diǎn)上進(jìn)行縫合。將大腸放回和盲腸相連的天然位置。腹部切口用4-0絲縫線縫合兩層。
跟蹤大鼠一周，隨后通過致死性注射使其無痛性致死以進(jìn)行死后檢查打分。通過獨(dú)立地評估盲腸側(cè)壁擦傷位點(diǎn)處、擦傷位點(diǎn)的邊緣處粘連的韌性和程度，以及通過評估腸附著于暴露盲腸的程度來對術(shù)后粘連的嚴(yán)重性打分。隨著嚴(yán)重性和韌性的提高，將粘連打分為0-4分。粘連的程度被打分為包含粘連的受傷區(qū)域的百分比。
實(shí)施例13兔子宮角模型中的外科手術(shù)粘連的抑制使用氟烷對雌性新西蘭白兔進(jìn)行麻醉并且準(zhǔn)備用作滅菌腹部外科手術(shù)。對其進(jìn)行剖腹術(shù)并且將兩個子宮角由腹部取出。用外科手術(shù)刀片刮擦每個角40次并且用紗布摩擦2.5分鐘。在六個動物中，將4-臂-PEG制劑均勻噴涂到受傷的角上。六個其它的動物未經(jīng)處理。將該角放回腹腔中，將腹部傷口在各層中閉合。所述動物恢復(fù)并且被飼養(yǎng)14天。在那時，用Euthanyl的IV注射將動物處死。將腹腔打開并暴露出子宮角。沿著子宮角記錄粘連的長度。對照組中粘連的平均長度是85+/-19cm。在處理組中，粘連的長度明顯減少到34+/-46cm(p＜.05)。
將所有以上于本文提到的和/或在申請信息表中列出的美國專利，美國專利申請出版物，美國專利申請，外國專利，外國專利申請和非專利申請全部內(nèi)容并入本文作為參考。
從前述應(yīng)該理解盡管為了舉例說明本文已經(jīng)描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但是在不偏離本發(fā)明范圍和精神的前提下可以作出各種修改。因此，除了附加的權(quán)利要求本發(fā)明不受限制。
權(quán)利要求
1.一種組合物，其包含合成聚合物和藥物，所述聚合物包含多個活化的基團(tuán)。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述合成聚合物具有環(huán)狀核心。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述環(huán)狀核心包括6-原子的碳環(huán)基團(tuán)。
4.權(quán)利要求2的組合物，其中環(huán)狀核心包括肌醇?xì)埢?br> 5.權(quán)利要求2的組合物，其中環(huán)狀核心包括乳糖醇?xì)埢?br> 6.權(quán)利要求2的組合物，其中環(huán)狀核心包括山梨糖醇?xì)埢?br> 7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述合成聚合物具有支鏈核心。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述支鏈核心是多羥基化合物殘基。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中所述支鏈核心是甘油殘基。
10.權(quán)利要求8的組合物，其中所述支鏈核心是季戊四醇?xì)埢?br> 11.權(quán)利要求8的組合物，其中所述支鏈核心是雙甘油殘基。
12.權(quán)利要求7的組合物，其中所述支鏈核心是聚(羧酸)化合物殘基。
13.權(quán)利要求7的組合物，其中所述支鏈核心是多胺化合物殘基。
14.權(quán)利要求7的組合物，其中所述支鏈核心包括聚氨基酸。
15.權(quán)利要求1的組合物，其中所述合成聚合物包括聚環(huán)氧烷。
16.權(quán)利要求15的組合物，其中所述聚環(huán)氧烷包括環(huán)氧乙烷殘基。
17.權(quán)利要求15的組合物，其中所述聚環(huán)氧烷包括環(huán)氧丙烷殘基。
18.權(quán)利要求15的組合物，其中所述聚環(huán)氧烷具有大約100到大約100,000的分子量。
19.權(quán)利要求15的組合物，其中所述聚環(huán)氧烷具有大約1,000到大約20,000的分子量。
20.權(quán)利要求15的組合物，其中所述聚環(huán)氧烷具有大約1,000到大約15,000的分子量。
21.權(quán)利要求15的組合物，其中所述聚環(huán)氧烷具有大約1,000到大約10,000的分子量。
22.權(quán)利要求15的組合物，其中所述聚環(huán)氧烷具有大約1,000到大約5,000的分子量。
23.權(quán)利要求15的組合物，其中所述聚環(huán)氧烷具有大約7,500到大約20,000的分子量。
24.權(quán)利要求15的組合物，其中所述聚環(huán)氧烷具有大約7,500到大約15,000的分子量。
25.權(quán)利要求17的組合物，其中所述聚環(huán)氧烷具有大約7,500到大約20,000的分子量。
26.權(quán)利要求1的組合物，其中所述聚合物具有2-12個活化的基團(tuán)。
27.權(quán)利要求26的組合物，其中所述聚合物具有2個活化的基團(tuán)。
28.權(quán)利要求26的組合物，其中所述聚合物具有3個活化的基團(tuán)。
29.權(quán)利要求26的組合物，其中所述聚合物具有4個活化的基團(tuán)。
30.權(quán)利要求26的組合物，其中所述聚合物具有6個活化的基團(tuán)。
31.權(quán)利要求26的組合物，其中所述聚合物具有9個活化的基團(tuán)。
32.權(quán)利要求26的組合物，其中所述聚合物具有12個活化的基團(tuán)。
33.權(quán)利要求1的組合物，其中所述活化的基團(tuán)是蛋白質(zhì)-反應(yīng)性的。
34.權(quán)利要求33的組合物，其中所述活化的基團(tuán)是與羥基基團(tuán)反應(yīng)的。
35.權(quán)利要求33的組合物，其中所述活化的基團(tuán)是與硫羥基團(tuán)反應(yīng)的。
36.權(quán)利要求33的組合物，其中所述活化的基團(tuán)是與氨基基團(tuán)反應(yīng)的。
37.權(quán)利要求1的組合物，其中所述活化的基團(tuán)包括親電子位點(diǎn)。
38.權(quán)利要求37的組合物，其中親電子位點(diǎn)是羰基基團(tuán)。
39.權(quán)利要求1的組合物，其中所述活化的基團(tuán)包括一個離去基團(tuán)。
40.權(quán)利要求39的組合物，其中所述離去基團(tuán)是N-氧基琥珀酰亞胺基團(tuán)。
41.權(quán)利要求39的組合物，其中所述離去基團(tuán)是N-氧基馬來酰亞胺基團(tuán)。
42.權(quán)利要求1的組合物，其中所述活化的基團(tuán)包括一個鄰近離去基團(tuán)的親電子位點(diǎn)。
43.權(quán)利要求42的組合物，其中親電子位點(diǎn)是一個羰基基團(tuán)。
44.權(quán)利要求42的組合物，其中所述離去基團(tuán)選自N-氧基琥珀酰亞胺和N-氧基馬來酰亞胺。
45.權(quán)利要求42的組合物，其中親電子基團(tuán)是羰基并且離去基團(tuán)選自N-氧基琥珀酰亞胺和N-氧基馬來酰亞胺。
46.權(quán)利要求1的組合物，其中合成聚合物包括公式(聚合物主鏈)-(Q-Y)n，其中Q是連接基團(tuán)，Y是活化的官能團(tuán)，并且n是一個大于1的整數(shù)。
47.權(quán)利要求46的組合物，其中所述聚合物主鏈包括聚環(huán)氧烷。
48.權(quán)利要求46的組合物，其中Q選自由下列組成的組中-G-(CH2)n-，其中G選自O(shè)，S，NH，-O-CO-和-O-CO-NH-(CH2)n；O2C-CR1H-其中R1選自氫和烷基；和O-R2-CO-NH，其中R2選自CH2和CO-NH-CH2CH2。
49.權(quán)利要求46的組合物，其中n是2-12。
50.權(quán)利要求46的組合物，其中Y包括鄰近離去基團(tuán)的親電子位點(diǎn)。
51.權(quán)利要求50的組合物，其中所述親電子位點(diǎn)是羰基基團(tuán)。
52.權(quán)利要求50的組合物，其中所述離去基團(tuán)包括(N-CO-CH2)2。
53.權(quán)利要求46的組合物，其中所述合成聚合物具有公式(聚合物主鏈)-(Q-Y)n。
54.權(quán)利要求46的組合物，其中增鏈劑位于(聚合物主鏈)和Q之間或Q和Y之間。
55.權(quán)利要求1的組合物，其中所述合成聚合物包括公式(聚合物主鏈)-(D-Q-Y)n，其中D是可生物降解的基團(tuán)，Q是連接基團(tuán)，Y是活化的官能團(tuán)并且n是大于1的整數(shù)。
56.權(quán)利要求55的組合物，其中所述聚合物主鏈包括聚環(huán)氧烷。
57.權(quán)利要求55的組合物，其中D包括選自丙交酯，乙交酯，ε-己內(nèi)酯和聚(α-羥基酸)的化學(xué)基團(tuán)。
58.權(quán)利要求55的組合物，其中D包括選自聚(氨基酸)，聚(酐)，聚(原酸酯)的化學(xué)基團(tuán)。
59.權(quán)利要求55的組合物，其中Q選自由下列組成的組中-G-(CH2)n-，其中G選自O(shè)，S，NH，-O-CO-和-O-CO-NH-(CH2)n；O2C-CR1H-其中R1選自氫和烷基；和O-R2-CO-NH，其中R2選自CH2和CO-NH-CH2CH2。
60.權(quán)利要求55的組合物，其中Y包括鄰近離去基團(tuán)的親電子位點(diǎn)。
61.權(quán)利要求60的組合物，其中親電子位點(diǎn)是羰基基團(tuán)。
62.權(quán)利要求60的組合物，其中所述離去基團(tuán)包括(N-CO-CH2)2。
63.權(quán)利要求60的組合物，其中合成聚合物具有公式(聚合物主鏈)-(D-Q-Y)n。
64.權(quán)利要求55的組合物，其中增鏈劑位于(聚合物主鏈)和Q之間或Q和Y之間。
65.權(quán)利要求1的組合物，其包括攜帶多個活化基團(tuán)的第一和第二聚合物，其中第一和第二聚合物是不相同的。
66.權(quán)利要求65的組合物，其中第一和第二聚合物包括不同的活化的基團(tuán)。
67.權(quán)利要求65的組合物，其中第一和第二聚合物具有不同的數(shù)均分子量。
68.權(quán)利要求65的組合物，其中第一和第二聚合物具有不同數(shù)目的活化基團(tuán)。
69.權(quán)利要求1的組合物，其中所述聚合物于25℃在至少1克聚合物/99克水的濃度下在水中是可溶的。
70.權(quán)利要求69的組合物，其中所述聚合物于25℃在至少2克聚合物/99克水的濃度下在水中是可溶的。
71.權(quán)利要求69的組合物，其中所述聚合物于25℃在至少3克聚合物/99克水的濃度下在水中是可溶的。
72.權(quán)利要求69的組合物，其中所述聚合物于25℃在至少4克聚合物/99克水的濃度下在水中是可溶的。
73.權(quán)利要求69的組合物，其中所述聚合物于25℃在至少5克聚合物/99克水的濃度下在水中是可溶的。
74.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物在抑制一個或組合的細(xì)胞活性上是有效的，所述細(xì)胞活性選自由下列組成的組中細(xì)胞分裂、細(xì)胞分泌、細(xì)胞遷移、細(xì)胞粘附、炎性活化劑產(chǎn)生和/或釋放、血管發(fā)生和自由基形成和/或釋放。
75.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是血管發(fā)生抑制劑。
76.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是5-脂氧化酶抑制劑或拮抗劑。
77.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是趨化因子受體拮抗劑。
78.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是細(xì)胞周期抑制劑，或它的類似物或衍生物。
79.權(quán)利要求78的組合物，其中所述細(xì)胞周期抑制劑是微管穩(wěn)定劑。
80.權(quán)利要求79的組合物，其中所述微管穩(wěn)定劑是紫杉醇，多西他賽或Peloruside A。
81.權(quán)利要求78的組合物，其中所述細(xì)胞周期抑制劑是紫杉烷。
82.權(quán)利要求81的組合物，其中所述紫杉烷是紫杉醇，或它的類似物或衍生物。
83.權(quán)利要求78的組合物，其中所述細(xì)胞周期抑制劑是抗代謝物，烷化劑或長春花生物堿。
84.權(quán)利要求83的組合物，其中所述長春花生物堿是長春堿，長春新堿，硫酸長春新堿，長春地辛和長春瑞濱，或它的類似物或衍生物。
85.權(quán)利要求78的組合物，其中所述細(xì)胞周期抑制劑是喜樹堿，或它的類似物或衍生物。
86.權(quán)利要求78的組合物，其中所述細(xì)胞周期抑制劑選自由米托蒽醌，依托泊苷，5-氟尿嘧啶，多柔比星，甲氨蝶呤，絲裂霉素C，CDK-2抑制劑，和它的類似物或衍生物組成的組。
87.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是細(xì)胞周期蛋白依賴性的蛋白激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
88.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是EGF(表皮生長因子)激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
89.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是彈性蛋白酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
90.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是Xa因子抑制劑，或它的類似物或衍生物。
91.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
92.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是血纖蛋白原拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
93.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑，或它的類似物或衍生物。
94.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是熱休克蛋白90拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
95.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是HMGCoA還原酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
96.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是氫化乳清酸脫氫酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
97.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是IKK2抑制劑，或它的類似物或衍生物。
98.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是IL-1，ICE或IRAK拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
99.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是IL-4激動劑，或它的類似物或衍生物。
100.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是免疫調(diào)節(jié)試劑。
101.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
102.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是leukotreine抑制劑，或它的類似物或衍生物。
103.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是MCP-1拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
104.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是MMP抑制劑，或它的類似物或衍生物。
105.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是NF kappa B抑制劑，或它的類似物或衍生物。
106.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是NO拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
107.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是P38MAP激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
108.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是磷酸二酯酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
109.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是TGFβ抑制劑，或它的類似物或衍生物。
110.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是血栓烷A2拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
111.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是TNFa拮抗劑，TACE，或它的類似物或衍生物。
112.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是酪氨酸激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
113.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是玻連蛋白抑制劑，或它的類似物或衍生物。
114.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是成纖維細(xì)胞生長因子抑制劑，或它的類似物或衍生物。
115.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是蛋白激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
116.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是PDGF受體激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
117.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是內(nèi)皮生長因子受體激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
118.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是視黃酸受體拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
119.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是血小板衍生的生長因子受體激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
120.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是fibrinogin拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
121.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是抗真菌劑，或它的類似物或衍生物。
122.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是二膦酸鹽，或它的類似物或衍生物。
123.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是磷脂酶A1抑制劑，或它的類似物或衍生物。
124.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是組胺H1/H2/H3受體拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
125.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是大環(huán)內(nèi)酯抗生素，或它的類似物或衍生物。
126.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是GP IIb IIIa受體拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
127.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是內(nèi)皮素受體拮抗劑，或它的類似物或衍生物。
128.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是過氧化物酶體增生物活化的受體激動劑，或它的類似物或衍生物。
129.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是雌激素受體劑，或它的類似物或衍生物。
130.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是促生長素抑制素，或它的類似物或衍生物。
131.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是JNK激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
132.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是黑皮質(zhì)素，或它的類似物或衍生物。
133.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是raf激酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
134.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是賴氨酰羥化酶抑制劑，或它的類似物或衍生物。
135.權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是IKK 1/2抑制劑，或它的類似物或衍生物。
136.權(quán)利要求74的組合物，其中所述藥物是細(xì)胞因子調(diào)節(jié)劑。
137.權(quán)利要求74的組合物，其中所述藥物是細(xì)胞因子拮抗劑。
138權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥物是水-不溶性的。
139.權(quán)利要求1的組合物，其以無水形式存在。
140.權(quán)利要求1的組合物，其以無菌形式存在。
141.權(quán)利要求1的組合物，其中所述聚合物占所述組合物重量的約百分之0.5-40。
142.權(quán)利要求1的組合物，其還包括溶劑。
143.權(quán)利要求142的組合物，其中所述溶劑包括水。
144.權(quán)利要求1的組合物，其還包括緩沖液。
145.權(quán)利要求144的組合物，其中所述緩沖液將所述組合物的pH維持在4-10的范圍內(nèi)。
146.權(quán)利要求144的組合物，其中所述緩沖液將所述組合物的pH維持在5-9的范圍內(nèi)。
147.權(quán)利要求144的組合物，其中所述緩沖液將所述組合物的pH維持在6-8的范圍內(nèi)。
148.權(quán)利要求144的組合物，其中所述緩沖液包括磷酸鹽。
149.權(quán)利要求1的組合物，其還包括蛋白質(zhì)。
150.權(quán)利要求149的組合物，其中蛋白質(zhì)是膠原蛋白。
151.權(quán)利要求149的組合物，其中所述蛋白質(zhì)包含伯氨基基團(tuán)。
152.權(quán)利要求1的組合物，其還包括多糖。
153.權(quán)利要求152的組合物，其中多糖是glysoaminoglycan。
154.一種影響體內(nèi)生物學(xué)過程的方法，其包括a)選擇攜帶官能團(tuán)X的體內(nèi)生物學(xué)組織；b)提供包括合成聚合物和藥物的組合物，所述聚合物攜帶多個活化基團(tuán)Y，其中Y與X反應(yīng)；c)在i)X與Y反應(yīng)和ii)鄰近所述組織的生物學(xué)過程被所述藥物影響的條件下，使步驟a)的組織與步驟b)的組合物接觸。
155.權(quán)利要求154的方法，其中所述生物學(xué)組織在與步驟b)的組合物接觸之前已經(jīng)經(jīng)歷了外科手術(shù)損傷，由此使組織具有形成粘連的風(fēng)險。
156.權(quán)利要求155的方法，其中粘連的形成是腹部外科手術(shù)中不希望的副產(chǎn)物。
157.權(quán)利要求155的方法，其中粘連的形成是心臟外科手術(shù)中不希望的副產(chǎn)物。
158.權(quán)利要求155的方法，其中粘連的形成是脊柱外科手術(shù)中不希望的副產(chǎn)物。
159.權(quán)利要求155的方法，其中粘連的形成是鼻部外科手術(shù)中不希望的副產(chǎn)物。
160.權(quán)利要求155的方法，其中粘連的形成是咽喉外科手術(shù)中不希望的副產(chǎn)物。
161.權(quán)利要求155的方法，其中粘連的形成是乳房外科手術(shù)中不希望的副產(chǎn)物。
162.權(quán)利要求155的方法，其中所述生物學(xué)組織在與步驟b)的組合物接觸之前已經(jīng)經(jīng)歷了外科手術(shù)損傷，所述外科手術(shù)切除腫瘤。
163.權(quán)利要求162的方法，其中所述外科手術(shù)是乳房外科手術(shù)。
164.權(quán)利要求162的方法，其中所述外科手術(shù)是乳房腫瘤腫塊切除術(shù)。
165.權(quán)利要求162的方法，其中所述外科手術(shù)是腦部外科手術(shù)。
166.權(quán)利要求162的方法，其中所述外科手術(shù)是肝切除術(shù)。
167.權(quán)利要求162的方法，其中外科手術(shù)是結(jié)腸腫瘤切除術(shù)。
168.權(quán)利要求162的方法，其中外科手術(shù)是神經(jīng)外科腫瘤切除術(shù)。
169.權(quán)利要求154的方法，其中所述組織是生理腔的內(nèi)表面。
170.權(quán)利要求169的方法，其中所述組織是血管。
171.權(quán)利要求169的方法，其中所述組織是輸卵管。
172.權(quán)利要求169的方法，其中所述組織已經(jīng)經(jīng)歷了氣囊導(dǎo)管插入術(shù)。
173.一種方法，其包括a)使組織在體內(nèi)與攜帶多個活化的基團(tuán)的合成聚合物接觸，其中所述活化的基團(tuán)是組織-反應(yīng)性的；b)使所述合成聚合物與組織反應(yīng)從而使合成聚合物共價粘附于組織上。
174.權(quán)利要求173的方法，其中組織是血管。
175.權(quán)利要求173的方法，其中組織傾向于再狹窄。
176.權(quán)利要求173的方法，其中在所述合成聚合物與所述組織反應(yīng)后，所述組織與次生組織的粘連得以減輕。
177.權(quán)利要求173的方法，其中所述組織不與任何其它合成聚合物反應(yīng)。
178.權(quán)利要求173的方法，其中所述合成聚合物不與任何其它聚合物混合，所述聚合物與所述合成聚合物反應(yīng)。
179.權(quán)利要求173的方法，其中所述合成聚合物不與任何其它聚合物混合，所述聚合物是與所述組織反應(yīng)的。
180.權(quán)利要求173的方法，其中所述合成聚合物包括環(huán)氧烷殘基。
181.權(quán)利要求173的方法，其中所述合成聚合物是4-臂PEG。
182.權(quán)利要求173的方法，其中所述合成聚合物包括多個硫羥-反應(yīng)性基團(tuán)。
183.權(quán)利要求173的方法，其中所述合成聚合物包括多個羥基-反應(yīng)性基團(tuán)。
184.權(quán)利要求173的方法，其中所述合成聚合物包括多個胺-反應(yīng)性基團(tuán)。
185.一種方法，其包括a)使非生命的表面與攜帶多個活化基團(tuán)的合成聚合物接觸，其中所述活化的基團(tuán)是組織-反應(yīng)性的。b)使所述合成聚合物與所述表面反應(yīng)從而使所述合成聚合物共價地粘附于所述表面上。
186.權(quán)利要求185的方法，其中所述表面是導(dǎo)管的表面。
187.權(quán)利要求185的方法，其中所述表面是接觸透鏡的表面。
188.權(quán)利要求185的方法，其中在使所述合成聚合物與所述表面反應(yīng)后，所述表面與活組織的粘連得以減輕。
189.權(quán)利要求185的方法，其中所述表面不與任何其它合成聚合物反應(yīng)。
190.權(quán)利要求185的方法，其中所述合成聚合物不與任何其它聚合物混合，所述聚合物是與所述合成聚合物反應(yīng)的。
191.權(quán)利要求185的方法，其中所述合成聚合物不與任何其它聚合物混合，所述聚合物是與所述表面反應(yīng)的。
192.權(quán)利要求185的方法，其中所述合成聚合物包括環(huán)氧烷殘基。
193.權(quán)利要求185的方法，其中所述合成聚合物是4-臂PEG。
194.權(quán)利要求185的方法，其中所述合成聚合物包括多個硫羥-反應(yīng)性基團(tuán)。
195.權(quán)利要求185的方法，其中所述合成聚合物包含多個羥基-反應(yīng)性基團(tuán)。
196.權(quán)利要求185的方法，其中所述合成聚合物包括多個胺-反應(yīng)性基團(tuán)。
197.一種制備反應(yīng)性組合物的方法，所述方法包括a)提供攜帶多個活化基團(tuán)的合成聚合物；b)使所述合成聚合物與具有pH低于6的緩沖液結(jié)合從而形成均一溶液；和c)將均一溶液的pH升高到大于約7.8，由此使合成聚合物是反應(yīng)性的。
198.權(quán)利要求197的方法，其中所述合成聚合物包含環(huán)氧烷殘基。
199.權(quán)利要求197的方法，其中所述合成聚合物包含硫羥-反應(yīng)性基團(tuán)。
200.權(quán)利要求198的方法，其中所述合成聚合物攜帶N-氧基琥珀酰亞胺基基團(tuán)。
201.權(quán)利要求198的方法，其中所述合成聚合物與藥物結(jié)合。
202.權(quán)利要求201的方法，其中所述藥物是疏水性的。
203.權(quán)利要求202的方法，其中所述藥物是與次級載體相連，并且所述次級載體在水性介質(zhì)中分散。
204.一種使合成聚合物粘附于體內(nèi)組織的方法，所述方法包括a)提供攜帶多個活化的基團(tuán)的合成聚合物；b)使合成聚合物與pH低于6的緩沖液結(jié)合從而形成均一的溶液；c)使均一溶液的pH升高到高于約7.8，由此使所述合成聚合物是反應(yīng)性的；和d)使所述反應(yīng)性合成聚合物與體內(nèi)組織反應(yīng)。
205.權(quán)利要求204的方法，其中所述合成聚合物包含環(huán)氧烷殘基。
206.權(quán)利要求204的方法，其中所述合成聚合物包含硫羥-反應(yīng)性基團(tuán)。
207.權(quán)利要求204的方法，其中所述合成聚合物包含N-氧基琥珀酰亞胺基基團(tuán)。
208.權(quán)利要求204的方法，其中在將均一溶液的pH升到高于約7.8之前使所述合成聚合物與所述組織接觸。
209.權(quán)利要求204的方法，其中在將所述均一溶液的pH升高到高于約7.8之后，使所述合成聚合物與所述組織接觸。
210.權(quán)利要求204的方法，其中所述合成聚合物與藥物結(jié)合。
211.權(quán)利要求210的方法，其中所述藥物是疏水性的。
212.權(quán)利要求211的方法，其中所述藥物與所述次級載體相連，并且所述次級載體分散于水性介質(zhì)中。
213.一種組合物，其包括a)攜帶多個活化的基團(tuán)的合成聚合物；和b)水性緩沖液；其中所述組合物是pH低于6的均一溶液。
214.一種組合物，其包含a)攜帶多個活化基團(tuán)的合成聚合物；和b)水性緩沖液；其中所述組合物是pH高于約7.8的均一溶液。
215.權(quán)利要求213或214的組合物，其中所述組合物不包含與所述合成聚合物反應(yīng)的任何聚合物。
216.權(quán)利要求213或214的組合物，其中所述組合物還包括藥物。
217.權(quán)利要求213或214的組合物，其中所述組合物還包括疏水性藥物。
218.權(quán)利要求213或214的組合物，其中所述組合物還包括與次級載體相連的疏水性藥物。
219.權(quán)利要求213或214的組合物，其中所述次級載體以膠束或納米球體形式存在。
220.權(quán)利要求213或214的組合物，其中所述合成聚合物包括環(huán)氧烷殘基。
221.權(quán)利要求213或214的組合物，其中所述合成聚合物包括硫羥-反應(yīng)性基團(tuán)。
222.權(quán)利要求213或214的組合物，其中所述合成聚合物包括N-氧基琥珀酰亞胺基基團(tuán)。
223.權(quán)利要求213或214的組合物，其中所述合成聚合物是4-臂PEG。
224.權(quán)利要求213或214的組合物，其以無菌形式存在。
225.一種涂覆裝置的方法，所述方法包括(a)向裝置的表面施用多官能的羥基琥珀酰亞胺基PEG衍生物；和(b)使所述衍生物與裝置表面上的官能團(tuán)反應(yīng)。
226.權(quán)利要求225的方法，其中使用表面處理方法，將裝置上的官能表面基團(tuán)結(jié)合入所述裝置。
227.權(quán)利要求226的方法，其中所述表面處理方法是血漿處理方法。
228.權(quán)利要求226的方法，其中所述表面處理方法包括用聚合物涂覆裝置表面，其中所述聚合物包括能與多官能羥基琥珀酰亞胺基PEG衍生物反應(yīng)的官能團(tuán)。
229.權(quán)利要求228的方法，其中所述聚合物包括氨基基團(tuán)。
230.權(quán)利要求229的方法，其中所述聚合物是脫乙酰殼多糖。
231.權(quán)利要求229的方法，其中所述聚合物是聚乙烯亞胺。
232.權(quán)利要求225的方法，其中多官能羥基琥珀酰亞胺基PEG衍生物是四官能聚(乙二醇)琥珀酰亞胺基戊二酸酯。
233.一種減少外科手術(shù)粘連的方法，其包括將多官能羥基琥珀酰亞胺基PEG衍生物向組織表面施用。
234.權(quán)利要求233的方法，其中所述多官能羥基琥珀酰亞胺基PEG衍生物以溶液形式存在，其中所述溶液具有堿性pH。
235.權(quán)利要求234的方法，其中所述pH大于8。
236.權(quán)利要求235的方法，其中多官能羥基琥珀酰亞胺基PEG衍生物是四官能聚(乙二醇)琥珀酰亞胺基戊二酸酯。
237.權(quán)利要求233的方法，其中所述多官能羥基琥珀酰亞胺基PEG衍生物不與任何其它組織反應(yīng)性化合物混合。
238.權(quán)利要求233的方法，其中多官能羥基琥珀酰亞胺基PEG衍生物不與任何組分混合，所述組分與所述衍生物反應(yīng)。
239.一種減少外科手術(shù)粘連的方法，其包括將基本上由多官能羥基琥珀酰亞胺基PEG衍生物組成的組織反應(yīng)性組合物向組織表面施用。
240.一種減少外科手術(shù)粘連的方法，其包括將由官能羥基琥珀酰亞胺基PEG衍生物組成的組織反應(yīng)性組合物向組織表面施用。
全文摘要
一種任選地，在藥物存在時，包含合成的聚合物的組合物，所述聚合物包含多個活化的基團(tuán)。所述多個活化的基團(tuán)與動物組織上存在的官能度反應(yīng)，從而在將聚合物向組織施用后，所述聚合物與組織結(jié)合。備選地，使多個活化基團(tuán)與存在于非有生命的表面上的官能度反應(yīng)，其中聚合物與這種表面結(jié)合從而，例如，增加了所述表面的潤滑性。當(dāng)藥物存在于組合物中時，隨后將所述藥物傳遞到聚合物附著的位點(diǎn)。
文檔編號A61K47/48GK1756571SQ200380110068
公開日2006年4月5日 申請日期2003年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月30日
發(fā)明者戴維·M·格雷維特, A·陶卡克斯-麥克斯, P·M·特雷克斯, A·邁蒂, L·恩布里 申請人:血管技術(shù)國際股份公司