專利名稱：丙烯酸基粘合劑組合物及其藥物組合物和透皮治療系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及丙烯酸基粘合劑組合物及其在透皮治療系統(tǒng)中的應(yīng)用，并涉及含有該粘合劑組合物的藥物組合物和透皮治療系統(tǒng)及其制備方法。
背景技術(shù)：
使用透皮治療系統(tǒng)，例如含活性藥物的壓敏粘合劑系統(tǒng)控制活性藥物釋放通過皮膚的方法，這是為人熟知的。這種透皮治療系統(tǒng)主要包括聚合物基質(zhì)(粘合劑)、活性藥物、促進(jìn)劑及其它添加劑。通過溶解(乳化)、混合、攪拌、分散、成型等技術(shù)，制得透皮治療系統(tǒng)。將透皮治療系統(tǒng)有效地粘附于皮膚上，使活性藥物從系統(tǒng)載體中擴(kuò)散出來，通過皮膚進(jìn)入受體的體循環(huán)而產(chǎn)生療效。
處于透皮治療系統(tǒng)中的活性藥物，其透皮速率受多種因素的綜合影響，比如活性藥物本身的物化性質(zhì)(如分子量、分子體積、親脂親水性、藥物的熔點(diǎn)等)、活性藥物在系統(tǒng)中的分散狀態(tài)、活性藥物在系統(tǒng)中的溶解度、從系統(tǒng)釋放的速率、在透皮治療系統(tǒng)和皮膚中的分配特性、皮膚的生理情況、通過皮膚的滲透速率以及與皮膚內(nèi)有關(guān)物質(zhì)的結(jié)合傾向等因素。對(duì)特定的活性藥物來說，透皮速率主要受活性藥物在系統(tǒng)中的分散狀態(tài)，活性藥物在系統(tǒng)中的溶解度，活性藥物在系統(tǒng)和皮膚間的分配系數(shù)，活性藥物通過皮膚時(shí)滲透速率的影響。
透皮治療系統(tǒng)按其給藥速率的控制類型可分為二大類系統(tǒng)控制和皮膚控制。對(duì)透皮速率很快而低劑量有效的活性藥物來說，一般制成系統(tǒng)控制類型，活性藥物從系統(tǒng)釋放的速率是系統(tǒng)給藥速率的限速步驟。對(duì)大多數(shù)活性藥物來說，滲透通過皮膚的速率相對(duì)較慢，因此一般就屬于皮膚控制類型。
大量現(xiàn)有技術(shù)重視的是用單一高分子聚合物組合低分子化合物，如促滲劑或增塑劑來促進(jìn)活性藥物的經(jīng)皮吸收。用于說明的例子是歐州專利EP315218用含帶有陽離子的丙烯酸酯聚合物作基質(zhì)，加入具有藥理作用的活性物質(zhì)及添加劑如表面活性劑或增塑劑，制成藥庫層，然后與粘膠層復(fù)合，即制得透皮治療系統(tǒng)。但這種透皮治療系統(tǒng)容易出現(xiàn)促滲劑、低分子增塑劑向界面遷移現(xiàn)象，使壓敏粘合劑的粘結(jié)力、剪切力下降，同時(shí)因促滲劑不受控的向界面遷移，也影響活性藥物的透皮釋放。
歐州專利EP0913445A1描述了一種用于透皮給藥耐受促進(jìn)劑的壓敏粘合劑。通過采用N，N取代的丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺與均聚物Tg在-90-0℃的丙烯酸烷基酯單體和均聚物Tg在0-250℃的單體共聚來改善壓敏粘合劑對(duì)促進(jìn)劑的耐受性。在不降低壓敏粘合劑力學(xué)性能的基礎(chǔ)上提高促進(jìn)劑的用量來改進(jìn)活性藥物的透皮速率。但這種透皮治療如果裝載的藥量超過一定量，會(huì)使系統(tǒng)的力學(xué)平衡受到破壞。
目前也有用兩種聚合物組合的技術(shù)來改善活性藥物的經(jīng)皮吸收。如專利CN1088778A中提到了一種基于溶度參數(shù)的活性藥物釋放系統(tǒng)和改變活性藥物飽和濃度的方法。該方法中提到互溶不同溶度參數(shù)的聚合物，調(diào)整用于皮膚的透皮組合物中活性藥物的飽和濃度，來調(diào)整活性藥物從組合物及通過皮膚的釋放速度，同時(shí)保持可接受的抗切變，粘著和剝離粘合性能。但這種透皮治療系統(tǒng)的生產(chǎn)工藝較復(fù)雜，系統(tǒng)中的活性藥物不太穩(wěn)定，容易結(jié)晶析出，從而影響活性藥物的透皮釋放穩(wěn)定性。
壓敏粘合劑在透皮治療系統(tǒng)中的作用是使給藥系統(tǒng)與皮膚緊密貼合，還可以作為活性藥物的儲(chǔ)庫或載體材料，可調(diào)節(jié)活性藥物從系統(tǒng)中的釋放速率。它們應(yīng)該具有較好的生物相容性，對(duì)皮膚刺激性小，無過敏反應(yīng)，具有很好的粘附力和內(nèi)聚強(qiáng)度，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，對(duì)溫度和濕氣穩(wěn)定，能容納一定量的活性藥物和促進(jìn)劑而不影響系統(tǒng)的化學(xué)穩(wěn)定性和粘附力，具有調(diào)節(jié)活性藥物釋放速率的作用。
壓敏粘合劑有四個(gè)粘合性能，即初粘力T、粘合力A、內(nèi)聚力C和粘基力K，它們之間必須滿足T＜A＜C＜K初粘力指涂有壓敏粘合劑的材料和被粘物以很輕的壓力接觸后立即快速分離所表現(xiàn)出來的抗分離能力，用滾球斜坡停止法可測(cè)定初粘力。粘合力指用適當(dāng)?shù)膲毫蜁r(shí)間進(jìn)行粘貼后壓敏粘合劑粘制品和被粘表面之間所表現(xiàn)出來的抵抗界面分離的能力，一般用膠粘制品的180°剝離強(qiáng)度來度量。內(nèi)聚力指膠粘劑本身的內(nèi)聚力，一般用膠粘制品粘貼后抵抗剪切蠕變的能力即持粘力來度量。粘基力指膠粘劑與基材之間的粘合力，當(dāng)180°剝離強(qiáng)度測(cè)試發(fā)生膠層和基材脫開時(shí)所測(cè)得的剝離強(qiáng)度，即為粘基力。
用于透皮治療系統(tǒng)的粘合劑主要有丙烯酸基、聚硅氧烷基和橡膠基粘合劑。大量現(xiàn)有技術(shù)提到了這三種粘合劑單一用于透皮治療系統(tǒng)的情況。在日本活性藥物協(xié)會(huì)第五次會(huì)議(1989年9月26日-28日)上，Okuni等人報(bào)告，對(duì)于含ISDN的膏藥，比較丙烯酸基、聚硅氧烷基和橡膠基粘合劑，這三種粘合劑的經(jīng)皮吸收情況基本相當(dāng)。在日本已審專利公告4-74329中，指出對(duì)于含ISDN的膏藥，丙烯酸基粘合劑是各種類型的壓敏粘合劑中特別優(yōu)選的。
在透皮治療系統(tǒng)中，常用丙烯酸基粘合劑作為基質(zhì)。通過采用不同的軟硬單體、官能單體及不同單體間的配比，可以聚合得到性能不同的粘合劑，滿足不同透皮治療系統(tǒng)的特殊要求。
由于可以根據(jù)實(shí)際需要來選擇不同的丙烯酸單體及其比例來聚合丙烯酸基粘合劑，因此丙烯酸基粘合劑有比較大的溶度系數(shù)范圍。
丙烯酸基粘合劑由于其具有比較寬的溶度系數(shù)范圍，與許多活性藥物有比較好的相容性，可以裝載比較多的活性藥物，但用單一的丙烯酸基粘合劑作為透皮治療系統(tǒng)的基質(zhì)，常常會(huì)出現(xiàn)如下問題1.裝載的藥量較少，否則系統(tǒng)的力學(xué)平衡受到破壞。
2.裝載的藥量較少，否則系統(tǒng)中的活性藥物不穩(wěn)定，容易結(jié)晶析出，從而影響活性藥物透皮釋放的穩(wěn)定性。
3.容易出現(xiàn)促滲劑、低分子增塑劑向界面遷移現(xiàn)象，使粘合劑的粘結(jié)力、剪切力下降，同時(shí)因促進(jìn)劑不受控的向界面遷移，也影響活性藥物的透皮釋放。
4.系統(tǒng)的熱穩(wěn)定性差。容易出現(xiàn)熱流和冷流，使用時(shí)出現(xiàn)對(duì)皮膚的粘貼性差、拉絲、邊緣溢膠及難取下等現(xiàn)象。
因此仍需要可用于透皮治療系統(tǒng)的改進(jìn)的粘合劑，保證系統(tǒng)的力學(xué)平衡，使用時(shí)不出現(xiàn)諸如對(duì)皮膚的粘貼性差、拉絲、邊緣溢膠及難取下等現(xiàn)象。
人們一直在努力尋求改進(jìn)的透皮治療系統(tǒng)，能增大促進(jìn)劑使用的種類和用量，同時(shí)避免出現(xiàn)因促進(jìn)劑向界面遷移而產(chǎn)生不良現(xiàn)象；在不損害系統(tǒng)力學(xué)性能的基礎(chǔ)上，能裝載較多的活性藥物；對(duì)皮膚的刺激、致敏等副作用小。更為重要的是，在保證上述優(yōu)良性能的同時(shí)，系統(tǒng)中的活性藥物仍能以需要的速率釋放。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供丙烯酸基粘合劑組合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述丙烯酸基粘合劑組合物在透皮治療系統(tǒng)中的應(yīng)用。
本發(fā)明再一個(gè)目的是提供可用于透皮治療系統(tǒng)的藥物組合物。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供一種包含上述粘合劑組合物和藥物組合物的透皮治療系統(tǒng)。
本發(fā)明的又一個(gè)目的是提供所述透皮治療系統(tǒng)的制備方法。
因此，本發(fā)明涉及丙烯酸基粘合劑組合物，其中包含至少一種組分(A)含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物，和至少一種組分(B)含叔胺或季銨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物。
本發(fā)明還涉及所述丙烯酸基粘合劑組合物在透皮治療系統(tǒng)中的應(yīng)用。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及可用于透皮治療系統(tǒng)的藥物組合物，其中含有所述丙烯酸基粘合劑組合物和至少一種治療有效量的活性藥物，還可含有可任選的可藥用促進(jìn)劑和可任選的可藥用添加劑。
本發(fā)明還涉及一種透皮治療系統(tǒng)，為復(fù)合層形式，包括背襯支持層，具或不具粘性的藥物儲(chǔ)庫層，和覆蓋于藥物儲(chǔ)庫層之上的保護(hù)層，其中所述藥物儲(chǔ)庫層含有所述本發(fā)明可用于透皮治療系統(tǒng)的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及所述透皮治療系統(tǒng)的制備方法。
所述本發(fā)明丙烯酸基粘合劑組合物中的組分(A)由下列單體共聚而成(1)20％～80重量％的一種或多種均聚物Tg為-90～0℃丙烯酸烷基酯單體；(2)2％～50重量％的一種或多種均聚物Tg為0～250℃的單體；(3)0.1％～20重量％的一種或多種(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體，其中取代基團(tuán)為C1-12烷基，優(yōu)選C1-8烷基；
(4)0.1％～15重量％的一種或多種至少包含一個(gè)活性氫官能團(tuán)的丙烯酸類單體。
上述粘合劑組合物組分(A)(1)中的丙烯酸烷基酯單體，其烷基碳原子數(shù)不超過18個(gè)，優(yōu)選烷基上有2-12個(gè)碳原子及其異構(gòu)體的丙烯酸烷基酯。此類單體的含量?jī)?yōu)選40％～80重量％。
上述(2)中的單體優(yōu)選醋酸乙烯酯；丙烯酸甲酯；苯乙烯；甲基丙烯酸C1-10烷基酯，優(yōu)選甲基丙烯酸C1-6烷基酯，特別優(yōu)選甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸正丁酯。此類單體的含量?jī)?yōu)選5％～40重量％。
上述(3)中的(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代單體，N、N取代基團(tuán)為H或含C1-12的烷基，優(yōu)選C1-8烷基。此類單體的含量?jī)?yōu)選0.5％～15重量％。
上述(4)中的丙烯酸單體至少包含一個(gè)活性氫官能團(tuán)，包括丙烯酸、α-甲基丙烯酸、羥乙基丙烯酸、(甲基)丙烯酸β-羥乙酯、(甲基)丙烯酸β-羥丙酯等，此類單體的含量?jī)?yōu)選0.2％～10重量％。
上述(1)中的單體主要提供共聚物的粘性，稱為軟單體。(2)中的單體主要提供共聚物的內(nèi)聚強(qiáng)度，稱為硬單體。(3)(4)中的單體使共聚物產(chǎn)生一定程度的交聯(lián)，稱為官能單體。
上述丙烯酸基粘合劑可采用溶液聚合、乳液聚合或接枝聚合的方法進(jìn)行聚合。
在本發(fā)明丙烯酸基粘合劑組合物的組分(B)中，含叔胺或季銨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物是含叔胺或季銨基的(甲基)丙烯酸酯與(甲基)丙烯酸或(甲基)丙烯酸酯的共聚物。含叔胺或季銨基的(甲基)丙烯酸酯包括甲基丙烯酸二甲胺基烷基酯、甲基丙烯酸氯化三甲胺基烷基酯等，這里的烷基碳原子數(shù)在1至8個(gè)之間，優(yōu)選2至4個(gè)。其非限制性的實(shí)例有德國Rohm公司生產(chǎn)的EudragitE100、EudragitE PO、EudragitRL 100、EudragitRL PO、EudragitRS100、EudragitRS PO。
粘合劑組合物中含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物(A)與含叔胺或季銨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物(B)的重量比為A∶B＝99∶1～1∶99，優(yōu)選95∶5～5∶95，更優(yōu)選90∶10～10∶90。
本發(fā)明的丙烯酸基粘合劑組合物具或不具壓敏性。
在本發(fā)明的粘合劑組合物中，其中還可包含促進(jìn)劑和添加劑，添加劑選自但不限于增粘劑如聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯、乙基纖維素；增塑劑如鄰苯二甲酸二乙酯、油酸乙酯、枸櫞酸三乙酯；潤滑劑如二甲硅油、二氧化硅、凡土林、硅酸鋁鈣、液體石蠟、滑石粉。
在本發(fā)明可用于透皮治療系統(tǒng)的藥物組合物中，所述丙烯酸基粘合劑組合物的含量一般為藥物組合物重量的0.1％～99.9％，優(yōu)選1.0％～99.0％，更優(yōu)選5.0％～95.0％，最優(yōu)選10％～90％。
將本發(fā)明的丙烯酸基粘合劑組合物用于透皮治療系統(tǒng)，能擴(kuò)大促進(jìn)劑使用的種類和用量，提高活性藥物在系統(tǒng)中的裝載量和分散狀態(tài)，提高活性藥物的透皮速率，降低系統(tǒng)對(duì)皮膚的刺激性和致敏性，平衡系統(tǒng)的力學(xué)性能，保證系統(tǒng)的穩(wěn)定性。
在本發(fā)明中，術(shù)語“促進(jìn)劑”是指可起到下列作用的物質(zhì)包括但不限于，對(duì)活性藥物的透皮促滲作用，對(duì)活性藥物的增溶作用，對(duì)透皮治療系統(tǒng)的增塑作用，或這些作用兼而有之。不同的透皮治療系統(tǒng)可根據(jù)實(shí)際需要選擇不同的促進(jìn)劑種類、組合和用量，達(dá)到促滲、增溶或增塑的目的。
在本發(fā)明藥物組合物中可包含多種類型的促進(jìn)劑，主要包括(1)表面活性劑。包括陽離子、陰離子和非離子型表面活性劑。如吐溫、司盤、芐澤、蔗糖酯、月桂醇硫酸鈉、十二烷基硫酸鈉、卵磷脂等。
(2)有機(jī)溶劑類。包括醇類、酯類、二甲亞砜及其同系物。醇類如乙醇、丙醇、丁醇、月桂醇等。酯類，如乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯、丙二酸二乙酯、丙二醇二乙酯等。多元醇類，如乙二醇、丙二醇、丙三醇、聚乙二醇等。二甲亞砜及其同系物如二甲亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、癸基甲基亞砜等。
(3)脂肪酸、脂肪醇及脂肪酸酯。脂肪酸和脂肪醇主要指8～16個(gè)碳原子的飽和長(zhǎng)鏈及不飽和脂肪酸和醇。如油酸、乳酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻醇、月桂酸、月桂醇、肉豆蔻酸異內(nèi)酯等。
(4)氮酮類化合物及吡咯酮衍生物。如月桂氮酮，α-吡咯酮、N-甲基吡咯酮、5-甲基吡咯酮、1，5-二甲基吡咯酮、N-乙基吡咯酮、5-羧基吡咯酮等。
(5)角質(zhì)保濕與軟化劑。如尿素、尿囊素、水楊酸等。
(6)萜烯類。如薄荷醇、樟腦、檸檬烯、桉樹腦等。
一般地，選用何種類型的促進(jìn)劑將主要根據(jù)具體的活性藥物性質(zhì)以及所需的活性藥物釋放速率來決定。所述促進(jìn)劑的分子量為20～20000。促進(jìn)劑在藥物組合物中的含量一般為0.5％～80重量％，優(yōu)選0.5％～70重量％，更優(yōu)選1.0％～60重量％。
本發(fā)明中的藥物組合物，其中促進(jìn)劑與粘合劑組合物的重量比為0∶100～99∶1，優(yōu)選1.0∶99.0～95∶5，更優(yōu)選2.0∶98.0～90∶10。
本發(fā)明中所使用的“藥物”，是希望包含最廣的范圍，即包含治療上、預(yù)防上和/或藥理上或生理上有利的活性物質(zhì)或其組合物，這些活性物質(zhì)給藥至活的生物體時(shí)可產(chǎn)生所希望達(dá)到、且一般為有益的效用。
要注意的是，活性藥物可單獨(dú)使用或是以兩種或多種活性藥物組合的形式加以使用。
適用于本發(fā)明的典型活性藥物包括，但不限于1.心血管系統(tǒng)疾病治療劑，包括奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺、利多卡因、普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、艾司洛爾、胺碘酮、索他洛爾、維拉帕米、吲達(dá)帕胺、比索洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、尼群地平、尼卡地平、尼索地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、氨氯地平、依那普利、貝那普利、賴諾普利、福辛普利、西拉普利、雷米普利、培哚普利、哌唑嗪、特拉唑嗪、可樂定、甲基多巴、烏拉地爾、肼屈嗪、雙肼屈嗪、米諾地爾、二氮嗪、硝普鈉、利血平和胍乙啶、硝酸甘油、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、戊四硝酯、硝苯地平、地爾硫、氫溴酸東莨菪堿；2.麻醉藥如利多卡因、丁卡因、達(dá)克羅寧、辛可卡因、布比卡因、可卡因、普魯卡因、氯普魯卡因、羅吡卡因、甲哌卡因、三甲卡因、依替卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、苯甲醇。
3.催眠藥與鎮(zhèn)靜藥如。催眠藥與鎮(zhèn)靜藥，包括苯巴比妥、異戊巴比妥、司可巴比妥、地西泮、氯氮、硝西泮、氟西泮、奧沙西泮、艾司唑侖、阿普唑侖、三唑侖、咪達(dá)唑侖、替馬西泮、勞拉西泮、夸西泮、溴西泮、唑吡坦、佐匹克隆、格魯米特、甲丙氨酯、苯丙氨酯、氯美扎酮；
4.鎮(zhèn)痛藥，包括芬太尼、阿芬太尼、曲芬太尼、洛芬太尼、曲馬多、納洛酮、納曲酮、羅通定、苯噻啶、丁丙諾啡、4-聯(lián)苯乙酸；5.精神障礙治療藥，包括氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪、可樂定、氟奮乃靜癸酸酯、硫利達(dá)嗪、氟哌啶醇、五氟利多、氯普噻噸、舒必利、氯氮平、利培酮、奧氮平、阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪、多塞平、馬普替林、異卡波肼、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、丁螺環(huán)酮、匹莫林、哌甲酯、苯丙胺；6.呼吸系統(tǒng)疾病治療藥物，包括鎮(zhèn)咳藥可待因、右美沙芬、噴托維林、苯丙哌林、那可丁。平喘藥如氨茶堿、茶堿、二羥丙茶堿、膽茶堿、麻黃堿、異丙腎上腺素、沙丁胺醇、氯丙那林、克侖特羅、妥洛特羅、特布他林、丙卡特羅、二氧丙嗪、色甘酸鈉、酮替芬；7.利尿藥，如芐氟噻嗪、氯噻酮、氫氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸、布美他尼、螺內(nèi)酯、阿米洛利；8.抗組胺藥，包括異丙嗪、富馬酸氯馬斯汀、馬來酸氯苯那敏、美克洛嗪、苯海拉明、左卡巴斯汀、茶苯海明、阿扎他定、賽庚啶、西替利嗪、阿司咪唑、氯環(huán)利嗪、特非那定、酒石酸苯茚胺、美喹他嗪、氯雷他定、富馬酸酮替芬、曲尼司特、去氯羥嗪、阿伐斯汀；9.雄激素，包括甲睪酮、丙酸睪酮、庚酸睪酮、十一酸睪酮；10.雌激素，包括雌二醇、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇、炔雌醚、尼爾雌醇、己烯雌酚、普瑞馬林、替勃龍和氯烯雌醚；11.孕激素，包括孕酮、醋酸甲羥孕酮、炔諾酮、炔諾孕酮、左炔塔孕酮、醋酸甲地孕酮；12.皮膚疾病治療藥物，包括丁酸氫化可的松、醋酸氟氫可的松、曲安奈德、醋酸氟輕松、丙酸氯倍他索、糠酸莫米松、克霉唑、咪康唑、酮康唑、益康唑、聯(lián)苯芐唑、環(huán)吡酮胺、特比萘芬、萘替芬、尿囊素、尿素、克羅米通、伐昔洛韋、喜樹堿。
本發(fā)明的藥物組合物中，其中含0.1％～99.9重量％的本發(fā)明的丙烯酸基粘合劑組合物，優(yōu)選1.0％～99.0重量％，更優(yōu)選5.0％～95.0重量％，最優(yōu)選10％～90重量％；0.05％～60重量％，優(yōu)選0.1％～50重量％，更優(yōu)選0.2％～45重量％的活性藥物(C)；0％～80重量％，優(yōu)選0.5％～70重量％，更優(yōu)選1.0％～60重量％的可藥用促進(jìn)劑(D)；0％～20重量％，優(yōu)選0.5％～15重量％的可藥用添加劑(E)。
本發(fā)明的藥物組合物用于透皮治療系統(tǒng)。在本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)中，活性藥物可以不同的形式存在，這主要取決于哪種形式可以得到最佳的透皮性能。因此，對(duì)活性藥物而言，可以是其酸、堿基的形式，也可以是鹽的形式，或者為任何藥理上可接受的衍生物形式，或分子復(fù)合物形式。
在所述系統(tǒng)中加入的活性藥物量主要是根據(jù)所選用的特定活性藥物所需達(dá)到的治療效果，透皮治療系統(tǒng)所提供的治療時(shí)間的長(zhǎng)短來決定。同時(shí)還得考慮透皮治療系統(tǒng)的安全性、穩(wěn)定性、力學(xué)性能的平衡及活性藥物的生物利用度等方面的因素。一般地，活性藥物在系統(tǒng)中的含量為0.05％～60％(重量)，優(yōu)選0.10％～50％，更優(yōu)選0.2％～45％。
本發(fā)明藥物組合物中還可以進(jìn)一步加入各種藥用添加劑選自但不限于抗氧化劑如亞硫酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、酒石酸、依地酸二鈉；遮光劑如鈦白粉、碳黑；矯味劑與矯臭劑如薄荷油、環(huán)糊精、玫瑰油；著色劑如枸櫞黃、氧化鐵黑、百草霜；稀釋劑如微晶纖維素、氫氧化鋁、交聯(lián)聚維酮；防腐劑如氧化鋅、異丙醇、麝香草酚以及其它公知的用于透皮治療系統(tǒng)的添加劑。
以本發(fā)明的粘合劑組合物為基質(zhì)制備的透皮治療系統(tǒng)，包括0.05％～60％的活性藥物(C)，優(yōu)選0.1％～50％，更優(yōu)選0.2％～45％；0.5～95％的至少一種含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代單體的(甲基)丙烯酸酯聚合物(A)，優(yōu)選5～90％，更優(yōu)選10～85％；0.5％～95％的至少一種含叔胺或季銨基的(甲基)丙烯酸酯聚合物(B)，優(yōu)選2％～90％，更優(yōu)選5％～85％；其中A和B的比例范圍為A∶B＝99∶1～1∶99，優(yōu)選A∶B＝95∶5～5∶95，更優(yōu)選A∶B＝90∶10～10∶90；0％～80％的可藥用促進(jìn)劑(D)，優(yōu)選0.5％～70％，更優(yōu)選1.0％～60％；0％～20％的可藥用添加劑(E)，優(yōu)選0.5％～15％。
本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)結(jié)構(gòu)方面，丙烯酸基粘合劑組合物可以作為透皮治療系統(tǒng)的粘膠層部分，它可以含活性藥物或不含活性藥物，可以與其它任何形式的藥物儲(chǔ)庫層組合使用。丙烯酸基粘合劑組合物也可以作為透皮治療系統(tǒng)的藥物組合物部分，它可以有壓敏粘合性，也可以不具有壓敏粘合性。藥物儲(chǔ)庫層可以是單層，也可以是多層復(fù)合的形式。丙烯酸基粘合劑組合物作為藥物組合物部分，可以與其它作何形式的粘膠層組合使用。具體結(jié)構(gòu)比如背襯層、藥物儲(chǔ)庫層、控釋膜、粘膠層(含少量活性藥物或不含藥)和保護(hù)層(結(jié)構(gòu)示意圖見附圖1)；背襯層、藥物儲(chǔ)庫層、控釋粘膠層(含少量活性藥物或不含藥)和保護(hù)層(結(jié)構(gòu)示意圖見附圖2)；背襯層、粘膠劑骨架/藥物儲(chǔ)庫層、保護(hù)層(結(jié)構(gòu)示意圖見附圖3)；背襯層、高含量活性藥物層、中含量活性藥物層、低含量活性藥物層和保護(hù)層(結(jié)構(gòu)示意圖見附圖4)等。
背襯材料在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，可以包括聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、聚苯乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物、金屬箔、無紡纖維、布、上述物質(zhì)組成的復(fù)合薄層以及商業(yè)上可得到的薄層。通常背襯材料的厚度為2-2000μm。
保護(hù)層在現(xiàn)有技術(shù)中也是已知的，一般可根據(jù)膜材和壓敏粘合劑的類型選擇聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚碳酸酯等分子量適中，不含極性基團(tuán)的聚合物膜材，也可使用表面經(jīng)石蠟和甲基硅油處理過的光滑紙類。
本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)可根據(jù)需要制成各種形狀和尺寸，其表面積可為0.1-800cm2，優(yōu)選0.5-500cm2，更優(yōu)選1.0-150cm2。
本發(fā)明透皮治療系統(tǒng)的形式通常為貼劑形式，也可以為擦劑、噴霧劑、軟膏劑和硬膏劑形式。
本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)可采用本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備。例如，通過將至少一種組分(A)含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物與至少一種組分(B)含叔胺或季銨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物和合適溶劑混合(這里的混合指系統(tǒng)中的不同聚合物之間沒有化學(xué)反應(yīng)。當(dāng)然，這里的混合也包括選擇合適的組分(A)和組分(B)、A和B之間的比例以及合適的溶劑以得到想要的結(jié)果)，然后根據(jù)實(shí)際需要選擇合適的促進(jìn)劑和添加劑，將系統(tǒng)中的各主體成份如聚合物、活性藥物、促進(jìn)劑及添加劑混合均勻。在制備本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)時(shí)，可采用易揮發(fā)的溶劑(這里所提到的溶劑也包括混合溶劑)，然后用公知的技術(shù)進(jìn)行涂布，再蒸發(fā)除去溶劑，最后根據(jù)系統(tǒng)具體的結(jié)構(gòu)，將各層復(fù)合形成最終的透皮治療系統(tǒng)。
合適的揮發(fā)性溶劑包括但不限于醇類，如乙醇、異丙醇等，芳香烴類溶劑如甲苯、二甲苯等，脂肪族烴類如環(huán)己烷、己烷、庚烷等，酯類包括乙酸乙酯、乙酸丁酯等，酮類如丁酮、丙酮等。或者上述溶劑的混合物。
本發(fā)明透皮治療系統(tǒng)的制備方法，包括但不限于下列步驟(1)將適量組分(A)、組分(B)和溶劑充分混合均勻制成聚合物膠液，(2)將可任選的的促進(jìn)劑(D)和藥用添加劑(E)加到聚合物膠液中，攪拌直至充分混合均勻，(3)將活性藥物(C)加到所得聚合物膠液中，攪拌直至充分混合均勻，其中任選通過加入不同量的活性藥物(C)形成具有不同藥物濃度的膠液，(4)將所得混合膠液以適宜的厚度，涂布到背襯支持層或保護(hù)層上，(5)在合適的溫度下將涂層干燥，驅(qū)除揮發(fā)性的溶劑，(6)將各層復(fù)合制得復(fù)合產(chǎn)物，(7)將所述復(fù)合產(chǎn)物模切成合適的形狀和尺寸，裝入包裝袋中。
上述步驟的順序、各組分的用量、攪拌或混合的時(shí)間都是可以改變的，這取決于配方中所使用的聚合物性質(zhì)、活性藥物、促進(jìn)劑和其它添加劑，可以根據(jù)需要用現(xiàn)有技術(shù)調(diào)整這些因素，從而得到所期望的產(chǎn)品。
本發(fā)明的改進(jìn)的透皮治療系統(tǒng)，能增大促進(jìn)劑使用的種類和用量，同時(shí)避免出現(xiàn)因促進(jìn)劑向界面遷移而產(chǎn)生不良現(xiàn)象；在不損害系統(tǒng)力學(xué)性能的基礎(chǔ)上，能裝載較多的活性藥物；對(duì)皮膚的刺激、致敏等副作用小。更為重要的是，在保證上述優(yōu)良性能的同時(shí)，系統(tǒng)中的活性藥物仍能以需要的速率釋放。


附圖1為復(fù)合膜型透皮治療系統(tǒng)的制備工藝流程。
附圖2為本發(fā)明復(fù)合膜型透皮治療系統(tǒng)示意圖(圖中1-背襯支持層，2-藥物儲(chǔ)庫層，3-控釋膜，4-粘膠層，5-保護(hù)層)。
附圖3為本發(fā)明粘膠層控釋型透皮治療系統(tǒng)示意圖(圖中1-背襯支持層，2-藥物儲(chǔ)庫層，4-控釋粘膠層，5-保護(hù)層)。
附圖4為本發(fā)明粘膠劑骨架/藥物儲(chǔ)庫型透皮治療系統(tǒng)示意圖(圖中1-背襯支持層，2-粘膠劑骨架/藥物儲(chǔ)庫層，5-保護(hù)層)。
附圖5為本發(fā)明多層粘膠劑/藥物儲(chǔ)庫型透皮治療系統(tǒng)示意圖(圖中1-背襯支持層，21-高含量藥物儲(chǔ)庫層，22-中含量藥物儲(chǔ)庫層，24-低含量藥物儲(chǔ)庫層，5-保護(hù)層)。
附圖6為E100的含量對(duì)本發(fā)明的丙烯酸基粘合劑組合物持粘力的影響曲線圖。
附圖7為促進(jìn)劑用量對(duì)本發(fā)明的丙烯酸基粘合劑組合物持粘力的影響曲線圖(1-比較例為PSA-10-K，2-實(shí)施例為本發(fā)明的粘合劑組合物)。
附圖8為本發(fā)明的可樂定復(fù)合膜型透皮治療系統(tǒng)的體外透皮性能(系列1-實(shí)施例為本發(fā)明的可樂定復(fù)合膜型透皮治療系統(tǒng)，系列2-比較例為Catapress-TTS)。
附圖9為本發(fā)明的尼群地平粘膠層控釋型透皮治療系統(tǒng)的體外透皮性能(1-比較例，2-實(shí)施例為本發(fā)明的粘膠層控釋型透皮治療系統(tǒng))。
附圖10為本發(fā)明的妥洛特羅多層粘膠劑/藥物儲(chǔ)庫型透皮治療系統(tǒng)的體外透皮性能(1-比較例，2-實(shí)施例為本發(fā)明的多層粘膠劑/藥物儲(chǔ)庫型透皮治療系統(tǒng))。
實(shí)施例下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行舉例說明，但必須指出的是，這些實(shí)施例對(duì)本發(fā)明范圍并不構(gòu)成任何限制。除非另有說明，實(shí)施例中的份數(shù)、百分?jǐn)?shù)和比例都按重量計(jì)。
1.含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物的性質(zhì)按下列聚合工藝制備的含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物(A)名稱為PSA-8-K(為比較例，不含酰胺類官能單體)、PSA-9-K、PSA-10-K、PSA-11-K、PSA-12-K、PSA-13-K、PSA-14-K、PSA-15-K、PSA-16-K。
聚合工藝將軟硬單體及適量溶劑加到反應(yīng)罐中，將引發(fā)劑(過氧化苯甲酰)、官能單體及適量溶劑加到滴液漏斗中，在氮?dú)夥障麻_始加熱攪拌，到72℃時(shí)開始滴加，關(guān)氮?dú)?。維持反應(yīng)溫度在72-78℃，引發(fā)劑滴加液在3小時(shí)內(nèi)滴完，再保溫2小時(shí)，保溫溫度為75-80℃，冷卻后過濾出料。
(1)含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物(A)表1含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物(A)的單體組成

注1.所得膠液的固含量為30±1％。
2.表中玻璃化溫度按Fox公式計(jì)算而得。
3.丙烯酸丁酯、丙烯酸異辛酯、甲基丙烯酸正丁酯、二異丙基丙烯酰胺、α-甲基丙烯酸為北京東方化工廠生產(chǎn)，為化學(xué)純。丙烯酰胺及二異丙基丙烯酰胺為北京益利精細(xì)化學(xué)品有限公司生產(chǎn)，為化學(xué)純。醋酸乙烯酯為北京有機(jī)化工廠生產(chǎn)，為化學(xué)純。過氧化苯甲酰為北京化工廠生產(chǎn)，為分析純。
(2)共聚物(A)的力學(xué)性能表2 共聚物(A)的力學(xué)性能

注1.對(duì)力學(xué)性能的評(píng)價(jià)是以PET(聚酯材料)為背襯，制成200μ的粘膠層(干基)進(jìn)行的。
2.對(duì)熱流、冷流的評(píng)價(jià)是將粘膠層制成30cm2的圓片進(jìn)行的。其中5-表示邊緣明顯出現(xiàn)溢膠，4-表示邊緣出現(xiàn)溢膠，3-表示邊緣出現(xiàn)少量溢膠，2-表示邊緣出現(xiàn)零星溢膠，1-表示邊緣未出現(xiàn)溢膠。
3.持粘力的測(cè)試根據(jù)GB/T4851-1998進(jìn)行。
4.初粘力的測(cè)試根據(jù)GB4852-84進(jìn)行(滾球斜坡停止法)。
5.熱流是將貼片在50℃，環(huán)境濕度下存放24小時(shí)。
6.冷流是將貼片在環(huán)境條件下貯放6個(gè)月。
從表2可看出，由于比較例(PSA-8-K)不含酰胺類官能單體，PSA-9-K中官能單體丙烯酰胺的含量低，而PSA-10-K、PSA-11-K中丙烯酰胺含量為3.8％、7.5％，導(dǎo)致比較例、PSA-9-K與PSA-10-K、PSA-11-K之間的持粘力有較大差別，這主要是由于官能單體丙烯酰胺的存在，使共聚物分子之間產(chǎn)生了一定程度的交聯(lián)，使其內(nèi)聚強(qiáng)度和粘合性能得到明顯的提高，表現(xiàn)為PSA-10-K、PSA-11-K的持粘力比PSA-9-K及比較例高。PSA-12-K中的硬單體含量比較高(34.8％)，共聚物的玻璃化溫度也較高，所得共聚物的持粘力也比較高。從實(shí)施例5可看出采用二異丙基丙烯酰胺作為官能單體，所得共聚物的持粘力與用丙烯酰胺作官能單體時(shí)相近。從實(shí)施例6可看出，丙烯酰胺的含量到一定程度后，共聚物持粘力就趨于一個(gè)極大值，再繼續(xù)增加丙烯酰胺含量，共聚物的持粘力幾乎不再增加。從實(shí)施例7可看出，用甲基丙烯酸正丁酯作硬單體，共聚物的持粘力略有增加。從實(shí)施例8可看出，增加α-甲基丙烯酸的百分含量(6.2％)，將丙烯酰胺的百分含量維持在低的范圍(0.5％)時(shí)，共聚物的持粘力也明顯比比較例高。從上表可看出，除PSA-9-K外，其它實(shí)施例的熱流和冷流情況相差不大。
2.本發(fā)明的丙烯酸基粘合劑組合物的力學(xué)性能(一)表3 不同的含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物(A)與E100組成的丙烯酸基粘合劑組合物的力學(xué)性能

注1.表中玻璃化溫度按Fox公式計(jì)算而得。
2.對(duì)力學(xué)性能的評(píng)價(jià)是以PET(聚酯材料)為背襯，制成200μ的粘膠層(干基)而進(jìn)行的。
3.對(duì)熱流、冷流的評(píng)價(jià)是將粘膠層制成30cm2的圓片進(jìn)行的。其中5-表示邊緣明顯出現(xiàn)溢膠，4-表示邊緣出現(xiàn)溢膠，3-表示邊緣出現(xiàn)少量溢膠，2-表示邊緣出現(xiàn)零星溢膠，1-表示邊緣未出現(xiàn)溢膠。
4.持粘力的測(cè)試根據(jù)GB/T4851-1998進(jìn)行。
5.熱流是將貼片在50℃，環(huán)境濕度下存放24小時(shí)。
6.冷流是將貼片在環(huán)境條件下貯放6個(gè)月。
7.EUDRAGITE100(RS100)為德國Rohm公司生產(chǎn)。
從表3可看出，比較例2中雖然含有20％的E100，但與實(shí)施例相比，其持粘力仍較小。實(shí)施例中除PSA-9-K外，PSA-10-K、PSA-11-K、PSA-12-K、PSA-13-K、PSA-14-K、PSA-15-K、PSA-16-K與E100的粘合劑組合物的持粘力相差不大，這主要是由于共聚物(A)中的官能團(tuán)能與E100形成較強(qiáng)的氫鍵及一定程度的物理交聯(lián)，因此持粘力相當(dāng)。
下面我們更多的用PSA-10-K進(jìn)行粘合劑組合物、藥物組合物及透皮治療系統(tǒng)性能的研究是基于上述含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物(A)與E100的粘合劑組合物的持粘力相當(dāng)，以及PSA-10-K目前為一成熟商品。
3.本發(fā)明的丙烯酸基粘合劑組合物的力學(xué)性能(二)表4 PSA-10-K與不同百分含量的E100組成的粘合劑組合物的力學(xué)性能

注1.表中玻璃化溫度按Fox公式計(jì)算而得。
2.對(duì)力學(xué)性能的評(píng)價(jià)是以PET(聚酯材料)為背襯，制成200μ的粘膠層(干基)而進(jìn)行的。
3.持粘力的測(cè)試根據(jù)GB/T4851-1998進(jìn)行。
4.對(duì)熱流、冷流的評(píng)價(jià)是將粘膠層制成30cm2的圓片進(jìn)行的。其中5-表示邊緣明顯出現(xiàn)溢膠，4-表示邊緣出現(xiàn)溢膠，3-表示邊緣出現(xiàn)少量溢膠，2-表示邊緣出現(xiàn)零星溢膠，1-表示邊緣未出現(xiàn)溢膠。
5.熱流是將貼片在50℃，環(huán)境濕度下存放24小時(shí)。
6.冷流是將貼片在環(huán)境條件下貯放6個(gè)月。
不同含量的E100對(duì)粘合劑組合物持粘力的影響情況見附圖6。
從附圖6可看出，在PSA-10-K中加入E100后，粘合劑組合物的持粘力(內(nèi)聚強(qiáng)度)比單一的PSA-10-K高，隨著E100比例的提高，持粘力(內(nèi)聚強(qiáng)度)也隨著提高。
因?qū)嶒?yàn)條件所限，未進(jìn)行E100百分含量高于50％的持粘力實(shí)驗(yàn)，因此時(shí)的粘合劑組合物幾乎沒在初粘性，在目前的實(shí)驗(yàn)條件下無法進(jìn)行持粘力測(cè)試。
從表5及附圖7可看出，在丙烯酸基粘合劑組合物中加入促進(jìn)劑后，其持粘力下降，但下降的幅度不大。丙烯酸基粘合劑組合物對(duì)促進(jìn)劑的耐受性明顯比單一聚合物好。粘合劑組合物中PSA-10-K含量高，玻璃化溫度較低，初粘性好。粘合劑組合物中E100含量高，玻璃化溫度升高，內(nèi)聚強(qiáng)度也隨著提高，表現(xiàn)為持粘力好。加入E100后，粘合劑組合物的耐熱性能有比較明顯的提高。
5.含本發(fā)明的丙烯酸基粘合劑組合物的藥物組合物的力學(xué)性能表6 不同載藥量的藥物組合物的力學(xué)性能

注1.表中玻璃化溫度按Fox公式計(jì)算而得。
2.對(duì)力學(xué)性能的評(píng)價(jià)是以PET(聚酯材料)為背襯，制成200μ的粘膠層(干基)而進(jìn)行的。
3.ISDN為硝酸異山梨酯。促進(jìn)劑為AZONB∶IPM＝1∶2。IPM為肉豆蔻酸異丙酯(浙江海鹽精細(xì)化工有限公司)。
4.持粘力的測(cè)試根據(jù)GB/T4851-1998進(jìn)行。
5.對(duì)有無結(jié)晶的判斷測(cè)試是六個(gè)月后通過透射光在50倍的顯微鏡下進(jìn)行。
6.冷流是將貼片在環(huán)境條件下貯放6個(gè)月。
7..對(duì)冷流的評(píng)價(jià)是將粘膠層制成30cm2的圓片進(jìn)行的。其中5-表示邊緣明顯出現(xiàn)溢膠，4-表示邊緣出現(xiàn)溢膠，3-表示邊緣出現(xiàn)少量溢膠，2-表示邊緣出現(xiàn)零星溢膠，1-表示邊緣未出現(xiàn)溢膠從表6的比較例11、12會(huì)發(fā)現(xiàn)一個(gè)明顯的現(xiàn)象，在單一聚合物及單一聚合物作基質(zhì)的藥物組合物中加入促進(jìn)劑和活性藥物后，藥物組合物的持粘力急劇下降，即內(nèi)聚強(qiáng)度急劇下降。通過實(shí)施例發(fā)現(xiàn)，含丙烯酸基粘合劑組合物的藥物組合物中由于含有RS100，RS100和PSA-10-K形成的粘合劑組合物，具有較高的內(nèi)聚強(qiáng)度，而且藥物組合物的玻璃化溫度較高，因此含丙烯酸基粘合劑組合物的藥物組合物的內(nèi)聚強(qiáng)度比單用PSA-10-K作基質(zhì)時(shí)高。從實(shí)施例28、29、30、31、32可看到，隨著ISDN用量的增加，雖然藥物組合物的內(nèi)聚強(qiáng)度不斷下降，但仍比用單一的聚合物(A)作藥物組合物的基質(zhì)時(shí)高許多。用丙烯酸基粘合劑組合物作基質(zhì)的藥物組合物進(jìn)行持粘力測(cè)試時(shí)，其破壞形式多為被粘物與藥膜之間的界面破壞。
6.含丙烯酸基粘合劑組合物的藥物組合物中組分(B)不同百分含量時(shí)的力學(xué)性能表7 本發(fā)明的藥物組合物中組分(B)不同百分含量時(shí)的力學(xué)性能

注1.表中玻璃化溫度按Fox公式計(jì)算而得。
2.對(duì)力學(xué)性能的評(píng)價(jià)是以PET(聚酯材料)為背襯，制成200μ的粘膠層(干基)而進(jìn)行的。
3.NIF為硝苯地平。實(shí)施例的促進(jìn)劑為AZONE∶IPM∶DEM∶PG＝1∶1∶2∶1。PG為丙二醇(天津化學(xué)試劑有限公司)。比較例13、14的促進(jìn)劑為DEM∶PG＝3∶1。
4.持粘力的測(cè)試根據(jù)GB/T4851-1998進(jìn)行。
5..對(duì)有無結(jié)晶的判斷測(cè)試是六個(gè)月后通過透射光在50倍的顯微鏡下進(jìn)行。
6.冷流是將貼片在環(huán)境條件下貯放6個(gè)月。
7..對(duì)冷流的評(píng)價(jià)是將粘膠層制成30cm2的圓片進(jìn)行的。其中5-表示邊緣明顯出現(xiàn)溢膠，4-表示邊緣出現(xiàn)溢膠，3-表示邊緣出現(xiàn)少量溢膠，2-表示邊緣出現(xiàn)零星溢膠，1-表示邊緣未出現(xiàn)溢膠從表7可看出，當(dāng)藥物組合物的載藥量和促進(jìn)劑的百分含量保持一定時(shí)，隨著粘合劑組合物中E100百分含量的升高，藥物組合物的持粘力(內(nèi)聚強(qiáng)度)也隨著提高，同時(shí)幾乎沒有觀察到冷流現(xiàn)象。
7.含丙烯酸基粘合劑組合物的藥物組合物中促進(jìn)劑不同種類和百分含量時(shí)的力學(xué)性能表8 不同促進(jìn)劑種類和百分含量對(duì)藥物組合物力學(xué)性能的影響

注1.表中玻璃化溫度按Fox公式計(jì)算而得。
2.對(duì)力學(xué)性能的評(píng)價(jià)是以PET(聚酯材料)為背襯，制成200μ的粘膠層(干基)而進(jìn)行的。
3.NIF為硝苯地平。ASA為阿司匹林。OA為油酸(天津化學(xué)試劑一廠生產(chǎn))。實(shí)施例37中還含有1％的添加劑(酒石酸，長(zhǎng)沙有機(jī)試劑廠生產(chǎn))。
4.持粘力的測(cè)試根據(jù)GB/T4851-1998進(jìn)行。
5.對(duì)有無結(jié)晶的判斷測(cè)試是六個(gè)月后通過透射光在50倍的顯微鏡下進(jìn)行。
6.冷流是將貼片在環(huán)境條件下貯放6個(gè)月。
7.對(duì)冷流的評(píng)價(jià)是將粘膠層制成30cm2的圓片進(jìn)行的。其中5-表示邊緣明顯出現(xiàn)溢膠，4-表示邊緣出現(xiàn)溢膠，3-表示邊緣出現(xiàn)少量溢膠，2-表示邊緣出現(xiàn)零星溢膠，1-表示邊緣未出現(xiàn)溢膠從比較例14、15及實(shí)施例35，比較例16和實(shí)施例37可看出，用丙烯酸基粘合劑組合物作藥物組合物的基質(zhì)，在藥物組合物力學(xué)性能滿足實(shí)際要求的基礎(chǔ)上，可以擴(kuò)大促進(jìn)劑的種類范圍和用量。
8.用本發(fā)明的丙烯酸基粘合劑組合物作基質(zhì)，含復(fù)方藥物的藥物組合物的力學(xué)性能表9 用丙烯酸基粘合劑組合物作基質(zhì)，含復(fù)方藥物的藥物組合物的力學(xué)性能

注1.表中玻璃化溫度按Fox公式計(jì)算而得。
2.持粘力的測(cè)試根據(jù)GB/T4851-1998進(jìn)行。
3.Pr為普萘洛爾。
4.對(duì)有無結(jié)晶的判斷測(cè)試是用透射光在50倍的顯微鏡下進(jìn)行。
5.對(duì)力學(xué)性能的評(píng)價(jià)是以PET(聚酯材料)為背襯，制成200μ的粘膠層(干基)而進(jìn)行的。
6.冷流是將貼片在環(huán)境條件下貯放6個(gè)月。
7.對(duì)冷流的評(píng)價(jià)是將粘膠層制成30cm2的圓片進(jìn)行的。其中5-表示邊緣明顯出現(xiàn)溢膠，4-表示邊緣出現(xiàn)溢膠，3-表示邊緣出現(xiàn)少量溢膠，2-表示邊緣出現(xiàn)零星溢膠，1-表示邊緣未出現(xiàn)溢膠。
對(duì)含復(fù)方藥物的藥物組合物來說，由于不同活性藥物具有不同的物化性質(zhì)，對(duì)藥物組合物的內(nèi)聚強(qiáng)度的破壞程度不一樣。如上表所示，Pr對(duì)藥物組合物內(nèi)聚強(qiáng)度的破壞程度比NIF大，在單一聚合物作基質(zhì)的藥物組合物中，如果Pr填充量達(dá)到一定值，使藥物組合物的內(nèi)聚強(qiáng)度受到強(qiáng)烈的破壞，藥物組合物不具有實(shí)際使用價(jià)值。但用丙烯酸基粘合劑組合物作基質(zhì)時(shí)，通過增加E100(RS100)在藥物組合物中的含量，提高藥物組合物的內(nèi)聚強(qiáng)度，來克服這一困難。
9.含本發(fā)明的丙烯酸基粘合劑組合物和藥物組合物的粘膠劑骨架/藥物儲(chǔ)庫型透皮治療系統(tǒng)活性藥物的透皮速率表10 粘膠劑骨架/藥物儲(chǔ)庫型透皮治療系統(tǒng)活性藥物的透皮速率

注1.上表的透皮實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是以單室Frans池為擴(kuò)散池，以豚鼠腹部皮膚為阻力膜，以水為接受液，非累積方式取樣，在溫度32℃，轉(zhuǎn)速為120分鐘/轉(zhuǎn)的實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行體外透皮實(shí)驗(yàn)后通過高效液相色譜測(cè)得。
2.Pr為普萘洛爾，LDC為利多卡因。
3.ISDN系統(tǒng)所用促進(jìn)劑為AZONE∶IPM＝1∶2。Pr系統(tǒng)所用促進(jìn)劑為AZONE∶DEM∶PG＝1∶2∶2。LDC系統(tǒng)所用促進(jìn)劑為AZONE∶DEM∶PG＝1∶1∶3。NIF系統(tǒng)所用促進(jìn)劑為AZONE∶IPM∶DEM∶PG＝1∶1∶2∶1。
4.粘膠劑骨架/藥物儲(chǔ)庫型透皮治療系統(tǒng)制備工藝在一容器內(nèi)先將E100(RS100)溶于乙酯或與乙醇的混合溶劑，然后分別加入促進(jìn)劑、活性藥物和PSA-10-K混合均勻，以一定的厚度涂在25um的PET(聚酯材料)(1)上。在50℃、80℃下將藥物儲(chǔ)庫層(2)分別干燥0.5小時(shí)，將保護(hù)層(5)復(fù)合到藥物儲(chǔ)庫層上。然后制成10cm2的貼片。
從表10的比較例和實(shí)施例可看出，雖然比較例和實(shí)施例的載藥量一樣，但比較例活性藥物的穩(wěn)態(tài)透皮速率明顯小于實(shí)施例。
10.不同百分含量的促進(jìn)劑對(duì)本發(fā)明的粘膠劑骨架/藥物儲(chǔ)庫型透皮治療系統(tǒng)活性藥物透皮速率的影響表11 促進(jìn)劑用量對(duì)粘膠劑骨架/藥物儲(chǔ)庫型透皮治療系統(tǒng)活性藥物透皮速率的影響

注1.上表的透皮實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是以單室Frans池為擴(kuò)散池，以豚鼠腹部皮膚為阻力膜，以水為接受液，非累積方式取樣，在溫度32℃，轉(zhuǎn)速為120分鐘/轉(zhuǎn)的實(shí)驗(yàn)條件下用10cm2的貼片進(jìn)行體外透皮實(shí)驗(yàn)后通過高效液相色譜測(cè)得。
2.所用促進(jìn)劑為AZONE∶IPM∶DEM∶PG＝1∶1∶2∶1。
3.粘膠劑骨架/藥物儲(chǔ)庫型透皮治療系統(tǒng)的制備工藝同表10所示系統(tǒng)的制備工藝。
從表11可看出，當(dāng)系統(tǒng)的載藥量為5％、10％、15％時(shí)，實(shí)施例與比較例中活性藥物的穩(wěn)態(tài)透皮速率之比從1.58、2.01到2.49，以粘合劑組合物為基質(zhì)的系統(tǒng)其活性藥物穩(wěn)態(tài)透皮速率得到了明顯的提高。在比較例中，活性藥物在系統(tǒng)中達(dá)到飽和濃度后，增加系統(tǒng)中填充的活性藥物量，活性藥物以結(jié)晶形式存在，其穩(wěn)態(tài)透皮速率提高較小。但在粘合劑組合物為基質(zhì)的系統(tǒng)，通過增加E100和促進(jìn)劑的用量，使系統(tǒng)中的活性藥物一直保持無定形的分子分散狀態(tài)，從而隨著系統(tǒng)載藥量的提高，活性藥物的穩(wěn)態(tài)透皮速率也顯著提高。
11.用本發(fā)明的丙烯酸基粘合劑組合物作基質(zhì)，含復(fù)方藥物的粘膠劑骨架/藥物儲(chǔ)庫型透皮治療系統(tǒng)活性藥物的透皮速率表12 粘膠劑骨架/藥物儲(chǔ)庫型復(fù)方透皮治療系統(tǒng)活性藥物的透皮速率

注1.上表的透皮實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是以單室Frans池為擴(kuò)散池，以豚鼠腹部皮膚為阻力膜，以水為接受液，非累積方式取樣，在溫度32℃，轉(zhuǎn)速為120分鐘/轉(zhuǎn)的實(shí)驗(yàn)條件下用10cm2的貼片進(jìn)行體外透皮實(shí)驗(yàn)后通過高效液相色譜測(cè)得。
2.NIF+Pr系統(tǒng)所用促進(jìn)劑為AZONE∶IPM∶DEM＝1∶1∶2。ISDN+Pr3.復(fù)方粘膠劑骨架/藥物儲(chǔ)庫型透皮治療系統(tǒng)制備工藝同表10所示系統(tǒng)的制備工藝。
從表12的比較例和實(shí)施例可看出，在以粘合劑組合物為基質(zhì)的系統(tǒng)，可以根據(jù)實(shí)際需要對(duì)透皮治療系統(tǒng)的復(fù)方活性藥物含量方便地進(jìn)行調(diào)節(jié)以滿足實(shí)際治療要求，同時(shí)也保證系統(tǒng)的力學(xué)性能不受明顯的影響。
12.本發(fā)明的復(fù)合膜型透皮治療系統(tǒng)活性藥物的透皮速率可樂定透皮治療系統(tǒng)為五層結(jié)構(gòu)，背襯層、藥物儲(chǔ)庫層、控釋膜、粘膠層和保護(hù)層。其中粘膠層為PSA-10-K與E100的組合物，且含少量藥物。整個(gè)系統(tǒng)不含促進(jìn)劑。有效治療期為7天。
表13 可樂定復(fù)合膜型透皮治療系統(tǒng)的透皮速率

注1.上表的透皮實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是以單室Frans池為擴(kuò)散池，以豚鼠腹部皮膚為阻力膜，以水為接受液，非累積方式取樣，在溫度32℃，轉(zhuǎn)速為120分鐘/轉(zhuǎn)的實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行體外透皮實(shí)驗(yàn)后通過高效液相色譜測(cè)得。
2.實(shí)施例54具體配方粘膠層中Clonidine占2.5％，PSA-10-K占77.5％，RS100占20％。
藥物儲(chǔ)庫層中Clonidine占15％，PSA-10-K占85％。
3.復(fù)合膜型透皮治療系統(tǒng)的制備工藝藥物儲(chǔ)庫層(2)-在一容器內(nèi)將可樂定和PSA-10-K混合均勻，涂在25um的PET(聚酯材料)(1)上。粘膠層(4)-在一容器內(nèi)先將RS100溶于乙酯，加入可樂定和PSA-10-K混合均勻，涂在硅化處理的防粘紙(5)上。在50℃、80℃下將藥物儲(chǔ)庫層(2)和粘膠層(4)分別干燥0.5小時(shí)，將50um厚的EVA控釋膜(3)復(fù)合到粘膠層(4)上，然后將藥物儲(chǔ)庫層(2)復(fù)合到EVA膜(3)上。
4.對(duì)熱流的評(píng)價(jià)是將粘膠層制成30cm2的圓片進(jìn)行的。其中5-表示邊緣明顯出現(xiàn)溢膠，4-表示邊緣出現(xiàn)溢膠，3-表示邊緣出現(xiàn)少量溢膠，2-表示邊緣出現(xiàn)零星溢膠，1-表示邊緣未出現(xiàn)溢膠。
5.熱流是將貼片在50℃，環(huán)境濕度下存放24小時(shí)。
比較例與實(shí)施例具體的透皮速率見附圖7。
從附圖8可看出，比較例32和實(shí)施例54在7天的時(shí)間內(nèi)透皮治療系統(tǒng)單位面積的體外透皮滲透累積量與時(shí)間成線性比例關(guān)系，為零級(jí)釋放。比較例和實(shí)施例的穩(wěn)態(tài)透皮速率分別為3.11和4.30ug·cm- 2·h-1。由于實(shí)施例5 4的穩(wěn)態(tài)透皮速率較高，于是可以用較小的面積達(dá)到比較例同樣的療效。由于實(shí)施例的粘膠層采用粘合劑組合物，其熱流現(xiàn)象明顯比比較例輕。
13 本發(fā)明的粘膠層控釋型透皮治療系統(tǒng)活性藥物的透皮速率表14 粘膠層控釋型透皮治療系統(tǒng)的組成

注1.上表的透皮實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是以單室Frans池為擴(kuò)散池，以豚鼠腹部皮膚為阻力膜，以水為接受液，非累積方式取樣，在溫度32℃，轉(zhuǎn)速為120分鐘/轉(zhuǎn)的實(shí)驗(yàn)條件下用10cm2的貼片進(jìn)行體外透皮實(shí)驗(yàn)后通過高效液相色譜測(cè)得。
2.NIP-尼群地平。
2.比較例的促進(jìn)劑為AZONE∶IPM∶DEM∶PG＝1∶1∶2∶1，實(shí)施例粘膠層的促進(jìn)劑為AZONE∶IPM＝2∶3，實(shí)施例藥物儲(chǔ)庫層的促進(jìn)劑為AZONE∶IPM∶DEM＝1∶1∶3。
3.粘膠層控釋型透皮治療系統(tǒng)的制備工藝藥物儲(chǔ)庫層(2)-在一容器內(nèi)先將RS100溶于乙酯，然后分別加入促進(jìn)劑、尼群地平和PSA-10-K混合均勻，涂在25um的PET(聚酯材料)(1)上。粘膠層(4)-在一容器內(nèi)先將RS100溶于乙酯，然后分別加入促進(jìn)劑和PSA-10-K混合均勻，涂在硅化處理的防粘紙(5)上。在50℃、80℃下將藥物儲(chǔ)庫層(2)和粘膠層(4)分別干燥0.5小時(shí)，將粘膠層(4)復(fù)合到藥物儲(chǔ)庫層(2)上。然后制成10cm2的貼片(20mg/10cm2)。
比較例與實(shí)施例具體的體外透皮情況見附圖9比較例為粘膠劑骨架/藥物儲(chǔ)庫型透皮治療系統(tǒng)，從附圖9可看出，在前12個(gè)小時(shí)，比較例的透皮速率比實(shí)施例快，前24小時(shí)比較例的穩(wěn)態(tài)透皮速率為3.53ug·cm-2·h-1，藥物近似以線性速率透皮釋放，但24小時(shí)后，藥物的釋放明顯偏離線性。實(shí)施例為粘膠層限速型透皮治療系統(tǒng)，雖然前12小時(shí)的透皮速率比比較例略慢，但前24小時(shí)藥物的穩(wěn)態(tài)透皮速率為4.51ug·cm-2·h-1，比比較例高。在72小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，藥物一直以近似線性速率透皮釋放，藥物的平均穩(wěn)態(tài)透皮速率為3.61ug·cm-2·h-1。說明作為粘膠層的粘合劑組合物的確起到了控制藥物釋放的作用。
14.本發(fā)明的多層粘膠劑/藥物儲(chǔ)庫型透皮治療系統(tǒng)活性藥物的透皮速率表15 多層粘膠劑/藥物儲(chǔ)庫型透皮治療系統(tǒng)的組成

注1.上表的透皮實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是以單室Frans池為擴(kuò)散池，以豚鼠腹部皮膚為阻力膜，以水為接受液，非累積方式取樣，在溫度32℃，轉(zhuǎn)速為120分鐘/轉(zhuǎn)的實(shí)驗(yàn)條件下用2mg/5cm2的貼片進(jìn)行體外透皮實(shí)驗(yàn)后通過高效液相色譜測(cè)得。
2.TBR-妥洛特羅。
3.促進(jìn)劑為AZONE∶∶DEM∶DDC＝1∶3∶1，DDC-為月桂醇。
4.多層粘膠劑/藥物儲(chǔ)庫型透皮治療系統(tǒng)的制備工藝藥物儲(chǔ)庫層(2)-在容器內(nèi)先將E100溶于乙酯，然后分別加入促進(jìn)劑、妥洛特羅和PSA-10-K混合均勻，高含量藥物組合物(21)涂在25um的PET(聚酯材料)(1)上。中含量藥物儲(chǔ)庫層(22)和低含量藥物儲(chǔ)庫層(24)涂在硅化處理的防粘紙(5)上。在50℃、80℃下將三層藥物儲(chǔ)庫層分別干燥0.5小時(shí)，先將中含量藥物儲(chǔ)庫層(22)復(fù)合到高含量藥物儲(chǔ)庫層(21)上，然后將低含量藥物儲(chǔ)庫層(24)復(fù)合到中含量藥物儲(chǔ)庫層(22)上。再后制成5cm2的貼片(2mg/5cm2)。
5.比較例商品為日本Hokuriku Seiyaku公司開發(fā)生產(chǎn)。
比較例與實(shí)施例具體的體外透皮情況見附圖10比較例為粘膠劑骨架/藥物儲(chǔ)庫型透皮治療系統(tǒng)，從附圖10可看出，在前8小時(shí)，比較例的透皮速率比實(shí)施例快，前12小時(shí)比較例的穩(wěn)態(tài)透皮速率為10.56ug·cm-2·h-1，藥物近似以線性速率透皮釋放，但12小時(shí)后，藥物的釋放明顯偏離線性，透皮速率越來越低。實(shí)施例為多層粘膠劑/藥物儲(chǔ)庫型透皮治療系統(tǒng)，雖然前8小時(shí)的透皮速率比比較例慢，但在24小時(shí)的時(shí)間內(nèi)，藥物一直以近似線性速率透皮釋放，藥物的平均穩(wěn)態(tài)透皮速率為10.09ug·cm-2·h-1，線性相關(guān)性R2為0.991。說明多層粘膠劑/藥物儲(chǔ)庫型透皮治療系統(tǒng)能夠以近似線性的速率釋放藥物，從而達(dá)到控釋藥物的目的。
15.相關(guān)品種的透皮性能比較表16 相關(guān)品種的透皮性能

1.為日本Franol-type生產(chǎn)。
2.為上海衛(wèi)生材料廠生產(chǎn)。
3.為本發(fā)明實(shí)施例。
4.為本發(fā)明實(shí)施例。
5.為美國Alza公司的Catapress-TTS。
6.為本發(fā)明實(shí)施例。
7.上表的透皮實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是以單室Frans池為擴(kuò)散池，以豚鼠腹部皮膚為阻力膜，以水為接受液，非累積方式取樣，在溫度32℃，轉(zhuǎn)速為120分鐘/轉(zhuǎn)的實(shí)驗(yàn)條件下進(jìn)行體外透皮實(shí)驗(yàn)后通過高效液相色譜測(cè)得。
從表16比較例35和實(shí)施例41、比較例36和實(shí)施例55、比較例32和實(shí)施例54可看出，用粘合劑組合物作為基質(zhì)的透皮治療系統(tǒng)，通過提高系統(tǒng)單位面積的載藥量，用較小面積可以達(dá)到較大面積同樣的穩(wěn)態(tài)透皮速率，從而降低系統(tǒng)對(duì)皮膚的刺激性和致敏性。
15.含丙烯酸基粘合劑組合物的透皮治療系統(tǒng)對(duì)皮膚的刺激性和致敏性。
表16 相關(guān)透皮治療系統(tǒng)對(duì)皮膚的刺激性和致敏性

注1.皮膚刺激性強(qiáng)度評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為0～0.49為無刺激性。0.5～2.99為輕度刺激性。3.0～5.99為中度刺激性。6.0～8.00為強(qiáng)刺激性。
2.皮膚致敏性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為“中國新藥(西藥)臨床及臨床前研究指導(dǎo)原則的匯編，1993版(206-208)”。
3.為日本Franol-type生產(chǎn)。
4.為本發(fā)明的實(shí)施例。
5.為比較例，以PSA-10-K為透皮治療系統(tǒng)基質(zhì)。
6.為本發(fā)明的實(shí)施例。
從表16可看出，實(shí)施例對(duì)皮膚的刺激性和致敏性比對(duì)應(yīng)的比較例低。由于采用粘合劑組合物為透皮治療系統(tǒng)基質(zhì)，可以裝載較多的活性藥物，提高了活性藥物的透皮速率，在滿足治療需求的前提下，可將系統(tǒng)的面積減小，從而減輕對(duì)皮膚的刺激性和致敏性。
權(quán)利要求
1.丙烯酸基粘合劑組合物，其中包含至少一種組分(A)含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物，和至少一種組分(B)含叔胺或季銨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物.
2.根據(jù)權(quán)利要求1的粘合劑組合物，其中所述組分(A)由下列單體共聚而成(1)20％～80重量％、優(yōu)選40％～80重量％的一種或多種均聚物Tg為-90～0℃的丙烯酸烷基酯單體；(2)2％～50重量％、優(yōu)選5％～40重量％的一種或多種均聚物Tg為0～250℃的單體；(3)0.1％～20重量％、優(yōu)選0.5％～15重量％的一種或多種(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體，其中取代基團(tuán)為C1-12烷基，優(yōu)選C1-8烷基；(4)0.1％～15重量％、優(yōu)選0.2％～10重量％的一種或多種至少包含一個(gè)活性氫官能團(tuán)的丙烯酸類單體。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的粘合劑組合物，其中所述組分(A)中，所述丙烯酸烷基酯單體(1)中的烷基是直鏈或支鏈含碳原子數(shù)不超過18個(gè)、優(yōu)選2-12個(gè)的烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或3的粘合劑組合物，其中所述組分(A)中，所述均聚物Tg為0～250℃的單體(2)選自醋酸乙烯酯；丙烯酸甲酯；苯乙烯；甲基丙烯酸C1-10烷基酯，優(yōu)選甲基丙烯酸C1-6烷基酯，特別優(yōu)選甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸正丁酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4之任一項(xiàng)的粘合劑組合物，其中所述組分(A)中，所述包含活性氫官能團(tuán)的丙烯酸類單體(4)選自丙烯酸、甲基丙烯酸、羥乙基丙烯酸、(甲基)丙烯酸β-羥乙酯、(甲基)丙烯酸β-羥丙酯。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-5之任一項(xiàng)的粘合劑組合物，其中所述組分(B)為含叔胺或季銨基的(甲基)丙烯酸酯與(甲基)丙烯酸或(甲基)丙烯酸酯的共聚物，其中所述含叔胺或季銨基的(甲基)丙烯酸酯包括(甲基)丙烯酸二甲胺基烷基酯、(甲基)丙烯酸氯化三甲胺基烷基酯，其中所述的烷基碳原子數(shù)在1至8個(gè)之間，優(yōu)選2至4個(gè)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的粘合劑組合物，其中所述組分(B)選自甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯的1∶2∶1共聚物和丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯的1∶2∶0.2或1∶2∶0.1共聚物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7之任一項(xiàng)的粘合劑組合物，其中組分(A)與組分(B)的重量比為99∶1～1∶99，優(yōu)選95∶5～5∶95，更優(yōu)選90∶10～10∶90。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8之任一項(xiàng)的粘合劑組合物，其中還包含添加劑，選自增粘劑，增塑劑，潤滑劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9之任一項(xiàng)的丙烯酸基粘合劑組合物在透皮治療系統(tǒng)中的應(yīng)用。
11.透皮治療系統(tǒng)用藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1-9之任一項(xiàng)的粘合劑組合物，至少一種治療有效量的活性藥物(C)、可任選的可藥用促進(jìn)劑(D)和可任選的可藥用添加劑(E)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物組合物，其中含0.1％～99.9重量％，優(yōu)選1.0％～99.0重量％，更優(yōu)選5.0％～95.0重量％，最優(yōu)選10％～90重量％的所述粘合劑組合物；0.05％～60重量％，優(yōu)選0.1％～50重量％，更優(yōu)選0.2％～45重量％的所述活性藥物；0％～80重量％，優(yōu)選0.5％～70重量％，更優(yōu)選1.0％～60重量％的所述可藥用促進(jìn)劑；0％～20重量％，優(yōu)選0.5％～15重量％的所述可藥用添加劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的藥物組合物，其中所述促進(jìn)劑的分子量為20～20000，選自表面活性劑，有機(jī)溶劑類，包括醇類，多元醇類，酯類，二甲亞砜及其類似物，脂肪酸、脂肪醇及脂肪酸酯，氮酮類化合物及吡咯酮衍生物，尿素，水楊酸，萜烯類化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述促進(jìn)劑選自月桂氮酮，肉豆蔻酸異內(nèi)酯，丙二酸二乙酯、丙二醇二乙酯，乙醇，丙二醇，丙三醇，聚乙二醇，月桂酸、月桂醇、肉豆蔻醇，薄荷醇，油酸，乳酸，肉豆蔻酸，尿素，水楊酸。
15.根據(jù)權(quán)利要求11-14之任一項(xiàng)的藥物組合物，其中促進(jìn)劑與粘合劑組合物的重量比為0∶100～99∶1，優(yōu)選1∶99～95∶5，更優(yōu)選2∶98～90∶10。
16.根據(jù)權(quán)利要求11-15之任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述活性藥物選自心血管系統(tǒng)疾病治療藥物、麻醉藥、催眠藥與鎮(zhèn)靜藥、鎮(zhèn)痛藥、精神障礙治療藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥及抗痛風(fēng)藥、呼吸系統(tǒng)疾病治療藥物、利尿藥、抗組胺藥、腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素、雌激素、孕激素、皮膚疾病治療藥物。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物組合物，其中所述活性藥物選自心血管系統(tǒng)疾病治療藥物，包括奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺、利多卡因、普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾、艾司洛爾、胺碘酮、索他洛爾、維拉帕米，吲達(dá)帕胺、比索洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、尼群地平、尼卡地平、尼索地平、硝苯地平、非洛地平、拉西地平、氨氯地平、依那普利、貝那普利、賴諾普利、福辛普利、西拉普利、雷米普利、培哚普利、哌唑嗪、特拉唑嗪、可樂定、甲基多巴、烏拉地爾、肼屈嗪、雙肼屈嗪、米諾地爾、二氮嗪、硝普鈉、利血平和胍乙啶、硝酸甘油、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、戊四硝酯、硝苯地平、地爾硫、氫溴酸東莨菪堿；麻醉藥，包括利多卡因、丁卡因、達(dá)克羅寧、辛可卡因、布比卡因、可卡因、普魯卡因、氯普魯卡因、羅吡卡因、甲哌卡因、三甲卡因、依替卡因、丙胺卡因、苯佐卡因、苯甲醇；催眠藥與鎮(zhèn)靜藥，包括苯巴比妥、異戊巴比妥、司可巴比妥、地西泮、氯氮、硝西泮、氟西泮、奧沙西泮、艾司唑侖、阿普唑侖、三唑侖、咪達(dá)唑侖、替馬西泮、勞拉西泮、夸西泮、溴西泮、唑吡坦、佐匹克隆、格魯米特、甲丙氨酯、苯丙氨酯、氯美扎酮；鎮(zhèn)痛藥，包括芬太尼、阿芬太尼、曲芬太尼、洛芬太尼、曲馬多、納洛酮、納曲酮、羅通定、苯噻啶、丁丙諾啡、4-聯(lián)苯乙酸；精神障礙治療藥，包括氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪、可樂定、氟奮乃靜癸酸酯、硫利達(dá)嗪、氟哌啶醇、五氟利多、氯普噻噸、舒必利、氯氮平、利培酮、奧氮平、阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪、多塞平、馬普替林、異卡波肼、氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、丁螺環(huán)酮、匹莫林、哌甲酯、苯丙胺；呼吸系統(tǒng)疾病治療藥物，包括鎮(zhèn)咳藥可待因、右美沙芬、噴托維林、苯丙哌林、那可丁。平喘藥如氨茶堿、茶堿、二羥丙茶堿、膽茶堿、麻黃堿、異丙腎上腺素、沙丁胺醇、氯丙那林、克侖特羅、妥洛特羅、特布他林、丙卡特羅、二氧丙嗪、色甘酸鈉、酮替芬；利尿藥，如芐氟噻嗪、氯噻酮、氫氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸、布美他尼、螺內(nèi)酯、阿米洛利；抗組胺藥，包括異丙嗪、富馬酸氯馬斯汀、馬來酸氯苯那敏、美克洛嗪、苯海拉明、左卡巴斯汀、茶苯海明、阿扎他定、賽庚啶、西替利嗪、阿司咪唑、氯環(huán)利嗪、特非那定、酒石酸苯茚胺、美喹他嗪、氯雷他定、富馬酸酮替芬、曲尼司特、去氯羥嗪、阿伐斯??；雄激素，包括甲睪酮、丙酸睪酮、庚酸睪酮、十一酸睪酮；雌激素，包括雌二醇、苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、炔雌醇、炔雌醚、尼爾雌醇、己烯雌酚、普瑞馬林、替勃龍和氯烯雌醚；孕激素，包括孕酮、醋酸甲羥孕酮、炔諾酮、炔諾孕酮、左炔塔孕酮、醋酸甲地孕酮；皮膚疾病治療藥物，包括丁酸氫化可的松、醋酸氟氫可的松、曲安奈德、醋酸氟輕松、丙酸氯倍他索、糠酸莫米松、克霉唑、咪康唑、酮康唑、益康唑、聯(lián)苯芐唑、環(huán)吡酮胺、特比萘芬、萘替芬、尿囊素、尿素、克羅米通、伐昔洛韋、喜樹堿。
18.根據(jù)權(quán)利要求11-17之任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述活性藥物選自可樂定，硝酸異山梨酯，硝苯地平，尼群地平，普萘洛爾或其組合。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述活性藥物為硝酸異山梨酯和普萘洛爾。
20.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述活性藥物為硝苯地平和普萘洛爾。
21.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述活性藥物為尼群地平和普萘洛爾。
22.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述活性藥物為硝苯地平和可樂定。
23.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物，其中所述活性藥物為尼群地平和可樂定。
24.根據(jù)權(quán)利要求11-17之任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述活性藥物選自利多卡因，丙胺卡因，羅吡卡因，布比卡因或其組合。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的藥物組合物，其中所述活性藥物為利多卡因和丙胺卡因。
26.根據(jù)權(quán)利要求24的藥物組合物，其中所述活性藥物為利多卡因和羅哌卡因。
27.根據(jù)權(quán)利要求24的藥物組合物，其中所述活性藥物為利多卡因和布比卡因。
28.根據(jù)權(quán)利要求11-17之任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述活性藥物選自氟哌啶醇和哌甲酯。
29.根據(jù)權(quán)利要求11-17之任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述活性藥物選自雌二醇，苯甲酸雌二醇，炔雌醇，炔諾酮，炔諾孕酮，左炔塔孕酮，醋酸甲地孕酮或其組合。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的藥物組合物，其中所述活性藥物為炔雌醇和左炔塔孕酮。
31.根據(jù)權(quán)利要求29的藥物組合物，其中所述活性藥物為炔雌醇和孕酮。
32.根據(jù)權(quán)利要求11-17之任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述活性藥物選自克侖特羅。
33.根據(jù)權(quán)利要求11-17之任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述活性藥物選自妥洛特羅。
34.根據(jù)權(quán)利要求11-17之任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述活性藥物選自4-聯(lián)苯乙酸。
35.根據(jù)權(quán)利要求11-34的藥物組合物，其中可藥用添加劑選自抗氧化劑、遮光劑、矯味劑與矯臭劑、著色劑、稀釋劑和防腐劑。
36.一種透皮治療系統(tǒng)，其中含有權(quán)利要求11-35之任一項(xiàng)的藥物組合物。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的透皮治療系統(tǒng)，為復(fù)合層形式，包括背襯支持層，具或不具粘性的藥物儲(chǔ)庫層和覆蓋于藥物儲(chǔ)庫層之上的保護(hù)層，其中所述藥物儲(chǔ)庫層含有權(quán)利要求11-35之任一項(xiàng)的藥物組合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求37的透皮治療系統(tǒng)，其中還包含粘膠層，其中含有權(quán)利要求1-9之任一項(xiàng)的粘合劑組合物。
39.根據(jù)權(quán)利要求37或38的透皮治療系統(tǒng)，其中還包含控釋層。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的透皮治療系統(tǒng)，其中所述控釋層含有權(quán)利要求1-9之任一項(xiàng)的粘合劑組合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求37-40之任一項(xiàng)的透皮治療系統(tǒng)，其中藥物儲(chǔ)庫層為雙層或多層。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的透皮治療系統(tǒng)，其中各藥物儲(chǔ)庫層中的藥物具有濃度梯度。
43.根據(jù)權(quán)利要求36-41的透皮治療系統(tǒng)，其中包括0.05％～60重量％的活性藥物(C)，優(yōu)選0.1％～50重量％，更優(yōu)選0.2％～45重量％；0.5～95重量％的至少一種含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代單體的(甲基)丙烯酸酯聚合物(A)，優(yōu)選5～90重量％，更優(yōu)選10～85重量％；0.5％～95重量％的至少一種含叔胺或季銨基的(甲基)丙烯酸酯聚合物(B)，優(yōu)選2％～90重量％，更優(yōu)選5％～85重量％；其中A和B的比例范圍為A∶B＝99∶1～1∶99，優(yōu)選A∶B＝95∶5～5∶95，更優(yōu)選A∶B＝90∶10～10∶90；0％～80重量％的促進(jìn)劑(D)，優(yōu)選0.5％～70重量％，更優(yōu)選1.0％～60重量％；0％～20重量％添加劑(E)，優(yōu)選0.5％～15重量％。
44.根據(jù)權(quán)利要求37-43之任一項(xiàng)的透皮治療系統(tǒng)，其中背襯支持層和保護(hù)層由對(duì)藥物不通透的柔軟材料制成，所述背襯支持層的材料選自聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚酯、聚苯乙烯、乙烯-醋酸乙烯酯聚合物、金屬箔、無紡纖維、布、上述物質(zhì)組成的復(fù)合薄層以及商業(yè)上可得到的薄層，所述保護(hù)層的材料選自聚乙烯，聚丙烯，聚苯乙烯，聚碳酸酯等分子量適中、不含極性基團(tuán)的聚合物膜材及表面經(jīng)石蠟和甲基硅油處理過的光滑紙類。
45.根據(jù)權(quán)利要求36-44之任一項(xiàng)的透皮治療系統(tǒng)，它為透皮貼劑形式。
46.根據(jù)權(quán)利要求36的透皮治療系統(tǒng)，它為擦劑、噴霧劑、軟膏劑或硬膏劑形式
47.權(quán)利要求37-46之任一項(xiàng)的透皮治療系統(tǒng)的制備方法，包括下列步驟(1)將適量組分(A)、組分(B)和溶劑充分混合均勻制成聚合物膠液，(2)將可任選的的促進(jìn)劑(D)和藥用添加劑(E)加到聚合物膠液中，攪拌直至充分混合均勻，(3)將活性藥物(C)加到所得聚合物膠液中，攪拌直至充分混合均勻，其中任選通過加入不同量的活性藥物(C)形成具有不同藥物濃度的膠液，(4)將所得混合膠液以適宜的厚度，涂布到背襯支持層或保護(hù)層上，(5)在合適的溫度下將涂層干燥，驅(qū)除揮發(fā)性的溶劑，(6)將各層復(fù)合制得復(fù)合產(chǎn)物，(7)將所述復(fù)合產(chǎn)物模切成合適的形狀和尺寸，裝入包裝袋中。
全文摘要
本發(fā)明涉及丙烯酸基粘合劑組合物，含組分(A)含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物，和組分(B)含叔胺或季銨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物。本發(fā)明還涉及該粘合劑組合物在透皮治療系統(tǒng)中的應(yīng)用、含有該粘合劑組合物的藥物組合物和透皮治療系統(tǒng)及其制法。本發(fā)明的透皮治療系統(tǒng)能增大促進(jìn)劑使用的種類和用量，裝載較多活性藥物；對(duì)皮膚刺激、致敏等副作用?。幌到y(tǒng)保持可接受的力學(xué)性能并能使活性藥物以需要的速率釋放。
文檔編號(hào)A61L24/04GK1640500SQ20041000039
公開日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2004年1月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月13日
發(fā)明者王樹明, 李益農(nóng), 范小玲, 王麗, 薛慧勇, 柯光明 申請(qǐng)人:王樹明