專利名稱：匹多莫德在制備治療乙肝藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及匹多莫德在制備治療乙肝藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的肝臟炎性損害，是世界上最嚴重的傳染病之一，也是世界上人類的第九大死亡原因。全世界的乙型肝炎患者約有3.5億，占世界人口的5％。乙型肝炎也是我國當前流行最廣泛、危害最嚴重的一種傳染病，有資料表明，我國人口中約半數(shù)感染過乙肝病毒或正在感染中，其中有一億多人口有慢性感染，其中有現(xiàn)癥的慢性乙型肝炎約為3000萬人。
慢性乙型肝炎是臨床上常見的難治性疾病，往往由于諸多原因久治不愈，反復(fù)發(fā)作，很容易出現(xiàn)慢性肝炎一肝硬化一肝癌這一惡性演變，所以臨床上強調(diào)早期、綜合、長期治療。治療的原則是以保護肝細胞，抗乙肝病毒，調(diào)節(jié)機體的免疫功能，抗纖維化為主要環(huán)節(jié)。
目前臨床上應(yīng)用于慢性乙型肝炎治療的藥物很多，如干擾素、拉米夫定、阿昔洛韋等抗病毒藥物。其中拉米夫定與干擾素聯(lián)合應(yīng)用已成為慢性乙型肝炎活動期治療用藥的標準方案。但干擾素應(yīng)用有較嚴格的適應(yīng)指征拉米夫定必須有相當長的療程，又易發(fā)生特定的耐藥病毒變異，而且存在治療費用高昂的缺點。選用合適的免疫調(diào)節(jié)藥物進行聯(lián)合治療，有助于提高治療效率和延遲耐藥性的發(fā)生，并且可能阻止或改變疾病的發(fā)展。但在眾多可采用的免疫調(diào)節(jié)藥物，如胸腺肽(包括胸腺肚α、胸腺5肽)、中草藥中，尚缺乏一種作用持續(xù)穩(wěn)定、療效確切、安全性好、口服方便、費用適中的免疫調(diào)節(jié)藥物。
匹多莫德為免疫促進劑，既能促進非特性免疫反應(yīng)又能促進特異性免疫反應(yīng)。匹多莫德可促進巨噬細胞及中性粒細胞的吞噬活性，提高其趨化性；激活自然殺傷細胞；促進有絲分裂原引起的淋巴細胞增殖，使免疫功能低下時降低的輔助性T細胞(CD+4)與抑制性T細胞(CD+8)的比值升高恢復(fù)正常；通過刺激白介素-2和γ-干擾素促進細胞免疫反應(yīng)。動物試驗及臨床試驗均表明匹多莫德盡管無直接的抗菌及抗病毒活性，但通過對肌體的免疫功能的促進可發(fā)揮顯著的治療細菌(肺炎雙球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、變形桿菌等)及病毒(流感病毒、單純皰、裝腔作勢病毒、鼠腦心肌炎病毒及門果病毒等)感染的療效。以往匹多莫德用于治療反復(fù)發(fā)作的上下呼吸道感染如咽炎、氣管炎、支氣管炎、扁桃體炎；反復(fù)發(fā)作的感染如鼻炎、鼻竇炎、耳炎；泌尿系感染和婦科感染。未見匹多莫德用于治療乙型肝炎的報道。
本發(fā)明的目的在于提供一種匹多莫德在制備治療乙肝藥物中的應(yīng)用。
匹多莫德商品名為萬適寧，英文名為Pidotimod，化學(xué)名為(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氫噻唑-4-羧酸，分子式為C9H12N2O4S，分子量為244.26，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 匹多莫德作為一種全化學(xué)合成的二肽類免疫藥物，適合臨床慢性乙型肝炎治療的需求。
乙型肝炎是病毒性疾病，但病變主要是宿主免疫應(yīng)答的結(jié)果，免疫應(yīng)答很大程度上決定了感染的發(fā)展和結(jié)局。急性乙型肝炎屬于自限性疾病，僅需對癥和輔助治療，但慢性乙型肝炎的治療，除了采用抑制病毒藥物降低病毒本身復(fù)制量外，更重要的是糾正患者普遍存在的免疫功能低下或紊亂，依靠患者自身的免疫功能才能最終清除病毒。在這方面，匹多莫德的藥理作用均符合近年來對慢性乙型肝炎免疫機理研究的進展1.肝炎患者肝臟內(nèi)吞噬細胞(Kuffer細胞)吞噬能力和抗原遞呈能力下降，對壞死肝細胞及釋放病毒的清除以及T淋巴細胞的激活作用都明顯降低，而匹多莫德具有迅速激活吞噬細胞活性，增強吞噬細胞吞噬和抗原遞呈的能力。
2.匹多莫德能促進多種內(nèi)源性細胞因子的釋放，具中包括IL-2、IFNγ、TNFα等，研究表明這些細胞因子可經(jīng)過非細胞毒性途徑，抑制病毒基因的表達和復(fù)制，增強了免疫應(yīng)答的保護效應(yīng)。
3.機體對乙肝病毒感染細胞的清除以T細胞誘導(dǎo)分化的CFL細胞對肝細胞的細胞毒效應(yīng)為主。而在慢性乙型肝炎患者中，受感染細胞表面抗原表達具有低親和性，抗原提呈效率低，誘導(dǎo)的CD4T細胞以Th2亞型占優(yōu)勢，相應(yīng)Th1減弱，從而CTL應(yīng)答低下，IL-2、IFNγ減少，使宿主清除病毒的能力降低。研究表明匹多莫德可以提高IL-12，抑制IL-4產(chǎn)生，有助于T細胞向Th1類型轉(zhuǎn)化，長期應(yīng)用可以糾正患者存在的Th1/Th2失衡，提高Th1型的抗病毒活性。以往匹多莫德對Th1/Th2的作用同樣體現(xiàn)出對門哥病毒、單純皰疹病毒和流感病毒等的預(yù)防治療效果，進一步證明匹多莫德對病毒性感染疾病治療的可能性。
4.樹突狀細胞在抗乙肝病毒免疫中起著非常重要的地位，它具備較強的激活T細胞的能力，并且能捕獲被致敏的外來抗原將其傳遞給B細胞，在乙肝免疫治療中處于起動整個鏈條的關(guān)鍵作用。研究表明匹多莫德能刺激樹突狀細胞提高其抗原提呈能力。
5.此外，匹多莫德不經(jīng)過肝臟代謝，有利于減輕肝臟負擔；作為化學(xué)合成的免疫藥物，匹多莫德還具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、組織分布廣、滲透力強的特點，除了對慢性乙型肝炎治療有作用外，還可用于肝炎患者合并細菌感染的預(yù)防和治療，應(yīng)用更為廣泛。
關(guān)于匹多莫德聯(lián)合拉米夫定提高抗病毒療效的現(xiàn)象具有十分重要的意義。一方面干擾素a(IFN a)利核苷類似物如拉米夫定等對于一部分患者具有抗病毒療效，但是效果不滿意。慢性乙型肝炎的發(fā)病機制主要是機體感染了乙型肝炎病毒(HBV)后導(dǎo)致機體免疫系統(tǒng)的紊亂，因此從免疫調(diào)節(jié)角度進行探索具有廣闊的空間。匹多莫德通過調(diào)節(jié)慢性乙型肝炎患者的免疫系統(tǒng)，增強慢性乙型肝炎患者對于目前的抗病毒藥物的療效，具有重要的臨床實際應(yīng)用前景。另一方面，匹多莫德作為一種新型的免疫調(diào)節(jié)劑，使用方便，價格便宜，機理清楚，因而具有可操作性。本發(fā)明用匹多莫德提高拉米夫定的抗HBV治療效果，開辟了一種新型的慢性乙型肝炎治療藥物。
下面通過臨床療效報告進一步說明本發(fā)明。
匹多莫德聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎的臨床療效報告目的觀察匹多莫德對慢性乙型肝炎患者的臨床療效方法1、病例58例慢性乙型肝炎活動期住院患者，診斷符合2000年第十次全國病毒性肝炎與肝病學(xué)術(shù)會議(西安)修定的《病毒性肝炎防治方案》的診斷標準。其中48例為男性，女性10例，年齡18-50歲，病程1-13年。
2、治療方法感染未控制前拉米夫定100mg，qd+匹多莫德800mg，Bid+抗生素；由于在臨床治療感染的過程中發(fā)現(xiàn)此三聯(lián)療法較以往單用抗生素控制感染效果明顯，見效快，且匹多莫德在以往治療中具協(xié)同抗病毒效果，因此為了觀察匹多莫德是否對慢性乙型肝炎患者也有抗病毒療效，繼續(xù)將所有病例隨機分為實驗組和對照組，治療方法如下實驗組拉米夫定100mg，qd+匹多莫德800mg，Bid對照組單服拉米夫定100mg，qd治療過程中未再使用其他免疫促進劑。
3、療程均為6個月。
4、檢查治療開始前，治療6個月后，檢測肝功、血、尿常規(guī)及HBVM五項，治療前及治療后各定量檢測血清中的HBV DNA一次。
結(jié)果1、病毒復(fù)制指標治療開始前兩組病毒指標情況


治療6個月后病毒指標情況

2、血清生化檢測兩組治療前和治療6個月后ALT/AST的變化情況

3、不良反應(yīng)治療前后血、尿常規(guī)及血清肌苷均在正常范圍內(nèi)。
4、在隨訪6個月的觀察中，實驗組3例病人HBsAg陰轉(zhuǎn)，另有6例病人HBeAg轉(zhuǎn)陰；對照組無HBsAg陰轉(zhuǎn)現(xiàn)象，但有2例病人HBeAg陰轉(zhuǎn)，HBV DNA在實驗組和對照組各有2和1例持續(xù)陽性。
結(jié)論在此初步觀察中，發(fā)現(xiàn)拉米夫定聯(lián)用匹多莫德比單用拉米夫定治療慢性乙型肝炎患者療效明顯好轉(zhuǎn)，HBeAg的陰轉(zhuǎn)率在實驗組可達43％，顯著高于對照組38％(P＜0.05)，并且聯(lián)合用藥組ALT正?；嚷试谥委熀罂蛇_63％、HBV DNA恢復(fù)正常的時間和平穩(wěn)率要強于單服拉米夫定組。
總結(jié)匹多莫德作為一種免疫促進劑，可能是通過調(diào)節(jié)機體的內(nèi)在免疫系統(tǒng)達到抑制病毒的目的；并且免疫藥物與抗病毒藥物的聯(lián)合用藥方案已得到了臨床相關(guān)專家的基本共識，匹多莫德為口服安全、較便宜的藥物，本發(fā)明為患者提供一個可供選擇的聯(lián)用藥品，而且臨床數(shù)據(jù)表明匹多莫德與拉米夫定聯(lián)用要明顯優(yōu)于單用拉米夫定。實驗組的療程繼續(xù)延長，乙型肝炎病毒的各項指標上繼續(xù)好轉(zhuǎn)，從試驗結(jié)果的觀察看，匹多莫德還有一定的治療后效應(yīng)，對于控制病情進展也有一定的作用。
匹多莫德用于治療乙肝的用法與用量成人急性期用藥開始兩周每次0.8g，一日二次。隨后減為每次0.8g，一日一次。預(yù)防期用藥每次0.8g，一日一次，連續(xù)用藥60天。
兒童急性期用藥開始兩周，每次0.4g，一日二次，隨后減為每次0.4g，一日一次，連續(xù)用藥60天。
預(yù)防期用藥每次0.4g，一日一次，連續(xù)用藥60天。
如直接吞服不便時，可將藥片溶入適量溫水中(迅速溶解成混懸液)服用。
權(quán)利要求
1.具有下述結(jié)構(gòu)式(I)的化合物匹多莫德Pidotimod在制備治療乙肝藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及匹多莫德在制備治療乙肝藥物中的應(yīng)用。匹多莫德商品名為萬適寧，英文名為Pidotimod，化學(xué)名為(R)－3－[(S)－(5－氧代－2－吡咯烷基)羰基]－四氫噻唑－4－羧酸，分子式為C
文檔編號A61P31/00GK1557303SQ20041000069
公開日2004年12月29日 申請日期2004年1月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月16日
發(fā)明者韓志強, 賈曉冬 申請人:太陽石(唐山)藥業(yè)有限公司