專利名稱：睪酮給藥的皮膚貼和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于透皮給藥的領(lǐng)域。更確切地說，其直接涉及用于婦女的睪酮(選擇性含有雌激素)透皮給藥的皮膚貼及方法。
雌激素通常用于經(jīng)絕后癥狀和骨質(zhì)疏松癥的激素替代治療。但是，許多婦女在僅用雌激素治療后仍具有這些病癥。僅在近期才確認(rèn)了雄激素對(duì)經(jīng)絕后婦女身心健康的有利作用?；诖萍に?雄激素的聯(lián)合治療而建立了一些臨床研究。在McGill大學(xué)進(jìn)行的一系列雙盲控制性研究表明，進(jìn)行雌激素-雄激素聯(lián)合治療的患者在日健康、能量水平及睡眠質(zhì)量方面都比單用雌激素替代治療(ERT)的患者要好。作者同時(shí)也報(bào)道了雌激素-雄激素對(duì)性功能治療的有利效果，并且對(duì)脂類沒有不良作用。
在幫助恢復(fù)所喪失的性欲時(shí)，雄激素是選用激素，盡管單用雌激素可以幫助某些婦女。文獻(xiàn)中一些報(bào)道指出雄激素在治療性功能方面的有利效果。其在年輕的外科經(jīng)絕后婦女中尤為重要，這些婦女在非腸道應(yīng)用雄激素(單獨(dú)或者與雌激素聯(lián)合)后，與單用雌激素或無效對(duì)照劑的婦女相比，增加了性行為動(dòng)力(如欲望和喚起)。文獻(xiàn)中也有在ERT中加入雄激素而防止骨質(zhì)疏松癥的評(píng)價(jià)。
當(dāng)在ERT方案中加入雄激素的益處已完全確立時(shí)，適用于雄激素治療或雌激素-雄激素聯(lián)合治療的劑量形式還未確定。特別地，這些形式中沒有一個(gè)能使血清睪酮水平保持在日正常生理范圍內(nèi)。臨床上使用最多的雄激素一般不是天然睪酮，通常使用合成的雄激素(如甲基睪酮，已知了其的肝毒性)。天然睪酮可用作植入丸，但是這種體系需要侵襲性給藥，并且不能獲得穩(wěn)定的生理激素狀態(tài)。注射用睪酮酯，例如丙酸睪酮和長效庚酸睪酮可對(duì)激素水平產(chǎn)生顯著的超生理性波動(dòng)。目前所用雄激素替代產(chǎn)品的非生理性和超生理性特征是使用其時(shí)常見的雄激素過度效應(yīng)征兆和癥狀的原因。其包括男性化癥狀，如多毛癥、男性樣禿發(fā)、聲調(diào)變低和陰蒂肥大；排卵和月經(jīng)紊亂；痤瘡和油性皮膚；以及乳房觸痛、液體潴留、易怒和抑郁。這些問題同樣出現(xiàn)在用現(xiàn)行市場(chǎng)上出售的雌激素-雄激素產(chǎn)品時(shí)?？梢垣@得睪酮生理水平的藥物形式及其代謝產(chǎn)物(含有或不含雌激素)會(huì)比現(xiàn)有的雄激素替代產(chǎn)品具有顯著的治療意義。
許多論文和專利都建議或報(bào)道了睪酮的透皮給藥。總體上說，這些刊物都集中說明將睪酮用于男性而治療諸如男性性機(jī)能減退、貧血和男性骨質(zhì)疏松癥等病癥。許多文獻(xiàn)都斷定睪酮(沒有一些滲透增進(jìn)劑)不能以實(shí)際的流量通過非陰囊皮膚。最近，美國專利5,152,997描述了睪酮的透皮給藥，其經(jīng)非陰囊皮膚在可獲得實(shí)際流量的水平下(皮膚貼中的睪酮為微飽和濃度；與皮膚滲透增進(jìn)劑共同給藥)用于男性。該文獻(xiàn)沒有涉及到睪酮或睪酮/雌激素聯(lián)合替代治療經(jīng)皮膚給藥而用于婦女。
本發(fā)明一方面是一種為婦女提供睪酮替代治療(即，需要這一治療的婦女)的方法，其包括將睪酮透皮給予婦女，給藥量為可在該婦女中提供實(shí)際相當(dāng)于健康年輕成年婦女中睪酮內(nèi)源血液水平的睪酮血液水平。
本發(fā)明另一方面是一種可透皮給予婦女的睪酮替代治療(即，需要這一治療的婦女)用皮膚貼劑，其含有層迭的復(fù)合物(a)襯墊層；和(b)在聚合物載體中含有睪酮溶液的基質(zhì)層，所述基質(zhì)層可提供足夠的該治療用睪酮日劑量。
本發(fā)明另一方面是一種為婦女提供睪酮和雌激素聯(lián)合替代治療(即，需要這一治療的婦女)的方法，其包括將睪酮和雌激素一起透皮給予婦女，其給藥量分別為可在該婦女中提供實(shí)際相當(dāng)于健康年輕成年婦女中睪酮和雌激素內(nèi)源血液水平的睪酮和雌激素血液水平。
本發(fā)明另一方面是一種可透皮給予婦女的睪酮和雌激素替代治療(即，需要這一治療的婦女)用皮膚貼劑，其含有(a)襯墊層；(b)含有睪酮-雌激素的儲(chǔ)存層，其適于與該婦女的皮膚進(jìn)行擴(kuò)散聯(lián)系，并且可以經(jīng)婦女的皮膚傳送治療有效量的睪酮和雌激素。
附圖
為下述實(shí)施例2中描述的數(shù)據(jù)圖。
本文所用的術(shù)語“雌激素”意指17β-雌二醇；其的酯，如雌二醇-3，17-二乙酸酯，雌二醇-17-乙酸酯，雌二醇-3-乙酸酯，雌二醇-3，17-二戊酸酯，雌二醇-3-戊酸酯，雌二醇-17-戊酸酯，以及相應(yīng)的新戊酸酯、丙酸酯、cypionate、苯甲酸酯等酯；乙炔基雌二醇、雌酮及其它適用于透皮給藥的雌激素類甾類化合物及其衍生物。相應(yīng)地，術(shù)語“睪酮”意指睪酮及其藥用衍生物，例如睪酮的庚酸酯、丙酸酯和cypionate。
本文所用的術(shù)語“睪酮替代治療”意指將由健康年輕成年婦女通常產(chǎn)生的所有或部分睪酮透皮給予婦女。就此而言，健康成年婦女中大約50％的睪酮是由每個(gè)卵巢和腎上腺產(chǎn)生的。因此，在多數(shù)情況下，這種療法可用于雙卵巢切除術(shù)、伴有雄激素分泌減少的經(jīng)絕后婦女，以及患有腎上腺雄激素分泌減少的婦女(例如阿狄森病)。后者也包括接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(其可繼發(fā)性抑制腎上腺雄激素的產(chǎn)生)的婦女。
本文所用的術(shù)語“流量”意指激素由皮膚轉(zhuǎn)運(yùn)的速率，其通過Merritt and Cooper(J Controlled Release(1984)1161)方法測(cè)定。
本文所用術(shù)語“內(nèi)源血清水平”意指睪酮或雌二醇的血清水平，也可以說是常見于健康年輕成年婦女的水平。對(duì)睪酮而言，該數(shù)值為約15至80ng/dl；對(duì)于雌二醇而言，其為約25至200pg/ml。當(dāng)為睪酮或雌二醇的衍生物時(shí)，意指隨著病例的不同相當(dāng)于天然激素的雌激素或雌激素活性的量。術(shù)語“實(shí)際上相當(dāng)于”意指睪酮及雌二醇可允許的標(biāo)準(zhǔn)偏差≥100％。
術(shù)語“擴(kuò)散聯(lián)系”意指當(dāng)本發(fā)明貼劑置于婦女皮膚/粘膜上時(shí)，存在一種直接或間接的擴(kuò)散通道，睪酮(選擇性含有雌激素)可以通過其從含有激素的貼劑遷移到所貼部位的皮膚/粘膜上。
用于婦女的替代療法通常所需睪酮的日劑量在50至500μg/天的范圍內(nèi)，更常用100至300μg/天。相應(yīng)地，17β-雌二醇的日劑量通常在25至200μg/天的范圍內(nèi)，更常用50至100μg/天。因此，對(duì)于5至30cm2擴(kuò)散面積的貼劑而言，睪酮的流量應(yīng)為1.7至100μg/cm2/天，更常用3.3至60μg/cm2/天；而雌二醇的流量通常應(yīng)為0.8至40μg/cm2/天，更常用1.7至20μg/cm2/天。
用于提供這種日劑量睪酮(選擇性含有雌二醇)的貼劑可以為基質(zhì)型或儲(chǔ)藥型。在基質(zhì)型貼劑中，將激素與其它添加劑(如滲透增進(jìn)劑、增塑劑、粘度降低劑等)均勻混合在固體或半固體的聚合物載體中。在儲(chǔ)藥型貼劑中，一般將激素溶于或懸浮于液體或半固體的賦形劑中，并使其位于襯墊層和可滲透激素的底膜之間的囊或空隙中。基質(zhì)型和儲(chǔ)藥層貼劑的一般結(jié)構(gòu)和制備在本領(lǐng)域中是熟知的。
本發(fā)明優(yōu)選的睪酮或睪酮/雌激素給藥貼劑是一種基質(zhì)型貼劑，其含有一個(gè)封閉的不滲透睪酮/雌激素的襯墊，并且規(guī)定了貼劑的表面或上表面以及含有激素、聚合物載體及一種或多種皮膚滲透增進(jìn)劑的均勻混合物的固體或半固體基質(zhì)層。
聚合物載體特殊的化學(xué)性質(zhì)并不重要。但是，激素在載體中的擴(kuò)散系數(shù)和激素在載體中的溶解度很重要。就此而言，激素在載體中的擴(kuò)散系數(shù)通常應(yīng)在10-4到10-12cm2/秒之間，更優(yōu)選10-5到10-8cm2/秒之間。相應(yīng)地，激素在載體中的溶解度一般應(yīng)在1到200mg/cm3，更優(yōu)選10到100mg/cm3。載體中睪酮(選擇性含有雌激素)的含量在貼用時(shí)間內(nèi)應(yīng)足以提供激素的每日需求量。激素在載體中優(yōu)選以低于其飽和濃度存在以避免結(jié)晶。一般將貼劑設(shè)計(jì)為貼用1至14天，更優(yōu)選1至7天。因此，載體中睪酮的含量通常在0.1至30mg之間，更優(yōu)選1至10mg；雌激素的含量(如果存在的話)通常應(yīng)在0.1至10mg之間，更優(yōu)選0.5至5mg?；|(zhì)層的厚度通常為0.01至1mm，更優(yōu)選0.025至0.25mm。貼劑與皮膚擴(kuò)散性接觸的面積一般為1到150cm2間，更優(yōu)選5到40cm2。聚合物載體可以是粘合性的或非粘合性的。當(dāng)其是壓力敏感性粘合劑時(shí)，基質(zhì)層的底面可用于將貼劑粘附到皮膚上。如果不是，則其它方式如底部粘附層、周圍粘附層、上覆粘附層或橡皮膏都可以用來將貼劑粘附到皮膚上。
可用作載體的特定聚合物的實(shí)例(并非限定)有聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、天然及合成橡膠、硅橡膠和高彈體、聚烯酸、乙烯系共聚物、尿烷、尼龍、聚酯和聚醚等。
基質(zhì)中的皮膚滲透增進(jìn)劑可以增加激素皮膚流量水平?？捎米髌つw滲透增進(jìn)劑的實(shí)例(并非限定)描述于美國專利5,122,383和5,152,997中，其所公開的有關(guān)皮膚滲透增進(jìn)劑在此作為參考并入本文。增進(jìn)劑通常占基質(zhì)重量的1至20％，更優(yōu)選基質(zhì)重量的5至15％。
本發(fā)明的貼劑可以通過透皮藥物轉(zhuǎn)運(yùn)領(lǐng)域中常規(guī)的技術(shù)生產(chǎn)。例如，激素、載體、增進(jìn)劑可以按所需的比例混合形成均一混合物，然后澆鑄或涂抹到襯墊層上，經(jīng)迭壓到釋放襯里層。
下述實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明。這些實(shí)施例并不意于以任何方式限定本發(fā)明。除非另外說明，百分?jǐn)?shù)和比例都以重量計(jì)。
實(shí)施例實(shí)施例1睪酮(TS)由Upjohn公司獲得。單油酸脫水山梨糖醇酯(Arlacel 80)從ICI Americas獲得。聚丙烯酸粘附劑(Durotak801196)從National Starch and Chemical Company獲得。釋放襯里(聚酯，S242M)從Release Technologies Inc.獲得，聚乙烯襯墊薄膜(Cotran 9720)從3M公司獲得。
粘附劑的固體含量通過在事先已稱重的鋁盤中稱重少量粘附劑溶液而確定。在保持在70℃的對(duì)流烘箱中干燥過夜使溶劑蒸發(fā)，固體粘附劑的百分含量(％)基于干燥粘附劑的含量而確定。
稱取已知含量的粘附劑溶液到玻璃瓶中。從粘附劑溶液的重量和固體粘附劑的百分含量而計(jì)算溶液中粘附劑的含量。將適量固體和單油酸脫水山梨糖醇酯加入粘附劑溶液中，得到干燥薄膜組合物，其中粘附劑、睪酮和單油酸脫水山梨糖醇酯的重量比為83∶2∶15。然后蓋緊玻璃瓶，用para薄膜密封，旋轉(zhuǎn)過夜直至所有成分徹底溶解，溶液應(yīng)為澄清。
然后將約8ml粘附劑/睪酮/單油酸脫水山梨糖醇酯混合物分散在釋放襯里上，用250微米間隙抹刀涂抹。然后將其置于70℃的對(duì)流烘箱中干燥15分鐘，得到厚度約60微米的干燥薄膜。然后用橡膠滾柱將襯墊膜層壓到粘附膜上。將這種基質(zhì)薄層片用于進(jìn)行體外皮膚流量研究。
用其它增進(jìn)劑(單油酸甘油酯、月桂酸甲酯、硬脂酸抗壞血酸酯(ascorbyl stearate)和棕櫚酸抗壞血酸酯)和不同含量的增進(jìn)劑(5％-15％重量)以及在含有15％增進(jìn)劑上載有不同的TS而制備類似的薄層片。
通過普通的Merritt and Cooper法(supra)用改性的Franz擴(kuò)散細(xì)胞進(jìn)行體外皮膚流量研究。將加熱分離的人表皮膜切成長方形條。同時(shí)也將基質(zhì)切成相應(yīng)的長方形條。剝離釋放襯里后，將基質(zhì)層壓到表皮膜的角質(zhì)層表面。然后將皮膚基質(zhì)夾層切成小決以裝載到擴(kuò)散細(xì)胞上。每一塊皮膚基質(zhì)夾層都裝載在擴(kuò)散細(xì)胞的供體和受體室之間，表皮邊朝向受體室，原位閉合。然后用0.02％的疊氮化鈉溶液填充受體室。睪酮在此介質(zhì)中的溶解度足以確保整個(gè)實(shí)驗(yàn)的滲透狀態(tài)。然后將細(xì)胞置于循環(huán)水浴中，校準(zhǔn)使其保持皮膚表面溫度在32±1℃。
在事先確定好的間隔收集受體室的全部內(nèi)容物以定量TS，然后用新鮮的受體介質(zhì)再填充受體室，小心除去皮膚/溶液界面的每個(gè)氣泡。任意時(shí)刻t單位面積滲透的TS累積量(Qt，μg/cm2)如下確定Qt=Σn=0t(Cn*V)/A]]>其中Cn是在相應(yīng)取樣時(shí)刻藥物在受體樣品中的濃度(μg/ml)，V是受體室中液體的體積(約6.3cm3)，A是細(xì)胞的擴(kuò)散面積(約0.64cm2)。Qt對(duì)t圖中最適直線的斜率即為穩(wěn)態(tài)流量(JSS，μg/cm2/h)；該直線在時(shí)間軸上的截距即滯后時(shí)間(tL，小時(shí))。
反相HPLC用于確定體外試樣中TS的濃度。HPLC方法如下總結(jié)。
流動(dòng)相47/53％(v/v)乙腈/水流速 1.0ml/分鐘柱Partisphere C18，10cm(Whatman)注入體積 50μl波長 245nm保留時(shí)間 4.5-5.8分鐘流動(dòng)時(shí)間 6分鐘基于這些研究而設(shè)計(jì)了一周兩次用(即，貼用約3-4天)的睪酮貼劑原型。貼劑原型的基質(zhì)組成是Durotak 80-1196(83％)/TS(2％)/Arlacel 80(15％)。基質(zhì)的包衣重量約為91+9.1mg；粒度是15cm2，日劑量約為150μg/天。
實(shí)施例2雌二醇(ES)從Diosynth，Inc獲得。其它材料如實(shí)施例1所述而得。
基于實(shí)施例1的研究，制備兩個(gè)含有聯(lián)合給藥的TS和ES貼劑。將一個(gè)設(shè)計(jì)為TS∶ES流量為4∶1；另一個(gè)流量比為3∶1。4∶1貼劑的基質(zhì)組成為Durotak 80-1196(81.5％)/Arlacel80(15％)/ES(1.5％)/TS(3％)。3∶1貼劑的基質(zhì)組成為Durotak 80-1196(81.5％)/Arlacel 80(15％)/ES(1.5％)/TS(2％)。貼劑的其它組成如實(shí)施例1所述。
如實(shí)施例1對(duì)這些貼劑進(jìn)行流量研究。附圖是這些研究的數(shù)據(jù)圖。特別地，附圖表明8個(gè)皮膚試樣的TS∶ES流量比?；谶@些研究，可得到3∶1比率的10-20cm2的貼劑，其可靶向轉(zhuǎn)運(yùn)約150μg/天的TS和50μg/天的ES。
實(shí)施例3將實(shí)施例1的貼劑(稱為TMTDS)和實(shí)施例2的貼劑(稱為ETMTDS)(兩種原型的表面積是15cm2)進(jìn)行臨床研究。將研究設(shè)計(jì)為評(píng)價(jià)絕經(jīng)后婦女貼用該貼劑96小時(shí)后的睪酮和雌二醇的血清濃度。研究細(xì)節(jié)如下a)受試對(duì)象年齡為36到61歲的12個(gè)健康婦女。她們都施行了雙卵巢切除術(shù)和子宮切除術(shù)。
b)治療方案每位受試者都接受兩個(gè)療程的平衡隨機(jī)交叉接續(xù)治療。每一療程貼用一貼96小時(shí)。兩周的清洗期將每一療程分開。將貼劑貼在腰身下臀部任一側(cè)上方外四分之一處。
c)血樣每個(gè)療程中在每一貼劑使用前、使用中和使用后獲取血樣。使用前的血樣用于確定內(nèi)源激素分泌的24小時(shí)變化模式。在24，22，20，18，16，12和1小時(shí)獲取血樣。在2，4，6，8，12，24，36，48，60，72，84和96小時(shí)獲取貼劑貼用中的血樣。在98，100，108和120小時(shí)獲取給藥后血樣。血樣用于分析睪酮(T)，雌二醇(E2)，二氫睪酮(DHT)，二氫表雄二酮(DHEA)和雌酮(E1)的含量。
d)血清激素水平1.TMTDS系統(tǒng)給藥后睪酮血清濃度穩(wěn)定增加，在8-12小時(shí)內(nèi)達(dá)到平穩(wěn)。
盡管T的平均(SD)未校準(zhǔn)Cmax為35.5ng/dl(范圍16-53ng/dl)，血清濃度在24和96小時(shí)間的劑量間隔并沒有顯著的差異。雌二醇和雌酮的平均(SD)Cmax分別為7.5和27.0pg/ml。這些數(shù)值只是與平均基線值(雌二醇為3.0，雌酮為19.2)稍有不同，其可反映出外原睪酮的極限代謝產(chǎn)物，但是在量上可能不明顯。睪酮的主要代謝產(chǎn)物-DHT在貼用期間也緩慢增加，并達(dá)到7.8ng/dl的平均(SD)Cmax(范圍4-11ng/dl)。在劑量間隔期間，DHT的濃度保持在相當(dāng)窄的類似與T濃度的平穩(wěn)值。在TMTDS貼周期間，DHEA的濃度范圍是134-1091ng/dl。
與DHEA濃度有關(guān)的24小時(shí)模式并沒有被來自TMTDS的外原睪酮所干擾。貼用TMTDS期間所測(cè)定的每一種激素的平均(SD)濃度如下表1所示。
表1時(shí)間 睪酮 雌酮 雌二醇 DHT DHEA(ng/dl)(pg/ml)(pg/ml)(ng/dl)(ng/dl)小時(shí) 平均 標(biāo)準(zhǔn)偏差 平均 標(biāo)準(zhǔn)偏差 平均 標(biāo)準(zhǔn)偏差平均 標(biāo)準(zhǔn)偏差 平均 標(biāo)準(zhǔn)偏差·24 11.1 7.7 21.7 5.6 3.7 3.33.03.0 276.7 182.8·22 9.3 7.9 19.0 5.9 2.8 3.02.12.3 214.0 88.9·20 8.5 6.1 18.4 6.9 2.6 3.21.72.2 208.7 96.0·18 7.6 5.7 20.0 7.2 2.9 3.11.72.1 193.3 104.4·16 7.3 5.7 17.8 8.1 3.2 3.11.62.0 203.3 135.0·12 7.7 6.9 17.9 8.6 2.9 3.11.42.1 193.8 129.6·114.3 10.722.8 7.9 2.9 3.13.43.4 482.1 342.72 10.1 7.2 19.0 6.9 3.3 3.52.42.3 244.0 166.14 18.4 11.521.7 9.0 3.2 4.23.02.5 254.5 170.26 21.9 14.719.5 8.7 2.5 3.24.22.6 222.0 102.98 29.0 15.120.6 7.7 2.5 3.55.12.3 222.9 117.71228.4 13.817.5 7.6 2.6 3.75.82.1 186.2 104.02427.8 12.122.8 7.3 3.0 3.56.23.3 318.3 177.03626.3 11.621.3 8.2 4.5 3.86.62.4 207.5 134.34827.5 13.721.8 8.4 2.7 3.35.93.1 263.4 168.16027.0 12.320.7 5.6 3.4 4.45.71.6 200.2 63.67225.2 14.320.5 8.2 3.8 3.45.83.3 310.5 298.78425.4 13.916.6 8.6 2.5 2.95.12.4 164.2 81.49623.2 11.321.5 7.6 2.2 3.15.92.3 285.6 165.29816.4 9.8 18.7 7.2 2.2 3.04.03.0 222.2 142.2100 14.2 9.7 18.8 10.0 3.3 4.83.42.4 188.4 104.2108 7.8 5.6 17.5 7.6 2.7 3.31.01.8 158.4 83.612011.5 7.420.6 6.23.0 3.22.72.6296.6 184.0
2.ETMTDS睪酮和雌二醇的血清濃度在貼用后不久即增加，于12-24小時(shí)內(nèi)達(dá)平穩(wěn)水平。T的平均(SD)峰未校準(zhǔn)血清濃度為33.7ng/ml(范圍22-64ng/dl)，而雌二醇的Cmax為42.9pg/ml(范圍21-70pg/ml)。T和E2的主要代謝產(chǎn)物-DHT和雌酮的平均Cmax分別為7.3ng/dl和36.8pg/ml。T，E2，DHT和E1的濃度經(jīng)24-96小時(shí)都保持在一個(gè)窄的范圍內(nèi)。對(duì)于TMTDS貼劑，DHEA血清濃度維持其特定的24小時(shí)模式(范圍259-771)，并且似乎不受外原性激素的影響。貼用ETMTDS期間所測(cè)定的每種激素的平均(SD)濃度如表2所示。
表2時(shí)間 睪酮 雌酮雌二醇 DHT DHEA(ng/dl)(pg/ml)(pg/ml)(ng/dl)(ng/dl)小時(shí)平均 標(biāo)準(zhǔn)偏差 平均 標(biāo)準(zhǔn)偏差 平均 標(biāo)準(zhǔn)偏差平均 標(biāo)準(zhǔn)偏差 平均 標(biāo)準(zhǔn)偏差·2412.9 9.821.66.6 3.32.9 2.6 2.9 294.2 179.2·229.5 6.316.16.8 4.93.4 2.0 2.3 242.1 139.5·209.7 7.317.17.1 2.13.1 1.4 2.0 242.1 164.2·187.8 5.416.86.2 2.03.0 1.8 2.0 199.8 83.2·168.8 6.718.67.3 4.13.1 1.4 1.8 209.7 114.6·129.1 5.718.07.1 2.53.3 0.7 1.7 199.7 71.2·1 15.1 11.7 20.87.0 2.13.6 2.2 2.9 408.2 278.52 10.4 6.918.95.3 3.73.3 1.6 2.0 208.5 81.64 15.0 10.0 20.06.0 8.47.2 2.0 2.4 226.1 115.46 19.2 11.6 20.76.4 15.8 11.5 3.1 2.1 228.9 142.28 26.6 17.5 22.87.4 24.8 17.8 4.0 3.0 227.8 104.212 23.0 12.9 22.96.5 23.5 9.5 4.4 3.1 201.3 120.824 29.3 11.0 31.96.7 32.8 13.5 6.7 2.8 349.4 183.136 27.1 12.7 31.96.8 37.2 16.4 5.0 3.7 178.8 78.248 28.1 13.2 34.37.7 32.6 15.2 5.8 2.5 294.9 164.060 25.8 12.7 32.99.2 36.0 16.0 4.7 1.6 171.8 67.272 24.1 10.1 33.37.0 31.1 9.7 5.5 2.8 282.3 141.684 24.6 12.3 31.25.8 34.6 13.6 4.2 2.6 175.1 68.296 24.8 11.8 31.87.4 29.0 11.4 5.2 2.9 265.5 120.398 18.1 10.2 29.97.0 20.4 5.8 4.4 2.3 247.5 133.610012.1 8.630.17.3 15.0 4.3 2.4 2.7 198.5 75.71088.6 6.125.27.1 7.6 3.51.4 2.3 168.4 6505.012010.7 7.526.66.34.5 3.62.6 2.6284.3 189.6
e)結(jié)論絕經(jīng)后施用卵巢切除術(shù)的婦女可充分耐受TMTDS和ETMTDS。在研究中沒有明顯的皮膚或全身的不良反應(yīng)。這些制劑中睪酮和雌二醇都被充分吸收，并且兩種激素的所得血清濃度都接近預(yù)計(jì)的水平(經(jīng)預(yù)定的劑量間隔連續(xù)進(jìn)行體外評(píng)價(jià))。
TMTDS和ETMTDS將循環(huán)睪酮濃度提高至25-30ng/dl的范圍內(nèi)，而沒有產(chǎn)生過量的主要雄激素類代謝產(chǎn)物-DHT。
從ETMTDS中轉(zhuǎn)運(yùn)的雌二醇使循環(huán)雌二醇平均增加至25-30pg/ml的范圍內(nèi)。
上述實(shí)現(xiàn)本發(fā)明模式的修飾形式對(duì)于在藥劑學(xué)、激素替代治療、藥物透皮轉(zhuǎn)運(yùn)等領(lǐng)域中的技術(shù)人員來說是顯而易見的，并且相關(guān)的技術(shù)旨在下述權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種為婦女提供睪酮替代治療(即，需要這一治療的婦女)的方法，其包括將睪酮透皮給予婦女，給藥量為可在該婦女中提供實(shí)際相當(dāng)于健康年輕成年婦女中睪酮內(nèi)源血液水平的睪酮血液水平。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述藥量在50至500μg/天的范圍內(nèi)。
3.一種可透皮給予婦女的睪酮替代治療(即，需要這一治療的婦女)用皮膚貼劑，其含有層迭的化合物(a)襯墊層；和(b)在聚合物載體中含有睪酮溶液的基質(zhì)層，所述基質(zhì)層可提供足夠的該治療用睪酮日劑量。
4.權(quán)利要求3的皮膚貼劑，其中聚合物載體是一種壓力敏感性的粘合劑，并且貼劑每天可提供50至500μg睪酮。
5.一種為婦女提供睪酮和雌激素聯(lián)合替代治療(即，需要這一治療的婦女)的方法，其包括將睪酮和雌激素一起透皮給予婦女，其給藥量分別為可在該婦女中提供實(shí)際相當(dāng)于健康年輕成年婦女中睪酮和雌激素內(nèi)源血液水平的睪酮和雌激素血液水平。
6.權(quán)利要求5的方法，其中睪酮的給藥量為50至500μg/天，雌激素是17β-雌二醇，雌激素的給藥量為25至200μg/天。
7.一種可透皮給予婦女的睪酮和雌激素替代治療(即，需要這一治療的婦女)用皮膚貼劑，其含有(a)襯墊層；(b)含有睪酮-雌激素的層，其適于與該婦女的皮膚進(jìn)行擴(kuò)散聯(lián)系，并且可以經(jīng)婦女的皮膚傳送治療有效量的睪酮和雌激素。
8.權(quán)利要求7的貼劑，其中睪酮的給藥量為50至500μg/天，雌激素是17β-雌二醇，雌激素的給藥量為25至200μg/天。
全文摘要
一種為婦女提供睪酮替代治療(即，需要這一治療的婦女)的方法，其包括將睪酮轉(zhuǎn)運(yùn)貼劑用于所述婦女的皮膚，該貼劑每天可將50至500μg的睪酮透皮轉(zhuǎn)運(yùn)給該婦女。
文檔編號(hào)A61K31/568GK1550233SQ20041000187
公開日2004年12月1日 申請(qǐng)日期1994年7月27日 優(yōu)先權(quán)日1993年8月3日
發(fā)明者C·D·俄伯特, D·C·帕特爾, N·A·馬澤, S·文卡特史瓦安 申請(qǐng)人:沃特森藥物公司