專利名稱：經(jīng)皮吸收貼片及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種經(jīng)皮吸收貼片構(gòu)造，尤指一種可長時(shí)間穩(wěn)定藥物釋放的經(jīng)皮吸收貼片構(gòu)造。
背景技術(shù)：
中國傳統(tǒng)以來即有以膏藥貼附于皮膚上，經(jīng)由皮膚吸收藥劑活性成分而達(dá)到治療的效果。而現(xiàn)今使用的經(jīng)皮吸收新劑型可說是深具中國特色的高科技產(chǎn)品，與傳統(tǒng)膏藥的局部藥效不同的是，經(jīng)皮吸收新劑型中藥物以一定的速率被吸收，再經(jīng)由血液循環(huán)運(yùn)送至全身，而達(dá)到治療效果，其優(yōu)點(diǎn)如可以避免初徑效應(yīng)(first pass effect)，提高藥物的生體可用率。再者，對(duì)于慢性疾病患者而言，其也可以取代長期靜脈注射的痛苦與不便。
另一方面，經(jīng)皮吸收劑型的療效穩(wěn)定，因?yàn)樗幬锸且怨潭ǖ乃俾瘦斎肴梭w，可以維持藥物在血液中的有效濃度；而若患者產(chǎn)生不適癥狀時(shí)，可以立即停止治療過程，不會(huì)有藥物在體內(nèi)滯留的問題；且使用上的方便性使得病患的配合度提高，并且可以避免忘記服藥而癥狀復(fù)發(fā)的不良后果，并且提高病人的醫(yī)囑性。
目前市面上所開發(fā)的經(jīng)皮吸收貼片產(chǎn)品有一天一片、一星期兩片與一星期一片等三種，對(duì)于慢性病而需長期服藥的病人而言，更是一個(gè)好的選擇。至于貼片的類型又以基質(zhì)型(matrix type)的貼片為目前的主流，除了因?yàn)槠潴w積較小、病人使用時(shí)較舒服外，更具有降低皮膚過敏現(xiàn)象的效果。舉高血壓為例，目前的口服給藥方式，需要天天服藥，病人容易忘記且會(huì)引起腸胃道的不適，因此開發(fā)七天一片的抗高血壓貼片，例如可樂啶(clonidine)貼片，不僅可帶給病人較方便的給藥方式，更可降低藥物的副作用。
目前上市的抗高血壓貼片僅見于Boehringer lngelheim公司所生產(chǎn)，而其技術(shù)是由Alza公司所發(fā)展出來。然Alza公司在此技術(shù)中均需使用一多孔隙薄膜以作為給藥速率控制用。但是使用多孔隙速率控制膜，其物料成本增加、制程較復(fù)雜，并不利于商品化。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的是在提供一種經(jīng)皮吸收貼片構(gòu)造，能達(dá)到長時(shí)間以一穩(wěn)定速率給藥的效果，降低貼片的成本以及節(jié)省制造的時(shí)間，并簡化制造過程，以降低利于經(jīng)皮吸收貼片的成本，并維持同樣的給藥效果商品化。
本發(fā)明的另一目的是在提供一種經(jīng)皮吸收貼片構(gòu)造，能省去多孔隙速率控制膜的使用，同時(shí)達(dá)到速率控制的效果。
為達(dá)成上述的目的，本發(fā)明一種經(jīng)皮吸收貼片構(gòu)造，是配合一活性成分使用，其特征在于，主要包括
一保護(hù)膜；一貯藥層，該貯藥層中含有第一濃度的活性成分；一黏貼層，該黏貼層含有第二濃度的活性成分，是用以與該皮膚的局部接觸；以及一離型膜；其中該貯藥層是夾置于該保護(hù)膜與該黏貼層之間；該黏貼層是夾置于該貯藥層與該離型膜之間；且該第一濃度是高于該第二濃度，并由該二濃度的濃度差所造成的擴(kuò)散作用，穩(wěn)定地釋放該活性成分。
其中該活性成分是包括可樂啶、芬太尼、東莨菪鹼、納洛酮、氯胺酮、苯二氮類、奧昔布寧、來索吡瓊、雌二醇、左炔諾孕酮、舒喘寧、拉貝洛爾、阿托品、氟哌啶醇、硝酸異山梨酯、硝化甘油、炔諾酮、尼古丁、芐托品、司考維林、地司維林、檳榔素。
其中該貯藥層中還包括有一第一膠體基劑。
其中該貯藥層選擇性地包括一第一活性成分載體，該第一活性成分載體是選自一群組包括輕級(jí)礦物油、豆蔻酸酯類、異硬脂酸酯類、甘油酯類、聚乙二醇及其衍生物、及上述混合物；且該第一活性成分載體的含量為該貯藥層的24至55重量百分比。
其中該貯藥層中還包括一第一填充劑，該第一填充劑是為二氧化硅，且其含量為該貯藥層的至少0.5重量百分比。
其中該貯藥層中的該第一膠體基劑是選自一群組包括壓克力系列的黏膠高分子以及聚異丁烯類高分子，且其含量為該貯藥層的15至80重量百分比。
其中該貯藥層中的該活性成分是為可樂啶，且其含量為該貯藥層的9至12重量百分比。
其中該貯藥層及該黏貼層還選擇性地加入一第一介面活性劑，該第一介面活性劑是選自一群組包括水溶性維生素E及其衍生物、油酸及其衍生物、及上述的混合物。
其中該黏貼層還包括有一第二膠體基劑。
其中該黏貼層中還選擇性地包括一第二活性成分載體，該第二活性成分載體是選自一群組包括輕級(jí)礦物油、豆蔻酸酯類、異硬脂酸酯類、甘油酯類、聚乙二醇及其衍生物、以及上述的混合物；且該第二活性成分載體的含量為該黏貼層的40至71重量百分比。
其中該黏貼層中的該第二膠體基劑是選自一群組包括壓克力系列的黏膠高分子、以及聚異丁烯類高分子；且該第二膠體基劑的含量是為該黏貼層的15至80重量百分比。
其中該黏貼層中還包括一第二填充劑，該第二填充劑是為二氧化硅，且其含量為該黏貼層的至少0.5重量百分比。
其中該黏貼層中的該活性成分是為可樂啶，且該第二濃度為該黏貼層的1至4重量百分比。
選擇性的加入一第二介面活性劑，該第二介面活性劑是選自一群組包括水溶性維生素E及其衍生物、油酸及其衍生物、以及上述的混合物。
本發(fā)明一種經(jīng)皮吸收貼片的制造方法，該經(jīng)皮吸收貼片是配合一活性成分使用，該經(jīng)皮吸收貼片包括一保護(hù)膜；一貯藥層，該貯藥層中含有第一濃度的該活性成分；一黏貼層，該黏貼層含有第二濃度的該活性成分，是用以與該皮膚的局部接觸；以及一離型膜；其中該貯藥層是夾置于該保護(hù)膜與該黏貼層之間；該黏貼層是夾置于該貯藥層與該離型膜之間；且該第一濃度是高于該第二濃度；其特征在于，該制造方法包括(1)將一第一膠體基劑及含第一濃度的該活性成分混合，得到一貯藥層調(diào)料；(2)將一第二膠體基劑及含第二濃度的該活性成分混合，得到一黏貼層調(diào)料；(3)提供一涂布干燥壓片機(jī)，將該貯藥層調(diào)料涂布于一第一離型膜上，獲得一貯藥層；其中該涂飾步驟的溫度是介于60-110℃之間；以及(4)進(jìn)行黏貼層涂布，將該黏貼層調(diào)料涂布于一第二離型膜上，獲得一黏貼層，并壓合至該貯藥層，得到一貯藥層/黏貼層；其中該涂布步驟的溫度是介于60-110℃之間。
其中該貯藥層調(diào)料還包括有一第一活性成分載體，其含量是為24至55重量百分比；一第一填充劑，其含量是為0.5至2重量百分比；以及一第一膠體基劑，其含量是為15至80重量百分比；其中，該第一濃度是為9至12重量百方比；該第一活性成分載體是選自一群組包括輕級(jí)礦物油、豆蔻酸酯類、異硬脂酸酯類、甘油酯類、聚乙二醇及其衍生物、以及上述的混合物；該第一填充劑是為二氧化硅；該第一膠體基劑是選自一群組包括壓克力系列的黏膠高分子、聚異丁烯類高分子及其混合物；且該活性成分是為可樂啶。
其中于該步驟(1)及步驟(2)中可選擇性地加入一第一介面活性劑，該第一介面活性劑是選自一群組包括水溶性維生素E及其衍生物、油酸及其衍生物、以及上述的混合物。
其中該黏貼層調(diào)料中還包括有一第二活性成分載體，其含量為40至71重量百分比；一第二填充劑，其含量為0.5至2重量百分比；以及一第二膠體基劑，其含量為15至80重量百分比；其中，該第二濃度是為1至4重量百分比，該第二活性成分載體是選自一群組包括輕級(jí)礦物油、豆蔻酸酯類、異硬脂酸酯類、甘油酯類、聚乙二醇及其衍生物、以及上述的混合物；該第二填充劑是為二氧化硅；該第二膠體基劑是選自一群組包括壓克力系列的黏膠高分子、聚異丁烯類高分子以及上述的混合物；且該活性成分是為可樂啶。
其中于該步驟(1)及步驟(2)中，可選擇性地加入一第二介面活性劑，其中該第二介面活性劑是選自一群組包括水溶性維生素E及其衍生物、油酸及其衍生物、以及上述的混合物。


為能讓審查員能更了解本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容，特舉五較佳具體實(shí)施例并配合

如下，其中圖1是本發(fā)明皮膚吸收貼片構(gòu)造的剖面圖。
圖2是本發(fā)明實(shí)施例一的皮膚吸收貼片構(gòu)造的藥物釋放量對(duì)時(shí)間的變化圖。
圖3是本發(fā)明實(shí)施例一的皮膚吸收貼片構(gòu)造的藥物累積釋放量對(duì)時(shí)間的變化圖。
圖4是本發(fā)明實(shí)施例二、三、四的皮膚吸收貼片構(gòu)造的藥物釋放量對(duì)時(shí)間的變化圖。
圖5是本發(fā)明實(shí)施例二、三、四的皮膚吸收貼片構(gòu)造的藥物累積釋放量對(duì)時(shí)間的變化圖。
具體實(shí)施例方式
請(qǐng)參見圖1，此是本發(fā)明的經(jīng)皮吸收貼片構(gòu)造的剖面圖。在圖中可見一貯藥層1以及一黏貼層2彼此緊鄰。如前述，在貯藥層1與黏貼層2中所含的藥物濃度不同，在貯藥層1中所含的藥物濃度較高，而黏貼層2中所含的藥物濃度則較低。如此設(shè)計(jì)藥物濃度的目的在于，黏貼層因直接接觸皮膚，為了避免高藥物濃度所造成的皮膚過敏、藥物釋放過快、首度效應(yīng)等不良影響，故將其藥物濃度降低；而貯藥層1的高濃度則一方面由二層之間的濃度梯度差，使得藥物會(huì)因而在膠態(tài)中以一穩(wěn)定而緩慢的速度擴(kuò)散至黏貼層2中，再經(jīng)由皮膚吸收。圖中另有一離型膜4以及一保護(hù)膜3，離型膜4是于使用前撕去，保護(hù)膜3則是保護(hù)貯藥層1不受外界的壓力、濕度等因素而受損。
需注意的是，在本發(fā)明的較佳實(shí)施例中，該貯藥層的成分包括第一濃度活性成分以及另外可額外加入適當(dāng)?shù)牡谝毁x型劑。其中活性成分可以為任何適合皮下吸收給藥方式的藥物成分，例如可樂啶(clonidine)、芬太尼(fentanyl)、東莨菪鹼(scopolamine)、納洛酮(naloxone)、氯胺酮(ketamine)、苯二氮類(benzodiazepines)、奧昔布寧(oxybutynin)、來索吡瓊(lesopitron)、雌二醇(estradiol)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、舒喘寧(albuterol)、拉貝洛爾(labetolol，柳胺芐心定)、阿托品(atropine)、氟哌啶醇(haloperidol)、硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate)、硝化甘油(nitroglycerin)、醋酸炔諾酮(norethindrone acetate)、尼古丁(nicotine)、芐托品(benztropine)、司考維林(secoverine)、地司維林(dcxsecoverine)、檳榔素(arecoline) 賦型劑可以依需要迪當(dāng)?shù)倪x擇，賦型劑可能的成分可以包含有活性成分載體、介面活性劑、填充劑、膠體基劑。適當(dāng)?shù)幕钚猿煞州d體可以選自一般常用的活性成分載體，例如輕級(jí)礦物油(lightmineral oil)、豆蔻酸酯類、異硬脂酸酯類、甘油酯類、聚乙二醇及其衍生物，以及上述的混合物。適當(dāng)?shù)慕槊婊钚詣┛梢允撬苄跃S生素E及其衍生物、油酸及其衍生物，以及上述的混合物。適當(dāng)?shù)奶畛鋭┛梢允且话愠１皇褂玫奶畛鋭?，例如二氧化?silicone dioxide)。膠體基劑，其目的為扮演黏膠的角色，所以常用的黏膠基質(zhì)劑均可，例如壓克力系列的黏膠高分子、聚異丁烯類高分子等。
本發(fā)明的黏貼層的成分包括第二濃度活性成分以及另外可額外加入適當(dāng)?shù)牡诙x型劑。其中活性成分可以為任何適合皮下吸收給藥方式的藥物成分均可，例如可樂啶(clonidine)、芬太尼(fentanyl)、東莨菪鹼(scopolamine)、納洛酮(naloxone)、氯胺酮(ketamine)、苯二氮類(benzodiazepines)、奧昔布寧(oxybutynin)、來索吡瓊(lesopitron)、雌二醇(estradiol)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、舒喘寧(albuterol)、拉貝洛爾(labeolol)、阿托品(atropine)、氟哌啶醇(haloperidol)、硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate)、硝化甘油(nitroglycerin)、醋酸炔諾酮(norethindrone acetate)、尼古丁(nicotine)、芐托品(benztropine)、司考維林(secoverine)、地司維林(dexsecoverine)、檳榔素(arecoline)；另外可額外加入適當(dāng)?shù)馁x型劑，賦型劑可以依需要適當(dāng)?shù)倪x擇，賦型劑可能的成分可以包含有活性成分的載體、介面活性劑、填充劑、膠體基劑。適當(dāng)?shù)幕钚猿煞值妮d體可以選白一般常用的活性成分載體，例如輕級(jí)礦物油(light mineral oil)、豆蔻酸酯類、異硬脂酸酯類、甘油酯類、聚乙二醇，或其衍生物，或其混合物。適當(dāng)?shù)慕槊婊钚詣┛梢允撬苄跃S生素E或其衍生物、油酸或其衍生物，或其混合物。適當(dāng)?shù)奶畛鋭┛梢允且话愠１皇褂玫奶畛鋭?，例如二氧化?silicone dioxide)。膠體基劑，其目的為扮演黏膠的角色，所以常用的黏膠基質(zhì)劑均可，例如壓克力系列的黏膠高分子、聚異丁烯類高分子。
在下述實(shí)施例中第一濃度活性成分、第二濃度活性成分是以抗高血壓藥物clonidine為例。
實(shí)施例一步驟一 制膠工程將重量百分比為9的Oppanol B-100(BASF公司；molarmass為250,000的聚異丁烯polyisobutenes)及重量百分比為12的OppanolB-10(BASF公司；molar mass為24,000的聚異丁烯polyisobutenes)置于5公升攪拌槽中，加入環(huán)己烷，以攪拌機(jī)攪拌一天后置于滾動(dòng)混合機(jī)上滾動(dòng)一天，所制得的透明膠即為Oppanol B膠。
步驟二 調(diào)料混合工程R層/A層配方調(diào)料混合工程分為R層(貯藥層)調(diào)料作業(yè)以及A層(黏貼層)調(diào)料作業(yè)。
1.R層調(diào)料作業(yè)先在重量百分比為39的輕級(jí)礦物油(light mineral oil)中加入重量百分比為0.5的二氧化硅(sillicone dioxide)，并以Vortex振蕩，直到混合液呈乳化狀；接著將重量百分比為10的clonidine原料藥加入此的混合物中，并以Vortex振蕩，直到混合液呈乳化狀后，于滾動(dòng)混合機(jī)中混合24小時(shí)；將重量百分比為50.5的實(shí)施例一中所得的Oppanol B膠加入此混合物中，以滾動(dòng)混合機(jī)混合24小時(shí)，所得的乳白色膠即為R層調(diào)料。
2.A層調(diào)料作業(yè)先在重量百分比為54的輕級(jí)礦物油(lightmineral oil)中加入重量百分比為0.5的二氧化硅(silicone dioxide)，并以Vortex振蕩，直到混合液呈乳化狀；接著將重量百分比為2的clonidine原料藥加入此混合物，以Vortex振蕩，待混合液呈乳化狀之后，以滾動(dòng)混合機(jī)混合24小時(shí)；將重量百分比為43.5的Oppanol B膠加入此混合物，以滾動(dòng)混合機(jī)混合24小時(shí)，所得的乳白色膠即為A層調(diào)料。
步驟三 涂布、干燥、壓合(C/D/L)工程涂飾、干燥、壓合上程分為R層涂布作業(yè)以及R/A層涂布作業(yè)。
1.R層涂布作業(yè)先將3M保護(hù)膜裝于涂布干燥壓片機(jī)發(fā)料軸，3M離型膜裝于壓合軸；接著打開壓片機(jī)的總開關(guān)，設(shè)定Tension controller面板的條件；再設(shè)定涂布干燥壓片機(jī)的涂布溫度，涂布方式是為二階段式，第一階段控制溫度在60-80℃之間，第二階段控制溫度在80-110℃之間，待溫度達(dá)到所設(shè)定的溫度時(shí)，開始進(jìn)行R層涂布作業(yè)，將調(diào)料混合工程所制得的R層調(diào)料倒入涂布槽中，開始進(jìn)行涂飾、干燥、壓合作業(yè)，待R層膠由涂布槽經(jīng)干燥箱、自壓合部分出現(xiàn)時(shí)，將離型膜與之壓合，收卷于卷軸上，所制得的藥膠卷即為R層藥卷。
2.R/A層涂飾作業(yè)先將3M1022離型膜裝于涂布干燥壓片機(jī)發(fā)料軸，R層涂布所制得的R層藥卷置于壓合軸；接著打開總開關(guān)，設(shè)定tension controller面板的條件；再設(shè)定涂布干燥壓片機(jī)的涂布溫度，涂布方式是為二階段式，第一階段控制溫度在60-80℃之間，第二階段控制溫度在80-110℃之間，待溫度達(dá)到所設(shè)定的溫度時(shí)，開始進(jìn)行R/A層涂布作業(yè)，將調(diào)料混合工程所制得的A層調(diào)料倒入涂布槽中，正式開始進(jìn)行涂布、干燥、壓合作業(yè)，待A層膠由涂布層經(jīng)干燥并自壓合部分出現(xiàn)時(shí)，將R層藥卷(離型膜撕開收于廢料軸)與之壓合，收卷于卷軸上，所制得的膠卷即為R/A層藥卷。
步驟四 分條工程分條工程分為離型膜分條作業(yè)以及R/A層藥卷分條作業(yè)。
1.離型膜分條作業(yè)先使用分條機(jī)，進(jìn)行離型膜分條作業(yè)，將分條的條件設(shè)定為每條分條寬度為2.5cm，共分成4條；接著打開分條機(jī)開關(guān)進(jìn)行分條作業(yè)，將分條后的離型膜收于卷軸。
2.R/A層藥卷分條作業(yè)先使用分條機(jī)，進(jìn)行R/A層藥卷分條作業(yè)，將分條的條件設(shè)定為每條分條寬度為2.5cm，共分成4條；接著打開分條機(jī)開關(guān)進(jìn)行分條作業(yè)，將分條后的R/A層藥卷收于卷軸。
步驟五 貼片切片包裝工程先將經(jīng)分條完成的藥卷裝于發(fā)料軸上；接著將銅版鋁箔包裝紙裝于包裝紙發(fā)料軸上；再設(shè)定貼片切片包裝機(jī)的相關(guān)設(shè)定溫度、tension、RUNCMD2等條件；打開相關(guān)電源開關(guān)、溫度控制開關(guān)、發(fā)料開關(guān)、廢料開關(guān)；待溫度達(dá)到所設(shè)定的溫度，開始進(jìn)行貼片切片包裝作業(yè)，將制程中產(chǎn)生的廢離型紙收卷于廢料軸；經(jīng)切片、包裝完的貼片即為成品。
實(shí)施例二-四實(shí)施例二至四是依實(shí)施例一的步驟一至五，將步驟二 調(diào)料混合工程中的R層(reservoir layer)及A層(adhesive layer)兩層的配方，改<p>*以％w/w表示**實(shí)施例19與實(shí)施例1相同***聚合物是不交聯(lián)的****聚合物是交聯(lián)的，但是未經(jīng)疏水改性按下述方法制備表7中列出的組合物將水(50.0份)加入燒杯中。在攪拌下向水中加入聚合物(實(shí)施例#14中的Alcosperse 747、實(shí)施例#15中的PEG 8000、實(shí)施例16中的Polyox WSR 205和實(shí)施例17中的Carbopol ETD 2020)。接著在攪拌下分別向其中加入如下成分直到各個(gè)分別得到的混合物均勻Tegobetaine L7V、Monateric 949J、Cedepal TD403LD、Glycerin917、Polymer JR-400、Dowicil 200和Versene 100XL。然后，用20％檸檬酸溶液(實(shí)施例14-15)或20％氫氧化鈉溶液(實(shí)施例16-19)調(diào)節(jié)所得溶液的pH，直到最終的pH約為6.3-6.6。然后向其中加入余量的水。
清潔劑組合物的溫和度對(duì)比根據(jù)上述TEP測(cè)試，測(cè)試實(shí)施例14-19中制得的組合物的溫和度，結(jié)果列于下表8表8溫和度對(duì)比

#實(shí)施例不穩(wěn)定或不均勻*統(tǒng)計(jì)上差別很大(95％CI)利用非疏水改性的丙烯酸聚合物的實(shí)施例#18的組合物(Ultrez-10)與高電解質(zhì)系統(tǒng)，如本發(fā)明的清潔劑組合物不相容，因此形成了不穩(wěn)定的、不均勻的系統(tǒng)，<p>表二、實(shí)施例五至十的配方

其中TPGS水溶性維生素E(Alplla-tocopherol polyethylene glycol succinate)Coster 5024辛基十二烷基豆蔻酸酯的商品名(2-octyldodecylmyristate)Coster 5088異硬脂基異硬脂酸酯的商品名(lsostearyl isostearate)Larrafil M 1944 CS油?；垡叶?6甘油酯的商品名(oleoylmacrogol-6 glycerides)Span 80山梨糖醇酐一油酸的商品名(Sorbitan monooleate)PE6 400聚乙二醇(polyethylene glycol Mw380～420)實(shí)施例十一、皮膚滲透試驗(yàn)為測(cè)試本發(fā)明經(jīng)皮吸收貼片的效用，以如下的皮膚滲透試驗(yàn)做測(cè)試。皮膚滲透試驗(yàn)方法1.材料及試藥？皮膚人皮？皮膚滲透裝置透明滲透瓶(Modified Franz Diffusion Cell)2.試驗(yàn)方法(1)將pH7.4的PBS(phosphate buffer saline)萃取液及攪拌子裝入透明滲透瓶(Modified Franz Diffusion Cell)中，置入設(shè)定溫度32±0.5℃的攪拌加熱裝置上。
(2)取出已處理的皮膚，室溫下解凍并組合皮膚滲透裝置，以鐵夾固定。
(3)開始記錄時(shí)間，并于欲取樣的點(diǎn)取樣。
(4)將取樣的萃取液經(jīng)HPLC分析，依建立的檢量線推算其濃度，計(jì)算單位面積每小時(shí)流量(flux)及單位面積累計(jì)流量(cumulativeamount)。
將依實(shí)施例一的配方經(jīng)步驟一到五所制得的貼片，于體外皮膚滲透的單位面積每小時(shí)流量flux(10-6克/單位平方公分/小時(shí)，μg/cm2/hr)及單位面積累計(jì)流量cumulative amount(10-6克/單位平方公分(μg/cm2))于試驗(yàn)7日內(nèi)與Boehringer lngelheim公司所生產(chǎn)的市售品比較，藥物釋放的血中濃度，皆高于抗高血壓貼片。結(jié)果如表三及圖2所示。
表三中所示者是為于體外評(píng)估試驗(yàn)與市售品比較，每一天中、每小時(shí)的藥物釋放量平均值，結(jié)果顯示本發(fā)明實(shí)施例一貼片每小時(shí)的藥物釋放量平均值穩(wěn)定性優(yōu)于市售品。
表三、單位面積每小時(shí)流量(Flux)

藥物釋放累積量，結(jié)果如表四、圖3，可得的由實(shí)施例一所制得的貼片具有穩(wěn)定的藥物釋放，其藥物釋放累積量甚至優(yōu)于市售品。
表四單位面積累計(jì)流量(cumulative amount，μg/cm2)

同樣地，依實(shí)施例二、三、四的配方經(jīng)過如同實(shí)施例一的步驟一到五所制得的貼片，于體外皮膚滲透的單位面積每小時(shí)流量flux(10-6克/單位平方公分/小時(shí)，μg/cm2/hr)及單位面積累計(jì)流量cumulativeamount(10-6克/單位平方公分(μg/cm2))于試驗(yàn)7日內(nèi)與BoehringerIngelheim公司所生產(chǎn)的市售品比較，藥物釋放的血中濃度，皆高于抗高血壓貼片，其結(jié)果如圖4所示。單位面積累計(jì)流量(cumlative amount，μg/cm2)是為于體外評(píng)估試驗(yàn)與市售品比較，藥物釋放累積量，結(jié)果如圖5，可得知，由本發(fā)明的配方所制得的貼片與市售品相同具有穩(wěn)定的藥物釋放，其藥物釋放累積量甚至優(yōu)于市售品。
實(shí)施例十二、局部用藥毒性本實(shí)施例是用以測(cè)試本發(fā)明的經(jīng)皮吸收貼片其局部用藥的毒性是否為人體所能接受的范圍。
1.動(dòng)物皮膚過敏性及刺激性試驗(yàn)將實(shí)施例一所制得的貼片委托美國Northview PacificLaboratories，Inc，的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行動(dòng)物皮膚過敏性及刺激性試驗(yàn)。分別簡述如下(1)皮膚過敏性試驗(yàn)(Dermal Sensitization Test)試驗(yàn)方法依據(jù)Northview標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序16G-12，采用Buehlermethod，以48只體重300-500克，6周以上的天竺鼠(guineapig)試驗(yàn)7天，觀察試驗(yàn)藥品是否會(huì)引發(fā)天竺鼠皮膚產(chǎn)生紅腫現(xiàn)象。結(jié)果顯示本發(fā)明貼片對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物無潛在的皮膚接觸過敏性。
(2)皮膚刺激性試驗(yàn)(Skin Irritation Test)試驗(yàn)方法依據(jù)Northview標(biāo)準(zhǔn)作業(yè)程序16G-44，以3只體重2.8-3.2公斤的雌免，進(jìn)行試驗(yàn)7天，在移除兔子上試驗(yàn)藥品后，分別于1，24，48，及72小時(shí)觀察其紅腫現(xiàn)象。結(jié)果顯示本發(fā)明貼片無皮膚刺激性。
由上述的實(shí)施例中可以了解，本發(fā)明的經(jīng)皮吸收貼片幾乎以一線性方式釋放藥物至血中，到第七天依然維持穩(wěn)定的釋放量，證明本發(fā)明可利用雙層不同濃度的貯藥層/黏貼層，達(dá)到長時(shí)間穩(wěn)定釋放藥物的目的，并且可省去現(xiàn)有的速率控制膜。本發(fā)明的經(jīng)皮吸收貼片，無論在藥物釋放速率或者皮膚刺激性的方面，均優(yōu)于現(xiàn)有的產(chǎn)品，深具進(jìn)步性。
上述實(shí)施例僅是為了方便說明而舉例而已，本發(fā)明所主張的權(quán)利范圍自應(yīng)以申請(qǐng)專利范圍所述為準(zhǔn)，而非僅限于上述實(shí)施例。
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)皮吸收貼片構(gòu)造，是配合一活性成分使用，其特征在于，主要包括一保護(hù)膜；一貯藥層，該貯藥層中含有第一濃度的活性成分；一黏貼層，該黏貼層含有第二濃度的活性成分，是用以與該皮膚的局部接觸；以及一離型膜；其中該貯藥層是夾置于該保護(hù)膜與該黏貼層之間；該黏貼層是夾置于該貯藥層與該離型膜之間；且該第一濃度是高于該第二濃度，并由該二濃度的濃度差所造成的擴(kuò)散作用，穩(wěn)定地釋放該活性成分。
2.如權(quán)利要求1所述的經(jīng)皮吸收貼片構(gòu)造，其特征在于，其中該活性成分是包括可樂啶、芬太尼、東莨菪鹼、納洛酮、氯胺酮、苯二氮類、奧昔布寧、來索吡瓊、雌二醇、左炔諾孕酮、舒喘寧、拉貝洛爾、阿托品、氟哌啶醇、硝酸異山梨酯、硝化甘油、醋酸炔諾酮、尼古丁、芐托品、司考維林、地司維林、檳榔素。
3.如權(quán)利要求2所述的經(jīng)皮吸收貼片構(gòu)造，其特征在于，其中該貯藥層中還包括有一第一膠體基劑。
4.如權(quán)利要求3所述的經(jīng)皮吸收貼片構(gòu)造，其特征在于，其中該貯藥層選擇性地包括一第一活性成分載體，該第一活性成分載體是選自一群組包括輕級(jí)礦物油、豆蔻酸酯類、異硬脂酸酯類、甘油酯類、聚乙二醇及其衍生物、及上述混合物；且該第一活性成分載體的含量為該貯藥層的24至55重量百分比。
5.如權(quán)利要求3所述的經(jīng)皮吸收貼片構(gòu)造，其特征在于，其中該貯藥層中還包括一第一填充劑，該第一填充劑是為二氧化硅，且其含量為該貯藥層的至少0.5重量百分比。
6.如權(quán)利要求3所述的經(jīng)皮吸收貼片構(gòu)造，其特征在于，其中該貯藥層中的該第一膠體基劑是選自一群組包括壓克力系列的黏膠高分子以及聚異丁烯類高分子，且其含量為該貯藥層的15至80重量百分比。
7.如權(quán)利要求3所述的經(jīng)皮吸收貼片構(gòu)造，其特征在于，其中該貯藥層中的該活性成分是為可樂啶，且其含量為該貯藥層的9至12重量百分比。
8.如權(quán)利要求7所述的經(jīng)皮吸收貼片構(gòu)造，其特征在于，其中該貯藥層及該黏貼層還選擇性地加入一第一介面活性劑，該第一介面活性劑是選自一群組包括水溶性維生素E及其衍生物、油酸及其衍生物、及上述的混合物。
9.如權(quán)利要求2所述的經(jīng)皮吸收貼片構(gòu)造，其特征在于，其中該黏貼層還包括有一第二膠體基劑。
10.如權(quán)利要求9所述的經(jīng)皮吸收貼片構(gòu)造，其特征在于，其中該黏貼層中還選擇性地包括一第二活性成分載體，該第二活性成分載體是選自一群組包括輕級(jí)礦物油、豆蔻酸酯類、異硬脂酸酯類、甘油酯類、聚乙二醇及其衍生物、以及上述的混合物；且該第二活性成分載體的含量為該黏貼層的40至71重量百分比。
11.如權(quán)利要求9所述的經(jīng)皮吸收貼片構(gòu)造，其特征在于，其中該黏貼層中的該第二膠體基劑是選自一群組包括壓克力系列的黏膠高分子、以及聚異丁烯類高分子；且該第二膠體基劑的含量是為該黏貼層的15至80重量百分比。
12.如權(quán)利要求9所述的經(jīng)皮吸收貼片構(gòu)造，其特征在于，其中該黏貼層中還包括一第二填充劑，該第二填充劑是為二氧化硅，且其含量為該黏貼層的至少0.5重量百分比。
13.如權(quán)利要求9所述的經(jīng)皮吸收貼片構(gòu)造，其特征在于，其中該黏貼層中的該活性成分是為可樂啶，且該第二濃度為該黏貼層的1至4重量百分比。
14.如權(quán)利要求13所述的經(jīng)皮吸收貼片構(gòu)造，其特征在于，選擇性的加入一第二介面活性劑，該第二介面活性劑是選自一群組包括水溶性維生素E及其衍生物、油酸及其衍生物、以及上述的混合物。
15.一種經(jīng)皮吸收貼片的制造方法，該經(jīng)皮吸收貼片是配合一活性成分使用，該經(jīng)皮吸收貼片包括一保護(hù)膜；一貯藥層，該貯藥層中含有第一濃度的該活性成分；一黏貼層，該黏貼層含有第二濃度的該活性成分，是用以與該皮膚的局部接觸；以及一離型膜；其中該貯藥層是夾置于該保護(hù)膜與該黏貼層之間；該黏貼層是夾置于該貯藥層與該離型膜之間；且該第一濃度是高于該第二濃度；其特征在于，該制造方法包括(1)將一第一膠體基劑及含第一濃度的該活性成分混合，得到一貯藥層調(diào)料；(2)將一第二膠體基劑及含第二濃度的該活性成分混合，得到一黏貼層調(diào)料；(3)提供一涂布干燥壓片機(jī)，將該貯藥層調(diào)料涂布于一第一離型膜上，獲得一貯藥層；其中該涂飾步驟的溫度是介于60-110℃之間；以及(4)進(jìn)行黏貼層涂布，將該黏貼層調(diào)料涂布于一第二離型膜上，獲得一黏貼層，并壓合至該貯藥層，得到一貯藥層/黏貼層；其中該涂布步驟的溫度是介于60-110℃之間。
16.如權(quán)利要求15所述的經(jīng)皮吸收貼片的制造方法，其特征在于，其中該貯藥層調(diào)料還包括有一第一活性成分載體，其含量是為24至55重量百分比；一第一填充劑，其含量是為0.5至2重量百分比；以及一第一膠體基劑，其含量是為15至80重量百分比；其中，該第一濃度是為9至12重量百方比；該第一活性成分載體是選自一群組包括輕級(jí)礦物油、豆蔻酸酯類、異硬脂酸酯類、甘油酯類、聚乙二醇及其衍生物、以及上述的混合物；該第一填充劑是為二氧化硅；該第一膠體基劑是選自一群組包括壓克力系列的黏膠高分子、聚異丁烯類高分子及其混合物；且該活性成分是為可樂啶。
17.如權(quán)利要求16所述的經(jīng)皮吸收貼片的制造方法，其特征在于，其中于該步驟(1)及步驟(2)中可選擇性地加入一第一介面活性劑，該第一介面活性劑是選自一群組包括水溶性維生素E及其衍生物、油酸及其衍生物、以及上述的混合物。
18.如權(quán)利要求15所述的經(jīng)皮吸收貼片的制造方法，其特征在于，其中該黏貼層調(diào)料中還包括有一第二活性成分載體，其含量為40至71重量百分比；一第二填充劑，其含量為0.5至2重量百分比；以及一第二膠體基劑，其含量為15至80重量百分比；其中，該第二濃度是為1至4重量百分比，該第二活性成分載體是選自一群組包括輕級(jí)礦物油、豆蔻酸酯類、異硬脂酸酯類、甘油酯類、聚乙二醇及其衍生物、以及上述的混合物；該第二填充劑是為二氧化硅；該第二膠體基劑是選自一群組包括壓克力系列的黏膠高分子、聚異丁烯類高分子以及上述的混合物；且該活性成分是為可樂啶。
19.如權(quán)利要求18所述的經(jīng)皮吸收貼片的制造方法，其特征在于，其中于該步驟(1)及步驟(2)中，可選擇性地加入一第二介面活性劑，其中該第二介面活性劑是選自一群組包括水溶性維生素E及其衍生物、油酸及其衍生物、以及上述的混合物。
全文摘要
本發(fā)明是有關(guān)于一種經(jīng)皮吸收貼片構(gòu)造，是配合一活性成分使用，主要包括一保護(hù)膜；一貯藥層，該貯藥層中含有第一濃度的該活性成分；一黏貼層，該黏貼層含有第二濃度的該活性成分，是用以與該皮膚的局部接觸；以及一離型膜；其中該貯藥層是夾置于該保護(hù)膜與該黏貼層之間；該黏貼層是夾置于該貯藥層與該離型膜之間；且該第一濃度是高于該第二濃度，并由該二濃度的濃度差所造成的擴(kuò)散作用，穩(wěn)定地釋放該活性成分。
文檔編號(hào)A61M37/00GK1640387SQ20041000208
公開日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2004年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月15日
發(fā)明者王藹君, 姚麗芬 申請(qǐng)人:財(cái)團(tuán)法人工業(yè)技術(shù)研究院