專利名稱：抗耐青霉素肺炎鏈球菌(prsp)的多酸化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成藥物及其制備方法，特別是關(guān)于對耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)具有抑制作用的多酸類抗菌藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
肺炎鏈球菌屬于革蘭氏陽性菌，是嚴(yán)重侵襲性感染(如腦膜炎、敗血癥、急性中耳炎、膿毒癥、肺炎)和上呼吸道感染最重要的病原體之一。全球每年有400萬至600萬人死于這種細(xì)菌感染。曾經(jīng)認(rèn)為青霉素是對肺炎鏈球菌的常規(guī)敏感藥物，自從六、七十年代在澳大利亞和南非首先報道了耐青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP，penicilline-resistant streptococcuspneumoniae)感染以來，近二十年P(guān)RSP感染在全世界都有了報道，有調(diào)查表明青霉素耐藥率在美國為40％，日本37％，香港45％，南韓高達(dá)77％。肺炎鏈球菌對青霉素耐藥(耐藥機(jī)制為青霉素結(jié)合蛋白PBP2′的改變)發(fā)生率的上升，使許多抗生素正在逐漸失去原有的效力。醫(yī)生們十分擔(dān)心，如果細(xì)菌的耐藥性這樣增長下去，將來肺炎、腸炎等疾病都有可能變成不治之癥。隨著肺炎鏈球菌對多種抗生素的抗性不斷增強(qiáng)，改變原有治療方案、開發(fā)新型治療藥物是十分必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一是提供一種與以往抗生素不同的對耐青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP)感染有抑制活性的新的抗菌劑。
本發(fā)明的目的之二是提供一種制備上述藥物的方法。
本發(fā)明的抗耐青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP)感染新的抗菌劑是由分子結(jié)構(gòu)中含氨基或含有給電子集團(tuán)的有機(jī)物，如金剛烷胺、嗎啉胍、咖啡堿、5-Fu(5-Fc)及異煙肼等，與多金屬氧酸鹽自組裝形成的超分子化合物，或者是這些化合物之間的組合。多金屬氧酸鹽陰離子有如下特征Keggin型多陰離子，XM12O40n-(X＝P，As，Si，Ge....；M＝Mo，W...)；Dowson型多陰離子，X2M18O62n-(X＝P，As，Si，Ge....；M＝Mo，W...)和LnW10O36n-(Ln為鑭系元素)型多陰離子。金剛烷胺與上述多陰離子自組裝形成的超分子化合物是以通式(C10H18N)mXM12O40·nH2O(X＝P，As，Si，Ge....；M＝Mo，W...；m＝1，2，3，4或5)、(C10H18N)mX2M18O62·nH2O(X＝P，As，Si，Ge....；M＝Mo，W...，1，2，3，4，5或6)和(C10H18N)m LnW10O36·nH2O(Ln為鑭系元素，m為1～9自然數(shù))所表示的，其中C10H18N為質(zhì)子化的金剛烷胺。嗎啉胍與上述多陰離子自組裝形成的超分子化合物是以通式(C6H14N5O)mXM12O40·nH2O(X＝P，As，Si，Ge....；M＝Mo，W...；m＝1，2，3，4或5)、(C6H14N5O)mX2M18O62·nH2O(X＝P，As，Si，Ge....；M＝Mo，W...，1，2，3，4，5或6)和(C6H14N5O)LnW10O36·nH2O(Ln為鑭系元素，m為1～9自然數(shù))所表示的，其中C6H14N5O為質(zhì)子化的嗎啉胍。氟脲嘧啶與上述多陰離子自組裝形成的超分子化合物是以通式(C4H5N3OF)mXM12O40·nH2O(X＝P，As，Si，Ge....；M＝Mo，W...；m＝1，2，3，4或5)、(C4H5N3OF)mX2M18O62·nH2O(X＝P，As，Si，Ge....；M＝Mo，W...，1，2，3，4，5或6)和(C4H5N3OF)mLnW10O36·nH2O(Ln為鑭系元素，m為1～9自然數(shù))所表示的，其中C4H5N3OF為質(zhì)子化的氟脲嘧啶。異煙肼與上述多陰離子自組裝形成的超分子化合物是以通式(C6H8N3O)mXM12O40·nH2O(X＝P，As，Si，Ge....；M＝Mo，W...；m＝1，2，3，4或5)、(C6H8N3O)mX2M18O62·nH2O(X＝P，As，Si，Ge....；M＝Mo，W...，1，2，3，4，5或6)和(C6H8N3O)mLnW10O36·nH2O(Ln為鑭系元素，m為1～9自然數(shù))所表示的，其中C6H8N3O為質(zhì)子化的異煙肼。
通過這些多陰離子與金剛烷胺、嗎啉胍、5-Fu(5-Fc)及異煙肼等自組裝超分子化合物結(jié)構(gòu)有如下特征1 這些有機(jī)分子，如金剛烷、嗎啉胍、5-Fu(5-Fc)及異煙肼等在自組裝超分子化合物中一般以質(zhì)子化形式存在。
2 質(zhì)子化的金剛烷、嗎啉胍、5-Fu(5-Fc)及異煙肼等與多陰離子間以靜電力和分子間力結(jié)合(氫鍵)。
3 自組裝化合物中，一般金剛烷、嗎啉胍、5-Fu(5-Fc)及異煙肼等及多陰離子結(jié)構(gòu)保持不變。
4 這些自組裝化合物中常常含有一些溶劑分子，如水等。
上述這些多陰離子與金剛烷胺、嗎啉胍、5-Fu(5-Fc)及異煙肼等自組裝化合物對耐青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP)顯示強(qiáng)的抑制活性。
抗耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)的多酸化合物的制備方法首先將一定質(zhì)量含有氨基或給電子集團(tuán)的有機(jī)化合物，如金剛烷胺，嗎啉胍，氟脲嘧啶及異煙肼等用稀酸(如鹽酸)溶液酸化到pH為3~6，之后滴加到含有一定質(zhì)量(按化學(xué)計量比確定)的Keggin型、Dowson型及LnW10O36n-(Ln為鑭系元素，n為自然數(shù)，代表陰離子所帶的電荷數(shù))型多金屬氧酸鹽的水溶液中，攪拌反應(yīng)，生成大量沉淀(異煙肼的水溶液加入多金屬氧酸鹽的水溶液中不立即生成沉淀，放置一段時間生成)，沉淀用水、乙醇洗滌，干燥，即得產(chǎn)品。
合成實施例2金剛烷胺與Dowson型砷鉬酸自組裝化合物(C10H18N)6As2Mo18O62·nH2O。的合成將100g金剛烷胺溶于200 ml水，稀鹽酸酸化到pH約為6，攪拌下將其逐滴加入到按化學(xué)計量比確定的砷鉬酸的水溶液中，生成大量沉淀，抽濾分離沉淀，用蒸餾水洗兩次，再用乙醇洗滌，空氣中干燥，得到黃色的粉末為(C10H18N)6As2Mo18O62·nH2O。以金剛烷胺計算產(chǎn)率88％。
合成實施例3金剛烷胺與LnW10O36n-(Ln為鑭系元素，n為自然數(shù)，代表陰離子所帶的電荷數(shù))的自組裝化合物(C10H18N)9PrW10O36·nH2O的合成100g金剛烷胺溶于200ml水，稀鹽酸酸化到pH約為6，攪拌下將其逐滴加入到按化學(xué)計量比確定的Na7H2PrW10O36(合成方法見文獻(xiàn)Shiozaki，R；Inagaki，A；Nishiro，A；Nishio，E；Maekawa，M；Kominami，H；Kera，Y.Journal ofAlloys and Compounds，1996，234，193-198.)的水溶液中，生成大量沉淀，抽濾分離沉淀，用蒸餾水洗兩次，再用乙醇洗滌，空氣中干燥，得到淡綠色粉末為(C10H18N)9PrW10O36·nH2O，以金剛烷胺計算產(chǎn)率90％。
合成實施例4
嗎啉胍與Keggin型硅鎢酸自組裝超分子化合物[(C6H14N5O)4SiW12O40·nH2O]的合成100g嗎啉胍溶于200mL蒸餾水中，攪拌溶解，用鹽酸酸化到pH約為3～4，將其逐滴滴加到一定質(zhì)量(按化學(xué)計量比確定)的H4SiW12O40水溶液中，有沉淀生成，直到不再生成沉淀為止，過濾，用水、乙醇洗滌，干燥，得白色粉末，為(C6H14N5O)4SiW12O40·nH2O。以硅鎢酸計算產(chǎn)率為78％。
合成實施例5嗎啉胍與Dowson型磷鎢酸自組裝化合物(C6H14N5O)6P2W18O62·nH2O的合成100g嗎啉胍溶于200mL蒸餾水中，攪拌溶解，用鹽酸酸化到pH約為3～4，將其逐滴滴加到一定質(zhì)量(按化學(xué)計量比確定)的Dowson型磷鎢酸(H6P2W18O62)溶液中，有沉淀生成，直到不再生成沉淀為止，過濾，用水、乙醇洗滌，干燥，得白色粉末，為(C10H18N)6P2W18O62·nH2O。以Dowson型磷鎢酸(H6P2W18O62)計算產(chǎn)率為72％。
合成實施例6嗎啉胍與LnW10O36n-(Ln為鑭系元素，n為自然數(shù)，代表陰離子所帶的電荷數(shù))的自組裝化合物(C6H14N5O)9PrW10O36·nH2O的合成100g(0.66moL)嗎啉胍溶于200ml水，用鹽酸酸化到pH約為3～4，將其逐滴加入到一定質(zhì)量(按化學(xué)計量比確定)的Na7H2PrW10O36(合成方法見文獻(xiàn)Shiozaki，R；Inagaki，A；Nishiro，A；Nishio，E；Maekawa，M；Kominami，H；Kera，Y.Journal of Alloys and Compounds，1996，234，193-198.)的水溶液中，生成大量沉淀，抽濾分離沉淀，用蒸餾水洗兩次，再用乙醇洗滌，空氣中干燥，得到淡綠色粉末為(C6H14N5O)9PrW10O36·nH2O，以嗎啉胍計算產(chǎn)率90％。
合成實施例7異煙肼與Keggin型硅鎢酸自組裝超分子化合物(C6H8N3O)4SiW12O40·nH2O的合成100g異煙肼溶于250mL蒸餾水中，攪拌溶解，用鹽酸酸化到pH約為5，將其逐滴加入到一定質(zhì)量(按化學(xué)計量比確定)的H4SiW12O40水溶液中，有沉淀生成，直到不再生成沉淀為止，過濾，用水、乙醇洗滌，干燥，得白色粉末，為(C6H8N3O)4SiW12O40·nH2O。以硅鎢酸計算產(chǎn)率為70％。
合成實施例8
異煙肼與Dowson型磷鎢酸自組裝化合物(C6H8N3O)6P2W18O62·nH2O的合成100g異煙肼溶于250mL蒸餾水中，攪拌溶解，用鹽酸酸化到pH約為5，將其逐滴加入到一定質(zhì)量(按化學(xué)計量比確定)的Dowson型磷鎢酸(H6P2W18O62)溶液中，有沉淀生成，直到不再生成沉淀為止，過濾，用水、乙醇洗滌，干燥，得白色粉末，為(C6H8N3O)6P2W18O62·nH2O。以Dowson型磷鎢酸(H6P2W18O62)計算產(chǎn)率為69％。
合成實施例9異煙肼與稀土鈰的雜多化合物[(C6H8N3O)9PrW10O36·nH2O]的合成100gg異煙肼溶于250mL蒸餾水中，攪拌溶解，用鹽酸酸化到pH約為5.6，將其逐滴加入到一定質(zhì)量(按化學(xué)計量比確定)的Na7H2PrW10O36(合成方法見文獻(xiàn)Shiozaki，R；Inagaki，A；Nishiro，A；Nishio，E；Maekawa，M；Kominami，H；Kera，Y.Journal of Alloys and Compounds，1996，234，193-198.)的水溶液中，生成大量沉淀，用蒸餾水洗兩次，再用乙醇洗滌，空氣中干燥，得產(chǎn)物(C6H8N3O)9PrW10O36·nH2O。以異煙肼計算產(chǎn)率為76％。
合成實施例10氟脲嘧啶與Keggin型硅鎢酸自組裝超分子化合物(C4H5N3OF)4SiW12O40·nH2O的合成100克的氟脲嘧啶溶于300mL水，用稀鹽酸酸化到pH約為5，將其滴加到一定量(按化學(xué)計量比確定)的H4SiW12O40水溶液中，將會得到大量沉淀，直到繼續(xù)滴加氟脲嘧啶水溶液不再生成沉淀為止，收集沉淀，乙醇洗滌，干燥，得白色粉末，為(C4H5N3OF)4SiW12O40·nH2O。以硅鎢酸計算產(chǎn)率為70％。
合成實施例11氟脲嘧啶與Dowson型磷鎢酸自組裝化合物(C4H5N3OF)6P2W18O62·nH2O的合成100克氟脲嘧啶溶于300mL水，用稀鹽酸酸化到pH約為5，將其滴加到一定量(按化學(xué)計量比確定)的Dowson型磷鎢酸(H6P2W18O62)水溶液中，將會得到大量沉淀，直到繼續(xù)滴加氟脲嘧啶水溶液不再生成沉淀為止，收集沉淀，乙醇洗滌，干燥，得到化學(xué)式為(C4FH5N3O)6P2W18O62·nH2O的白色粉末。以H6P2W18O62計算產(chǎn)率為65％。
合成實施例12
氟脲嘧啶與稀土鐠的雜多化合物[(C6H8N3O)9CeW10O36·nH2O]的合成100克氟脲嘧啶溶于300mL水，用稀鹽酸酸化到pH約為5，將其滴加到一定量(按化學(xué)計量比確定)的Na7H2PrW10O36(合成方法見文獻(xiàn)Shiozaki，R；Inagaki，A；Nishiro，A；Nishio，E；Maekawa，M；Kominami，H；Kera，Y.Journal of Alloys and Compounds，1996，234，193-198.)的水溶液中，生成大量沉淀，用蒸餾水洗兩次，再用乙醇洗滌，空氣中干燥，得產(chǎn)物(C4H5N3OF)9PrW10O36·nH2O。以氟脲嘧啶計算產(chǎn)率76％。
抗菌活性實驗方法及結(jié)果實驗方法實驗所用菌株均為標(biāo)準(zhǔn)菌株，購自中國藥品生物制品檢定所。
最小抑菌濃度(MIC)通過試管稀釋法測定。在營養(yǎng)肉湯中采用二倍稀釋法配制濃度為256-0.125μg·mL-1的化合物。向每個管中加入被測菌株至最終接種濃度達(dá)到5×105CFU/mL。對肺炎鏈球菌的試管，需補(bǔ)充5％脫纖維馬血。培養(yǎng)基37℃孵育24h?；衔锏腗IC定義為孵育時間內(nèi)沒有可觀察到的細(xì)菌生長的化合物的最低濃度。
體外細(xì)胞毒性實驗通過在微孔板上的HeLa細(xì)胞生長確定。Hela細(xì)胞用含有10％胎牛血清及抗生素的RPMI-1640全培養(yǎng)基在5％CO2，37℃條件下培養(yǎng)。對數(shù)生長期細(xì)胞用Tripan藍(lán)排染。向96孔培養(yǎng)板中每孔加入90μL細(xì)胞，每孔再加純化的溶于DMSO中的測試樣品的體積為10μL，使之總體積為100μL，調(diào)細(xì)胞濃度為每孔含5×103個細(xì)胞，于CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48h后從井中除去介質(zhì)。MTT制成5mg·mL-1儲備液0.15M PBS緩沖溶液通過0.22μm過濾器過濾，并在含抗生素的RMPI-1640中稀釋為1mg·mL-1。每井加入200微升上述溶液并孵育4h。所有未轉(zhuǎn)化的MTT(介質(zhì))從井中仔細(xì)吸出。蘭色formazan晶體溶解在100μLisopropanol-1N HCl(24∶1)中。振蕩孔板確保蘭色formazan晶體溶解，在DG3022酶聯(lián)免疫檢測儀上測定光密度值(OD)，取波長560nm，參考波長為690nm，溶劑做對照。
肺炎鏈球菌在1mL Todd-Hewitt肉湯中孵育到指數(shù)級生長并同各種濃度的化合物共同培養(yǎng)30min。然后在每種細(xì)胞的懸濁液中加入放射性前驅(qū)體(37kBq[3H]胸苷，27.75kBq[3H]尿苷，148kBq[3H]亮氨酸，111kBqN-乙酰葡萄糖胺)，37℃反應(yīng)10min后，通過加入5％三氯乙酰酸(TCA)終止反應(yīng)。TCA不溶部分用玻璃漏斗真空過濾，連續(xù)用5％TCA和95％乙醇洗?？諝飧稍镞^濾器，放射性殘留物用Beckman LS6500液體閃爍記數(shù)儀記數(shù)。
結(jié) 果
1 抗菌活性金剛烷胺、嗎啉胍、氟脲嘧啶及異煙肼與多金屬氧酸鹽自組裝化合物對肺炎鏈球菌(Molecular formula)和耐青霉素肺炎鏈球菌(Penicilline Resistant Streptococcus Pneumoniae，PRSP)的抑制活性，以臨床有效藥物氨芐青霉素(Ampicillin)為對照，得到的結(jié)果見表1?？梢?，一些含有金剛烷胺、嗎啉胍、5-Fu(5-Fc)及異煙肼的多金屬氧酸鹽對肺炎鏈球菌和耐青霉素肺炎鏈球菌有強(qiáng)的抑制活性，其最小抑菌范圍低于對照藥物氨芐青霉素。
表1多金屬氧酸鹽對肺炎鏈球菌及其耐青霉素肺炎鏈球菌的抑菌活性


*表中化合物均略去了結(jié)晶水2細(xì)胞毒性以3個典型的化合物(C10H18N)6As2Mo18O62·nH2O(化合物4)、(C6H14N5O)4SiW12O40(化合物8)和(C4H5N3OF)9PrW10O36(化合物14)為例，探討了上述化合物的細(xì)胞毒性和抗菌活性機(jī)理。
用不同濃度的(C10H18N)6As2Mo18O62·nH2O(化合物4)、(C6H14N5O)4SiW12O40(化合物8)和(C4H5N3OF)9PrW10O36(化合物14)處理HeLa細(xì)胞后，觀察形態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)低濃度(＜12.5nmol·mL-1)時，化合物4、8和14處理后HeLa細(xì)胞形態(tài)沒有發(fā)生明顯變化，說明低濃度時化合物的毒性很小。對化合物4和14，當(dāng)濃度大于12.5nmol·mL-1時，隨著濃度的增加對HeLa細(xì)胞的毒性也逐漸增加，而化合物8，當(dāng)濃度范圍是12.5-100nmol·mL-1時，對HeLa細(xì)胞的毒性不隨濃度增加而發(fā)生明顯變化。
3.作用機(jī)理探討化合物4[(C10H18N)6As2Mo18O62]、8[(C6H14N5O)4SiW12O40]和14[(C4H5N3OF)9PrW10O36]對肺炎鏈球菌細(xì)胞生物合成DNA，RNA蛋白質(zhì)及細(xì)胞壁合成的影響，通過檢驗放射性胸苷、尿苷、亮氨酸及N-乙酰葡萄糖胺摻入肺炎鏈球菌細(xì)胞來確定。化合物4、8和14對葡萄糖摻入肺炎鏈球菌細(xì)胞的影響也被檢驗。如表2所示，化合物4、8和14非選擇性抑制胸苷、尿苷、亮氨酸及葡萄糖摻入肺炎鏈球菌細(xì)胞，其IC50范圍是0.08-0.32nmol·mL-1，接近于化合物的MIC值。而化合物4、8和14對N-乙酰葡萄糖胺摻入細(xì)胞抑制的IC50則為1.28-2.56nmol·mL-1。ICP分析用化合物4、8和14處理30min后的肺炎鏈球菌細(xì)胞，結(jié)果表明有大量K+從細(xì)胞中流出。這些結(jié)果暗示多金屬氧酸鹽化合物在細(xì)胞膜上底物和離子交換的部位發(fā)揮抗菌活性。
表2 化合物對葡萄糖摻入肺炎鏈球菌細(xì)胞的影響IC50(nmol·mL-1)Thymidine Uridine Leucine Glucose N-Acetylglucosamine4 0.320.320.160.322.568 0.080.160.320.081.2814 0.320.080.160.162.5權(quán)利要求
1.抗耐青霉素肺炎鏈球菌的多酸化合物，其特征是由含有氨基或給電子集團(tuán)的有機(jī)化合物與具有Keggin型[XM12O40·nH2O(X＝P，As，Si，Ge....；M＝Mo，W，V，Nb...)]、Dowson型[X2M18O62·nH2O(X＝P，As，Si，Ge....；M＝Mo，W，V，Nb...)及LnW10O36n-(Ln為鑭系元素，n為自然數(shù)，代表陰離子所帶的電荷數(shù))型多陰離子自組裝形成的超分子化合物。
2.按照權(quán)利要求1所述的抗耐青霉素肺炎鏈球菌的多酸化合物，其特征是分子結(jié)構(gòu)中含有質(zhì)子化的金剛烷胺，以下列化學(xué)式為特征(C10H18N)mXM12O40·nH2O(X＝P，As，Si，Ge....；M＝Mo，W，V，Nb...；m＝1，2，3，4或5)，(C10H18N)mX2M18O62·nH2O(X＝P，As，Si，Ge....；M＝Mo，W，V，Nb...，1，2，3，4，5或6)，(C10H18N)mLnW10O36·nH2O(Ln為鑭系元素，m為1～9自然數(shù))，其中C10H18N為質(zhì)子化的金剛烷胺，XM12O40為Keggin型多陰離子；X2M18O62為Dowson型多陰離子。
3.按照權(quán)利要求1所述的抗耐青霉素肺炎鏈球菌的多酸化合物，其特征是分子結(jié)構(gòu)中含有質(zhì)子化的嗎啉胍，以下列化學(xué)式為特征(C6H14N5O)mXM12O40·nH2O(X＝P，As，Si，Ge....；M＝Mo，W，V，Nb...；m＝1，2，3，4或5)，(C6H14N5O)mX2M18O62·nH2O(X＝P，As，Si，Ge....；M＝Mo，W...，1，2，3，4，5或6)，，(C6H14N5O)LnW10O36·nH2O(Ln為鑭系元素，m為1～9自然數(shù))，其中C6H14N5O為質(zhì)子化的嗎啉胍；XM12O40為Keggin型多陰離子；X2M18O62為Dowson型多陰離子。
4.按照權(quán)利要求1所述的抗耐青霉素肺炎鏈球菌的多酸化合物，其特征是分子結(jié)構(gòu)中含有質(zhì)子化的氟脲嘧啶，以下列化學(xué)式為特征(C4H5N3OF)mXM12O40·nH2O(X＝P，As，Si，Ge...；M＝Mo，W，V，Nb...；m＝1，2，3，4或5)，(C4H5N3OF)mX2M18O62·nH2O(X＝P，As，Si，Ge....；M＝Mo，W...，1，2，3，4，5或6)，(C4H5N3OF)mLnW10O36·nH2O(Ln為鑭系元素，m為1～9自然數(shù))，其中C4H5N3OF為質(zhì)子化的氟脲嘧啶；XM12O40為Keggin型多陰離子；X2M18O62為Dowson型多陰離子。
5.按照權(quán)利要求1所述的抗耐青霉素肺炎鏈球菌的多酸化合物，其特征是分子結(jié)構(gòu)中含有質(zhì)子化的異煙肼，以下列化學(xué)式為特征(C6H8N3O)mXM12O40·nH2O(X＝P，As，Si，Ge....；M＝Mo，W，V，Nb...；m＝1，2，3，4或5)，(C6H8N3O)mX2M18O62·nH2O(X＝P，As，Si，Ge....；M＝Mo，W...，1，2，3，4，5或6)，(C6H8N3O)mLnW10O36·nH2O(Ln為鑭系元素，m為1～9自然數(shù))，其中C6H8N3O為質(zhì)子化的異煙肼，XM12O40為Keggin型多陰離子；X2M18O62為Dowson型多陰離子。
6.按照權(quán)利要求2所述的抗耐青霉素肺炎鏈球菌的多酸化合物的制備方法，其特征是首先將一定質(zhì)量的金剛烷胺溶于水，再用鹽酸等無機(jī)酸酸化到pH約為6，之后滴加到一定質(zhì)量(按化學(xué)計量比確定)的多金屬氧酸鹽的水溶液中，將會得到大量沉淀，直到不再生成沉淀為止，用水、乙醇洗滌，得到包含權(quán)利要求2的各種化合物。
7.按照權(quán)利要求3所述的抗耐青霉素肺炎鏈球菌的多酸化合物的制備方法，其特征是首先將一定質(zhì)量的嗎啉胍溶于水，用鹽酸等無機(jī)酸酸化到pH約為3～4，滴加到一定質(zhì)量(按化學(xué)計量比確定)的多金屬氧酸鹽的水溶液中，將會得到大量沉淀，直到繼續(xù)滴加嗎啉胍水溶液不再生成沉淀為止，收集沉淀，乙醇洗滌，得到權(quán)利要求3的各種化合物。
8.按照權(quán)利要求4所述的抗耐青霉素肺炎鏈球菌的多酸化合物的制備方法，其特征是首先將一定量的氟脲嘧啶溶于水，用鹽酸等無機(jī)酸酸化到pH約為5，滴加到一定量(按化學(xué)計量比確定)的多金屬氧酸鹽的水溶液中，將會得到大量沉淀，直到繼續(xù)滴加嗎啉胍水溶液不再生成沉淀為止，收集沉淀，乙醇洗滌，得到權(quán)利要求3的各種化合物。
9.按照權(quán)利要求5所述的抗耐青霉素肺炎鏈球菌的多酸化合物的制備方法，其特征是首先將一定質(zhì)量的異煙肼溶于水，用鹽酸等無機(jī)酸酸化到pH約為5.6，滴加到含有一定質(zhì)量(按化學(xué)計量比確定)的多金屬氧酸鹽的水溶液中，無沉淀生成，放置一周，析出大量沉淀，用水、乙醇洗滌，得到權(quán)利要求4的各種化合物。
10.按照權(quán)利要求2所述的抗耐青霉素肺炎鏈球菌的多酸化合物的制備方法，其特征是首先將100克的金剛烷胺溶于200mL水，再用鹽酸等無機(jī)酸酸化到pH約為6，之后滴加到一定質(zhì)量(按化學(xué)計量比確定)的多金屬氧酸鹽的水溶液中，將會得到大量沉淀，直到不再生成沉淀為止，用水、乙醇洗滌，得到包含權(quán)利要求2的各種化合物。
11.按照權(quán)利要求3所述的抗耐青霉素肺炎鏈球菌的多酸化合物的制備方法，其特征是首先將100克的嗎啉胍溶于200mL水，用鹽酸酸化到pH約為3～4，滴加到一定質(zhì)量(按化學(xué)計量比確定)的多金屬氧酸鹽的水溶液中，將會得到大量沉淀，直到繼續(xù)滴加嗎啉胍水溶液不再生成沉淀為止，收集沉淀，乙醇洗滌，得到權(quán)利要求3的各種化合物。
12.按照權(quán)利要求4所述的抗耐青霉素肺炎鏈球菌的多酸化合物的制備方法，其特征是首先將100克的氟脲嘧啶溶于300mL水，用3mol/L鹽酸酸化到pH約為5，滴加到一定量(按化學(xué)計量比確定)的多金屬氧酸鹽的水溶液中，將會得到大量沉淀，直到繼續(xù)滴加氟脲嘧啶水溶液不再生成沉淀為止，收集沉淀，乙醇洗滌，得到權(quán)利要求4的各種化合物。
13.按照權(quán)利要求5所述的抗耐青霉素肺炎鏈球菌的多酸化合物的制備方法，其特征是首先將100克的異煙肼溶于250mL水，用鹽酸酸化到pH約為5.6，再與一定質(zhì)量(按化學(xué)計量比確定)的多金屬氧酸鹽的水溶液反應(yīng)，將會得到大量沉淀，用水、乙醇洗滌，得到權(quán)利要求5的各種化合物。
14.按照權(quán)利要求1所述的抗耐青霉素肺炎鏈球菌的多酸化合物在制備抗肺炎鏈球菌藥物中的應(yīng)用。
15.按照權(quán)利要求2、3、4、5所述的抗耐青霉素肺炎鏈球菌的多酸化合物的組合在制備抗肺炎鏈球菌藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
抗耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)的多酸化合物及其制備方法，本發(fā)明屬于化學(xué)合成藥物及其制備方法。本發(fā)明藥物是由金剛烷胺、嗎啉胍、5－Fu(5－Fc)、異煙肼等臨床藥物與多金屬氧酸鹽自組裝合成。這里多金屬氧酸鹽包括化學(xué)式分別為XM
文檔編號A61K31/28GK1616466SQ20041001110
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月17日
發(fā)明者劉術(shù)俠, 白云鵬, 翟紅菊, 杜宏明, 李德惠, 梁大棟 申請人:東北師范大學(xué)