專利名稱：小分子酰基乙醛在制備抗炎藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及化合物在制備藥物中的應用，具體地說是?；胰┰谥苽淇寡姿幬镏械膽谩?br> 背景技術：
魚腥草又名蕺菜，其鮮汁、煎劑、注射液均具有抑菌作用，其有效成份為癸?；胰?。從魚腥草中提取獲得的癸酰基乙醛在干品魚腥草中含量甚微，且癸?；胰橐徊环€(wěn)定化合物，提純后很快即聚合。癸?；胰┑膩喠蛩釟溻c加成物既保留了原抗菌活性，又具有穩(wěn)定的化學性質。在研究開發(fā)魚腥草的過程中，人們合成了癸酰基乙醛及其一系列衍生物并研究完成了它們的抗細菌作用。日本科學家小菅卓夫先生最先提示了魚腥草主要有效成份為癸?；胰?。以后又合成了多種不同鏈長的?；胰┘捌鋪喠蛩釟溻c加成物，這些化合物具有以下通式 或 其中n＝0，1，2，3，……。
小菅卓夫通過研究認為，癸?；胰┚哂凶罡叩目咕裕S著?；荚拥脑鰷p，都導致其抗菌力的下降(日本《藥學雜志》V01.73P436)?；蛟S是受小菅卓夫實驗結論的影響，半個多世紀以來，無人再對?；荚訑?shù)低于10的小分子酰基乙醛進行深入的研究探討。目前，有報道應用于抗炎的?；胰┗衔镏挥泄秕；胰﹣喠蛩釟溻c加成物(也稱為合成魚腥草素)和十二?；胰﹣喠蛩釟溻c加成物(也稱為新魚腥草素)，(《中藥現(xiàn)代研究與應用》學苑出版社出版 1998年1月第一版P2992)。但實驗證明，這兩種魚腥草素在胃腸道吸收較慢，靜脈注射后藥物在肺部分布較多，其入體后幾乎全部被機體各組織器官迅速代謝轉化，故藥物濃度在血液及各組織中維持時間較短(《中華醫(yī)學雜志》在1976；56(7)454)。
在臨床應用中，魚腥草素常用于治療肺炎、支氣管炎等呼吸道感染性疾病。
本發(fā)明人在研究癸?；胰┘捌鋪喠蛩釟溻c加成物時還發(fā)現(xiàn)，由于癸?；胰┘捌鋪喠蛩釟溻c加成物在水中的溶解度極低，故極大地限制了其在藥物制劑方面的應用。例如癸?；胰┾c鹽在常溫下的溶解度為1-2mg/ml，而其有效量為每日180-270mg。當其用于制備注射劑時，為達到有效劑量，必然要增大溶媒體積，而溶媒體積過大又必然會給臨床應用帶來不便。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的就是提供一種溶解度大且抗炎效果好的小分子?；胰┰谥苽淇寡姿幬镏械膽?。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的小分子酰基乙醛在制備抗炎藥物中的應用，其通式為 或 其中n≤7。
即?；型榛荚訑?shù)小于或等于7。優(yōu)選n＝5，即庚?；胰?br> 小分子?；胰┰谥苽淇寡姿幬镏械膽茫绕涫窃谥苽淇谷橄傺姿幬镆约矮F用抗炎藥物中的應用具有良好的效果。
兩種以上的小分子酰基乙醛混合物，作為活性成份在制備抗炎藥物中的應用也具有良好的效果。
本發(fā)明選用?；型榛荚訑?shù)低于7的?；胰?稱為小分子?；胰?，在制備抗炎藥物中的應用，是鑒于發(fā)現(xiàn)隨著碳原子數(shù)的減少，其在水中的溶解性迅速增大，如庚?；胰┑膩喠蛩徕c加成物在25℃時其溶解度可達40mg/ml以上。小分子?；胰┡c癸酰基乙醛相比較，雖然在體外等劑量抗菌實驗中，其抗菌效力略低于癸?；胰润w積溶液抗菌實驗中，其抗菌效力遠遠高于癸酰乙醛，因而小分子?；胰┰谥苽淇寡姿幬镏械膽帽裙秕；胰┚哂懈e極的作用。
小分子?；胰┒靖弊饔眯?以庚酰基乙醛為例，經(jīng)實驗測定，其LD50為1141.2mg/kg)、無蓄積作用，故特別適用于治療奶牛以及牛、羊、豬等動物。由此可有效克服抗生素藥物在治療動物疾病過程中給人類帶來的潛在危害。
小分子酰基乙醛的制備方法與癸?；胰┑闹苽浞椒ɑ鞠嗤?，即采用相應的烷基酮與甲酸乙酯縮合而成。
小分子酰基乙醛體外抗菌實驗表明，其對革蘭氏陽性菌及陰性菌都有明顯抑制作用，以金黃色葡萄球菌、耐青霉素菌株、肺炎雙球菌、甲型鏈球菌、流感桿菌、卡他球菌、傷寒桿菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、結核桿菌、白色念球菌、紅色癬菌、曲霉菌等最為敏感。
小分子?；胰┛梢灾苽涑善瑒⒖诜?、注射劑、散劑、外用制劑。
用法用量根據(jù)不同的劑型以及患者病情的輕重，采用相應的用法用量。通?？诜┝繛?-25mg/kg，注射劑量為1-15mg/kg。
小分子?；胰┧幬镏苿┛捎糜谙?、殺菌。用于治療各種炎癥，如呼吸道感染、乳腺炎、腸炎等等。
小分子?；胰┧幬镏苿┚哂性狭畠r、成本低，且易吸收、毒副作用小、療效快的特點。
本發(fā)明的有益效果從以下實驗中得到了證實。
小分子?；胰┧芙庑詼y定分別取5g不同烷基的酰基乙醛鈉鹽原料，分別放入250ml錐形瓶中，加入100ml左右蒸餾水，在恒溫下放置，間或搖動錐形瓶，使其充分分散，四小時后，在恒溫下用濾紙過濾，吸取濾液20ml，放入盛有50ml水的錐形并中，加入5ml1molHcl溶液及1ml淀粉指示劑，立即用0.05N I2液滴定至顯蘭色，根據(jù)耗I2ml數(shù)，按下式計算0.05×V×E20ml=mg/ml]]>上式中的V為消耗I2液毫升數(shù)，E為1/2M，M為酰基乙醛鈉鹽分子量。不同烷基的?；胰┾c鹽分子量分別為R12330.41；R10302.36；R8274.30；R7260.27不同烷基(R)的?；胰┾c鹽的水溶性之比較(見表1)
表1

從上表中可見，隨著烷基碳原子數(shù)的減少，其在水中的溶解性迅速增大。如庚酰基乙醛鈉鹽在25℃左右可達40mg/ml。所以，采用小分子酰基乙醛制備抗炎藥物，有利于靶點藥物濃度的提高，增強藥物療效。
藥物療效試驗用于治療乳腺炎試驗動物患有乳腺炎的奶牛60頭。
癥狀乳房腫脹，表皮發(fā)亮，手觸硬如石塊，奶牛精神不振，不思飲食。
獸醫(yī)診斷為乳腺炎。
試驗方法隨機分為兩組，實驗組30頭、對照組30頭。
試驗組使用庚酰基乙醛注射液(也稱為小分子魚腥草素鈉注射液，40mg/ml)，每日二次，每次每頭注射20毫升，連續(xù)使用三日。
對照組使用癸酰基乙醛注射液(2mg/ml)，每日二次，每次注射20毫升，連續(xù)使用三日。
試驗結果如下(見表2)表2

用于治療頑固性喉炎試驗動物患有頑固性喉炎的病雞800只。
癥狀咳嗽、氣喘、甩頭、冠發(fā)青紫。
獸醫(yī)診斷為頑固性喉炎。
試驗方法隨機分為兩組，試驗組400只、對照組400只。試驗組服用本發(fā)明藥物(庚?；胰┥?，按實施例3制備)，每日二次，每次每只0.5克。對照組服用癸?；胰┥?制備方法及輔料與實施例3相同)制備，每日二次，每次每只0.5克。試驗組、對照組均連續(xù)用藥三日。
試驗結果如下(見表3)表3

實驗結果表明，庚?；胰┥┢鹦Э欤諆热恐斡?。而對照組則有50多只雞死亡。由此也可以看出小分子?；胰└谏锏奈绽谩?br> 具體實施例方式
實施例1庚?；胰┾c鹽的合成把26g甲己酮、20g甲酸乙酯和200ml無水苯放入500ml園底燒瓶中，再加入切碎的金屬鈉5.8g，不時搖動并用冷水冷卻，使溫度控制在40℃以下，放置過夜。次日把反應液中未反應的金屬鈉取出，用水萃取4次，共計200ml，攪拌下加入46g亞硫酸氫鈣和13.4g冰醋酸的混合液，放置過夜，過濾并用50％乙醇重結晶，最后得產(chǎn)品30g。經(jīng)重結晶精制，測定紅外光譜各特征吸收峰為3323、3244、2935、2858、1716、1466、1412、1381、1223、1043、1020、887、690、609、548、501(cm-1)。13℃測水溶性為2.13g/l，為R10產(chǎn)物的53.25倍。
實施例2己酰基乙醛鈉鹽的合成
把26g甲戊酮、20g甲酸乙酯和200ml無水苯放入500ml園底燒瓶中，再加入切碎的金屬鈉5.8g，不時搖動并用冷水冷卻，使溫度控制在40℃以下，放置過夜。次日把反應液中未反應的金屬鈉取出，用水萃取4次，共計200ml，攪拌下加入46g亞硫酸氫鈣和13.4g冰醋酸的混合液，放置過夜，過濾并用50％乙醇重結晶，最后得產(chǎn)品30g。
實施例3 散劑取實施例1制備的庚?；胰┾c鹽100g，無水葡萄糖900g，混合后研勻，分裝，每袋2g。
實施例4 透皮劑把庚?；胰┾c鹽5g麝香草酚1g，撲熱息痛5g，二甲基亞礬120gml，丙二醇80ml，加乙醇至1000ml。于2000ml錐形瓶中攪拌溶解，經(jīng)G3砂濾過濾后，裝入噴霧瓶中使用。
奶牛專業(yè)戶的奶牛初患乳房炎、乳房紅腫、內有硬塊，使用上述透皮噴劑，每日三次，三大后所有癥狀消失，用藥期間產(chǎn)奶經(jīng)化驗合格，準予收購。
實施例5 注射劑庚?；胰┾c鹽40g吐溫75g苯甲醇2.5g蒸餾水加到1000ml于2000ml錐形瓶中加熱溶解。
潔凈室把藥液混合均勻后，經(jīng)G4和超濾后，灌裝進潔凈的輸液瓶中，煮沸30分鐘滅菌，放冷后為注射劑。該注射劑含藥量為40mg/ml，該藥力相當于40g新鮮盛花期的魚腥草/ml。
實施例5復方散劑取實施例1制備的庚?；胰┾c鹽50g，實施例2制備的己?；胰┾c鹽50g無水葡萄糖900g，混合后研勻，分裝，每袋2g。
本發(fā)明的藥物劑型完全不限于此，它可以制備成更多的劑型，如滴丸、膠囊劑、軟膠囊劑、緩控釋制劑等等。
權利要求
1.小分子?；胰┰谥苽淇寡姿幬镏械膽茫渫ㄊ綖?或 其中n≤7。
2.根據(jù)權利要求1所述的小分子酰基乙醛在制備抗炎藥物中的應用，其特征在于所說的n＝5。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的小分子?；胰┰谥苽淇寡姿幬镏械膽?，其中所述抗炎藥物是抗乳腺炎藥物。
4.根據(jù)權利要求1或2所述的小分子?；胰┰谥苽淇寡姿幬镏械膽茫渲兴隹寡姿幬锸谦F用抗炎藥物。
5.根據(jù)權利要求1所述的小分子?；胰┰谥苽淇寡姿幬镏械膽?，其特征在于由兩種以上的小分子?；胰┗旌衔铮鳛榛钚猿煞菰谥苽淇寡姿幬镏械膽?。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種小分子?；胰┰谥苽淇咕幬镏械膽?。其具有原料廉價、成本低，且易吸收、毒副作用小、療效快的特點。尤其是在制備抗乳腺炎藥物以及獸用抗炎藥物中的應用具有良好的效果。
文檔編號A61P29/00GK1732909SQ200410012470
公開日2006年2月15日 申請日期2004年8月9日 優(yōu)先權日2004年8月9日
發(fā)明者魏如鐸 申請人:魏如鐸