專利名稱：姜黃素及其衍生物用于制備治療抑郁癥藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療抑郁癥的藥物，特別是將姜黃素及其衍生物用于治療抑郁癥藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
姜黃素(curcumin，diferuloylmethane)是從姜科植物(Curcmlonga)的根莖姜黃中提取的一種植物多酚。姜黃素易溶于極性有機(jī)溶劑，熱穩(wěn)定性好，堿性環(huán)境下不穩(wěn)定，溶于極性有機(jī)溶劑，許多中藥如姜黃(C.longa Linn)郁金、莪術(shù)中都可以分離得到姜黃素，姜黃素具有良好的染著性和分散性，無毒、無副作用，廣泛用于食品添加劑和染料，國內(nèi)目前對(duì)從植物提取姜黃素的工藝以及用姜黃素作為食品色素有較多的研究。傳統(tǒng)中醫(yī)記載姜黃素，味辛、苦，性溫，無毒。能活血、行氣、通經(jīng)、止痛。主治心腹痞滿脹痛，跌打損傷，癰腫，黃疽等，還具有明顯的降血脂作用，在印度和一些南亞國家將其用作天然抗炎藥物。近代藥理學(xué)研究，姜黃素的毒性很低，小鼠灌胃的LD50＞2g/kg，姜黃素口服由腸粘膜吸收，吸收率與劑量無關(guān)；吸收后主要由糞便排出。1986年JEOFA第30次會(huì)議再次評(píng)價(jià)其安全性時(shí)，認(rèn)為姜黃不需規(guī)定ADI。浙江中醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究所的沃興德，洪行球在《姜黃素最大耐受量試驗(yàn)》中指出，有文獻(xiàn)報(bào)道小鼠口服姜黃素膠囊制劑6g/kg體重(含20％的總姜黃素)測不出半數(shù)致死量。也有用姜黃醇浸液1次給小鼠灌胃40-100g/kg體重(相當(dāng)臨床用藥量的114-286倍)觀察3天亦無1只死亡。也有報(bào)道當(dāng)大鼠經(jīng)口服姜黃素劑量高達(dá)5g/kg后，沒有發(fā)現(xiàn)任何明顯的中毒作用。用ICR小鼠進(jìn)行最大耐受量試驗(yàn)。以人口服劑量的600倍作1次性最大耐受量試驗(yàn)。所觀察各項(xiàng)指標(biāo)均正常，未見1只動(dòng)物死亡。根據(jù)報(bào)導(dǎo)和我們所進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)均證明姜黃素?zé)o明顯急性毒性作用。
近年來，人們對(duì)姜黃素研究的熱點(diǎn)是姜黃素所具有的一些突出作用，一些文獻(xiàn)2介紹姜黃素有多方面的藥理作用，如抗氧化、抗腫瘤、抗炎鎮(zhèn)痛、抗凝、降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗人類免疫缺陷病毒、抗菌、抗寄生蟲、解痙、抗突變等。由于姜黃素具有毒副作用小、安全的特點(diǎn)，其抗腫瘤作用日益受到人們的關(guān)注，成為研究的焦點(diǎn)。
我們從科技文獻(xiàn)中檢索到一些有關(guān)對(duì)姜黃素進(jìn)行研究的文章，現(xiàn)摘錄如下
1、姜黃素長期毒性試驗(yàn)作者沃興德，洪行球機(jī)構(gòu)浙江中醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究所刊名浙江中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào).2000，24(1).文摘在確定姜黃素?zé)o急性毒性作用的前提下，我們用姜黃素進(jìn)行長期毒性試驗(yàn)，分高，低2個(gè)劑量組，連續(xù)給藥80天，部分動(dòng)物停藥后繼續(xù)觀察2周，經(jīng)一般狀況觀察，10項(xiàng)血液系列化指標(biāo)，8項(xiàng)血液學(xué)指標(biāo)，大體解剖及病理學(xué)觀察。結(jié)果姜黃素高劑量500mg/(kg.d)，低劑量組100mg/(kg.d)各項(xiàng)指標(biāo)與正常對(duì)照組比較，均無顯著差異，說明姜黃素在上述劑量下連續(xù)服用80天是安全的。
2、姜黃素對(duì)血管生成影響的實(shí)驗(yàn)研究作者高承賢 丁志山 梁冰冰 陳鈮鈹 程?hào)|慶機(jī)構(gòu)浙江中醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究所，刊名中藥材.2003，26(7).文摘目的探討姜黃素對(duì)血管生成的影響。方法采用MTT法檢測姜黃素對(duì)牛血清促進(jìn)的牛內(nèi)皮細(xì)胞、人肝癌細(xì)胞SGC-7901增殖的影響；觀察姜黃素對(duì)腫瘤細(xì)胞條件培養(yǎng)液促進(jìn)的牛內(nèi)皮細(xì)胞增殖的影響；采用瓊脂糖刮除法檢測姜黃素對(duì)牛血清及腫瘤細(xì)胞條件培養(yǎng)液促進(jìn)的牛內(nèi)皮細(xì)胞遷移的影響。結(jié)果姜黃素能明顯抑制牛內(nèi)皮細(xì)胞增殖，同腫瘤細(xì)胞相比，具有顯著差異；姜黃素能抑制牛血清及腫瘤細(xì)胞條件培養(yǎng)液促進(jìn)的牛內(nèi)皮細(xì)胞遷移。結(jié)論姜黃素具有抗血管生成作用；抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移是姜黃素抗血管生成的機(jī)理之一；同時(shí)也說明姜黃素是一種特異性血管生成抑制劑。
3、姜黃素體外增敏抗腫瘤藥物作用作者張慧珠[1]楊林，李小娜，李蘭香，任雷鳴，機(jī)構(gòu)[1]華北煤炭醫(yī)學(xué)院藥理教研室，河北醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥理研究室，刊名華西藥學(xué)雜志.2003，18(3).文摘目的 探討姜黃素與抗癌藥物長春新堿、阿霉素合用對(duì)KB及KBv200細(xì)胞的體外殺傷作用。方法 采用MIT法測定藥物的體外殺傷作用，用熒光分光光度法進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)阿霉素蓄積測定。結(jié)果姜黃素與長春新堿、阿霉素合用，在KB及KBv200細(xì)胞中均有增敏作用。蓄積實(shí)驗(yàn)說明，在KBv200細(xì)胞，其增敏作用與增加細(xì)胞內(nèi)阿霉素蓄積有關(guān)；而在KB細(xì)胞中的增敏作用與細(xì)胞內(nèi)阿霉素蓄積量無關(guān)。結(jié)論姜黃素通過不同機(jī)理增敏抗癌藥對(duì)敏感細(xì)胞KB及其耐藥細(xì)胞KBv200的毒性。
4、姜黃素對(duì)高脂血癥動(dòng)物的實(shí)驗(yàn)研究作者潘贊紅，李薇，機(jī)構(gòu)，天津市傳染病醫(yī)院[2]天津醫(yī)藥局職工大學(xué)刊名天津中醫(yī).1999，16(5)文摘本文探討了小鼠實(shí)驗(yàn)性高脂血癥的造型，并以不同劑量灌服姜黃素后，測定血清中的TC，TG，HDL-C及肝組織中TG等指標(biāo)數(shù)，觀察到姜黃素大劑量有明顯的降低血清中TC，TG的作用，且對(duì)肝指數(shù)無顯著影響，證實(shí)了姜黃在降血脂中藥具有良發(fā)的開發(fā)前景。
5、姜黃素抗誘變作用的實(shí)驗(yàn)研究作者李俠 宋其林機(jī)構(gòu)北京大學(xué)生命科學(xué)院刊名衛(wèi)生研究.1998，27(4).文摘采用Ames實(shí)驗(yàn)和微核實(shí)驗(yàn)研究姜黃素的抗誘發(fā)作用，旨在為進(jìn)一步研究姜黃素的抗癌作用打下基礎(chǔ)，結(jié)果表明，姜黃素(60～250微克/皿)在S-9存在的情況下能有效地控制二氨基芴所致T A98，T A100的回復(fù)突變，抑制率分別為29％～55.9％，37.5％～59.1％，在給環(huán)磷酰胺前，經(jīng)口投與小鼠60，120，240mg/kg姜黃素一周，每日一次，結(jié)果顯示此劑量范圍內(nèi)，姜黃素能明顯地抑制環(huán)磷酰胺誘發(fā)。
6、姜黃素的藥理作用作者龍明智 陳磊磊機(jī)構(gòu)南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科，刊名國外醫(yī)學(xué)中醫(yī)中藥分冊.2003，25(5).關(guān)鍵詞姜黃素 藥理作用 抗氧化 降血脂 抗凝血 抗腫瘤文摘姜黃素具有廣泛的藥理作用，本文介紹了近年對(duì)姜黃素抗氧化、降血脂、抗凝血及抗腫瘤作用的研究概況。
7、姜黃素的研究進(jìn)展作者鮑華英，陳榮華，機(jī)構(gòu)[1]南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京市兒童醫(yī)院，南京醫(yī)科大學(xué)小兒腎臟病研究中心，刊名國外醫(yī)學(xué)兒科學(xué)分冊.2003，30(5).文摘姜黃素是姜黃中提取的一種植物多酚，也是姜黃發(fā)揮藥理作用最重要的活性成分。近年的研究不僅證明了姜黃的傳統(tǒng)作用，而且還揭示出一些新的藥理作用，如抗炎、抗氧化、清除氧自由基、抗人類免疫缺陷病毒、保護(hù)肝臟和腎臟、抗纖維化以及防癌抗癌等作用，可能與其抑制核因子-闎和激活蛋白-l等轉(zhuǎn)錄因子的激活及表達(dá)有關(guān)，而且無明顯的毒副作用。本文就姜黃素的研究進(jìn)展作一綜述。
8、姜黃素對(duì)血管損傷后內(nèi)膜增生的影響作者陳磊磊 龍明智 楊季明 王迪斌 陶立翠機(jī)構(gòu)南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，刊名現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志.2003，12(18).文摘目的 觀察姜黃素對(duì)家兔髂動(dòng)脈球囊損傷后血管內(nèi)膜增生的影響。方法 取新西蘭大白兔30只，隨機(jī)分為對(duì)照組(G1)、阿托伐他汀組(G2)和姜黃素組(G3)，每組10只。所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在高脂飲食的基礎(chǔ)上分別予生理鹽水5mL/d、阿托伐他汀2,5mg/(kg·d)、姜黃素100mg/(kg·d)灌胃給藥，1周后制做髂動(dòng)脈內(nèi)膜球囊損傷模型。實(shí)驗(yàn)第5周檢測血脂并取目的血管，經(jīng)既、彈力纖維染色觀察血管內(nèi)膜增生情況。結(jié)果G3及G2組血甘油三酯(TC)、膽固醇(TG)及低密度脂蛋白(LDL)均明顯降低(P均＜0.01)，高密度脂蛋白(LDL)升高，病理切片顯示姜黃素可顯著抑制血管內(nèi)膜增生。結(jié)論姜黃素能降低高脂飲食家兔TC，TG及LDL，升高HDL，同時(shí)具有減輕髂動(dòng)脈球囊損傷后內(nèi)膜增生作用，其機(jī)制可能與姜黃素的調(diào)脂作用有關(guān)。
9、姜黃素對(duì)肝癌的抑制作用實(shí)驗(yàn)研究作者譚俊郭輝機(jī)構(gòu)廣州市第八人民醫(yī)院，中山醫(yī)科大學(xué)病生教研室，刊名廣東藥學(xué).2002，12(4).文摘目的 探討姜黃素對(duì)肝癌的抑制作用。方法 以MTT法觀察姜黃素對(duì)人肝癌細(xì)胞BEL-7402的抑制作用；建立大鼠移植性肝癌模型，觀察姜黃素對(duì)肝癌實(shí)體瘤生長的抑制作用。結(jié)果 姜黃素具有明顯的體外抑制肝癌細(xì)胞作用，IC50為0.41mg/ml；體內(nèi)抑制肝癌生長作用不明顯，但可顯著延長存活時(shí)間。
10、姜黃素抗腫瘤作用試驗(yàn)觀察作者崔淑香 金東慶等機(jī)構(gòu)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物所，刊名腫瘤防治雜志.2002，9(1).文摘目的觀察姜黃素是否具有抗癌活性。方法體外采用藥物直接與腫瘤細(xì)胞接觸，檢測細(xì)胞存活率；體內(nèi)試驗(yàn)以口服給藥觀察該藥對(duì)幾種小鼠移植性腫瘤的抑瘤作用。結(jié)果姜黃素對(duì)腫瘤細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用，對(duì)人白血病細(xì)胞HL60、人紅白血病細(xì)胞K562、人胃腺癌細(xì)胞SGC7901、人肝癌細(xì)胞Bel7402的IC50分別為0.56-4.15mg/mL；以150-300mg/kg劑量給藥對(duì)小鼠S180肉瘤、艾氏實(shí)體瘤的抑瘤率分別為23.3％-49.1％。結(jié)論姜黃素具有明顯的抗腫瘤作用。
11、姜黃素對(duì)人肝癌細(xì)胞SMMC-7721的抑制作用作者薛妍 夏天機(jī)構(gòu)第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院中醫(yī)科刊名第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào).2000，21(5).文摘目的 研究姜黃素對(duì)人肝癌細(xì)胞SMMC-7721生長的影響。方法 應(yīng)用MTT方法、流式細(xì)胞術(shù)及透射是超微結(jié)構(gòu)觀察來分析姜英素對(duì)SMMC-7721細(xì)胞生長的作用及細(xì)胞周期的形態(tài)學(xué)改變。結(jié)果姜黃素明顯抑制人肝SMMC-7721細(xì)胞的生長，半數(shù)舊(IC50)為5.4mg/L、流式細(xì)胞術(shù)證實(shí)，姜黃素能將腫瘤細(xì)胞聚集S期，透射電鏡超微結(jié)構(gòu)觀察發(fā)現(xiàn)姜黃素可使腫瘤細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)改變。結(jié)論 姜黃素通過改變SM12、姜黃素對(duì)大鼠調(diào)節(jié)血脂及抗氧化作用的研究作者王舒然 陳炳卿機(jī)構(gòu)哈爾濱醫(yī)科大學(xué)營養(yǎng)與與食品衛(wèi)生教研室刊名衛(wèi)生研究.2000，29(4).文摘為研究姜黃素的降脂作用抗氧化作用，將高脂血癥模型大鼠根據(jù)血總膽固醇水平隨機(jī)分為4組基礎(chǔ)飼料對(duì)照組喂基礎(chǔ)飼料+姜黃素組喂加入姜黃素5g/kg的基礎(chǔ)飼料；高脂飼料對(duì)照組喂高脂飼料；高脂飼料+姜黃素組喂加入姜黃素g/kg的高脂飼料。再喂養(yǎng)4周，測定血脂及抗氧化指標(biāo)。結(jié)果顯示姜黃素能降低高脂模型大鼠血中總膽固醇、甘油三酯水平，提高載脂蛋白A水平，并降低血及肝中過氧化脂質(zhì)，直勻漿總抗氧化能力和SOD活性。
13、姜黃素對(duì)超氧陰離子的清除作用作者王建舜，容維祺機(jī)構(gòu)甘肅武威地區(qū)人民醫(yī)院[2]甘肅平?jīng)龅貐^(qū)人民醫(yī)院刊名西北國防醫(yī)學(xué)雜志1999，20(3).文摘目的探討姜黃素(curcumin，Cur)對(duì)超氧陰離子(O2-)的消除效能。方法采用NBT/PMS/NADH體系產(chǎn)生O2-，用比色法測定Cur對(duì)O2-的清除能力。結(jié)果Cur能夠清除O2-，SC50約為82.8。
14、姜黃的藥理作用作者朱曉薇機(jī)構(gòu)天津中醫(yī)學(xué)院中藥系刊名國外醫(yī)藥植物藥分冊.1999，14(2)文摘姜黃在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中有多種作用，可內(nèi)服或外用。近年的研究不僅證明了姜黃的傳統(tǒng)作用，而且還揭示出了一些新的藥理作用。姜黃素，姜黃素類似物及揮發(fā)油是主要活性成分，具有抗炎，抗菌，保肝，治療創(chuàng)傷，抗癌，抗病毒等活性。尤其是姜黃素的HIV作用令人鼓舞，但尚需進(jìn)一步研究。姜黃的不同提取物和姜黃素對(duì)7種疾病進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，均有滿意的療效。
15、姜黃素抗HIV作用研究進(jìn)展作者陳宏 毛華機(jī)構(gòu)第一軍醫(yī)大學(xué)南方醫(yī)院刊名國外醫(yī)學(xué)中醫(yī)中藥分冊.1998，20(4).文摘對(duì)中藥姜黃有效成分姜黃素抗HIV的作用，包括抑制HIVLTR活性、抑制病毒復(fù)制的相關(guān)酶及對(duì)細(xì)胞因子的影響等方面進(jìn)行了綜述。
16、美黃素對(duì)小鼠和大鼠腦缺血，缺氧的保護(hù)作用作者石晶，陶沂機(jī)構(gòu)第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院藥學(xué)部，第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科刊名第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)1998，19(4)關(guān)鍵詞腦缺血 缺氧 藥物療法 姜黃素 植物色素17、姜黃素對(duì)大鼠血小板聚集和血栓形成的影響作者石晶 吳樹榮刊名軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào).1996，17(1)關(guān)鍵詞姜黃素 血小板聚集 血栓形成 藥物作用 大鼠18、姜黃素注射液在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)作者韋曉瑜 陳世忠機(jī)構(gòu)北京大學(xué)藥學(xué)院中藥研究室，刊名北京大學(xué)學(xué)報(bào)醫(yī)學(xué)版.2003，35(3).關(guān)鍵詞姜黃素注射液 中藥制劑 藥物代謝動(dòng)力學(xué) 血藥濃度 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)從上述檢索到的文獻(xiàn)了解到，姜黃素具有治療多種疾病的功能，而且無毒，無副作用，應(yīng)用領(lǐng)域十分廣闊，其最主要原因是姜黃素多酚結(jié)構(gòu)的活性。從其化學(xué)結(jié)構(gòu)來看，姜黃素類主要包含三種物質(zhì)，即姜黃素，去甲氧基姜黃素和雙去甲氧基姜黃素，它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下 姜黃素 去甲氧基姜黃素
雙去甲氧基姜黃素從科技文獻(xiàn)介紹的內(nèi)容來看，姜黃素抗炎和抗癌的活性，從根本上來說，也是抗氧化活性的表現(xiàn)。因?yàn)榘┌l(fā)癥主要是由于人體內(nèi)產(chǎn)生大量氧自由基引發(fā)的，而姜黃素作為一種多酚類物質(zhì)，本身就具有一定的吸咐自由基作用，它通過消除人體內(nèi)產(chǎn)生的自由基，從而顯出一定的抗癌作用。有的文獻(xiàn)提出，姜黃素經(jīng)口攝取后，在腸管部分的上皮細(xì)胞上吸收并轉(zhuǎn)換為四氫姜黃素，四氫姜黃素顯出比姜黃素更強(qiáng)的抗氧化性。因?yàn)樗臍浣S素捕捉自由基后，自身又會(huì)降解成如2-甲氧基鄰疑基苯丙酸之類的化合物，而該化合物同樣是很強(qiáng)的抗氧化物質(zhì)，于是四氫姜黃素具有二重抗氧化防御機(jī)制。
但是，長期以來姜黃素作為抗氧化、抗凝、降血脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗人類免疫缺陷病毒、抗菌、抗寄生蟲、鎮(zhèn)痙、抗腫瘤、抗突變的應(yīng)用時(shí)，其用量非常大，在藥理、藥性試驗(yàn)中，一般為每kg用量達(dá)到20-100mg，有的實(shí)驗(yàn)每kg用量達(dá)到300mg。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人在深入研究了姜黃素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并對(duì)目前神經(jīng)系統(tǒng)用藥進(jìn)行分析比較，發(fā)現(xiàn)了姜黃素的新用途，這就是姜黃素用于姜黃素及其衍生物用于制備治療抑郁癥(焦慮癥)的藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明所述的姜黃素包括姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素；所述的姜黃素衍生物是指甲氧基或雙甲氧基被一些基團(tuán)所取代，如甲基、乙基、丙基、羥基、羧基等，這些衍生物在我國出產(chǎn)的中藥如郁金、莪術(shù)中存在，因而可以通過測定其結(jié)構(gòu)進(jìn)行人工合成。
本發(fā)明所述的姜黃素及其衍生物用于制備治療抑郁癥的藥物可以制備成醫(yī)藥上的任何可用劑型。
本發(fā)明所述的姜黃素及其衍生物用于制備治療抑郁癥作用可以制成人們?nèi)粘７玫谋＝∑坊蛞后w、固體飲料或者食品、食品添加劑。我們的應(yīng)用試驗(yàn)表明，對(duì)患憂郁癥(焦慮癥)的病人，在食品、飲料或保健品中適當(dāng)加入姜黃素或含有姜黃素的植物，對(duì)病癥有改善作用。
本發(fā)明人最初的實(shí)驗(yàn)是使用每kg用量50-100mg的姜黃素對(duì)小白鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)有一定抗憂郁(焦慮)作用，但效果一般，以后降低用量，其抗憂郁(焦慮)作用明顯表露出來。
為了進(jìn)一步考察姜黃素在抗憂郁(焦慮)作用，本發(fā)明人進(jìn)行了多種動(dòng)物試驗(yàn)，其中包括小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)、小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)、小鼠自主活動(dòng)實(shí)驗(yàn)、小鼠高臺(tái)十字迷宮實(shí)驗(yàn)以及孤養(yǎng)小鼠應(yīng)激引起體溫升高實(shí)驗(yàn)等項(xiàng)目，同時(shí)采用5-HTP誘導(dǎo)的甩頭實(shí)驗(yàn)和育亨賓毒性增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)，探討了姜黃素的抗抑郁(抗焦慮)作用及其初步機(jī)制，取得了令人滿意的結(jié)果。以下是試驗(yàn)方法和結(jié)果一、姜黃素對(duì)小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間的影響分別給予小鼠姜黃素(1.25-10mg·kg-1)，鹽酸氟西汀(fluoxetinehydrochlorade)(10-20mg·kg-1)也稱“百憂解”和花生油(對(duì)照組)。對(duì)照組小鼠的懸尾不動(dòng)時(shí)間為86.8±6.6s.給予不同劑量的姜黃素后對(duì)小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間的抑制百分率分別為16.5％，31.4％，45.3％and52.9％(1.25-10mg·kg-1)，給予氟西汀后對(duì)小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間的抑制百分率分別為23.6％和32.8％(10-20mg·kg-1)。與對(duì)照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。具體結(jié)果如以下表1所示表一 姜黃素對(duì)小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間的影響(n＝12-15，mean±S.E.M.)分組 劑量(mg·kg-1) 不動(dòng)時(shí)間(s)對(duì)照組 86.8±6.6姜黃素1.25 72.5±7.62.5 59.6±4.9*547.5±6.8***10 41.0±7.1***氟西汀10 66.3±10.820 58.3±10.4*二、姜黃素對(duì)小鼠游泳不動(dòng)時(shí)間的影響分別給予小鼠姜黃素(1.25-10mg·kg-1)，氟西汀(10-20mg·kg-1)和花生油(對(duì)照組)。對(duì)照組小鼠的懸尾不動(dòng)時(shí)間為129.2±8.5s。給予不同劑量的姜黃素后對(duì)小鼠游泳不動(dòng)時(shí)間的抑制百分率分別為12.9％，44.1％，56.9％and61.1％(1.25-10mg·kg-1)，給予氟西汀后對(duì)小鼠游泳不動(dòng)時(shí)間的抑制百分率分別為22.3％和44.5％(10-20mg·kg-1)。與對(duì)照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。具體結(jié)果如以下表2所示
表2 姜黃素對(duì)小鼠游泳不動(dòng)時(shí)間的影響(n＝15，mean±S.E.M.)分組劑量(mg·kg-1)不動(dòng)時(shí)間(s)對(duì)照組 129.2±8.5姜黃素 1.25 112.5±8.42.572.2±9.7**5 55.7±6.9***10 50.2±5.1***氟西汀 10 100.4±10.620 71.7±13.2**三、姜黃素對(duì)小鼠自主活動(dòng)的影響分別給予小鼠姜黃素和安定進(jìn)行自主活動(dòng)影響影響的試驗(yàn)，小鼠給藥30min后開始測定自主活動(dòng)次數(shù)，每隔30分鐘一次，連續(xù)測定120min。與對(duì)照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。具體結(jié)果如以下表3所示表3 姜黃素對(duì)小鼠自主活動(dòng)的影響(n＝15，mean±S.E.M.)分組 Dose(mg·kg-1) Motor activitycounts(count/30min)30min 60min90min 120min對(duì)照組435.±31.9 406.8±32.2 414.3±24.7372.1±46.2姜黃素 1.25 321.3±33.5 354±39.5367±43.4 316.9±33.4.5 422.7±34.9 377.2±45.4 448.2±43 480.6±34.15 383.4±52.4 408.1±45.1 424.6±53.6395.9±50.410 383.6±51.6 268.4±42.8 294.4±50.6354.8±50.9氟西汀 10 475.5±41.6 473.9±51.2 503.9±43.5495.4±30.120 392.1±47.3 408.6±73.6 427.3±60.4396.3±60.6安定 2.5119.2±37.3***188±29.3**215.9±28.9188.2±25.8*四、姜黃素對(duì)孤養(yǎng)小鼠應(yīng)激誘導(dǎo)體溫升高的對(duì)抗作用分別給予小鼠姜黃素和安定進(jìn)行自主活動(dòng)影響影響的試驗(yàn)，小鼠分為陰性對(duì)照組(花生油)，給藥組(姜黃素2.5-40mg·kg-1)和陽性對(duì)照組(安定2.5mg·kg-1)。分別在給藥后1h測定各組的體溫(T1)，10分鐘后測定第二次體溫(T2)，ΔT＝T2-T1。與對(duì)照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。具體結(jié)果如以下表4所示表4 姜黃素對(duì)孤養(yǎng)小鼠應(yīng)激誘導(dǎo)體溫升高的對(duì)抗作用(n＝10-12，mean±S.E.M.)

五、姜黃素在高臺(tái)十字迷宮實(shí)驗(yàn)中對(duì)小鼠進(jìn)入開臂次數(shù)的影響小鼠分為陰性對(duì)照組(花生油)，給藥組(姜黃素2.5-40mg·kg-1)和陽性對(duì)照組(安定2.5mg·kg-1)，分別在給藥后1h開始實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示姜黃素與對(duì)照組相比，小鼠在高臺(tái)十字迷宮中表現(xiàn)與安定組接近。
六、姜黃素對(duì)5-HTP誘導(dǎo)小鼠甩頭行為的增強(qiáng)作用分別給予小鼠姜黃素(1.25-10mg·kg-1)，氟西汀(10-20mg·kg-1)和花生油(對(duì)照組)。1h后從小鼠尾靜脈注射5-HTP(70mg·kg-1)，給藥后觀察5-10分鐘內(nèi)小鼠甩頭的次數(shù)。與對(duì)照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
分組 劑量(mg·kg-1) 甩頭次數(shù)對(duì)照組5.8±0.5姜黃素1.257.3±1.12.5 9.9±1.15 14.0±0.9*10 19.0±0.9***氟西汀10 18.1±2.7***20 49.1±4.5***此實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明姜黃素抗抑郁作用機(jī)制中包含有增強(qiáng)腦內(nèi)5-HT功能，另一增強(qiáng)育亨賓功能實(shí)驗(yàn)，說明抗抑郁機(jī)制中也包含有增強(qiáng)NA功能。
本發(fā)明人為了驗(yàn)證化學(xué)合成的姜黃素及其衍生物與天然植物提取的姜黃素及其衍生物在治療抑郁癥效果時(shí)采用了從醫(yī)藥試劑公司購置85％的姜黃素(含有姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素)進(jìn)行試驗(yàn)；同時(shí)，也從姜黃、郁金、廣西莪術(shù)等植物中采用水提法和醇提加水提方法得到的姜黃素及其衍生物進(jìn)行小鼠抗抑郁和焦慮實(shí)驗(yàn)，結(jié)果無論化學(xué)合成或植物提取法，其效果完全相同。
從上述試驗(yàn)研究中，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，姜黃素由于其多酚結(jié)構(gòu)，它除了具有抗氧化、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫功能等作用以外，研究顯示姜黃素具有抑制MAO-A和MAO-B的功能，可以抑制單胺的氧化脫胺基作用，從而抑制C6神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞MAO的活性。因此我們有理由認(rèn)為，姜黃素很可能通過影響單胺系統(tǒng)對(duì)抑郁癥有治療作用。另外，抑郁癥發(fā)病的免疫學(xué)機(jī)制目前備受關(guān)注，實(shí)驗(yàn)室檢查顯示，抑郁癥病人的許多免疫學(xué)指標(biāo)出現(xiàn)異常，包括有絲分裂原刺激的淋巴細(xì)胞增生反應(yīng)降低，自然殺傷細(xì)胞數(shù)量和活性的改變，T淋巴細(xì)胞和其亞群數(shù)目的變化等。姜黃素具有明顯的免疫調(diào)節(jié)作用，它可抑制TNF-α誘導(dǎo)的ICAM-1、VCAM-1和E-選擇蛋白的表達(dá)，還可以通過抑制巨噬細(xì)胞中IL-12的產(chǎn)生而抑制CD4+細(xì)胞、T細(xì)胞分泌Th1。越來越多的臨床資料顯示，抑郁癥病人的情緒低落、自殺等行為與免疫功能紊亂關(guān)系密切。可以預(yù)見，姜黃素很可能對(duì)免疫功能紊亂導(dǎo)致的抑郁癥有著潛在的治療價(jià)值。
本發(fā)明人在上述的研究中采用的姜黃素可以有多方面的來源，一是化學(xué)合成法，二是植物提取法，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，我國中藥中有許多植物含有豐富的姜黃素及衍生物，如姜黃、郁金、莪術(shù)，其中姜黃中含姜黃素達(dá)到2％以上，四川郁金含姜黃素0.01％；廣西莪術(shù)含姜黃素0.05％。從植物中提取的姜黃素及其衍生物對(duì)抑郁和焦慮的治療效果與化學(xué)合成法完全一致。
另外，最重要的是，姜黃素在治療抑郁和焦慮的優(yōu)點(diǎn)是用藥量相當(dāng)?shù)?，從上述?shí)驗(yàn)證明，在抗抑郁模型中，姜黃素1.25mg·kg-1的用藥量即能有十分明顯的效果，而鹽酸氟西汀用藥量需要20mg·kg-1才出現(xiàn)明顯的抗抑郁效應(yīng)；在抗焦慮模型中，姜黃素2.5mg·kg-1的用藥量即能產(chǎn)生作用，40mg·kg-1的用藥量與安定進(jìn)行比較，效果相當(dāng)。由于安定對(duì)人體有依賴型，目前醫(yī)藥部門已經(jīng)限制安定的用藥量，至少在藥店已經(jīng)限量銷售；而姜黃素既可以作為食物添加劑(食品)，又可以作為治療多種疾病的藥物，其治療抑郁和焦慮病癥潛在的治療價(jià)值是現(xiàn)有治療抑郁和焦慮病癥藥物無法相比的。
從用藥的安全性方面，我們從背景技術(shù)已經(jīng)了解到，1986年JEOFA第30次會(huì)議再次評(píng)價(jià)其安全性時(shí)，認(rèn)為姜黃不需規(guī)定ADI。浙江中醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究所報(bào)道小鼠口服姜黃素膠囊制劑6R兒R體重(含20％的總姜黃素)測不出半數(shù)致死量。也有用姜黃醇浸液1次給小鼠灌胃40-100g/kg體重(相當(dāng)臨床用藥量的114-286倍)觀察3天亦無1只死亡。也有報(bào)道當(dāng)大鼠經(jīng)口服姜黃素劑量高達(dá)5g/kg后，沒有發(fā)現(xiàn)任何明顯的中毒作用。用ICR小鼠進(jìn)行最大耐受量試驗(yàn)。以人口服劑量的600倍作1次性最大耐受量試驗(yàn)。所觀察各項(xiàng)指標(biāo)均正常，未見1只動(dòng)物死亡。這些都證明姜黃素?zé)o明顯急性毒性作用。再姜黃素長期毒性試驗(yàn)中，浙江中醫(yī)學(xué)院分子醫(yī)學(xué)研究所實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證明姜黃素高劑量「500mg/(kg.d)，低劑量組「100mg/(kg.d)各項(xiàng)指標(biāo)與正常對(duì)照組比較，均無顯著差異，姜黃素在上述劑量下連續(xù)服用80天是安全的。而且，當(dāng)憂郁病人患有其它病癥如炎癥、腫瘤、風(fēng)濕、水腫等病癥時(shí)，用藥量增加對(duì)這些病癥還會(huì)有治療作用。
研究表明，姜黃素及衍生物治療的病癥可以有以下幾個(gè)方面抑郁癥，包括內(nèi)源性抑郁癥，反應(yīng)性抑郁癥，更年期抑郁癥，老年性抑郁癥，季節(jié)性抑郁癥等。表現(xiàn)癥狀情緒低落，無興趣無樂趣，悲觀厭世，絕望情緒，生活能力低下，持續(xù)性疲勞，伴有失眠，焦慮自殺傾向等。
本發(fā)明特別是對(duì)于抑郁癥伴有的焦慮癥狀有較好的治療效果。對(duì)于氟西汀類有效的下述焦慮障礙(anxiety disorder)也有治療作用(1)廣泛性焦慮癥以經(jīng)常或持續(xù)的，無明確對(duì)象或固定內(nèi)容的緊張不安，或?qū)δ承﹩栴}過分擔(dān)心或煩惱。伴有植物神經(jīng)功能亢進(jìn)，運(yùn)動(dòng)性緊張和過分警惕癥狀；(2)驚恐發(fā)作，以反復(fù)出現(xiàn)強(qiáng)烈的驚恐狀態(tài)，伴頻死感或失控感，可有嚴(yán)重的植物神經(jīng)癥狀(窒息感，心悸等)；恐懼癥，以對(duì)某一特殊物體或情境產(chǎn)生持續(xù)的，不合理的恐懼的神經(jīng)癥性障礙，常伴有植物神經(jīng)功能紊亂，因回避害怕的對(duì)象，或情境；(3)注意缺陷障礙；(4)抽動(dòng)-穢語綜合癥；(5)社交恐怖和強(qiáng)制性障礙；(6)考試前或開會(huì)發(fā)言前、演出前的抑郁焦慮綜合癥狀等。
本發(fā)明姜黃素及衍生物藥物的臨床目前已經(jīng)在進(jìn)行中，相信今后作為抑郁癥和焦慮癥的治療藥物，本發(fā)明的藥物即將會(huì)成為一種取代鹽酸氟西汀、三環(huán)類抗憂郁藥等，成為新一代有效、安全的藥物。


圖1是姜黃素對(duì)小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間的影響實(shí)驗(yàn)圖；圖2是姜黃素對(duì)小鼠游泳不動(dòng)時(shí)間的影響實(shí)驗(yàn)圖(n＝15，mean±S.E.M.)；圖3是姜黃素對(duì)小鼠自主活動(dòng)的影響實(shí)驗(yàn)圖(n＝15，mean±S.E.M.)；圖4是姜黃素對(duì)孤養(yǎng)小鼠應(yīng)激誘導(dǎo)體溫升高的對(duì)抗作用實(shí)驗(yàn)圖(n＝10-12，mean±S.E.M.)；圖5和圖6是姜黃素在高臺(tái)十字迷宮實(shí)驗(yàn)中對(duì)小鼠進(jìn)入開臂次數(shù)的影響實(shí)驗(yàn)圖(n＝10-12，mean±S.E.M)；圖7是姜黃素在對(duì)小鼠5-HTP誘導(dǎo)小鼠甩頭行為的增強(qiáng)作用圖(n＝10-12，mean±S.E.M)。
如圖1所示，分別給予小鼠姜黃素(1.25-10mg·kg-1)，氟西汀(10-20mg·kg-1)和花生油(對(duì)照組)。對(duì)照組小鼠的懸尾不動(dòng)時(shí)間為86.8±6.6s.給予不同劑量的姜黃素后對(duì)小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間的抑制百分率分別為16.5％，31.4％，45.3％and52.9％(1.25-10mg·kg-1)，給予氟西汀后對(duì)小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間的抑制百分率分別為23.6％和32.8％(10-20mg·kg-1)。與對(duì)照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
如圖2所示，分別給予小鼠姜黃素(1.25-10mg·kg-1)，氟西汀(10-20mg·kg-1)和花生油(對(duì)照組)。對(duì)照組小鼠的懸尾不動(dòng)時(shí)間為129.2±8.5s.給予不同劑量的姜黃素后對(duì)小鼠游泳不動(dòng)時(shí)間的抑制百分率分別為12.9％，44.1％，56.9％and61.1％(1.25-10mg·kg-1)，給予氟西汀后對(duì)小鼠游泳不動(dòng)時(shí)間的抑制百分率分別為22.3％和44.5％(10-20mg·kg-1)。與對(duì)照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
如圖3所示，小鼠給藥30min后開始測定自主活動(dòng)次數(shù)，每隔30分鐘一次，連續(xù)測定120min。與對(duì)照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
如圖4所示，小鼠分為陰性對(duì)照組(花生油)，給藥組(姜黃素2.5-40mg·kg-1)和陽性對(duì)照組(安定2.5mg·kg-1)。分別在給藥后1h測定各組的體溫(T1)，10分鐘后測定第二次體溫(T2)，ΔT(＝T2-T1)。與對(duì)照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
如圖5和圖6所示，小鼠分為陰性對(duì)照組(花生油)，給藥組(姜黃素2.5-40mg·kg-1)和陽性對(duì)照組(安定2.5mg·kg-1)，分別在給藥后1h開始實(shí)驗(yàn)。與對(duì)照組相比，*表示P＜0.05。
如圖7所示，分別給予小鼠姜黃素(1.25-10mg·kg-1)，氟西汀(10-20mg·kg-1)和花生油(對(duì)照組)。1h后從小鼠尾靜脈注射5-HTP(70mg·kg-1)，給藥后觀察5-10分鐘內(nèi)小鼠甩頭的次數(shù)。與對(duì)照組相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001。
具體實(shí)施例方式
姜黃素及其衍生物用于制備成醫(yī)藥上的任何可用劑型的實(shí)施例實(shí)施例一用化學(xué)合成方法所得的姜黃素，與輔料混合后，直接填充入膠囊，每粒膠囊相當(dāng)于0.5g姜黃素。
實(shí)施例二用化學(xué)合成方法所得的姜黃素，加適量淀粉，壓成片劑，基片重0.3g。
實(shí)施例三取以上方法所得提取物，加入適量結(jié)晶型山梨醇和水溶性淀粉，壓制成舌下含片。
實(shí)施例四中藥姜黃用提取方法所得的姜黃素干膏，粉碎，加入適量蔗糖糖粉，以75％乙醇水溶液潤濕后制粒，烘干，制成顆粒劑。
實(shí)施例五實(shí)施例四中藥郁金水煮醇沉處理后，濃縮到比重1∶1(ml濃縮液∶g干藥材)，加入濃縮液重量1.5倍的蔗糖，煮沸溶解，制成口服液。
實(shí)施例六中藥姜黃用提取方法所得的姜黃素干膏，粉碎，與輔料混合后，直接填充入膠囊，每粒膠囊相當(dāng)于1.0g姜黃生藥材，或者做成長效膠囊。
實(shí)施例七用化學(xué)合成方法所得的姜黃素，與葡萄糖或生理鹽水配成溶液，做成針劑。
姜黃素及其衍生物用于制備食品、飲料或保健品的實(shí)施例實(shí)施例1在100公斤面粉中加入1-5克的姜黃素及適量營養(yǎng)素和添加劑，做成抗抑郁癥功能的面條或餅干。
實(shí)施例2在100公斤純凈水中加入1-5克的姜黃素及適量橙汁或菠蘿、芒果和添加劑，做成黃色的抗抑郁癥功能的果汁飲料。
實(shí)施例3在100公斤面粉中加入1-5克的姜黃素及5公斤雞蛋和添加劑，做成具有抗抑郁癥功能的蛋糕。
權(quán)利要求
1.姜黃素及其衍生物用于制備治療抑郁癥藥物的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的姜黃素及其衍生物，其特征在于姜黃素包括姜黃素、去甲氧基姜黃素、雙去甲氧基姜黃素；姜黃素衍生物包括取代甲氧基或雙甲氧基的基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的姜黃素及其衍生物，其特征在于姜黃素及其衍生物用化學(xué)合成方法制備得到。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的姜黃素及其衍生物，其特征在于姜黃素及其衍生物從植物提取得到。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的姜黃素及其衍生物，其特征在于姜黃素及其衍生物用于制備治療抑郁癥的藥物可以制備成醫(yī)藥上的任何可用劑型。
6.一種如權(quán)利要求1所述的姜黃素及其衍生物，其特征在于姜黃素及其衍生物用于制備抗抑郁的保健品或者飲料、食品、食品添加劑的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療抑郁癥(焦慮)的藥物，特別是將姜黃素及其衍生物作為用于治療焦慮癥的藥物的應(yīng)用，采用姜黃素及其衍生物作為用于治療抑郁癥的藥物的優(yōu)點(diǎn)是效果好，用藥量相當(dāng)?shù)?，安全。本發(fā)明的姜黃素及其衍生物也可以用于制備抗抑郁的保健品或飲料、食品、食品添加劑。
文檔編號(hào)A61K31/122GK1568944SQ200410013118
公開日2005年1月26日 申請日期2004年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月28日
發(fā)明者庫寶善, 徐英 申請人:廣西南寧邕江藥業(yè)有限公司, 庫寶善, 廣西化工生物技術(shù)研究所