專(zhuān)利名稱(chēng)：含甲基斑蝥胺活性成分的藥用新劑型及其制備方法和在制藥中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及甲基斑蝥胺的制劑，特別是涉及一種含甲基斑蝥胺活性成份的藥用新劑型及其制備方法和在制藥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
甲基斑蝥胺(Methyl cantharidinimide)是由斑蝥分離出的抗癌有效成份斑蝥素的一種衍生物。文獻(xiàn)報(bào)告，斑蝥素具有抑制癌細(xì)胞蛋白質(zhì)核酸的合成作用，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬功能；甲基斑蝥胺通過(guò)抑制HBV核酸的合成，加之巨噬細(xì)胞功能的增強(qiáng)，從而清除體內(nèi)的HBV，且甲基斑蝥胺具有攻堅(jiān)散結(jié)，活血化瘀作用，能疏通肝臟微循環(huán)，對(duì)肝細(xì)胞線(xiàn)粒體有一定的保護(hù)作用，因而對(duì)改善肝功能有一定的功效。但因甲基斑蝥胺性質(zhì)為在水中微溶，按常規(guī)方法不能制成以水為溶劑的注射液，至今為止，市場(chǎng)上僅為甲基斑蝥胺片(口服固體制劑)，限制了甲基斑蝥胺的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于克服上述缺點(diǎn)，提供具有藥用價(jià)值的甲基斑蝥胺的新劑型。
本發(fā)明的另一目的是提供該新劑型的制備方法。
本發(fā)明進(jìn)一步的目的是提供該新劑型在制備治療原發(fā)性肝癌、慢性乙型病毒性肝炎的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的可以通過(guò)以下措施來(lái)解決含甲基斑蝥胺活性成份的藥用新劑型，它是通過(guò)對(duì)甲基斑蝥胺增溶手段制得的注射劑。
所述的含甲基斑蝥胺活性成份的藥用新劑型，它的劑型可以是注射液、凍干粉針。
所述的含甲基斑蝥胺活性成份的藥用新劑型，其中增溶手段為添加使甲基斑蝥胺增加溶解度的增溶劑。
所述的含甲基斑蝥胺活性成份的藥用新劑型，其中增溶劑可以是乙醇、聚乙二醇、酸或堿。
含甲基斑蝥胺活性成份的藥用新劑型的制備方法，該方法包括以下步驟a.添加適當(dāng)輔料，將原料甲基斑蝥胺溶解于溶劑中；b.按注射劑制備方法，配料、脫炭、過(guò)濾、灌裝、封口或凍干、滅菌、包裝。
所述的制備方法，其中步驟a中所述的適當(dāng)輔料為增加甲基斑蝥胺溶解度的增溶劑。
所述的制備方法，其中增溶劑可以是乙醇、聚乙二醇、酸或堿。
含甲基斑蝥胺活性成份的藥用新劑型在制備治療原發(fā)性肝癌、慢性乙型病毒性肝炎的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明采用注射劑的形式，作用直接、迅速，與口服途徑比較，避免了肝臟首過(guò)效應(yīng)，增加藥效，降低副作用，同時(shí)解決了重癥病人不能口服的難題。
本發(fā)明的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)中所用的本發(fā)明均按實(shí)施例1制備。
1、藥理作用本發(fā)明為斑蝥素的衍生物，可抑制癌細(xì)胞DNA合成，干擾細(xì)胞分裂的M期。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明對(duì)小鼠肝癌、腹水癌有一定的抑制作用，在16～18.5mg/ml血濃度時(shí)，可延長(zhǎng)小鼠的生存時(shí)間31％-103％。本品對(duì)機(jī)體免疫功能有一定作用，靜脈注射本發(fā)明有增強(qiáng)動(dòng)物機(jī)體巨噬細(xì)胞的吞噬作用和抑制抗體生成的作用。
取正常小鼠分為2組，一組為對(duì)照組，靜脈注射等體積的生理鹽水，另一組為本發(fā)明組，靜脈注射本發(fā)明150mg/kg，每天一次，連續(xù)7天，測(cè)定吞噬百分率及吞噬指數(shù)，結(jié)果見(jiàn)表1。結(jié)果示本發(fā)明能增強(qiáng)小鼠巨噬細(xì)胞的吞噬功能。
表1本發(fā)明對(duì)正常小鼠巨噬細(xì)胞吞噬功能的影響

注*P＜0.05，**P＜0.01
2、毒理作用對(duì)小鼠按Reed & Muench法采用本發(fā)明進(jìn)行急性毒性試驗(yàn)，本發(fā)明靜脈注射的半數(shù)致死量LD50為375.2mg/kg，灌胃的半數(shù)致死量LD50為813.7mg/kg。
對(duì)大鼠亞急性毒性試驗(yàn)取大鼠40只，雌雄各半，體重60-90克，分為4組，本發(fā)明三個(gè)劑量組分別灌胃本發(fā)明100、200、300mg/kg，對(duì)照組灌胃蒸餾水10ml/只，每天一次，連續(xù)三周。給藥期間每周稱(chēng)體重一次，第21天各組處死一半動(dòng)物，進(jìn)行血象和肝、腎功能(SGPT、NPN)的測(cè)定，并取出肝、腎、心進(jìn)行組織切片檢查。結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明各劑量組對(duì)血象、肝、腎功能均無(wú)影響(見(jiàn)表2)，組織切片也未見(jiàn)異常。余下動(dòng)物繼續(xù)給藥二周，除300mg/kg組未改變劑量外，其余二組增加劑量，100mg/kg增至500mg/kg，200mg/kg增至400mg/kg，對(duì)照組灌胃的蒸餾水西黃芪膠10ml/只，二周后處死動(dòng)物，測(cè)定上述項(xiàng)目，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)血象無(wú)影響，但對(duì)肝、腎功能有一定損害(見(jiàn)表2)，組織切片示肝、心無(wú)病變，但500mg/kg組腎小管上皮細(xì)胞胞漿有明顯玻璃樣變。
表2本發(fā)明對(duì)大鼠血象及肝、腎功能的影響

注*P＞0.05，**P＜0.05，***P＜0.013、藥代動(dòng)力學(xué)本品在體內(nèi)的吸收、分布和排泄的速度較快，半衰期(t1/2)為0.72小時(shí)。3H-甲基斑蝥胺進(jìn)入人體后，迅速?gòu)V泛地分布到機(jī)體各組織，特別是肝與膽

注黃元＝黃芩甙元；黃甙＝黃芩甙；Pt＝順鉑(CDDP)；5-Fu＝5-氟脲嘧啶結(jié)論表3顯示黃芩甙元在與化療藥物順鉑(CDDP)對(duì)HCT116進(jìn)行聯(lián)合用藥時(shí)，當(dāng)順鉑與黃芩甙元的摩爾濃度比在1∶2.5，1∶5和1∶10時(shí)呈現(xiàn)出協(xié)同作用效果。黃芩甙元在和5-氟脲嘧啶(5-Fu)聯(lián)合用藥時(shí)，當(dāng)5-Fu與黃芩甙元的摩爾濃度比在2∶1，1∶1和1∶2也呈現(xiàn)出協(xié)同作用效果。
黃芩甙在與化療藥物順鉑(CDDP)聯(lián)合用藥時(shí)，當(dāng)順鉑與黃芩甙的摩爾濃度比在1∶5和1∶10時(shí)呈現(xiàn)出協(xié)同作用效果。黃芩甙在和5-氟脲嘧啶(5-Fu)聯(lián)合用藥時(shí)，當(dāng)5-Fu與黃芩甙的摩爾濃度比在1∶1和1∶2也呈現(xiàn)出協(xié)同作用效果。
DDP、5-FU單獨(dú)使用時(shí)的IC50濃度，聯(lián)合黃芩甙元或黃芩甙用藥后的CDDP、5-FU各IC50濃度通過(guò)相同軟件計(jì)算出。結(jié)果見(jiàn)表4表4

<p>統(tǒng)計(jì)結(jié)果表4兩組患者乙型肝炎病毒標(biāo)志物(HBVM)陰轉(zhuǎn)率的比較

表5兩組患者HBVM陰轉(zhuǎn)時(shí)間比較

表6兩組患者肝功能恢復(fù)正常時(shí)間比較

結(jié)論本發(fā)明甲基斑蝥胺注射液較甲基斑蝥胺片療效有明顯提高，且HBVM陰轉(zhuǎn)時(shí)間較早。
本發(fā)明的使用劑量可根據(jù)患者的年齡、體重、所治療的疾病的類(lèi)型和嚴(yán)重程度等變化，其日劑量可以是10mg～500mg，優(yōu)選50～400mg/日，可以一次或多次使用。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施例可以使本專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例12ml∶20mg甲基斑蝥胺注射液制備。
處方甲基斑蝥胺 20.0g
95％乙醇 100ml亞硫酸鈉 2g活性炭 1g注射用水加至 2000ml制成 1000支(2ml∶20mg)將處方量甲基斑蝥胺加入約1500ml注射用水中，加入乙醇與亞硫酸鈉，攪拌溶解，加水至全量，加熱至80℃，加活性炭，攪拌吸附15分鐘，脫炭，0.22μm膜過(guò)濾，灌封，100℃，30分鐘滅菌即得。
實(shí)施例2100ml∶20mg甲基斑蝥胺氯化鈉注射液制備。
處方甲基斑蝥胺20.0g95％乙醇 200ml亞硫酸鈉 4g氯化鈉900g注射用水加至 100000ml制成 1000瓶(100ml∶20mg)將處方量甲基斑蝥胺加入約80L注射用水中，加入乙醇、亞硫酸鈉、氯化鈉，攪拌使溶解，加水至全量，加熱至80℃，加活性炭適量，攪拌吸附15分鐘，脫炭，0.22μm膜過(guò)濾，灌封，121℃，20分鐘滅菌即得。
實(shí)施例320mg甲基斑蝥胺凍干粉針制備。
處方甲基斑蝥胺 20.0g鹽酸 適量亞硫酸鈉 2g山梨醇 70g注射用水加至 1500ml制成 1000支將處方量甲基斑蝥胺加入約1200ml注射有水中，加入鹽酸、亞硫酸鈉及山梨醇，攪拌使溶解，加水至全量，加熱至80℃，加活性炭適量，攪拌吸附15分鐘，脫炭，0.22μm膜過(guò)濾，灌裝(1.5ml/瓶)，凍干，軋蓋，包裝即得。
權(quán)利要求
1.含甲基斑蝥胺活性成份的藥用新劑型，其特征在于它是通過(guò)對(duì)甲基斑蝥胺增溶手段制得的注射劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含甲基斑蝥胺活性成份的藥用新劑型，其特征在于它的劑型可以是注射液、凍干粉針。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含甲基斑蝥胺活性成份的藥用新劑型，其特征在于增溶手段為添加增加甲基斑蝥胺溶解度的增溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含甲基斑蝥胺活性成份的藥用新劑型，其特征在于增溶劑可以是乙醇、聚乙二醇、酸或堿。
5.含甲基斑蝥胺活性成份的藥用新劑型的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟a.添加適當(dāng)輔料，將原料甲基斑蝥胺溶解于溶劑中；b.按注射劑制備方法，配料、脫炭、過(guò)濾、灌裝、封口或凍干、滅菌、包裝。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其中步驟a中所述的適當(dāng)輔料為增加甲基斑蝥胺溶解度的增溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于增溶劑可以是乙醇、聚乙二醇、酸或堿。
8.含甲基斑蝥胺活性有效成份的藥用新劑型在制備治療原發(fā)性肝癌、慢性乙型病毒性肝炎的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種含甲基斑蝥胺活性成分的藥用新劑型及其制備方法和在制藥中的應(yīng)用。所述的含甲基斑蝥胺活性成分的藥用新劑型為注射劑，它通過(guò)添加適當(dāng)輔料，將原料甲基斑蝥胺溶解于溶劑中，按注射劑制備方法，脫炭、過(guò)濾、灌裝、封口或凍干、滅菌、包裝制備而成。本發(fā)明采用注射劑的形式，作用直接、迅速，與口服途徑比較，避免了肝臟首過(guò)效應(yīng)，增加藥效，降低副作用，并能有效治療原發(fā)性肝癌及慢性乙型病毒性肝炎。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1679543SQ20041001455
公開(kāi)日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2004年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月5日
發(fā)明者蔣維平 申請(qǐng)人:常州方圓制藥有限公司