專利名稱：含巴羅沙星的凍干制劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，公開了含巴羅沙星的凍干制劑及其醫(yī)藥用途。
背景技術(shù)：
巴洛沙星化學(xué)名為1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-(3甲氨基-1-哌啶基)-4-氧代-3-喹啉羧酸二水合物，為喹諾酮類抗菌藥物，結(jié)構(gòu)式如下 巴洛沙星首次記載于JP 122722/88。它是由日本Chugai和Novaritis公司開發(fā)的，于1994年完成III期臨床研究，1996年5月轉(zhuǎn)讓給韓國Choongwae Pharma公司繼續(xù)進行擴大的臨床研究，其片劑于2002年3月7日首次在韓國批準(zhǔn)上市，商品名為Q-roxin。
巴洛沙星是非常有效的抗感染藥物，對革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌和厭氧菌具有廣譜抗菌活性，特別是對革蘭氏陽性菌的活性優(yōu)于目前上市的氧氟沙星和環(huán)丙沙星。此外，該藥對支原體、衣原體也是同類藥物中活性最強的。
由于巴羅沙星在水中溶解度小，僅為1∶3000，即飽和溶液的濃度僅為0.03％(W/V)。因此除了口服片劑目前沒有其他劑型上市，也未見報道，這在一定程度上限制了它的使用。對于眾多危重細菌感染患者，或因不能口服，或因病情危重，需要注射途徑給藥。
技術(shù)內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供巴羅沙星的適合于注射途徑給藥的制劑，即巴羅沙星的凍干制劑。
發(fā)明人經(jīng)過多次、反復(fù)的試驗，發(fā)現(xiàn)巴羅沙星在酸存在下，可以大幅度提高其在水中的溶解度，這使巴羅沙星制備成注射劑成為可能。助溶較好的酸是鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、甲磺酸、枸椽酸、富馬酸、門冬氨酸等，用這些酸作助溶劑試驗，上述酸的用量，與巴洛沙星以摩爾數(shù)之比大于1，結(jié)果，巴洛沙星在水中的溶解度增加至1∶150～1∶5，即飽和溶液的濃度達0.7％～20％(W/V)。這極大地有利于注射制劑的制備，考慮到貯存穩(wěn)定性，本發(fā)明將巴羅沙星的溶液制劑進行凍干制備成凍干制劑。
本發(fā)明的具體方案是巴羅沙星的凍干制劑，其含有巴羅沙星和酸助溶劑，所述酸助溶劑是鹽酸、硫酸、乳酸、甲磺酸、枸櫞酸、富馬酸、門冬氨酸或它們的混合體系。
優(yōu)選的酸助溶劑是乳酸。
凍干制劑凍干前溶液中巴羅沙星的含量優(yōu)選2.0～8.0％(w/v)。
凍干前溶液中酸的濃度優(yōu)選0.4～4.0％(w/v)，更優(yōu)選0.8～3.0％(w/v)。
凍干制劑可進一步含有賦形劑，可以是藥學(xué)中常用的賦形劑。優(yōu)選的賦形劑是甘露醇或葡萄糖。
賦形劑的含量優(yōu)選0.5～10.0％(w/v)，更優(yōu)選的含量是2.0～5.0％(w/v)。所述含量指的是賦形劑在凍干前溶液中的含量。
如果需要，巴洛沙星水溶液中可加入一種或多種補充成份，例如用于調(diào)節(jié)pH的相應(yīng)酸或氫氧化鈉。
本發(fā)明的制備方法可用常用的凍干制劑的制備方法，在注射用水中加入酸，再加入巴羅沙星，充分溶解后，除菌過濾，灌裝于西林瓶中，冷凍干燥即得。制備得到的凍干制劑穩(wěn)定性好，水溶性好、溶解速度快。
臨床使用時，用數(shù)毫升注射用水將巴洛沙星凍干粉劑溶解，加到0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液中靜脈滴注。
制劑中巴羅沙星的含量可根據(jù)需要而定，可以制成每瓶中含100mg或200mg的巴羅沙星，或根據(jù)需要超過這個范圍。
本發(fā)明的制劑質(zhì)量穩(wěn)定，經(jīng)4500LX光照10天、60℃保溫10天，外觀色澤及分解產(chǎn)物均優(yōu)于液體制劑。
在將溶媒加入本發(fā)明的凍干制劑后，凍干物迅速溶解，溶解完全，溶液澄明度好。
巴羅沙星凍干制劑可用于治療人或動物細菌性感染，毒副作用低。
巴洛沙星凍干粉劑靜脈給藥的動物體內(nèi)抗菌活性測定結(jié)果對金黃色葡萄球菌MRSA、金黃色葡萄球菌敏感株、肺炎鏈球菌和溶血鏈球菌引起的小鼠全身性感染，其ED50分別為3.9202、1.2164、4.8760和4.0041mg/Kg，明顯優(yōu)于對照品氧氟沙星注射液；對大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、不動桿菌和福氏痢疾桿菌引起的小鼠全身性感染，其ED50分別為2.2729、4.3346、3.8482和2.1214mg/Kg，與對照品氧氟沙星注射液相當(dāng)或稍遜。結(jié)果表明，巴洛沙星凍干粉劑靜脈注射給藥對G+菌的體內(nèi)抗菌活性明顯優(yōu)于氧氟沙星注射液。
小鼠耳腫脹試驗表明，巴洛沙星凍干粉劑靜脈注射劑量達80mg/Kg時，未見光毒性作用產(chǎn)生。
本發(fā)明的巴洛沙星凍干粉劑安全，毒副作用小，對豚鼠無全身致敏反應(yīng)；體外無溶血致凝集作用；家兔耳靜脈注射對血管及周圍組織無刺激作用，符合藥品安全要求。
以上試驗表明，巴洛沙星凍干制劑作為藥物安全、有效。
具體實施例方式
實施例1注射用水250ml，加入藥用乳酸9ml，再加入巴洛沙星20g，加熱使溶。用1→10乳酸調(diào)pH至3.5，加注射用水至300ml。在無菌條件下過濾除菌，濾液裝入10ml玻璃瓶中，每瓶3ml，經(jīng)冷凍干燥工藝制成凍干粉劑。每瓶含巴洛沙星0.2g。小瓶中的凍干粉劑作為本發(fā)明的試驗樣品貯存。
溶解性能試驗室溫條件下(15～25℃)，1小瓶中的凍干粉劑中加入1ml注射用水，輕微振搖5秒鐘，粉劑即可溶解成澄清溶液。巴洛沙星的濃度從凍干前的6.7％(W/V)增加至20.0％(W/V)；溶解速度也大大加快，方便臨床使用。
穩(wěn)定性試驗將凍干粉劑與凍干前溶液(3ml/瓶)進行對比試驗，貯存條件(A)于4500Lx光照10天；(B)于60℃保溫10天；(C)于室溫條件下避光3個月?？疾熘笜?biāo)；(1)樣品色澤。測試方法溶液樣品用注射用水稀釋至含巴洛沙星1％(W/V)的溶液，凍干粉劑樣品用注射用水溶解成含巴洛沙星1％(W/V)的溶液，用分光光度計在450nm處測定吸收值。(2)降解產(chǎn)物。降解產(chǎn)物的量用高效液相色譜(HPLC)-歸一化法測定，十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，枸椽酸溶液(1000ml水+10.5g枸椽酸+5ml三乙胺)-乙腈(76∶24)為流動相，檢測波長233nm。結(jié)果如表1、表2所示。結(jié)果表明，凍干粉劑的穩(wěn)定性明顯好于溶液劑。
表1 不同貯存條件對樣品色澤的影響(A值)貯存條件樣品名貯存前4500Lx，10天60℃，10天室溫避光，3月凍干粉劑 0.11 0.130.12 0.11凍干前溶液0.12 0.280.16 0.14
表2 不同貯存條件對降解產(chǎn)物的影響(HPLC-歸一化法，％)貯存條件樣品名貯存前4500Lx，10天60℃，10天室溫避光，3月凍干粉劑 0.34 0.380.36 0.35凍干前溶液0.35 0.900.51 0.38實施例2注射用水850ml，加入1N鹽酸50ml，再加入20g巴洛沙星和50g甘露醇，使溶。用0.1N鹽酸調(diào)節(jié)pH至3.5，加注射用水至1000ml，除菌，過濾，濾液裝入20ml玻璃瓶中，每瓶5ml，經(jīng)冷凍干燥工藝制成凍干粉針。每瓶含巴洛沙星0.1g。
權(quán)利要求
1.巴羅沙星的凍干制劑，其特征是主要含巴羅沙星和酸助溶劑，所述酸助溶劑是鹽酸、硫酸、乳酸、甲磺酸、枸櫞酸、富馬酸、門冬氨酸或它們的混合體系。
2.權(quán)利要求1的凍干制劑，其特征是其中的酸助溶劑是乳酸。
3.權(quán)利要求1或2的凍干制劑，其特征是凍干前溶液中巴羅沙星的含量是2.0～8.0％(w/v)。
4.權(quán)利要求1或2的凍干制劑，其特征是凍干前溶液中酸的濃度是0.4～4.0％(w/v)。
5.權(quán)利要求4的凍干制劑，其特征是凍干前溶液中酸的濃度是0.8～3.0％(w/v)。
6.權(quán)利要求1的凍干制劑，其特征是進一步含有賦形劑。
7.權(quán)利要求6的凍干制劑，其特征是賦形劑是甘露醇或葡萄糖。
8.權(quán)利要求7的凍干制劑，其特征是凍干前溶液中賦形劑的含量是0.5～10.0％(w/v)。
9.權(quán)利要求8的凍干制劑，其特征是凍干前溶液中賦形劑的含量是2.0～5.0％(w/v)。
10.權(quán)利要求1至9中任一項的凍干制劑用于制備治療人或動物細菌性感染的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，公開了含巴羅沙星的凍干制劑及其用途，其特征是凍干制劑含巴羅沙星和酸。由于巴羅沙星微溶于水，因此加入本發(fā)明的酸助溶后，溶解度增大，制成的凍干制劑質(zhì)量穩(wěn)定，加入溶媒后溶解迅速，溶液澄明度好。巴羅沙星凍干制劑用于治療人或動物的細菌感染。
文檔編號A61K9/19GK1562016SQ200410014639
公開日2005年1月12日 申請日期2004年4月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月13日
發(fā)明者吳葆金, 周卓和 申請人:周卓和