專利名稱：抗乙肝病毒藥物阿德福韋酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于制備抗乙肝病毒藥物阿德福韋酯的合成工藝。
背景技術(shù)：
乙型病毒性肝炎是嚴(yán)重威脅我國人民健康的重大疾病。我國乙肝病毒攜帶者約占總?cè)丝诘氖种?，有臨床癥狀者高達(dá)3000萬。目前臨床有效抗乙肝病毒藥物主要為干擾素和那米呋啶。但是，干擾素治療的有效率只有30-50％，而且常伴隨流感樣癥狀及白細(xì)胞減少等毒副作用；那米呋啶具有確切的抗乙肝病毒作用，但是目前尚未實(shí)現(xiàn)國產(chǎn)化，費(fèi)用昂貴，而且那米呋啶治療易產(chǎn)生耐藥性，連續(xù)用藥2年后，耐藥性的發(fā)生率高達(dá)40-50％。由此可引發(fā)肝炎的急性發(fā)作等嚴(yán)重后果。
阿德福韋酯[化學(xué)名9-[雙[(異戊酰氧基)甲氧基]氧膦基]-甲氧基]乙基]腺嘌呤，I]是核苷酸類的抗乙肝病毒藥物。它是腺核苷單磷酸的無環(huán)類似物阿德福韋[(9-(2-磷?；籽趸一?-腺嘌呤，PMEA，II]的前體藥物，在體內(nèi)解離為阿德福韋；阿德福韋轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞后，在細(xì)胞激酶的作用下，通過二次磷酸化轉(zhuǎn)化為活性代謝物二磷酸阿德福韋。后者作為病毒DNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑而起到抗病毒作用。二磷酸阿德福韋 能夠替代天然底物脫氧腺核苷三磷酸嵌入DNA鏈，由于它沒有3’-羥基，引起DNA合成的過早中止，造成DNA鏈的中斷。進(jìn)入體內(nèi)，在細(xì)胞酶的作用下轉(zhuǎn)化為活性代謝物二磷酸阿德福韋。后者作為DNA聚合酶和逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑抑制病毒復(fù)制。
臨床研究結(jié)果表明，阿德福韋酯能夠快速而有效地降低乙肝患者的血清HBV DNA水平，改善肝臟組織學(xué)，降低轉(zhuǎn)氨酶；長期用藥不產(chǎn)生抗藥性，而且對那米呋啶耐藥株有效；對轉(zhuǎn)氨酶升高和肝功正常的乙肝患者具有相同的療效；對e-抗原陰性和陽性患者同樣有效；與那米呋啶合用有協(xié)同作用。因此，阿德福韋酯顯示了巨大的應(yīng)用前景。
由于阿德福韋酯治療的療程較長，同時我國是乙肝大國，為滿足臨床用藥需要必須具備適合工業(yè)生產(chǎn)的阿德福韋酯的合成工藝。
文獻(xiàn)報道的合成方法均是以腺嘌呤為原料，經(jīng)不同的合成路線制得9-(二烷氧基磷?；籽趸一?-腺嘌呤，經(jīng)水解得到關(guān)鍵中間體PMEA，再與新戊酰氯甲酯縮合，制備目標(biāo)化合物 9-(二烷氧基磷?；籽趸一?-腺嘌呤的合成路線主要有三條第一條合成路線(Holy A，et al.Synthesis of N-(phosphonylmethoxyethyl)derivatives of heterocyclic bases.Collect Czech Chem Commun 1989；52190.)以腺嘌呤為原料與二乙氧基-膦?；籽趸?乙基氯縮合制得9-(二乙氧基磷?；籽趸一?-腺嘌呤 美國專利(US Patent 6451340)公開的第二條合成路線(2)為腺嘌呤與二乙基對甲苯磺酰氧基乙氧基甲基磷酸酯縮合制得9-(二乙氧基磷酰基甲氧基乙基)-腺嘌呤 第三條合成路線(Yu RH，et al.Process optimization in the synthesis of 9-[2-(diethyl-phosphonomethoxy)ethyl]adenineReplacement of sodium hydride withsodium tert-butoxide as the base for oxygen alkylation.Org Process Res Dev 1999；353.)為腺嘌呤與碳酸乙二醇內(nèi)酯反應(yīng)，生成碳酸乙二醇內(nèi)酯9-(2’-羥基乙基)腺嘌呤，再與二乙基對甲苯磺酰氧基甲基磷酸酯縮合制得 這些工藝存在兩個缺點(diǎn)1.側(cè)鏈與腺嘌呤的縮合生成9-位取代物的同時，易形成7-異構(gòu)體，兩者性質(zhì)相似，必須通過硅膠柱層析才能分離純化，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；2.由9-(二烷氧基磷?；籽趸一?-腺嘌呤水解制備關(guān)鍵中間體PMEA，需使用水解試劑三甲基溴硅烷，同時反應(yīng)在乙腈中進(jìn)行，二者均為有毒危險品，易帶來較嚴(yán)重的環(huán)保問題。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種工藝易行、環(huán)保、收率較高的一種抗乙肝病毒藥物阿德福韋酯的合成方法。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的一種抗乙肝病毒藥物阿德福韋酯的合成方法，包括下述步驟(1)乙醇與多聚甲醛反應(yīng)制得氯乙基氯甲醚；(2)三氟乙醇與三氯化磷反應(yīng)制得氯乙基氯甲醚；(3)氯乙基氯甲醚與氯乙基氯甲醚縮合制得2-[雙(三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基氯；(4)2-[雙(三氟乙基)-膦?；籽趸鵠乙基氯與腺嘌呤縮合制得9-[(雙(三氟乙氧基)-膦?；籽趸一?-腺嘌呤；(5)產(chǎn)物9-[(雙(三氟乙氧基)-膦?；籽趸一?-腺嘌呤在含鹽酸、水及水溶性有機(jī)介質(zhì)中加熱水解制得9-(2-磷?；籽趸一?-腺嘌呤(PMEA)；(6)PMEA與新戊酰氯甲酯縮合，制備得到目標(biāo)化合物9-[雙[(異戊酰氧基)甲氧基]氧膦基]-甲氧基]乙基]腺嘌呤。
本發(fā)明的方法中步驟(4)的縮合反應(yīng)在二甲基甲酰胺、二甲亞砜中進(jìn)行，加入催化量的冠醚。
本發(fā)明的方法中步驟(5)的鹽酸、水及水溶性有機(jī)介質(zhì)比例為1∶2-10∶4-20，最佳比例為1∶4-6∶8-12；水解溫度為60-100℃；所說的水溶性有機(jī)介質(zhì)包括甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二甲亞砜。
本發(fā)明中阿德福韋酯的具體合成路線如下 本發(fā)明通過對關(guān)鍵中間體PMEA的制備方法進(jìn)行了改革，先制備9-[(雙(三氟乙氧基)-膦酰基甲氧基乙基)-腺嘌呤，在鹽酸、水及水溶性有機(jī)溶劑溶液中經(jīng)簡單的酸處理即可得到PMEA，革除了水解試劑三甲基溴硅烷和溶劑乙腈，既減少了污染，又降低了成本；側(cè)鏈試劑與腺嘌呤縮合時，加入催化量的冠醚，既能提高產(chǎn)率，又能減少7-異構(gòu)體的生成，產(chǎn)物不經(jīng)硅膠柱層析分離就能用于下步反應(yīng)。


圖1是本發(fā)明的工藝流程圖。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合附圖和實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步地描述，但本發(fā)明的范圍并不限于下述實(shí)施例。
本發(fā)明的工藝流程簡述如下1、制備氯乙基氯甲醚，2、制備氯乙基氯甲醚，3、制備2-[雙(三氟乙基)-膦?；籽趸鵠乙基氯，4、制備9-[(雙(三氟乙氧基)-膦?；籽趸一?-腺嘌呤，5、制備PMEA，6、制備9-[雙[(異戊酰氧基)甲氧基]氧膦基]-甲氧基]乙基]腺嘌呤。
實(shí)施例(一)氯乙基氯甲醚(III)的制備在1500ml三口瓶中，加入846g(705ml，10.5mol)2-氯乙醇及316g(10.9mol)粉碎的多聚甲醛，攪拌下通入干燥的氯化氫氣體，持續(xù)24小時。停止攪拌后反應(yīng)液分為兩層；分出下層，以氯化鈣干燥。過濾后，將濾液減壓分餾，收集沸程為80-84℃/28-30mmHg的餾分，得氯乙基氯甲醚(III)743g，收率54.9％。
(二)三-(2，2，2-三氟乙基)亞磷酸酯(IV)的制備在46克三氟乙醇中，加入21克三氯化磷，在80-90℃攪拌反應(yīng)4小時。分級蒸餾，得三-(2，2，2-三氟乙基)亞磷酸酯(IV)41克，130-131℃/74-78mmHg。
(三)2-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]-乙基氯(V)的制備將18克氯乙基氯甲醚(III)與40克三-(2，2，2-三氟乙基)亞磷酸酯(IV)混合，于160℃攪拌反應(yīng)5小時。減壓蒸去溶劑后，分餾得到二(2，2，2-三氟乙基)-膦?；一?V)，沸點(diǎn)125-128℃/3mmHg。
(四)9-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦酰基甲氧基]乙基-嘌呤(VI)的制備在1000ml三口瓶中，將54g(0.4mol)腺嘌呤懸浮于560ml二甲基甲酰胺中，加入0.5克18-冠-6，攪拌下加入55.4g(0.4mol)無水碳酸鉀，于100℃油浴中加熱。攪拌下滴加113.6g(0.44mol)9-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦?；籽趸鵠乙基-嘌呤(V)；加完后繼續(xù)攪拌反應(yīng)4小時，HPLC檢測反應(yīng)完全，7-異構(gòu)體含量小于1％。待反應(yīng)液冷卻后，濾去固體，將濾液減壓蒸干，殘留物用乙腈重結(jié)晶兩次，得9-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦?；籽趸鵠乙基-嘌呤(VI)的白色固體94.6g，熔點(diǎn)133-135℃，產(chǎn)率66.46％。
(五)9-(2-磷?；籽趸一?-腺嘌呤(II)的制備在氮?dú)庀?，?-[雙(2，2，2-三氟乙基)-膦?；籽趸鵠乙基-嘌呤(VI)94.6 g(0.26mol)懸浮于1000ml 70％乙醇中，加入30ml濃鹽酸，攪拌回流6小時，硅膠薄層檢測原料消失(展開劑氯仿∶甲醇＝8.5∶1.5，原料IV的Rf＝0.6，產(chǎn)物V的Rf＝0)。減壓蒸去乙醇，于殘留物中加入500ml水，立即產(chǎn)生白色沉淀，加入600ml丙酮，室溫攪拌14小時。過濾，將濾餅以150ml丙酮洗2次，用150ml無水乙醚洗1次，得9-(2-磷?；籽趸一?-腺嘌呤(II)的類白色固體66.4g，產(chǎn)率91.8％，熔點(diǎn)285℃(分解)。
(六)阿德福韋酯(I)的制備在氮?dú)庀?，向反?yīng)器中依次加入600ml干燥的乙腈，66.4g(0.24mol)9-(2-磷酰基甲氧基乙基)-腺嘌呤(II)，138.2g(0.49mol)N’-二環(huán)己基-4-嗎啉脒及182g(1.21mol)新戊酰氯甲酯，于室溫攪拌24小時。硅膠薄層檢測反應(yīng)基本完全(展開劑二氯甲烷∶甲醇＝95∶5，Rf＝0.32)。將反應(yīng)混合物用700ml乙酸乙酯稀釋，冷卻至25℃，攪拌30分鐘。濾去固體，用250ml乙酸乙酯洗。合并洗濾液，用水洗(100ml/次，2次)。將有機(jī)層于35℃減壓濃縮至250ml，過濾，用50ml乙酸乙酯洗。于35℃減壓蒸去溶劑，得油狀物；以硅膠柱層析分離，用含5％乙醇的二氯甲烷洗脫，得目標(biāo)化合物阿德福韋酯(I)白色固體53.6g，熔點(diǎn)94-97℃，產(chǎn)率44％。
權(quán)利要求
1.一種抗乙肝病毒藥物阿德福韋酯的合成方法，其特征在于包括下述步驟(1)乙醇與多聚甲醛反應(yīng)制得氯乙基氯甲醚；(2)三氟乙醇與三氯化磷反應(yīng)制得氯乙基氯甲醚；(3)氯乙基氯甲醚與氯乙基氯甲醚縮合制得2-[雙(三氟乙基)-膦?；籽趸鵠乙基氯；(4)2-[雙(三氟乙基)-膦?；籽趸鵠乙基氯與腺嘌呤縮合制得9-[(雙(三氟乙氧基)-膦酰基甲氧基乙基)-腺嘌呤；(5)產(chǎn)物9-[(雙(三氟乙氧基)-膦酰基甲氧基乙基)-腺嘌呤在含鹽酸、水及水溶性有機(jī)介質(zhì)中加熱水解制得PMEA；(6)PMEA與新戊酰氯甲酯縮合，制備得到目標(biāo)化合物9-[雙[(異戊酰氧基)甲氧基]氧膦基]-甲氧基]乙基]腺嘌呤。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(4)的縮合反應(yīng)在二甲基甲酰胺、二甲亞砜中進(jìn)行，加入催化量的冠醚。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于步驟(5)中鹽酸、水及水溶性有機(jī)介質(zhì)比例為1∶2-10∶4-20，水解溫度為60-100℃。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征在于所說的水溶性有機(jī)介質(zhì)包括甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基甲酰胺、二甲亞砜。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種抗乙肝病毒藥物阿德福韋酯的合成方法，其特征在于包括下述步驟(1)制備氯乙基氯甲醚；(2)制備氯乙基氯甲醚；(3)制備2－[雙(三氟乙基)－膦酰基甲氧基]乙基氯；(4)制備9－[(雙(三氟乙氧基)－膦?；籽趸一?－腺嘌呤；(5)制備PMEA；(6)制備9－[雙[(異戊酰氧基)甲氧基]氧膦基]－甲氧基]乙基]腺嘌呤；本發(fā)明具有工藝易行、環(huán)保、收率較高的特點(diǎn)。
文檔編號A61P31/12GK1560059SQ20041001556
公開日2005年1月5日 申請日期2004年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月5日
發(fā)明者胡小俠, 陳鐵釬 申請人:胡小俠