專利名稱：治療慢性和遷延性肝炎的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及天然藥物組合物，特別是涉及一種用于治療慢性或遷延性肝炎的天然藥物組合物，以及生產(chǎn)所說的藥物組合物的方法。
背景技術(shù)：
肝炎通常是指由肝炎病毒感染引起的主要影響肝組織和消化系統(tǒng)的傳染性疾病。根據(jù)病原體病毒類型的不同，肝炎也分為多種不同的類型，其中流行較廣和發(fā)病率較高的是甲型、乙型和丙型肝炎。在中國是世界上的人口大國，同時也是肝炎特別是乙型肝炎發(fā)病率最多的國家之一。1992年的調(diào)查結(jié)果顯示，中國有6億人曾感染過乙型肝炎病毒，其中有1.2億人成為攜帶乙型肝炎病毒攜帶者。丙型肝炎在一般人群中感染率為3.1％。1988年上海市甲型肝炎爆發(fā)流行34萬人患病。1986～1988年間新疆南部曾發(fā)生戊型肝炎暴發(fā)流行，發(fā)病人數(shù)超過12萬。
雖然急性肝炎可以徹底治愈，但如果肝炎病毒感染的急性期得不到良好的治療，病人不僅可能成為病毒攜帶者，而且有可能轉(zhuǎn)化的慢性或遷延性肝炎。由于正常肝組織的大量破壞和纖維或結(jié)締組織的大量增生，以及病毒的長期潛伏、繁殖以及突變，部分病人有可能發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。因此，必須對慢性或遷延性肝炎進(jìn)行積極治療。為了治療慢性或遷延性肝炎，除了注意休息、加強(qiáng)營養(yǎng)和適當(dāng)?shù)纳眢w鍛煉外，配合某些中草藥和化學(xué)藥物治療也是必要的。
近年來，中國國內(nèi)開發(fā)了許多宣稱可治療慢性肝炎的天然藥物組合物，但這些藥物組合物不僅組成成分繁多，而且大多缺少證實(shí)其有效性的實(shí)驗證據(jù)。因此，不僅在很大程度上增加了這些天然藥物組合物的生產(chǎn)成本，甚至也影響了它們的普遍適用性和臨床可靠性。
發(fā)明的目的本發(fā)明的一個目的是提供一種用于治療慢性或遷延性肝炎的藥物組合物，特征在于該藥物組合物是由作為基本活性成分的五味子、靈芝、丹參、豬膽和綠豆，以及一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑組成的。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案，所說的藥物組合物制劑中各基本活性成分在總藥物組合物中所占的重量百分比分別為五味子50-60％、靈芝15-25％、丹參10-20％、豬膽0.5-1.5％和綠豆5-10％。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種生產(chǎn)如上限定的藥物組合物的方法，該方法包括分別在70-80％乙醇中加熱回流預(yù)粉碎的五味子并浸泡預(yù)粉碎的靈芝，之后將五味子和靈芝的殘留物與預(yù)定量的丹參混合并加水煎煮適當(dāng)時間，過濾煎煮液并濃縮至一定濃度后與上述醇提并回收乙醇后的提取液合并，減壓至適當(dāng)濃度后再向其中分別加入預(yù)定量粉碎的綠豆和豬膽并干燥所得到的混合物。
發(fā)明的具體內(nèi)容本發(fā)明涉及天然藥物組合物，特別是涉及一種用于治療慢性或遷延性肝炎的天然藥物組合物，以及生產(chǎn)所說的藥物組合物的方法。本發(fā)明的藥物組合物能夠恢復(fù)慢性肝損傷造成的肝功能、抑制受損肝組織的纖維化，并促進(jìn)肝細(xì)胞的再生和修復(fù)。因此，可有效地治療慢性或遷延性肝炎。
本發(fā)明的藥物組合物基本上是有作為活性成分的五味子、靈芝、丹參、豬膽和綠豆，以及一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑組成的。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施方案，所說的藥物組合物制劑中各基本活性成分在總藥物組合物中所占的重量百分比分別為五味子50-60％、靈芝15-25％、丹參10-20％、豬膽0.5-1.5％和綠豆5-10％。
作為本發(fā)明藥物組合物的基本活性成分，其中五味子為木蘭科植物五味子的果實(shí)，其具有興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)、促進(jìn)糖元異生和刺激機(jī)體防御系統(tǒng)等作用。丹參為多年生草本唇科植物丹參的根，主要含有呋喃并菲醌類色素丹參酮或異丹參酮等化學(xué)成分。丹參具有降血脂、擴(kuò)張冠狀血管、鎮(zhèn)靜和抗菌等藥理作用。研究證實(shí)，丹參能夠改善門靜脈循環(huán)，增加肝細(xì)胞營養(yǎng)并抑制肝纖維結(jié)締組織增生，因此可有效地治療遷延性和慢性肝炎。靈芝為多孔菌科植物紫芝或赤芝的全株，具有抗微生物、保護(hù)肝臟和改善心血管功能等藥理作用。豬膽是豬科動物豬的干燥膽囊和其內(nèi)容物。豬膽中膽汁的主要成分包括膽汁酸、膽色素、粘蛋白、脂類和無機(jī)鹽等。已知豬膽具有鎮(zhèn)咳平喘、抑菌消炎、以及鎮(zhèn)靜抗痙等藥理作用。雖然00107729號中國專利申請公開的治療急慢性肝炎的藥物組合物中含有豬膽(膏)，但尚未見關(guān)于豬膽具有治療肝損傷作用的報道。綠豆是豆科植物綠豆的種子，主要具有消渴解毒作用。
從中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論上看，病毒性肝炎屬于“協(xié)痛”范疇。協(xié)痛久治不愈必然導(dǎo)致肝腎陰虛，肝氣不足。血虛不能養(yǎng)肝，致使絡(luò)脈失常而引發(fā)協(xié)痛。本發(fā)明的藥物組合物中，作為君藥的五味子具有“益氣、補(bǔ)不足、養(yǎng)五臟、明目、壯筋骨、強(qiáng)陰”等多種功能。其酸斂生津、保護(hù)肝陰之功能可用于防止因過度肝亢而傷陰。五味子可化陰斂陰，一斂一滋，陰日長而陽亢日消，歸于陰陽協(xié)調(diào)?！瓣幧陉枴?，滋補(bǔ)陰精必配溫陽之品，故組合物中輔以靈芝為臣。靈芝補(bǔ)虛，為滋補(bǔ)強(qiáng)壯、扶正培本藥物。臣藥可助君藥，使陽能生陰以收速效。丹參、豬膽汁為佐藥。其中丹參能活血，有利于肝病恢復(fù)。豬膽(汁)粉則具有清熱解毒，清利肝經(jīng)郁熱之功效。綠豆作為使藥，其味甘性寒，具有清熱解毒之功效。本發(fā)明的藥物組合物中，諸藥共奏養(yǎng)陰生津、舒肝解郁、清熱解毒之功能，故而可用于慢性病毒性肝炎、遷延性肝炎的治療。
可按照下述方法制備本發(fā)明的藥物組合物。具體地說，首先將預(yù)定量的五味子、靈芝、丹參、豬膽和綠豆等原料按常規(guī)方法制成粒度為約80目的粉末。然后在70-80％乙醇中將預(yù)粉碎的五味子加熱回流3次每次約2-3小時。過濾后合并濾液，并在減壓下回收乙醇。同時將預(yù)先粉碎的靈芝在70-80％乙醇中溫浸(40-60℃)24-72小時。過濾后減壓回收乙醇。然后將如上提取后的五味子和靈芝的殘留物(藥渣)與預(yù)定量的丹參粉末混合，加水煎煮3次(每次1-3小時)后。過濾收集濾液，并濃縮至相對密度為1-1.5的膏狀物。將其與上述提取液混合后，進(jìn)一步濃縮并與預(yù)定量的綠豆粉混合。減壓干燥后，加入預(yù)定量的豬膽粉并充分混合均勻，即得到所需的藥物混合物。
可按照制藥工業(yè)中已知的方法(參見Remington’s PharmaceuticalScience.15th ed.，Mack Publishing Company，1980)，將如上述顆粒狀材料制成各種適于口服給藥的藥物組合物制劑。
例如，可將本發(fā)明的藥物組合物配制成適于口服給藥的散劑、片劑、顆粒劑、丸劑、懸浮劑、膠囊劑等。本發(fā)明中，特別優(yōu)選的制劑劑型是片劑和膠囊劑。
為了制備適于口服給藥的片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑，可以使用蔗糖、乳糖、半乳糖等糖，或甘露醇、山梨醇等六碳多羥基醇，以及玉米淀粉、明膠、脂質(zhì)、微晶纖維素等作為載體或賦形劑。必要時，也可在這些口服制劑中加入崩解劑、潤滑劑、緩沖鹽、著色劑、甜味劑、香料、分散劑及表面活性劑。例如，也可以以淀粉及羧甲基淀粉為主要輔料造粒，或使用硬脂酸鎂為助流劑進(jìn)行壓片，或使用5％胃溶丙烯酸樹脂和2％羥丙基甲基纖維素等為主要輔料，制備胃速溶薄膜包衣片劑。
根據(jù)使用目的的不同，本發(fā)明的藥物組合物除含有上述基本活性成分外，還可含有一種或多種與這些基本成分有相同或相似生物學(xué)活性，并有輔助或協(xié)同作用的天然或合成的其他藥物成份或其混合物。
根據(jù)本發(fā)明，所說的其他天然藥物成分包括但不僅限于選自麥冬、絞股藍(lán)、黃芪、川楝、桃仁、甘草、板蘭根、茵陳、當(dāng)歸、香附、川芎、黃芪、桑椹，以及冬蟲夏草和齊墩果等的中草藥。
為了證實(shí)本發(fā)明藥物組合物的藥理活性，本發(fā)明中使用慢性肝損傷活體動物(大鼠)實(shí)驗?zāi)Ｐ?，反?fù)進(jìn)行了藥效學(xué)實(shí)驗。實(shí)驗結(jié)果顯示，與空白(陰性)對照組相比，本發(fā)明的藥物組合物可有效地改善慢性肝損傷模型動物的肝功能，并且可減輕動物肝組織纖維化的程度。
動物(雄性Wistar大鼠)實(shí)驗結(jié)果還顯示，較長期(一個月以上)服用本發(fā)明的藥物組合物，動物體重、進(jìn)食量、外周血血象(紅細(xì)胞、分類白細(xì)胞血小板計數(shù)和血紅蛋白含量等)、血液生化參數(shù)(血清轉(zhuǎn)氨酶、血糖、尿素氮、總蛋白質(zhì)、白蛋白、總膽紅素、肌酐、總膽固醇等)動物內(nèi)臟(心、肝、脾、肺、胸腺、腎上腺、腦、睪丸、前列腺等)系數(shù)等均未見任何可檢測的異常改變。
另外，我們在中國中醫(yī)研究院對150例臨床確診為遷延性或慢性肝炎的病人所作的臨床試用結(jié)果顯示，使用本發(fā)明的藥物組合物可明顯地改善病人的肝淤脾虛癥候群，降低血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平并減輕肝組織損傷導(dǎo)致的其他相關(guān)癥狀。與對照藥物(有效率74.3％)相比，本發(fā)明的藥物組合物(有效率83.9％)顯示有更好的治療效果。
實(shí)施例以下實(shí)施例旨在進(jìn)一步舉例說明，而不是限制本發(fā)明。在不違背本發(fā)明的精神和原則前提下，對發(fā)明個別技術(shù)步驟進(jìn)行的任何改動和改變都將落入本發(fā)明待批權(quán)利要求范圍內(nèi)。
實(shí)施例1本發(fā)明的藥物組合物對實(shí)驗大鼠膽汁分泌量的影響隨機(jī)選擇平均體重約250克的健康雄性Wistar大鼠30只，隨機(jī)分為五組(每組6只)并于實(shí)驗前禁食16小時。禁食后，用20％烏拉坦靜脈注射麻醉動物，剖開腹腔用聚氯乙烯塑料細(xì)管進(jìn)行總膽管插管導(dǎo)出并收集膽汁。30分鐘后，經(jīng)十二指腸灌入本發(fā)明的藥物組合物或陽性對照藥物“肝復(fù)膠囊”。灌藥后，于30、60、90、120分鐘各時間點(diǎn)紀(jì)錄膽汁的收集量，并計算各時間點(diǎn)膽汁增加的百分?jǐn)?shù)。小鼠膽汁分泌實(shí)驗的結(jié)果如下列表1所示。
表1本發(fā)明的藥物組合物對實(shí)驗大鼠膽汁分泌量的影響組別 劑量 動物數(shù)膽汁分泌增加值(％) (平均值±SD)(mg/kg) 30分鐘 60分鐘 90分鐘 120分鐘空白對照組 - 10 -8.7±4.1-12.4±7.1 -5.5±13.9 -1.1±15.7陽性對照組 100 5 45.9±9.4**35.6±15.8***41.1±13.7***14.9±17.7實(shí)驗組 2 5 21.1±18.1***14.9±29.3 21.0±37.6 13.8±28.94 5 39.8±26.7***14.1±15.9**23.6±18.7*26.7±21.5*8 5 51.5±20.1***37.2±27.8***54.1±28.9***48.1±24.1**與模型對照組比較P＜0.05.*P＜0.01，***P＜0.001。
由以上表1所示的結(jié)果可以看出，本發(fā)明的藥物組合物能夠以劑量依賴方式有效地促進(jìn)被試動物的膽汁分泌。
實(shí)施例2本發(fā)明的藥物組合物對慢性肝損傷模型小鼠肝功能的保護(hù)作用選擇平均體重19-22克的健康雄性昆明種小鼠60只，隨機(jī)分為五組空白對照組(模型組)、陰性對照組(等體積生理鹽水)和不同給藥劑量的三個實(shí)驗組。每組10只動物。給陽性對照組動物投用對照藥物肝復(fù)膠囊(100mg/kg體重)；實(shí)驗組動物分別投用小(2mg/kg)和大劑量(8mg/kg)本發(fā)明的藥物組合物。每天給藥一次，連續(xù)三天。末次給藥后，除空白對照組外，其余各組動物均腹腔內(nèi)注射0.1％四氯化碳的橄欖油溶液(0.2mg/kg體重)。16小時后，采集動物靜脈血并使用丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶(ALT/GPT)試劑盒(北京北化精細(xì)化學(xué)品有限公司)檢測血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平。結(jié)果如下列表2所示。
表2本發(fā)明的藥物組合物對實(shí)驗大鼠膽汁分泌量的影響組別劑量 動物數(shù) 血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平(μg/ml)(g/kg)空白對照組 - 10 31.7±6.4陰性對照組 - 10 58.3±5.9陽性對照組 10010 36.9±3.1*實(shí)驗組 2 10 34.7±3.5**8 10 44.7±6.2***與空白(陰性)對照組比較P＜0.01，*P＜0.05，***P＞0.05。
由表2所示的結(jié)果可以看出，在使用較大劑量時，本發(fā)明的藥物組合物可顯著地抑制慢性肝損傷動物地血清轉(zhuǎn)氨酶水平。
實(shí)施例3本發(fā)明的藥物組合物對小鼠免疫功能的影響(1)小鼠免疫器官重量實(shí)驗隨機(jī)選擇平均體重約18-20克的健康雄性Balb/C小鼠60只，隨機(jī)分為四組正常對照組、陽性藥物雷公藤(0.06mg/)對照組、小(10g/kg)和大(20g/kg)劑量本發(fā)明藥物組合物實(shí)驗組，每組15只動物。各組動物分別給予自來水(正常對照)和相應(yīng)的藥物溶液(0.4ml/20g體重)。每天一次，連續(xù)10天。末次給藥后24小時稱體重，然后處死動物，分離胸腺和脾臟并分別計算胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)(器官重/體重，mg/g)。實(shí)驗后，處死并解剖動物，分離動物的肝臟組織并進(jìn)行常規(guī)組織學(xué)檢查。結(jié)果如下列表3所示。
(2)小鼠抗體生成實(shí)驗隨機(jī)選擇平均體重約18-20克的健康雄性Balb/C小鼠60只，隨機(jī)分為四組正常對照組、陽性藥物雷公藤(0.06g/kg)對照組、小(10g/kg)和大(20g/kg)劑量本發(fā)明藥物組合物實(shí)驗組，每組15只動物。給藥第七天，每只動物腹腔內(nèi)注射羊紅細(xì)胞0.2ml以使動物致敏.致敏后第5天，放血處死動物，摘取脾臟并在1640培養(yǎng)液重制成脾細(xì)胞懸液。試管內(nèi)加入脾細(xì)胞懸液1ml、0.2％羊紅細(xì)胞，和1∶10補(bǔ)體各0.5ml?；靹蚝?7℃水浴1小時，3000轉(zhuǎn)/分離心5分鐘后，取上清液用水適當(dāng)稀釋并檢測405nm波長，進(jìn)行比色并通過溶紅細(xì)胞后的光密度(OD)值判定脾細(xì)胞的抗體生成水平。結(jié)果如下列表4所示。
表3本發(fā)明的藥物組合物對小鼠免疫組別 劑量(g/kg) 胸腺指數(shù)(X±SD)脾臟指數(shù)(X±SD)陰性對照組 - 1.85±0.1 1.85±0.1陽性對照組 0.062.89±0.64**5.86±0.41**實(shí)驗組 10 1.91±0.41 5.31±0.6920 1.85±0.1 4.64±0.59與空白(陰性)對照組比較P＜0.05.*P＜0.01，***P＜0.001。
表4本發(fā)明的藥物組合物對致敏小鼠體內(nèi)抗體生成組別 動物數(shù)劑量(g/kg) 溶血OD值(X±SD)陰性對照組15- 0.938±0.11陽性對照組150.06 1.911±0.41***實(shí)驗組1510 1.027±0.25*1520 0.979±0.25與空白(陰性)對照組比較P＜0.05.*P＜0.01，***P＜0.001。
由表3和表4所示的結(jié)果可以看出，特別是在使用較大劑量的情況下，本發(fā)明的藥物組合物可明顯地減低正常小鼠的免疫器官胸腺和脾臟的重量，并且可以在一定程度上提高被致敏小鼠體內(nèi)抗體生成細(xì)胞的抗體生成能力。這些結(jié)果表明本發(fā)明的藥物組合物具有某些免疫活化因子的相似作用。另外，對實(shí)驗小鼠的組織學(xué)檢查結(jié)果顯示，灌服本發(fā)明的藥物組合物后，可見動物肝小葉內(nèi)的纖維化程度略輕于對照組動物(組織切片檢查結(jié)果未示出)。
權(quán)利要求
1.一種用于治療慢性或遷延性肝炎的藥物組合物，特征在于該藥物組合物是由作為基本活性成分的五味子、靈芝、丹參、豬膽和綠豆，以及一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑組成的。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，、特征在于該藥物組合物中各基本活性成分在總藥物組合物中所占的重量百分比分別為五味子50-60％、靈芝15-25％、丹參10-20％、豬膽0.5-1.5％和綠豆5-10％。
3.一種生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1的的藥物組合物的方法，該方法包括分別在70-80％乙醇中加熱回流預(yù)粉碎的五味子并浸泡預(yù)粉碎的靈芝，之后將五味子和靈芝的殘留物與預(yù)定量的丹參混合并加水煎煮適當(dāng)時間，過濾煎煮液并濃縮至一定濃度后與上述醇提并回收乙醇后的提取液合并，減壓至適當(dāng)濃度后再向其中分別加入預(yù)定量粉碎的綠豆和豬膽并干燥所得到的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及天然藥物組合物，特別是涉及一種用于治療慢性或遷延性肝炎的天然藥物組合物以及生產(chǎn)所說的藥物組合物的方法。特征在于該藥物組合物是由作為基本活性成分的五味子、靈芝、丹參、豬膽和綠豆，以及一種或多種醫(yī)藥上可接受的載體或賦形劑組成的。本發(fā)明的藥物組合物能夠恢復(fù)慢性肝損傷造成的肝功能、抑制受損肝組織的纖維化，并促進(jìn)肝細(xì)胞的再生和修復(fù)。
文檔編號A61P1/16GK1557462SQ200410015818
公開日2004年12月29日 申請日期2004年1月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月14日
發(fā)明者鞠洪福 申請人:上海方大藥業(yè)股份有限公司, 鞠洪福