專利名稱：一種治療糖尿病的藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體涉及一種治療糖尿病的藥物組合物，即其制備方法和用途。
背景技術：
糖尿病是一種復合病因的綜合病癥，是由于體內(nèi)胰島素缺乏或拮抗胰島素的激素增加，或胰島素在靶細胞內(nèi)不能發(fā)揮正常生理作用而引起的葡萄糖、蛋白質(zhì)及脂質(zhì)代謝紊亂的一種綜合病癥。其特征為血循環(huán)中葡萄糖濃度異常升高及尿糖、血糖過高時出現(xiàn)典型的“三多一少”癥狀，即多次、多尿、多食及體重減輕，且伴有疲乏無力。嚴重者可發(fā)生酮癥酸中毒、高滲性糖尿病昏迷，且易合并多種感染。隨著病程的延長，其代謝紊亂可導致眼、腎、神經(jīng)、血管及心臟等組織器官的慢性病變。若得不到及時、恰當?shù)闹委?，則發(fā)生心臟病變、腦血管病變、腎功能衰竭、雙目失明、下肢壞死等情況.成為致殘、致死的主要原因。
糖尿病的治療是綜合治療，目前治療糖尿病的方法主要包括，有關糖尿病的宣傳教育；飲食治療；運動療法；藥物治療(包括口服降糖藥、膠島素、中藥)和血糖監(jiān)測等。
藥物治療方面，目前降糖藥多系化學合成藥，不下30余種，可分為五大類，即磺胺類、雙胍類、葡萄糖苷酶抑制劑、列奈和胰島素增敏劑。
中藥一般使用六味地黃丸或杞菊地黃丸。輕癥的糖尿病人，單獨應用湯劑可使血糖在一定范圍內(nèi)下降。
在世界糖尿病研究史上，中國傳統(tǒng)醫(yī)學最早詳細記載了糖尿病的癥狀及并發(fā)癥；最早提出營養(yǎng)豐美及肥胖與糖尿病的發(fā)病有密切關系；在治療方面不僅最早提出糖尿病的飲食療法及體育療法，而且在醫(yī)療實踐中逐步形成了獨具中國特色、內(nèi)容極為豐富的藥物療法、針灸療法、氣功療法、推拿療法、心理療法等。
中醫(yī)歷代醫(yī)籍中，有大量治療消渴病的中藥，如澤瀉、知母、西洋參、葛根、地黃、花粉等。近年來經(jīng)過動物實驗及臨床證實了許多中草藥確實對糖尿病患者有降低血糖的作用，并對其降血糖的有效成分及作用機理進行了研究。
傳統(tǒng)的中醫(yī)治療糖尿病是根據(jù)臨床癥狀進行三消論治。但在糖耐量減低期及糖尿病發(fā)病的早期卻沒有很好的治療辦法。
經(jīng)過長期實踐，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)由天花粉、北柴胡和半夏等組成的藥物組合物不僅對糖尿病患者具有很好的治療作用，而且還具有疏肝、柔肝、降氣、行氣的功效，對于糖尿病早期表現(xiàn)，如糖耐量減低有著很好的逆轉(zhuǎn)作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的主要目的在于提供一種治療糖尿病的中藥組合物。
本發(fā)明的另一目的在于提供該藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明藥物組合物的處方的組成按重量配比如下天花粉5～40份、柴胡10～30份、枳實3～15份、生大黃1～6份、半夏1～12份、黃芩3～15份、黃連1～12份、白芍3～15份、烏梅5～20份。
優(yōu)選為天花粉9份、柴胡12份、枳實9份、生大黃3份、半夏6份、黃芩9份、黃連6份、白芍9份、烏梅9份。
更好地，本發(fā)明在上述藥物基礎上還可以加入山楂。這是因為山楂酸甘化陰，既可以防辛散太過傷陰，又可苦酸制甜。配伍開郁清熱具有很好的療效。藥物各組分用量為天花粉10～30份、柴胡10～30份、枳實3～15份、生大黃1～6份、半夏1～12份、黃芩3～15份、黃連1～12份、白芍3～15份、烏梅5～20份、山楂3～15份。
優(yōu)選為天花粉30份、柴胡12份、枳實9份、生大黃3份、半夏6份、黃芩9份、黃連6份、白芍9份、烏梅15份、山楂9份。
為了獲得最佳的治療效果，本發(fā)明在上述藥物基礎上還可以加入苦瓜、人參和黃精。人參作為消渴藥在祖國醫(yī)藥典籍中早有記載，研究證明人參多糖是其主要的活性成份。黃精，其成分具有抗脂肪肝、降血糖、降壓、降血脂、防止動脈硬化的作用。黃精多糖對正常小鼠血糖水平無明顯影響，但可顯著降低腎上腺素模型小鼠血糖水平，同時降低腎上腺素模型小鼠肝臟中環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的含量。而苦瓜，則對正常及糖尿病大鼠肝臟藥物代謝酶活性和表達的作用，表明了苦瓜汁對正常和糖尿病大鼠肝臟的肝臟細胞色素(CYP)異構酶產(chǎn)生多種影響。藥物各組分用量為天花粉10～30份、柴胡10～30份、枳實3～15份、生大黃1～6份、半夏1～12份、黃芩3～15份、黃連1～12份、白芍3～15份、烏梅5～20份、山楂3～15份、黃精3～15份、人參3～15份和苦瓜3～15份。
優(yōu)選為天花粉30份、柴胡12份、枳實9份、生大黃3份、半夏6份、黃芩9份、黃連6份、白芍9份、烏梅15份、山楂9份、黃精9份、人參9份和苦瓜9份。
本發(fā)明藥物可以采用中藥制劑的常規(guī)方法制備成任何常規(guī)的制劑。例如將上述原料藥研成散劑沖服，或制成片劑或膠囊口服，或者制成注射劑等。但是這些不能用于限制本發(fā)明的保護范圍。
優(yōu)選地，本發(fā)明藥物活性組分的制備方法如下1.取上述重量配比的天花粉10～30份、柴胡10～30份、枳實3～15份、生大黃1～6份、半夏1～12份、黃芩3～15份、黃連1～12份、白芍3～15份、烏梅5～20份；2.加入4倍量的乙醇，回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，減壓回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎過80目篩，得藥物提取物；3.加入輔料制成任意種藥劑學上可以接受的劑型。
如果與山楂、黃精、人參或苦瓜進行組合，則在步驟1的原料藥中加入即可，其余方法不變。步驟2中乙醇的含量為70～90％，最佳為80％；回流提取溫度為50～80℃，最佳為60℃；回收乙醇的溫度為60-80℃，最佳為70℃；真空干燥溫度為70-90℃，最佳為80℃。步驟3中本發(fā)明的活性組分可以加入制備不同劑型時所需的各種常規(guī)輔料，如崩解劑、潤滑劑、粘合劑等以常規(guī)的方法制備成任何一種常用的口服或注射制劑。
具體實施例方式
以下通過試驗例來進一步闡述本發(fā)明所述藥物的有益效果，這些試驗例包括了本發(fā)明藥物(以下簡稱“中藥TL”)的藥效學實驗和臨床治療觀察試驗。
試驗例1本發(fā)明藥物組合物治療2型糖尿病患者臨床觀察材料和方法1.病歷選擇標準1.1糖尿病診斷標準參照1998年ADA關于糖尿病診斷的標準，經(jīng)確診為2型糖尿病的本院門診及住院患者。
1.2中醫(yī)診斷及辨證標準
參照中國中醫(yī)藥學會糖尿病專業(yè)委員會學會制定的消渴病分期辨證標準，具有肝郁胃熱癥狀者，即除“三多一少”癥狀外，具備下面①-④中兩項、⑤-⑥中一項即可①胸脅或胃脘脹滿②口干苦；⑨煩躁易怒；④便秘；⑤舌紅苔黃；⑥脈弦滑數(shù)。
1.3病歷排除標準①年齡在18歲以下和60歲以上或有嚴重心、肝、腎功能不全者。
②空腹胰島素＜5μu/ml，一月內(nèi)血糖波動超過30mg/dl。
⑨采用胰島素治療。
④有酮癥酸中毒、高滲昏迷、感染等糖尿病急性并發(fā)癥者。
1.4病歷選擇標準凡符合以上三點要求的肥胖型2型糖尿病患者，體重指數(shù)(BMI)女＞23，男＞25，且不在排除病歷范圍之內(nèi)。
2.藥物中藥TL由中日友好醫(yī)院藥學部提供。
3.分組方法采用隨機區(qū)組分配法、設計隨機分配卡，依患者的治療先后順序隨機將60例門診和部分病房病人分成A組(中藥TL)、B組(二甲雙胍)。
4.治療方法保持糖尿病患者原來治療方案不變，按不同勞動強度、體型規(guī)定飲食，并要求患者長期堅持運動計劃，在此基礎上2周后給予中藥TL24g/次，3次/日，對照組給予二甲雙胍250mg/次，3次/日，皆飯后口服，治療4周，每例患者均于用藥前及用藥4周后檢測以下指標。
5.觀察指標5.1一般情況體重指數(shù)BMI(kg/m2)、腰臀比(WHR)。
5.2主要臨床癥狀按無癥狀，偶爾出現(xiàn)、輕，經(jīng)常存在、中等程度，持續(xù)存在、嚴重四個級別分別評0、1、2、3分，進行以下癥狀積分胸脅或腹腔脹滿、口干苦、煩怒、便秘、口渴、易饑、乏力。
5.3血糖、胰島素測定空腹和餐后血糖(葡萄糖氧化法)、胰島素(放免法)。
5.4降糖療效標準
表16

表2 兩組體重指數(shù)及腰臀圍比較

3兩組癥狀積分比較表3顯示治療后，中藥TL及二甲雙胍均可使臨床癥狀減輕，TL組對胸脅脹滿、口苦改善作用優(yōu)于二甲雙胍組，二甲雙胍對易饑癥狀的改善作用優(yōu)于TL組(α＝0.05)。對口渴、乏力、煩怒、便秘癥狀的改善作用兩組間無統(tǒng)計學差異。
表3 兩組癥狀積分比較


4.血糖比較表4顯示中藥Tl組與二甲雙胍組治療后空腹血糖及餐后2小時血糖明顯下降表4 兩組血糖比較

治療前后比較*p＜0.05 **p＜0.015.治療前后胰島素比較表5表示二甲雙胍組及TL組空腹及餐后2小時胰島素皆無明顯統(tǒng)計學差異表5 兩組胰島素比較


6.胰島素敏感指數(shù)表6顯示中藥TL組及二甲雙胍組均可以顯著提高胰島素敏感指數(shù)，但兩組間比較無明顯統(tǒng)計學意義。
表6 兩組胰島素敏感指數(shù)比較

注治療前后*p＜0.057.兩組治療前后血脂比較表7-8顯示中藥TL及二甲雙胍能明顯降低甘油三脂水平(P＜0.05)，中藥TL能提高高密度脂蛋白水平(P＜0.05)，但二甲雙胍治療前后高密度脂蛋白無明顯統(tǒng)計學意義。兩組對低密度脂蛋白、載脂蛋白A、載脂蛋白B均無明顯的影響作用。
表7 兩組血脂比較

表8 兩組血脂比較


討論從生理學角度看，胰島素是唯一的降低血糖的激素，另一個重要因素便是靶組織的胰島素敏感性。本實驗結(jié)果表明，中藥TL能夠降低2型糖尿病患者空腹及餐后2h血糖，但不增加胰島素分泌，因此，它的降糖作用不是通過胰島素的增加來實現(xiàn)的，其降糖機理可能主要在于改善機體組織的胰島素敏感性。同時，本研究結(jié)果表明中藥TL能明顯升高血清高密度脂蛋白濃度，降低甘油三脂水平，揭示其改善胰島素抵抗的機理可能與其能改善2型糖尿病患者的脂質(zhì)代謝紊亂密切相關。
本研究主要是觀察中藥TL對消渴病肝郁胃熱證的治療作用。在觀察時，我們選用了肝郁胃熱證特征性的七個癥狀作為癥候觀察對象，即胸脅脹滿、口干苦、煩怒、便秘、口渴、易饑、乏力。結(jié)果顯示，中藥TL對這些癥狀有明顯的改善作用，與二甲雙胍組比較治療后癥狀積分下降更加明顯，說明中藥TL對消渴病肝郁胃熱證患者的改善癥狀作用優(yōu)于二甲雙胍。
實施例2本發(fā)明藥物膠囊的制備取天花粉5g、柴胡10g、枳實3g、生大黃1g、半夏1g、黃芩3g、黃連1g、白芍3g、烏梅5g；加入4倍量80％的乙醇，65℃回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，70℃減壓回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎過80目篩，得藥物提取物；加入乳糖制成膠囊。
實施例3本發(fā)明藥物膠囊的制備取天花粉5g、柴胡10g、枳實3g、生大黃1g、半夏1g、黃芩3g、黃連1g、白芍3g、烏梅5g；山楂3g加入4倍量70％的乙醇，80℃回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，70℃減壓回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎過80目篩，得藥物提取物；
加入乳糖制成膠囊。
實施例4本發(fā)明藥物膠囊的制備取天花粉40g、柴胡30g、枳實15g、生大黃6g、半夏12g、黃芩15g、黃連12g、白芍15g、烏梅20g；加入4倍量75％的乙醇，55℃回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，66℃減壓回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎過80目篩，得藥物提取物；加入乳糖制成膠囊。
實施例5本發(fā)明藥物膠囊的制備取天花粉10g、柴胡10g、枳實3g、生大黃1g、半夏1g、黃芩3g、黃連1g、白芍3g、烏梅5g；山楂15g加入4倍量88％的乙醇，61℃回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，77℃減壓回收乙醇，85℃真空干燥，粉碎過80目篩，得藥物提取物；加入乳糖制成膠囊。
實施例6本發(fā)明藥物膠囊的制備取天花粉8g、柴胡11g、枳實8g、生大黃2g、半夏5g、黃芩8g、黃連1g、白芍8g、烏梅8g；加入4倍量80％的乙醇，65℃回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，70℃減壓回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎過80目篩，得藥物提取物；加入乳糖制成膠囊。
實施例7本發(fā)明藥物片劑的制備取天花粉12g、柴胡15g、枳實11g、生大黃4g、半夏8g、黃芩11g、黃連8g、白芍11g、烏梅11g；加入4倍量89％的乙醇，51℃回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，75℃減壓回收乙醇，82℃真空干燥，粉碎過80目篩，得藥物提取物；加入淀粉制成膠囊。
實施例8本發(fā)明藥物片劑的制備取天花粉12g、柴胡15g、枳實11g、生大黃4g、半夏8g、黃芩11g、黃連8g、白芍11g、烏梅11g；山楂11g；加入4倍量77％的乙醇，63℃回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，66℃減壓回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎過80目篩，得藥物提取物；加入糊精制成片劑。
實施例9本發(fā)明藥物膠囊的制備取天花粉8g、柴胡11g、枳實8g、生大黃2g、半夏5g、黃芩8g、黃連1g、白芍8g、烏梅8g；山楂8g加入4倍量80％的乙醇，65℃回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，70℃減壓回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎過80目篩，得藥物提取物；加入乳糖制成膠囊。
實施例10本發(fā)明藥物膠囊的制備取天花粉5g、柴胡10g、枳實3g、生大黃1g、半夏1g、黃芩3g、黃連1g、白芍3g、烏梅5g、山楂3g、黃精3g、人參3g、苦瓜3g；加入4倍量80％的乙醇，65℃回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，70℃減壓回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎過80目篩，得藥物提取物；加入乳糖制成膠囊。
實施例11本發(fā)明藥物膠囊的制備取天花粉10g、柴胡10g、枳實3g、生大黃1g、半夏1g、黃芩3g、黃連1g、白芍3g、烏梅5g；山楂15g、黃精15g、人參15g、苦瓜15g；加入4倍量88％的乙醇，61℃回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，77℃減壓回收乙醇，85℃真空干燥，粉碎過80目篩，得藥物提取物；加入乳糖制成膠囊。
實施例12本發(fā)明藥物片劑的制備取天花粉12g、柴胡15g、枳實11g、生大黃4g、半夏8g、黃芩11g、黃連8g、白芍11g、烏梅11g；山楂11g、黃精11g、人參11g、苦瓜11g；加入4倍量77％的乙醇，63℃回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，66℃減壓回收乙醇，80℃真空干燥，粉碎過80目篩，得藥物提取物；加入糊精制成片劑。
權利要求
1.一種治療糖尿病的藥物組合物，其特征在于主要由下列重量份的原料藥物制成天花粉5～40份、柴胡10～30份、枳實3～15份、生大黃1～6份、半夏1～12份、黃芩3～15份、黃連1～12份、白芍3～15份、烏梅5～20份。
2.權利要求1所述的組合物，其中各原料藥物的用量為天花粉9份、柴胡12份、枳實9份、生大黃3份、半夏6份、黃芩9份、黃連6份、白芍9份、烏梅9份。
3.權利要求1所述的組合物，其中原料還有山楂。
4.權利要求3所述的組合物，其中各原料藥的重量比為天花粉10～30份、柴胡10～30份、枳實3～15份、生大黃1～6份、半夏1～12份、黃芩3～15份、黃連1～12份、白芍3～15份、烏梅5～20份、山楂3～15份。
5.權利要求4所述的組合物，其中各原料藥的重量比為天花粉30份、柴胡12份、枳實9份、生大黃3份、半夏6份、黃芩9份、黃連6份、白芍9份、烏梅15份、山楂9份。
6.權利要求3所述的組合物，其中原料還有黃精、人參和苦瓜。
7.權利要求6所述的組合物，其中各原料藥的重量比為天花粉10～30份、柴胡10～30份、枳實3～15份、生大黃1～6份、半夏1～12份、黃芩3～15份、黃連1～12份、白芍3～15份、烏梅5～20份、山楂3～15份、黃精3～15份、人參3～15份、苦瓜3～15份。
8.權利要求6所述的組合物，其中各原料藥的重量比為天花粉30份、柴胡12份、枳實9份、生大黃3份、半夏6份、黃芩9份、黃連6份、白芍9份、烏梅15份、山楂9份、黃精9份、人參9份、苦瓜9份。
9.權利要求1或6所述的組合物，其中各原料藥的重量比為天花粉9份、柴胡12份、枳實9份、生大黃3份、半夏6份、黃芩9份、黃連6份、白芍9份、烏梅9份、黃精9份、人參9份、苦瓜9份。
10.權利要求1-9所述任一組合物的制備方法，由以下步驟組成1.按比例取上述權利要求1-9任一所述的原藥材；2.加入4倍量70～90％的乙醇，50～80℃回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，60-80℃減壓回收乙醇，70-90℃真空干燥，粉碎過80目篩，得藥物提取物；3.加入輔料制成任意種藥劑學上可以接受的劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病的藥物組合物，該組合物是由天花粉、柴胡、枳實、生大黃等組成。它具有很好的預防和治療糖尿病的作用。本發(fā)明提供了制備方法。
文檔編號A61P3/00GK1726929SQ200410020220
公開日2006年2月1日 申請日期2004年7月30日 優(yōu)先權日2004年7月30日
發(fā)明者仝小林, 周水平, 劉紅星, 范立君, 李旭 申請人:天津天士力制藥股份有限公司