專利名稱：一種防治骨質(zhì)疏松癥的納米中藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物制藥領(lǐng)域中的一種防治骨質(zhì)疏松癥的納米中藥。
背景技術(shù)：
骨質(zhì)疏松癥是老年人常見、多發(fā)病，需防治骨質(zhì)疏松癥的人群，在1億人以上，并有逐年增加的趨勢(shì)。隨著老齡化人口增多，骨質(zhì)疏松癥的患病率及其并發(fā)癥的發(fā)生率也不斷增高；骨質(zhì)疏松所致骨折及其并發(fā)癥已經(jīng)成為老年人生活質(zhì)量下降和死亡的重要疾病。已知原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥病因與內(nèi)分泌因素、鈣平衡失調(diào)密切相關(guān)。國外最近研究涉及受體(雌激素受體、PTH受體、CT受體等)、基因(VDR等位基因、雌激素受體基因等)、以及影響骨形成和骨吸收的有關(guān)因子、微量元素變化等。目前，治療骨質(zhì)疏松癥的補(bǔ)鈣劑盛行，如巨能鈣、鈣中鈣等，但鈣制劑治療存在的關(guān)鍵問題是鈣的離子化問題，與鈣的吸收、人體利用度及在骨骼沉積等密切相關(guān)。納米技術(shù)是80年代初形成的高新科學(xué)技術(shù)，納米技術(shù)在生物醫(yī)學(xué)工程中的應(yīng)用越來越廣泛。納米級(jí)生物活性高分子粒子具有很好的吸附性、導(dǎo)向性、滲透性、固定性，如納米乳酸鈣經(jīng)口服98％的有效成分被人體吸收，而現(xiàn)有的鈣制劑只能為人體吸收30％。中藥納米鈣尚未見諸報(bào)道。利用納米中藥鈣的高吸附性、導(dǎo)向性、固定性，與補(bǔ)腎中藥結(jié)合，根據(jù)“腎主骨”的中醫(yī)理論，益腎填精、補(bǔ)鈣壯骨，必將成為防治骨質(zhì)疏松癥行之有效的途徑。因此，研制一種防治骨質(zhì)疏松癥的納米中藥，解決目前治療骨質(zhì)疏松癥的藥物吸收和生物利用度較差等問題，一直是國內(nèi)外急待解決的新課題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的它的產(chǎn)品配方是，牡蠣5-10％、活性鹿茸5-10％、熟地15-20％、葛根15-20％、杜仲15-20％人參15-20％、龜板15-20％；制備工藝是，將牡蠣洗凈，經(jīng)鱷式破碎機(jī)粗破碎，振動(dòng)篩篩分，拋去雜質(zhì)，經(jīng)超低溫液氮深冷凍，并用高頻機(jī)振或高能球磨機(jī)球磨，使其粒徑達(dá)到200nm以下，制成納米牡蠣鈣；活性鹿茸即無菌采取新鮮鹿茸，立即液氮冷凍，-70℃保存，制藥時(shí)切削成薄片，經(jīng)冷凍干燥后粉碎；取人參粉碎成細(xì)粉；杜仲用70％乙醇回流提取2次，合并2次提取液，濾過，回收乙醇，濃縮為清膏；龜板加水煎煮2小時(shí)，濾過，藥渣加入杜仲藥渣、熟地、葛根，加水煎煮2次，合并水煎液，濾過，濾液與龜板濾液合并，減壓蒸發(fā)、濃縮為清膏，與杜仲清膏混合，拌入人參、活性鹿茸細(xì)粉，減壓干燥，再將固體粗粉，進(jìn)入超音速氣流磨，使微粉平均粒徑達(dá)到1000 nm左右；最后，將納米牡蠣鈣與中藥微粉用高速攪拌機(jī)完全混合，加入糊精適量，用乙醇制成顆粒，干燥而成。本發(fā)明的要點(diǎn)在于它的產(chǎn)品配方及制作工藝。其工藝配制原理是，根據(jù)“腎藏精主骨”、“氣能生精”的中醫(yī)理論，利用納米中藥鈣的高吸附性、導(dǎo)向性、固定性，與益氣補(bǔ)腎中藥的合理配伍，改變了傳統(tǒng)藥物不足之處，增強(qiáng)了藥物的吸收和生物利用度，促進(jìn)鈣和微量元素在骨組織中的沉積；同時(shí)使用納米中藥，增加藥物的靶向性，益腎補(bǔ)鈣壯骨，更利于藥物發(fā)揮作用。本發(fā)明專利提供一種納米中藥復(fù)方，采取益氣生精、強(qiáng)腎填髓、補(bǔ)鈣壯骨治法，選用含有多種鈣成分的海洋生物牡蠣，應(yīng)用納米技術(shù)研制成為納米中藥鈣，將補(bǔ)腎中藥微粉與其合成，以提高療效，必將成為防治骨質(zhì)疏松癥行之有效的途徑。通過開發(fā)利用海洋生物資源，具有很好的經(jīng)濟(jì)效益和應(yīng)用前景；同時(shí)，促進(jìn)老年人健康生存、延年益壽，具有廣泛的社會(huì)效益。方中君藥以活性鹿茸補(bǔ)腎填髓，強(qiáng)筋壯骨，《本草綱目》論述其功效“生精補(bǔ)髓，養(yǎng)血益陽，強(qiáng)筋健骨”，故為方之首領(lǐng)。人參、熟地、杜仲為臣藥，人參為補(bǔ)氣之要藥，俾其益氣生精，補(bǔ)五臟六腑，五臟盛則“精自生而形自盛”；熟地為補(bǔ)腎之要藥，滋腎水，補(bǔ)血?dú)?，填精髓；杜仲味甘微辛，“甘溫能補(bǔ)，微辛能潤”，以補(bǔ)肝腎而壯筋骨，治腰膝乏力酸痛。葛根、龜板為佐藥，葛根鼓舞胃氣上行，又可緩項(xiàng)背拘急疼痛，現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)證明，葛根中異黃酮類物質(zhì)可有效治療骨質(zhì)疏松；龜板益腎健骨，善治腎虛“腰腳酸痛”，因其滋陰潛陽，而防鹿茸、杜仲等補(bǔ)陽之偏。牡蠣為使藥，入足少陰腎經(jīng)，其化學(xué)成分含碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣，并含銅、鐵、鋅、錳、鍶、鉻等微量元素，益腎補(bǔ)鈣，制成納米中藥，加強(qiáng)其導(dǎo)向性、高吸附性、固定性。諸藥合用，共奏益氣生精、強(qiáng)腎填髓、補(bǔ)鈣壯骨之效。另外，對(duì)鹿茸傳統(tǒng)的炮制方法是熱加工，但大部分不耐熱的活性成分可能因此被破壞。我們對(duì)活性鹿茸即凍干技術(shù)加工的鹿茸活性成分進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)其確實(shí)具有良好的防治骨質(zhì)疏松癥的效果。使用方法是，口服，每次15克，每日2次，3個(gè)月為1個(gè)療程。一種防治骨質(zhì)疏松癥的納米中藥與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有構(gòu)思科學(xué)新穎、獨(dú)創(chuàng)制備工藝、藥材來源廣泛、創(chuàng)立益氣生精、強(qiáng)腎填髓、補(bǔ)鈣壯骨治法和補(bǔ)鈣、補(bǔ)腎制劑有機(jī)配伍的優(yōu)點(diǎn)，既從整體上增強(qiáng)機(jī)體的功能活動(dòng)，調(diào)整內(nèi)分泌失調(diào)；又從骨重建方面，調(diào)整鈣代謝紊亂，防治骨質(zhì)疏松癥效果顯著，將廣泛地應(yīng)用于生物制藥領(lǐng)域中防治骨質(zhì)疏松癥。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的實(shí)施例如下，將牡蠣500g經(jīng)鱷式破碎機(jī)粗破碎，振動(dòng)篩篩分，拋去雜質(zhì)，經(jīng)超低溫液氮深冷凍，并用高頻機(jī)振或高能球磨機(jī)球磨，使其粒徑達(dá)到200nm以下，制成納米牡蠣鈣；活性鹿茸500g即無菌采取新鮮鹿茸，立即液氮冷凍，-70℃保存，制藥時(shí)切削成薄片，經(jīng)冷凍干燥后粉碎；取人參750g粉碎成細(xì)粉；杜仲750g用70％乙醇回流提取2次，合并2次提取液，濾過，回收乙醇，濃縮為清膏；龜板750g加水煎煮2小時(shí)，濾過，藥渣加入杜仲藥渣、熟地750g、葛根750g，加水煎煮2次，合并水煎液，濾過，濾液與龜板濾液合并，減壓蒸發(fā)、濃縮為清膏，與杜仲清膏混合，拌入人參、活性鹿茸細(xì)粉，減壓干燥，再將固體粗粉，進(jìn)入超音速氣流磨，使微粉平均粒徑達(dá)到1000nm左右；最后，將納米牡蠣鈣與中藥微粉用高速攪拌機(jī)完全混合，加入糊精適量，用乙醇制成顆粒，干燥而成。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)告材料與方法實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為清潔級(jí)雌性SD大鼠120只(體重260-300g，4.5月齡，未曾交配)，購于上海西普爾—必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心(滬動(dòng)合證字152號(hào))。動(dòng)物購進(jìn)后，飼養(yǎng)于環(huán)境溫度為20±1℃的SPF級(jí)實(shí)驗(yàn)室，自由進(jìn)食大鼠無菌全價(jià)顆粒飼料(沈陽市于洪區(qū)前民飼料廠)，飲用高壓消毒后的自來水。按體重隨機(jī)分組，正常組15只，余者進(jìn)行造模處理。
骨質(zhì)疏松大鼠模型的建立采用雙側(cè)卵巢摘除法。術(shù)后7天將卵巢切除組存活者按體重隨機(jī)分為5組(每組15只)，即模型空白組、納米中藥復(fù)方大劑量組、納米中藥復(fù)方中劑量組、納米中藥復(fù)方小劑量組、骨疏康顆粒對(duì)照組、鈣而奇D對(duì)照組、雌二醇(E2)對(duì)照組。
術(shù)后7天開始給藥給藥劑量為納米中藥復(fù)方大劑量組9g/kg體重/d、納米中藥復(fù)方中劑量組6g/kg體重/d、納米中藥復(fù)方小劑量組3g/kg體重/d；骨疏康顆粒劑(東港市康辰制藥有限公司)6g/kg體重/d，鈣而奇D對(duì)照組(惠氏—百宮制藥有限公司)120mg/kg體重/d，E2對(duì)照組(法國先靈公司)0.1mg/kg體重/d，灌胃，各組給藥容積為1ml/100g體重，每日1次。正常組、模型空白組未灌藥期間，每天灌胃等體積的生理鹽水，每天上午給藥，連續(xù)給藥12周。存活動(dòng)物在最后一次給藥后24小時(shí)，處死并采集以下標(biāo)本進(jìn)行測定分析。
結(jié)果與分析1、骨質(zhì)疏松癥大鼠模型成立。模型評(píng)價(jià)(1)子宮指數(shù)明顯降低；(2)離體股骨骨密度顯著下降；(3)骨代謝生化指標(biāo)，骨形成指標(biāo)骨鈣素、骨吸收指標(biāo)抗酒石酸酸性磷酸酶等有典型骨質(zhì)疏松癥表現(xiàn)。數(shù)據(jù)分別見下表。
2、納米中藥復(fù)方可明顯提高骨密度。見表1。
表1 各組藥物對(duì)腎虛骨質(zhì)疏松大鼠骨密度的影響(x±s) n＝15組別股骨骨密度 股骨頭1/3骨密度正常0.183±0.014* 0.189±0.014*模型空白組 0.124±0.005# 0.128±0.006#中藥復(fù)方(大劑量)0.175±0.112* 0.186±0.008*中藥復(fù)方(中劑量)0.173±0.009* 0.183±0.007*中藥復(fù)方(小劑量)0.176±0.009* 0.185±0.009*鈣爾奇D 0.175±0.010* 0.184±0.007*E2 0.177±0.008* 0.184±0.010*骨疏康 0.161±0.010* 0.175±0.009*注*與模空組比較p＜0.05#與正常組比較p＜0.053、納米中藥復(fù)方可明顯改善骨代謝。提高骨形成指標(biāo)血清骨鈣素含量，降低骨吸收指標(biāo)血清抗酒石酸酸性磷酸酶含量，見表2、表3。
表2 各組藥物對(duì)骨質(zhì)疏松大鼠血清骨鈣素含量的影響(x±s)組別血清骨鈣素含量(ng/ml)正常組 865.000±221.877*模型空白組 525.000±177.204#中藥復(fù)方(大劑量)組 573.250±236.356*中藥復(fù)方(中劑量)組 652.750±222.218*中藥復(fù)方(小劑量)組 645.750±187.435*鈣爾奇D組 622.250±189.573*E2組633.500±139.867*骨疏康組618.750±132.362*注*與?？战M比較P＜0.05與正常組比較P＜0.05表3 各組藥物對(duì)骨質(zhì)疏松大鼠血清抗酒石酸酸性磷酸酶的影響(x±s)組別血清抗酒石酸酸性磷酸酶(u/l)正常組 6.992±1.859*模型空白組 17.656±4.647#中藥復(fù)方(大劑量)組 11.423±3.725*中藥復(fù)方(中劑量)組 14.285±4.377*中藥復(fù)方(小劑量)組 12.341±4.101*鈣爾奇D組 12.392±3.577*E2組13.123±5.570*骨疏康組11.106±4.275*注*與?？战M比較P＜0.05與正常組比較P＜0.054、納米中藥復(fù)方可增加子宮指數(shù)。但差異不明顯，見表4。
表4 各組藥物對(duì)腎虛骨質(zhì)疏松大鼠子宮指數(shù)的影響(x±s)組別 子宮指數(shù)(mg/g)正常組1.793±0.431*模型空白組0.328±0.222#中藥復(fù)方(大劑量) 0.414±0.098中藥復(fù)方(中劑量) 0.377±0.091#中藥復(fù)方(小劑量) 0.376±0.136#鈣爾奇D 0.272±0.052E20.510±0.774#骨疏康0.347±0.118#注*與?？战M比較p＜0.05#與正常組比較p＜0.05納米中藥復(fù)方具有提高骨密度、改善骨代謝、促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收等作用，因而對(duì)骨質(zhì)疏松癥有良好的防治效果。
權(quán)利要求
1.一種防治骨質(zhì)疏松癥的納米中藥，其特征是它的產(chǎn)品配方是，牡蠣5-10％、活性鹿茸5-10％、熟地15-20％、葛根15-20％、杜仲15-20％、人參15-20％、龜板15-20％；制備工藝是，將牡蠣經(jīng)鱷式破碎機(jī)粗破碎，振動(dòng)篩篩分，拋去雜質(zhì)，經(jīng)超低溫液氮深冷凍，并用高頻機(jī)振或高能球磨機(jī)球磨，使其粒徑達(dá)到200nm以下，制成納米牡蠣鈣；活性鹿茸即無菌采取新鮮鹿茸，立即液氮冷凍，-70℃保存，制藥時(shí)切削成薄片，經(jīng)冷凍干燥后粉碎；取人參粉碎成細(xì)粉；杜仲用70％乙醇回流提取2次，合并2次提取液，濾過，回收乙醇，濃縮為清膏；龜板加水煎煮2小時(shí)，濾過，藥渣加入杜仲藥渣、熟地、葛根，加水煎煮2次，合并水煎液，濾過，濾液與龜板濾液合并，減壓蒸發(fā)、濃縮為清膏，與杜仲清膏混合，拌入人參、活性鹿茸細(xì)粉，減壓干燥，再將固體粗粉，進(jìn)入超音速氣流磨，使微粉平均粒徑達(dá)到1000nm左右；最后，將納米牡蠣鈣與中藥微粉用高速攪拌機(jī)完全混合，加入糊精適量，用乙醇制成顆粒，干燥而成。
全文摘要
一種用于生物制藥領(lǐng)域中的防治骨質(zhì)疏松癥的納米中藥，其產(chǎn)品配方由牡蠣、活性鹿茸、熟地、葛根、杜仲、人參、龜板組成；制備工藝是應(yīng)用納米技術(shù)制備牡蠣鈣，活性鹿茸即凍干方法加工的鹿茸；取人參粉碎成細(xì)粉，杜仲醇提，合并龜板、熟地、葛根水煎液，減壓蒸發(fā)、濃縮為清膏，與杜仲清膏、人參、活性鹿茸細(xì)粉混合，減壓干燥，制成微粉；再將納米牡蠣鈣與中藥微粉用高速攪拌機(jī)完全混合，制成顆粒成品。該發(fā)明具有構(gòu)思科學(xué)新穎、獨(dú)創(chuàng)制備工藝、藥材來源廣泛、創(chuàng)立益氣生精、強(qiáng)腎填髓、補(bǔ)鈣壯骨治法和補(bǔ)鈣、補(bǔ)腎制劑有機(jī)配伍的優(yōu)點(diǎn)，既從整體上增強(qiáng)機(jī)體功能活動(dòng)，調(diào)整內(nèi)分泌失調(diào)；又從骨重建方面，調(diào)整鈣代謝紊亂，防治骨質(zhì)疏松癥效果顯著。
文檔編號(hào)A61P19/10GK1557425SQ20041002113
公開日2004年12月29日 申請(qǐng)日期2004年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月11日
發(fā)明者鄭洪新, 何慧明, 任路 申請(qǐng)人:遼寧中醫(yī)學(xué)院