專利名稱：含黃藤素微囊的制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以黃藤素抗菌消炎為主要生物活性的黃藤素微囊劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
黃藤素又稱大黃藤素，F(xiàn)ibranine，鹽酸棕櫚堿，鹽酸巴馬亭，Palmatine，是云南省在1970-1972年間從屏邊苗族自治縣發(fā)掘出來的一種植物抗菌素。原藥材——防己科植物黃藤(Fibraurea tinctoria Lour.)民間用于染布，還用于因外傷感染以及瘡毒所致的慢性潰瘍等病。黃藤素一般指鹽酸巴馬亭，能溶于水，尤其易溶于熱水，微溶于乙醇等極性有機(jī)溶劑。游離的巴馬亭在有機(jī)溶劑中的溶解度較大。黃藤素現(xiàn)有片劑和水針劑兩種，屬于清熱解毒藥，具有增強(qiáng)白細(xì)胞吞噬能力的作用。用于治療婦科炎癥、外科感染、菌痢、腸炎、呼吸道及泌尿道感染、眼結(jié)膜炎等。現(xiàn)有片劑的規(guī)格為0.1g、0.3g兩種，口服用量一次0.2g～0.4g，一日0.6～1.2g。目前就黃藤素(屬于季胺生物堿)而言，其口服后的生物利用度尚未明確，在治療婦科、泌尿系統(tǒng)、腸道疾病(菌痢或腸炎等)時，通常需要較高的腸內(nèi)藥物濃度，才能提高療效降低毒副作用，而已有的黃藤素口服制劑，盡管療效好，但存在著味極苦的口感問題以及生物利用度不高、靶向性差、人性化設(shè)計差等缺陷，不能充分發(fā)揮黃藤素的醫(yī)療效果。另對于抗菌素而言，大劑量的沖擊療法以及具有緩釋作用的藥物能很好的保持血藥濃度，達(dá)到既能降低毒副作用又能最大限度的消滅細(xì)菌，這是醫(yī)療過程中較為理想化的治療方法。微囊技術(shù)，又稱微型包囊是近30年來應(yīng)用在藥物上的新技術(shù)，其制備過程稱為微型包囊技術(shù)(microencapsulation)，簡稱微囊化。藥物經(jīng)微囊化后，可使其生物學(xué)性能得到提高。但由于藥物開發(fā)的特殊性和難度，目前微囊化藥物仍很少。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種質(zhì)量穩(wěn)定、療效好的含黃藤素微囊的制劑及其制備方法。
本發(fā)明通過下列技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種含黃藤素微囊的制劑，其特征在于每個制劑含有黃藤素0.10-0.80g，并用一種或幾種藥用輔料制成醫(yī)藥上可接受的口服制劑。
所述含黃藤素微囊制劑的藥用輔料為乳糖、淀粉、糊精、纖維素等中的一種或幾種。
所述含黃藤素微囊的制劑為膠囊劑、片劑、分散劑、混懸劑、顆粒劑、口服液制劑中的任何一種。
所述含黃藤素微囊的制劑為具有較好的藥物濃度，用于治療婦科、泌尿系統(tǒng)、腸道疾病(菌痢或腸炎等)的腸溶制劑，且腸溶制劑為腸溶膠囊，或者為用丙稀酸樹脂做片劑的胞衣，或者直接為腸溶微囊制劑。
所述含黃藤素微囊的制劑為能夠提高其生物利用度，保持較高的血藥濃度，用于治療泌尿系統(tǒng)或婦科疾病的緩釋劑。用惰性物質(zhì)、薄膜、生物降解材料、親水性凝膠等制得的微囊均有一定的緩釋作用，具體用明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚酰胺、聚乳酸中的任何一種均可制成具有一定緩釋作用的微囊。
所述黃藤素微囊的囊材或載體為明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、蛋白類、植物油、淀粉及其衍生物中的一種或幾種天然高分子材料；或者為羧甲基纖維素鹽(SCMC)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、乙基纖維素(EC)、甲基纖維素(MC)、羥丙甲纖維素(HPMC)中的一種或幾種半合成高分子；或者為聚酯、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚酰胺、聚乳酸中的一種或幾種合成高分子。
所述黃藤素微囊的囊材或載體中可含有檸檬香、桔子香、香蘭素、薄荷腦(醇)中的一種或幾種食用或藥用香料，或者甜味素、甜葉菊苷、阿斯巴糖中的一種或幾種調(diào)節(jié)口感的甜味劑。
本發(fā)明先將黃藤素制成微囊，再根據(jù)需要將黃藤素微囊制成相應(yīng)制劑，使每個制劑單元含有黃藤素和一種或幾種藥用輔料。
所述黃藤素微囊用現(xiàn)有技術(shù)(一)凝聚法、(二)溶劑-非溶劑法、(三)復(fù)乳包囊法界、(四)面縮聚法、(五)輻射化學(xué)法、(六)噴霧干燥法、(七)噴霧凍結(jié)法、(八)空氣懸浮法中的任何一種方法制得。
所述每個制劑單元指藥品制劑生產(chǎn)中制造出來的最小使用單元，如片劑中的每片、膠囊中的每個膠囊、顆粒劑和混懸劑中的每包、口服劑中每次劑量等。
用本法制備的黃藤素微囊經(jīng)實(shí)驗(yàn)表明1、穩(wěn)定性在常溫下黃藤素微囊劑放置1年，產(chǎn)品穩(wěn)定可靠，各項(xiàng)指標(biāo)均合格，完全符合口服制劑的要求；2、色香味感官檢驗(yàn)表明，黃藤素微囊制劑，苦味降低直至無苦味，色彩好、氣味香；3、胃刺激人試用表明對胃的刺激降低。
4、抗菌消炎黃藤素微囊和黃藤素片劑在抗菌消炎方面的作用基本一致。
5、具有一定的緩釋作用。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1單凝聚法制備黃藤素微囊， 配方黃藤素 5g明膠 50g制備工藝在10萬級的條件下，將明膠溶成1500ml的明膠溶液，保溫于37℃，加入黃藤素攪拌溶解，滴加10％的醋酸液至pH 3.5～3.8，將反應(yīng)器置于50℃水浴中保溫攪拌45分鐘。滴加硫酸鈉溶液(稀釋液)，在顯微鏡下觀察至聚成囊為止，立即倒入攪拌著的稀釋液中，待膠凝沉降后，傾去上清液，用稀釋液洗滌2～3次，除去未凝聚的囊材。最后再將微囊混懸于適量稀釋液中，加入37％甲醛溶液20～30ml，攪拌，滴加氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至8～9，低溫放置過夜，過濾，用水洗滌至無甲醛味，低溫干燥即得黃藤素微囊劑。
實(shí)施例2復(fù)凝聚法制備黃藤素微囊， 配方黃藤素醋酸鹽5g明膠100g阿拉伯膠50g
制備工藝在10萬級的條件下，將黃藤素醋酸鹽先溶于100ml的乙酸乙酯中，并注意使其完全溶解，待用。取適量阿拉伯膠與黃藤素的上述液制成初乳，以3％阿拉白膠溶液3000ml稀釋初乳成為O/W乳劑。另將明膠溶成3000ml的明膠溶液，用10％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至8，將將兩液反應(yīng)器置于50℃水浴中保溫攪拌45分鐘。用10％醋酸液調(diào)節(jié)混合液至pH 4.05，繼續(xù)攪拌5分鐘，以兩倍體積的水稀釋，放冷至28℃左右，然后轉(zhuǎn)移到冰水浴中迅速冷卻至10℃以下，加入37％甲醛溶液40～80ml，攪拌，滴加氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7～8，繼續(xù)攪拌3～4小時，低溫放置過夜，過濾，用水洗滌至無甲醛味，低溫干燥即得黃藤素微囊劑。
實(shí)施例3溶劑-非溶劑法制備黃藤素微囊劑， 配方黃藤素堿 5g醋酸纖維素丁酯120g丁酮 3000g制備工藝在10萬級的條件下，將黃藤素堿先溶于3000ml丁酮的中，并注意使其完全溶解，待用。再將其溶入醋酸纖維素丁酯中，把盛有反應(yīng)液的反應(yīng)器置于55℃水浴中加溫攪拌45分鐘。在攪拌情況下將非極性溶劑異丙醚緩慢加入，當(dāng)發(fā)生凝聚相分離時即將混懸的芯材包成微囊。慢慢冷至室溫，用離心法分離微囊，異丙醚洗滌，真空干燥即得所需的微囊。
實(shí)施例4復(fù)乳包囊法制備黃藤素微囊， 配方黃藤素堿 5g乙基纖微素 50g阿拉伯膠 60g制備工藝在10萬級的條件下，將黃藤素堿先溶于1250ml的醋酸乙酯中，并注意使其完全溶解，再將乙基纖微素溶入其中，得有機(jī)相(含適量鄰苯二甲酸二正丁酯作增塑劑)。以5％阿拉伯膠溶液1250ml，滴加分散在上述有機(jī)相中，形成W/O型乳劑。并進(jìn)一步形成復(fù)乳。過濾，低溫干燥即得微囊直徑在50μm以下，多數(shù)為10μm左右。該微囊的內(nèi)外層是阿拉伯膠膜，中間層是乙基纖微素膜的黃藤素微囊劑。
實(shí)施例5界面縮聚法制備黃藤素微囊，配方黃藤素堿 50g羥乙基淀粉60g鄰苯二甲酰氯 0.3g制備工藝在10萬級的條件下，將黃藤素堿先溶于300ml的氯仿/環(huán)己烷中，加入Span85 15g，滴加入200ml羥乙基淀粉溶于的pH 9.8的緩沖液中，乳化成W/O型乳狀液。加入鄰苯二甲酰氯攪拌30分鐘，進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，加環(huán)己烷稀釋，離心、微囊分別用Tween-80的95％乙醇溶液、95％乙醇及水洗滌。抽干、低溫干燥即得微囊。
實(shí)施例6輻射化學(xué)法制備黃藤素微囊，配方黃藤素5gPVA 150g硬脂酸鈣 適量制備工藝在10萬級的條件下，將PVA溶入180ml的水中，然后將黃藤素加入其中，溶解。加入5g硬脂酸鈣作乳化劑及400ml的液體石蠟油，攪拌30分鐘，形成W/O的乳劑，通入氮?dú)?，?0Co輻射，劑量為105倫琴/h，總劑量為30×106～5×108倫琴。將輻射后的乳濁液取出，超速離心破乳，傾去析出的液狀石蠟，用乙醚和乙醇洗滌，抽干、真空低溫干燥即得白色粉末狀的微囊。
實(shí)施例7噴霧干燥法制備黃藤素微囊，配方黃藤素5g乙基纖維素130g羥丙甲纖維素 適量制備工藝在10萬級的條件下，將黃藤素溶于1800ml的乙基纖維素和羥丙甲纖維素的異丙醇溶液中，選擇進(jìn)口溫度在80℃～100℃，出口溫度在50℃～75℃。經(jīng)噴霧干燥即得黃藤素的微囊。該微囊可直接壓成片劑。
實(shí)施例8噴霧凍結(jié)法制備黃藤素微囊，配方黃藤素 5g聚異丁基丙烯酸酯220gPEG-15000 適量制備工藝在10萬級的條件下，將黃藤素先溶于900ml的50％的乙醇和醋酸乙酯的溶液中，將PVA溶入1900ml的水中，將此溶液噴射于高速攪拌的冰水之中，形成微囊自水中析出，抽干，低溫干燥即得微囊。
實(shí)施例9空氣懸浮法制備黃藤素微囊，配方黃藤素 5g海藻酸鈉90g乙基纖維素 120g制備工藝在10萬級的條件下，將黃藤素先溶于900ml的1～10％的乳酸溶液中得液(1)，再將海藻酸鈉溶于900ml水中得液(2)，然后將液(1)于攪拌下加入液(2)，加完后攪拌均勻，置冰箱于5℃下靜置，分離出固體物，干燥研細(xì)(直徑為0.3～1.0mm)作心材。置流化床中，用囊材溶液(將乙基纖維素120g溶入1800ml的二氯甲烷及適量環(huán)己烷中)沸騰包衣即得微囊。
實(shí)施例10檸檬香味的黃藤素微囊，配方黃藤素堿 2g乙基纖維素120gPVA 40g檸檬香料 適量制備工藝在10萬級的條件下，將黃藤素堿和檸檬香料溶于1800ml的乙基纖維素和PVA的異丙醇溶液中，選擇進(jìn)口溫度在75℃～90℃，出口溫度在50℃～65℃。經(jīng)噴霧干燥即得有檸檬香味的黃藤素的微囊。該微囊可直接壓成片劑。
實(shí)施例11薄荷香味的黃藤素微囊，配方黃藤素 5g乙基纖維素 130gPVP70g薄荷香料 適量制備工藝在10萬級的條件下，將黃藤素和薄荷香料溶于1900ml的乙基纖維素和PVP的異丙醇溶液中，選擇進(jìn)口溫度在80℃～90℃，出口溫度在48℃～65℃。經(jīng)噴霧干燥即得有薄荷香味的黃藤素微囊。該微囊可直接壓成片劑。根據(jù)含量，選擇片重，使每片含黃藤素0.3～0.8g。
實(shí)施例12具有延釋作用的黃藤素微囊，上述實(shí)施例1-11制得的微囊均具有一定的緩釋作用。
實(shí)施例13含黃藤素微囊的片劑或膠囊劑制備，配方(1000粒)實(shí)施例10所得黃藤素微囊265g乳糖 150g淀粉 300g糊精 120gPEG-2000 6g制備工藝照口服制劑制備通用方法，將上述處方量的原輔料進(jìn)行制粒、整粒、干燥、壓片或裝膠囊即可得含黃藤素微囊的片劑或膠囊劑。根據(jù)含量，選擇單元重，使每片或每個膠囊含黃藤素0.1-0.3g。
實(shí)施例14含黃藤素微囊的腸溶藥劑的制備，配方
實(shí)施例7所得黃藤素微囊300g乳糖 100g制備工藝照口服制劑制備通用方法，將上述處方量的原輔料混勻壓片，用丙稀酸樹脂進(jìn)行薄膜胞衣，得含黃藤素微囊的腸溶衣片?；蛴媚c溶膠囊裝膠囊即得含黃藤素微囊的腸溶膠囊劑。根據(jù)含量，選擇單元重，使每片或每個膠囊含黃藤素0.1-0.3g。
產(chǎn)品藥學(xué)研究及部分藥理研究1、黃藤素微囊及制劑的穩(wěn)定性實(shí)施例13個樣品在室溫下避光保管，放置1、2、3、6、12個月，按時檢查，每瓶外觀基本不變，有效成分經(jīng)檢驗(yàn)也未發(fā)生變化。因此，初步認(rèn)為該黃藤素微囊及制劑的各種處方制得的產(chǎn)品均可達(dá)到1年左右的保質(zhì)期。
穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中含量測定和鑒別等參照云南省1977年《中國藥典》中黃藤素。結(jié)果如下

結(jié)果表明該發(fā)明制備的樣品，經(jīng)過初步穩(wěn)定性考察，產(chǎn)品質(zhì)量基本穩(wěn)定，可達(dá)一年以上。
2、黃藤素微囊的胃刺激性試驗(yàn)對黃藤素胃刺激較強(qiáng)烈的自愿參加試驗(yàn)患者6名患者，分為兩組，分別服用黃藤素片和實(shí)施例11制得的片劑。結(jié)果服用黃藤素片的名患者胃刺激反應(yīng)明顯，不能繼續(xù)用藥。而服用黃藤素微囊片者只有1名出現(xiàn)輕微的胃刺激反應(yīng)，為了安全不再繼續(xù)用藥外，其余2名用藥1周無胃刺激反應(yīng)。表明微囊化后的黃藤素制劑胃刺激大大降低。
3、黃藤素微囊的抗炎作用大鼠60只，隨機(jī)分為3組，每組20只，每只用同等劑量的黃藤素微囊劑和黃藤素、及空白組(用生理鹽水)，一次注射25mg/kg或50mg/kg，連續(xù)給藥3天，檢測6天。結(jié)果表明兩組均能明顯降低大鼠腎上腺素中維生素C的含量，黃藤素微囊劑組，第5天、第6天，測到的維生素C的含量仍較低。黃藤素組，第5天時測到的維生素C的含量已與空白對照組接近。表明(1)黃藤素微囊劑和黃藤素具有同樣的抗炎作用；(2)黃藤素微囊劑較黃藤素具有一定的緩釋作用。
所列的實(shí)施例僅是對技術(shù)方案的具體說明，并不是為了限制技術(shù)方案。因此技術(shù)方案不能局限在實(shí)施例上。
權(quán)利要求
1.一種含黃藤素微囊的制劑，其特征在于每個制劑含有黃藤素0.10-0.80g，并用一種或幾種藥用輔料制成醫(yī)藥上可接受的口服制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述含黃藤素微囊制劑的藥用輔料為乳糖、淀粉、糊精、纖維素等中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述含黃藤素微囊的制劑為膠囊劑、片劑、分散劑、混懸劑、顆粒劑、口服液制劑中的任何一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述含黃藤素微囊的制劑為具有較好的藥物濃度，用于治療婦科、泌尿系統(tǒng)、腸道疾病的腸溶制劑，且腸溶制劑為腸溶膠囊，或者為用丙稀酸樹脂做片劑的胞衣，或者直接為腸溶微囊制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述含黃藤素微囊的制劑為能夠提高其生物利用度，保持較高的血藥濃度，用于治療泌尿系統(tǒng)或婦科疾病的緩釋劑。用惰性物質(zhì)、薄膜、生物降解材料、親水性凝膠等制得的微囊均有一定的緩釋作用，具體用明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、聚酰胺、聚乳酸中的任何一種均可制成具有一定緩釋作用的微囊。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述黃藤素微囊的囊材或載體為明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、蛋白類、植物油、淀粉及其衍生物中的一種或幾種天然高分子材料；或者為羧甲基纖維素鹽、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素中的一種或幾種半合成高分子；或者為聚酯、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚酰胺、聚乳酸中的一種或幾種合成高分子。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述黃藤素微囊的囊材或載體中含有檸檬香、桔子香、香蘭素、薄荷腦中的一種或幾種食用或藥用香料，或者甜味素、甜葉菊苷、阿斯巴糖中的一種或幾種調(diào)節(jié)口感的甜味劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述黃藤素微囊用現(xiàn)有技術(shù)凝聚法、溶劑-非溶劑法、復(fù)乳包囊法界、面縮聚法、輻射化學(xué)法、噴霧干燥法、噴霧凍結(jié)法、空氣懸浮法中的任何一種方法制得。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含黃藤素微囊的制劑，其特征在于每個制劑單元含有黃藤素0.10－0.80g，并用一種或幾種藥用輔料制成醫(yī)藥上可接受的口服制劑。經(jīng)實(shí)驗(yàn)表明，在常溫下黃藤素微囊劑放置1年，產(chǎn)品穩(wěn)定可靠，各項(xiàng)指標(biāo)均合格，完全符合口服制劑的要求，經(jīng)感官檢驗(yàn)表明，黃藤素微囊制劑，苦味降低直至無苦味，色彩好、氣味香，經(jīng)人體試用表明該制劑對胃的刺激性較小，具有較強(qiáng)的抗菌消炎作用以及一定的緩釋作用。本發(fā)明還具有療效好、副作用低、質(zhì)量穩(wěn)定、可在體內(nèi)達(dá)到高濃度等特點(diǎn)。
文檔編號A61P31/00GK1672682SQ20041002214
公開日2005年9月28日 申請日期2004年3月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月25日
發(fā)明者艾黎, 李彪 申請人:昆明杉榆生物技術(shù)有限公司