專利名稱：含有環(huán)糊精衍生物和胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵抑制劑的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的、非腸道應(yīng)用的、穩(wěn)定的、含有環(huán)糊精衍生物和胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵抑制劑的、可溶解在能用于注射的水性溶劑中的藥物組合物。更具體而言，本發(fā)明涉及新的、可溶解于水性溶劑的固態(tài)藥物組合物及其在含水溶劑中的溶液，所述的組合物其中含有A.作為活性成分的胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵抑制劑或它們的鹽或鹽的結(jié)晶水合物(以下均簡(jiǎn)稱質(zhì)子泵抑制劑)，更具體的是苯并咪唑類(lèi)藥物，如奧美拉唑(omeprazole)，蘭索拉唑(lansoprazole)，泮托拉唑(pantoprazole)，或者為它們的鹽或鹽的結(jié)晶水合物，和B.環(huán)糊精類(lèi)衍生物，如羥丙基-β-環(huán)糊精、丁磺基鈉-β-環(huán)糊精，和/或C.任選的非腸道應(yīng)用藥物所使用的其他水溶性輔料其中質(zhì)子泵抑制劑∶環(huán)糊精類(lèi)衍生物重量比范圍為1∶5-1∶250。
本發(fā)明也涉及所述可注射藥物組合物的制備和用途。
背景技術(shù)：
下列定義適用于整個(gè)說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)奧美拉唑(omeprazole)，即5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑，結(jié)構(gòu)式如下結(jié)構(gòu)一
結(jié)構(gòu)一奧美拉唑鈉(Omeprazole Sodium)，即5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑鈉鹽(或結(jié)晶水合物)，結(jié)構(gòu)式如下結(jié)構(gòu)二 結(jié)構(gòu)二蘭索拉唑(lansoprazole)，即5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑，結(jié)構(gòu)式如下結(jié)構(gòu)三 結(jié)構(gòu)三蘭索拉唑鈉(lansoprazole Sodium)，即5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑鈉鹽(或結(jié)晶水合物)，結(jié)構(gòu)式如下結(jié)構(gòu)四
結(jié)構(gòu)四泮托拉唑(pantoprazole)，即5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑，結(jié)構(gòu)式如下結(jié)構(gòu)五 結(jié)構(gòu)五泮托拉唑鈉(pantoprazole Sodium)，即5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑鈉鹽(或結(jié)晶水合物)，結(jié)構(gòu)式如下結(jié)構(gòu)六 結(jié)構(gòu)六苯并咪唑是奧美拉唑和結(jié)構(gòu)相關(guān)物質(zhì)及其鹽類(lèi)的統(tǒng)稱，為胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵抑制劑，能特異性地抑制壁細(xì)胞頂端膜構(gòu)成的分泌性微管和胞漿內(nèi)的管狀泡上的H+、K+-ATP酶，從而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+、K+-ATP酶是壁細(xì)胞泌酸的最后一個(gè)過(guò)程，故本品抑酸能力強(qiáng)大。它不僅能非競(jìng)爭(zhēng)性抑制促胃液素、組胺、膽堿及食物、刺激迷走神經(jīng)等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受膽堿或H2受體阻斷劑影響的部分基礎(chǔ)胃酸分泌，對(duì)H2受體拮抗劑不能抑制的由二丁基環(huán)腺苷酸(DCAMP)刺激引起的胃酸分泌也有強(qiáng)而持久的抑制作用。該類(lèi)藥物常有口服途徑給藥、非腸道途徑給藥兩種。非腸道途徑主要是靜脈給藥，用于急性的消化道潰瘍和出血。
但是，該類(lèi)苯并咪唑藥物在水中的溶解度很小，且在水中不穩(wěn)定，它們?cè)谌鯄A性水溶液中要比中性和酸性水溶液要穩(wěn)定，所以，市售的注射劑為它們的鈉鹽制備的無(wú)菌粉末，并且采用了含聚乙二醇400(以下簡(jiǎn)稱PEG400)的專用溶劑預(yù)先溶解或使用前采用附帶的過(guò)濾器過(guò)濾。而PEG400易產(chǎn)生溶血和刺激性，并且也給臨床使用中帶來(lái)不便。因此，尋找一種在水溶性溶劑中穩(wěn)定的、水溶的、不含PEG400的、能注射的苯并咪唑藥物非常必要。
解決該問(wèn)題，已經(jīng)有了一些研究。其中的一種方法是加入絡(luò)合劑，如乙二胺四乙酸二鈉(EDTA)(中國(guó)申請(qǐng)的專利，公開(kāi)號(hào)CN 1385214A)。
并且國(guó)內(nèi)外均在進(jìn)行奧美拉唑和環(huán)糊精之間相互作用的研究。如美國(guó)專利6248758，WO 02098423，歐洲專利1018340均公開(kāi)了奧美拉唑和環(huán)糊精之間存在相互作用，環(huán)糊精能提高奧美拉唑的穩(wěn)定性。但這些專利中只是將奧美拉唑和環(huán)糊精組合物應(yīng)用于口服藥物領(lǐng)域中，并未提及在非腸道制劑中的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是進(jìn)一步改進(jìn)苯并咪唑類(lèi)藥物在注射制劑中的溶解度和非腸道給藥時(shí)苯并咪唑類(lèi)藥物的穩(wěn)定性，同時(shí)盡可能地降低所使用輔料的毒性。更具體的是，進(jìn)一步改進(jìn)奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑或者它們的鹽在非腸道給藥時(shí)的穩(wěn)定性和在水性溶劑中的溶解性。
本發(fā)明涉及新的、可溶解于水性溶劑的固態(tài)藥物組合物及其在含水溶劑中的溶液，所述的組合物含有A.作為活性成分苯并咪唑類(lèi)藥物，如奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑，或者為它們的鹽或鹽的結(jié)晶水合物，和B.環(huán)糊精類(lèi)衍生物，如羥丙基-β-環(huán)糊精、丁磺基鈉-β-環(huán)糊精，和/或C.任選的非腸道應(yīng)用藥物所使用的其他水溶性輔料其中質(zhì)子泵抑制劑∶環(huán)糊精類(lèi)衍生物重量比范圍為1∶5-1∶250。其中制備該組合物的方法包括兩種第一種是將苯并咪唑類(lèi)藥物，優(yōu)選它們鈉鹽(或結(jié)晶水合物)，即奧美拉唑鈉、蘭索拉唑鈉、泮托拉唑鈉，進(jìn)一步優(yōu)選為奧美拉唑鈉、泮托拉唑鈉溶解于乙醇或水中，然后進(jìn)行下列步驟中的任一步驟1.加入環(huán)糊精類(lèi)衍生物(如羥丙基-β-環(huán)糊精、丁磺基鈉-β-環(huán)糊精)的水溶液中，混合好后進(jìn)行干燥(包括冷凍干燥、噴霧干燥、減壓干燥、蒸發(fā)溶劑)得到固體，或者2.加入環(huán)糊精類(lèi)衍生物(如羥丙基-β-環(huán)糊精、丁磺基鈉-β-環(huán)糊精)和任選的非腸道應(yīng)用藥物所使用的其他水溶性輔料的水溶液中，混合好后進(jìn)行干燥(包括冷凍干燥、噴霧干燥、減壓干燥、蒸發(fā)溶劑)得到固體，或者3.加入環(huán)糊精類(lèi)衍生物(如羥丙基-β-環(huán)糊精、丁磺基鈉-β-環(huán)糊精)的水溶液中，混合好后進(jìn)行除熱源、滅菌后封裝得到注射液，或者
4.加入環(huán)糊精類(lèi)衍生物(如羥丙基-β-環(huán)糊精、丁磺基鈉-β-環(huán)糊精)和任選的非腸道應(yīng)用藥物所使用的其他水溶性輔料的水溶液中，混合好后進(jìn)行除熱源、滅菌后得到注射液。
第二種是將苯并咪唑類(lèi)藥物，優(yōu)選為奧美拉唑、泮托拉唑溶解于含有任選的非腸道應(yīng)用藥物所使用的其他水溶性輔料(如精氨酸、賴氨酸、葡甲胺等)的水溶液中，然后進(jìn)行下列步驟中的任一步驟1.加入環(huán)糊精類(lèi)衍生物(如羥丙基-β-環(huán)糊精、丁磺基鈉-β-環(huán)糊精)的水溶液中，混合好后進(jìn)行干燥(包括冷凍干燥、噴霧干燥、減壓干燥、蒸發(fā)溶劑)得到固體，或者2.加入環(huán)糊精類(lèi)衍生物(如羥丙基-β-環(huán)糊精、丁磺基鈉-β-環(huán)糊精)和任選的非腸道應(yīng)用藥物所使用的其他水溶性輔料的水溶液中，混合好后進(jìn)行干燥(包括冷凍干燥、噴霧干燥、減壓干燥、蒸發(fā)溶劑)得到固體，或者3.加入環(huán)糊精類(lèi)衍生物(如羥丙基-β-環(huán)糊精、丁磺基鈉-β-環(huán)糊精)的水溶液中，混合好后進(jìn)行除熱源、滅菌后封裝得到注射液，或者4.加入環(huán)糊精類(lèi)衍生物(如羥丙基-β-環(huán)糊精、丁磺基鈉-β-環(huán)糊精)和任選的非腸道應(yīng)用藥物所使用的其他水溶性輔料的水溶液中，混合好后進(jìn)行除熱源、滅菌后得到注射液。
本發(fā)明另一目的是解決苯并咪唑類(lèi)藥物作為注射劑時(shí)的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性。即提高主藥在水性注射溶劑中的溶解性，和減少主藥的降解。其手段是通過(guò)使用上述本發(fā)明藥物組合物形式的苯并咪唑類(lèi)藥物。
具體實(shí)施例方式
以例證性方式在下面的實(shí)施例中給出本發(fā)明的細(xì)節(jié)，而不是限定本發(fā)明。
實(shí)施例11)處方表1

2)制備工藝取223.8克羥丙基-β-環(huán)糊精，溶解于600毫升注射用水中，調(diào)PH9-11，得溶液一。取奧美拉唑鈉一水合物4.476克，緩慢溶解于溶液一中，攪拌15分鐘，加入0.25％的活性碳，攪拌15分鐘。用0.22微米的濾膜除菌過(guò)濾，加注射用水定容至1250毫升，分裝于100個(gè)抗生素瓶中，進(jìn)行冷凍干燥，得凍干粉劑。
3)取一瓶制備好的上述凍干劑，加入10毫升注射用生理鹽水，另取一瓶市售注射用奧美拉唑鈉(規(guī)格40毫克/瓶，阿斯利康生產(chǎn))同法溶解，對(duì)比試驗(yàn)，比較二者物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性，如表2。
表2

實(shí)施例21)處方表3

2)制備工藝取223.8克羥丙基-β-環(huán)糊精，溶解于600毫升注射用水中，調(diào)PH9-11，得溶液一。取奧美拉唑鈉一水合物2.238克，緩慢溶解于溶液一中，攪拌15分鐘，加入0.25％的活性碳，攪拌15分鐘。用0.22微米的濾膜除菌過(guò)濾，加注射用水定容至1250毫升，分裝于100個(gè)抗生素瓶中，進(jìn)行冷凍干燥，得凍干粉劑。
實(shí)施例3
1)處方 表4

2)制備工藝取223.8克羥丙基-β-環(huán)糊精，溶解于600毫升注射用水中，調(diào)PH9-11，得溶液一。取奧美拉唑鈉一水合物4.476克，溶解于30毫升乙醇中，得溶液二，將溶液二緩慢滴加到溶液一中，攪拌15分鐘，加入0.1％的活性碳，攪拌15分鐘。用0.22微米的濾膜除菌過(guò)濾，加注射用水定容至1250毫升，分裝于100個(gè)抗生素瓶中，進(jìn)行冷凍干燥，得凍干粉劑。
實(shí)施例41)處方 表5

2)制備工藝取223.8克羥丙基-β-環(huán)糊精，溶解于600毫升注射用水中，調(diào)PH9-11，得溶液一。取奧美拉唑鈉一水合物4.476克，溶解于含有10克三羥基甲基氨基甲烷的注射用水中，得溶液二，將溶液二緩慢滴加到溶液一中，攪拌15分鐘，加入0.25％的活性碳，攪拌15分鐘。用0.22微米的濾膜除菌過(guò)濾，加注射用水定容至1250毫升，分裝于100個(gè)抗生素瓶中，進(jìn)行冷凍干燥，得凍干粉劑。
實(shí)施例51)處方 表6

2)制備工藝取220.0克羥丙基-β-環(huán)糊精，溶解于600毫升注射用水中，調(diào)PH9-10，得溶液一。取泮托拉唑鈉倍半水合物4.536克，緩慢溶解于溶液一中，攪拌15分鐘，加入0.25％的活性碳，攪拌15分鐘。用0.22微米的濾膜除菌過(guò)濾，加注射用水定容至1250毫升，分裝于100個(gè)抗生素瓶中，進(jìn)行冷凍干燥，得凍干粉劑。
實(shí)施例61)處方表7

2)制備工藝取220.0克羥丙基-β-環(huán)糊精，溶解于600毫升注射用水中，調(diào)PH9-10，得溶液一。取泮托拉唑鈉倍半水合物2.268克，緩慢溶解于溶液一中，攪拌15分鐘，加入0.25％的活性碳，攪拌15分鐘。用0.22微米的濾膜除菌過(guò)濾，加注射用水定容至1250毫升，分裝于100個(gè)抗生素瓶中，進(jìn)行冷凍干燥，得凍干粉劑。
實(shí)施例71)處方表8


2)制備工藝取220.0克羥丙基-β-環(huán)糊精，溶解于600毫升注射用水中，調(diào)PH9-10，得溶液一。取泮托拉唑鈉倍半水合物4.536克，溶解于30毫升乙醇中，得溶液二，將溶液二緩慢滴加到溶液一中，攪拌15分鐘，加入0.25％的活性碳，攪拌15分鐘。用0.22微米的濾膜除菌過(guò)濾，加注射用水定容至1250毫升，分裝于100個(gè)抗生素瓶中，進(jìn)行冷凍干燥，得凍干粉劑。
實(shí)施例81)處方表9

2)制備工藝取220.0克羥丙基-β-環(huán)糊精，溶解于600毫升注射用水中，調(diào)PH9-11，得溶液一。取泮托拉唑鈉倍半水合物4.536解于含有10克三羥基甲基氨基甲烷的注射用水中，得溶液二，將溶液二緩慢滴加到溶液一中，攪拌15分鐘，加入0.25％的活性碳，攪拌15分鐘。用0.22微米的濾膜除菌過(guò)濾，加注射用水定容至1250毫升，分裝于100個(gè)抗生素瓶中，進(jìn)行冷凍干燥，得凍干粉劑。
3)取該凍干劑10瓶，加注射用生理鹽水，溶清后，并定容至100毫升，分別于0、1、2、3、6、10、24小時(shí)后取樣，用0.45微米的微孔濾膜過(guò)濾后測(cè)定溶液中泮托拉唑的含量，如表10。
表10

4)取該凍干劑，參照中國(guó)藥典2005版二部討論稿附錄中溶血試驗(yàn)的操作，進(jìn)行溶血試驗(yàn)，未發(fā)現(xiàn)溶血。
5)該凍干劑進(jìn)行血管刺激試驗(yàn)，表明無(wú)血管刺激性。
實(shí)施例91)處方表11

2)制備工藝取250.0克丁磺基鈉-β-環(huán)糊精，溶解于600毫升注射用水中，調(diào)PH9-10，得溶液一。取泮托拉唑4.000克，溶解于30毫升乙醇(預(yù)先用葡甲胺調(diào)PH9-10)中，得溶液二，將溶液二緩慢滴加到溶液一中，攪拌15分鐘，加入0.25％的活性碳，攪拌15分鐘。用0.22微米的濾膜除菌過(guò)濾，加注射用水定容至1250毫升，分裝于100個(gè)抗生素瓶中，進(jìn)行冷凍干燥，得凍干粉劑。
權(quán)利要求
1.一種非腸道應(yīng)用的，水性溶劑中能溶解的，穩(wěn)定的，含有環(huán)糊精衍生物的藥物組合物，其特征在于其中含有A.作為活性成分的胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵抑制劑或它們的鹽或鹽的結(jié)晶水合物(以下均簡(jiǎn)稱質(zhì)子泵抑制劑)，和B.環(huán)糊精類(lèi)衍生物，和/或C.任選的非腸道應(yīng)用藥物所使用的其他水溶性輔料其中質(zhì)子泵抑制劑∶環(huán)糊精類(lèi)衍生物重量比范圍為1∶5-1∶250。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于質(zhì)子泵抑制劑為奧美拉唑(omeprazole)，或者為蘭索拉唑(lansoprazole)，或者為泮托拉唑(pantoprazole)，或者為它們的鹽或者為鹽的結(jié)晶水合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的任一組合物，其特征在于質(zhì)子泵抑制劑的鹽優(yōu)選為它們的鈉鹽(包括它們的結(jié)晶水合物)，即為奧美拉唑鈉(OmeprazoleSodium)，或者為蘭索拉唑鈉(lansoprazole Sodium)，或者為泮托拉唑鈉(pantoprazole Sodium)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的任一組合物，其特征在于環(huán)糊精類(lèi)衍生物為羥丙基-β-環(huán)糊精、丁磺基鈉-β-環(huán)糊精。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于任選的非腸道應(yīng)用藥物所使用的其他水溶性輔料為能用于注射的水溶性鹽、賦型劑或填充劑、堿性氨基酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于該組合物中可以含有任選的非腸道應(yīng)用藥物所使用的其他水溶性輔料，也可以不含有任選的非腸道應(yīng)用藥物所使用的其他水溶性輔料。
7.根據(jù)權(quán)利要求5-6所述的任一組合物，其特征在于鹽為氯化鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉、三羥基甲基氨基甲烷(Tris)；賦型劑為甘露醇、乳糖、右旋糖苷、羥乙基淀粉、葡甲胺；堿性氨基酸為精氨酸、賴氨酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7所述的任一組合物，其特征在于質(zhì)子泵抑制劑和環(huán)糊精類(lèi)衍生物重量比范圍為1∶5-1∶250。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8所述的任一組合物，其特征在于質(zhì)子泵抑制劑和環(huán)糊精類(lèi)衍生物重量比范圍優(yōu)選為1∶25-1∶150。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9所述的任一組合物，其特征在于該組合物應(yīng)用于非腸道途徑給藥，如靜脈滴注、靜脈推注、肌肉注射、腹膜內(nèi)注射等，優(yōu)選為靜脈滴注或靜脈推注。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種非腸道應(yīng)用的，水性溶劑中能溶解的，穩(wěn)定的，含有環(huán)糊精衍生物的藥物組合物，其中含有A)作為活性成分的胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵抑制劑或它們的鹽或鹽的結(jié)晶水合物，更具體的是苯并咪唑類(lèi)藥物，如奧美拉唑(omeprazole)，蘭索拉唑(lansoprazole)，泮托拉唑(pantoprazole)，或者為它們的鹽或鹽的結(jié)晶水合物，和B)環(huán)糊精類(lèi)衍生物，如羥丙基－β－環(huán)糊精、丁磺基鈉－β－環(huán)糊精，和/或C)任選的非腸道應(yīng)用藥物所使用的其他水溶性輔料。其中質(zhì)子泵抑制劑環(huán)糊精類(lèi)衍生物重量比范圍為1∶5－1∶250。該組合物應(yīng)用于非腸道途徑給藥，優(yōu)選為靜脈滴注或靜脈推注。
文檔編號(hào)A61K31/4427GK1689568SQ20041002241
公開(kāi)日2005年11月2日 申請(qǐng)日期2004年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月29日
發(fā)明者尹曉峰 申請(qǐng)人:尹曉峰