專利名稱：治療心腦血管疾病的藥物制劑及其制備方法和質(zhì)量控制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的藥物制劑及其制備方法和質(zhì)量控制方法，屬于中藥技術(shù)的領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
冠心病、動脈硬化、肺心病、多發(fā)性梗塞性癡呆等心腦血管疾病屬氣滯血瘀所致的頭痛、眩暈、胸痛、心悸等癥，是多發(fā)病，常見病，為了達(dá)到防治目的，許多發(fā)明人及藥品企業(yè)做了大量的研究，也提供了一些治療的產(chǎn)品；如上市場產(chǎn)品樂脈顆粒，以丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、木香、山楂七味藥材(或其提取物)制成，由于劑型僅為顆粒劑，我們在深入的研究、開發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品服用量大，易受潮，易氧化變質(zhì)，光線、空氣、水分等對其影響較大；運(yùn)輸、儲存、使用、攜帶不便；不能口服藥物的病人無法使用，應(yīng)用面?。煌瑫r，為了更好的控制該制劑的質(zhì)量，保證用藥的安全性，更好的指導(dǎo)生產(chǎn)，使工藝控制更加嚴(yán)格合理，使消費(fèi)者能全面認(rèn)識產(chǎn)品質(zhì)地，迫切需要研究控制該制劑質(zhì)量的方法；就我們檢索發(fā)現(xiàn)目前，樂脈顆粒僅僅測定其中芍藥的芍藥苷的含量，檢測指標(biāo)單一，不能全面反應(yīng)產(chǎn)品的質(zhì)量，對于其它劑型，比如膠囊、滴丸、口服液等還沒有一個完整、可行的生產(chǎn)、質(zhì)量控制方法；所以對于生產(chǎn)特別不利，不能指導(dǎo)生產(chǎn)；有一件關(guān)于用這七味藥材制備納米藥物的專利申請，由于現(xiàn)有技術(shù)的限制，我們并不能按照它所說的再現(xiàn)公開的發(fā)明技術(shù)；所以得不到它所說的納米產(chǎn)品，也就無法判定它的效果等等，實(shí)際上不能實(shí)施。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種臨床療效顯著、使用方便、無毒副作用的治療心腦血管疾病的藥物制劑及其制備方法和質(zhì)量控制方法；本發(fā)明將丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、木香、山楂七味藥材(或其提取物)制成片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、滴丸劑、丸劑、酒劑、浸膏劑，注射制劑，包括普通針劑、粉針劑、凍干粉針劑、輸液劑，其他特殊制劑；包括緩控釋制劑等等；其中片劑服用量小，劑量準(zhǔn)確，吞服方便，內(nèi)容物含量差異小，質(zhì)量穩(wěn)定，某些易氧化變質(zhì)及易潮解的藥物可借助包衣加以保護(hù)，光線、空氣、水分等對其影響較小；口服液吸收快，生物利用度高，服用方便，使用人群廣；膠囊劑可掩蓋不適的苦味，利于服用，不透光膠囊與較好的包裝材料可使藥物不受濕氣和空氣中氧、光線的影響，從而提高藥物的穩(wěn)定性；注射劑生物利用度高，起效速度快，無首過效應(yīng)，適用于不能口服的患者；緩控釋制劑使用方便，提供平衡持久的有效血藥濃度，尤其適用于需長期用藥的患者；本發(fā)明提供的質(zhì)量控制的方法包括了性狀、鑒別、檢查、指紋圖譜、含量測定等項(xiàng)目，其檢測指標(biāo)合理，檢測方法簡單易行，可以利用其更好的控制該制劑的質(zhì)量，保證用藥的安全性，能夠更好的指導(dǎo)生產(chǎn)，使生產(chǎn)工藝控制更加嚴(yán)格合理，使生產(chǎn)企業(yè)、消費(fèi)者能全面認(rèn)識產(chǎn)品質(zhì)地。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的按照重量組分計算它由丹參200～600份，川芎100～400份，赤芍100～400份，紅花100～400份，香附100～300份，木香100～300份，山楂30～90份加輔料制備成片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、滴丸劑、丸劑、酒劑、浸膏劑，注射制劑；包括普通針劑、粉針劑、凍干粉針劑、輸液劑，其他特殊制劑；包括緩控釋制劑、貼膜劑、凝膠劑、分散片劑、微丸劑。準(zhǔn)確的說所制備的制劑為片劑、分散片劑、軟膠囊劑、微丸劑、膠囊劑、口服液體制劑、丸劑、滴丸劑、凝膠劑。
本發(fā)明藥物制劑的制備方法是按照給定的重量組分取丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、木香、山楂，以上七味，加水煎煮1～5次，每次0.5～3小時，濾過，濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)在45～60℃時濃縮至浸膏相對密度在50～60℃時測為1.10～1.15的清膏，再用不同的方法制成不同的制劑。
按照給定的重量組分取丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、木香、山楂，以上七味，加水煎煮1～3次，每次1～3小時，濾過，濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)在45～60℃時濃縮至浸膏相對密度在50～60℃時測為1.10～1.15的清膏，噴霧干燥，技術(shù)條件是進(jìn)液物料溫度60±10℃，進(jìn)液速度50～55ml/min，進(jìn)風(fēng)溫度220±5℃，出風(fēng)溫度85±5℃，得干燥浸膏粉，加入20％微晶纖維素，85％乙醇制粒，整粒，填充入膠囊，即得膠囊劑。
按照給定的重量組分取丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、木香、山楂，以上七味，加水煎煮1～3次，每次1～3小時，濾過，濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)在45～60℃時濃縮至浸膏相對密度在50～60℃時測為1.10～1.15的清膏，噴霧干燥，技術(shù)條件進(jìn)液物料溫度60±10℃，進(jìn)液速度50～55ml/min，進(jìn)風(fēng)溫度220±5℃，出風(fēng)溫度85±5℃，得干燥浸膏粉，加入3％羧甲基淀粉鈉，85％乙醇適量制粒，整粒，壓片，包衣，即得片劑。
按照給定的重量組分取丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、木香、山楂，以上七味，加水煎煮1～3次，每次1～3小時，濾過，濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)在45～60℃時濃縮至浸膏相對密度在50～60℃時測為1.10～1.15的清膏，加入糖漿、1％山梨酸、蒸餾水，即得口服液。
按照給定的重量組分取丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、木香、山楂，以上七味，加水煎煮1～3次，每次1～3小時，濾過，濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)在45～60℃時濃縮至浸膏相對密度在50～60℃時測為1.10～1.15的清膏，噴霧干燥，技術(shù)條件進(jìn)液物料溫度60±10℃，進(jìn)液速度50～55ml/min，進(jìn)風(fēng)溫度220±5℃，出風(fēng)溫度85±5℃，得干燥浸膏粉，加入果葡糖漿制丸，即得丸劑。
按照給定的重量組分取丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、木香、山楂，以上七味，加水煎煮1～3次，每次1～3小時，濾過，濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)在45～60℃下濃縮至浸膏相對密度在50～60℃時測為1.10～1.15的浸膏，4倍量的聚乙二醇-4000為基質(zhì)，甲基硅油∶液體石蠟＝3∶1為冷卻劑，制丸，即得滴丸劑。
按照給定的重量組分取丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、木香、山楂，以上七味，加水煎煮1～3次，每次1～3小時，濾過，濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)在45～60℃時濃縮至浸膏相對密度在50～60℃時測為1.10～1.15的清膏，噴霧干燥，技術(shù)條件進(jìn)液物料溫度60±10℃，進(jìn)液速度50～55ml/min，進(jìn)風(fēng)溫度220±5℃，出風(fēng)溫度85±5℃，得干燥浸膏粉，加入微晶纖維素(浸膏∶微晶纖維素＝3∶2)、淀粉(浸膏∶淀粉＝30∶1)、LS-HPC(浸膏∶LS-HPC＝10∶3)、十二烷基硫酸鈉(浸膏∶十二烷基硫酸鈉＝15∶2)、CMS-Na(浸膏∶CMS-Na＝6∶1)、二氧化硅(浸膏∶二氧化硅＝15∶1)、硬脂酸鎂(浸膏∶硬脂酸鎂＝30∶1)，5％淀粉漿制粒，整粒，壓片，即得分散片。
按照給定的重量組分取丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、木香、山楂，以上七味，加水煎煮1～3次，每次1～3小時，濾過，濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)在45～60℃時濃縮至浸膏相對密度在50～60℃時測為1.10～1.15的清膏，噴霧干燥，技術(shù)條件進(jìn)液物料溫度60±10℃，進(jìn)液速度50～55ml/min，進(jìn)風(fēng)溫度220±5℃，出風(fēng)溫度85±5℃，得干燥浸膏粉，加入到聚乙二醇400(浸膏粉∶聚乙二醇＝1∶40)，以明膠為囊材制丸，整丸，干燥，即得軟膠囊劑。
按照給定的重量組分取丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、木香、山楂，以上七味，加水煎煮1～3次，每次1～3小時，濾過，濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)在45～60℃時濃縮至浸膏相對密度在50～60℃時測為1.10～1.15的清膏，噴霧干燥，技術(shù)條件進(jìn)液物料溫度60±10℃，進(jìn)液速度50～55ml/min，進(jìn)風(fēng)溫度220±5℃，出風(fēng)溫度85±5℃，得干燥浸膏粉，加入微晶纖維素(浸膏粉∶微晶纖維素＝2∶1)混勻，90％乙醇溶液濕潤，采用快速攪拌制粒技術(shù)，即得微丸劑。
質(zhì)量控制方法主要包括性狀、鑒別、檢查、含量測定等項(xiàng)目的部分或全部；以丹參素或其鈉鹽、原兒茶醛、丹酚酸B、丹參乙酸鎂、丹參對照藥材、丹參酮IIA、紅花對照藥材、紅花黃色素、紅花明苷A、阿魏酸、川芎對照藥材、芍藥苷、赤芍對照藥材、香附酮、香附對照藥材、木香對照藥材、山楂對照藥材、熊果酸中一種或一種以上物質(zhì)作為質(zhì)量控制的檢測指標(biāo)。
質(zhì)量控制方法以丹參素或其鈉鹽、原兒茶醛、丹酚酸B、丹參乙酸鎂、丹參對照藥材、丹參酮IIA、紅花對照藥材、紅花黃色素、紅花明苷A、阿魏酸、川芎對照藥材、芍藥苷、赤芍對照藥材、香附酮、香附對照藥材、木香對照藥材、山楂對照藥材、熊果酸中一種或一種以上品種物質(zhì)作為該品種制劑鑒別方法的檢測指標(biāo)；質(zhì)量控制方法以以丹參素或其鈉鹽、原兒茶醛、丹酚酸B、丹參乙酸鎂、丹參酮IIA、紅花黃色素、紅花明苷A、阿魏酸、芍藥苷、香附酮、熊果酸中全部或部分品種物質(zhì)作為該品種制劑含量測定方法的檢測指標(biāo)。
本發(fā)明質(zhì)量控制方法主要包括以下性狀、鑒別、檢查、含量測定等項(xiàng)目的部分或全部；
性狀對于膠囊劑產(chǎn)品內(nèi)容物為黃棕色至棕褐色顆?；蚍勰粴馕?，味苦；對于片劑產(chǎn)品為糖衣或薄膜包衣片，除去包衣后顯黃棕色至棕褐色；氣微，味微苦；鑒別丹參 方法1采用薄層色譜法，使用硅膠G或硅膠GF254或硅膠H為薄層板，點(diǎn)樣量為0.5～30ul之間某一體積，以丹參素或其鈉鹽、原兒茶醛、丹酚酸B、丹參乙酸鎂、丹參對照藥材、丹參酮IIA中全部或部分物質(zhì)作為對照物，樣品前處理包括先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法。展開劑可以為氯仿、丙酮、甲酸、水、甲醇、二氯甲烷、醋酸乙酯、冰醋酸中某些種類試劑按照一定比例配制而成，檢視條件包括紫外光燈(254或365nm)下檢視、氨氣熏后再置紫外光燈(254或365nm)下檢視、或噴以2～30％硫酸乙醇、或噴以1～10％香草醛硫酸等溶液顯色的方法；方法2采用高效液相色譜法，樣品前處理包括先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法，使用C8或C18類型填料的色譜柱，以甲醇、乙腈、水、某比例(0.1～10％)的冰醋酸、庚烷磺酸鈉、二甲基甲烷等其中部分品種溶劑在合適比例條件下為流動相，以丹參素或其鈉鹽、原兒茶醛、丹酚酸B、丹參乙酸鎂、丹參酮IIA中全部或部分物質(zhì)作為對照物，檢測波長在203～350nm范圍內(nèi)；紅花 方法1采用薄層色譜法，使用硅膠G或硅膠GF254或硅膠H為薄層板，點(diǎn)樣量為0.5～30ul之間某一體積，以紅花對照藥材、紅花黃色素、腺苷、紅花明苷A中全部或部分物質(zhì)作為對照物，樣品前處理包括先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法，展開劑可以為氯仿、丙酮、甲酸、水、甲醇、二氯甲烷、醋酸乙酯、冰醋酸中某些種類試劑按照一定比例配制而成，檢視條件包括紫外光燈(254或365nm)下檢視、氨氣熏后再置紫外光燈(254或365nm)下檢視、或噴以2～30％硫酸乙醇、或噴以1～10％香草醛硫酸等溶液顯色的方法；方法2采用高效液相色譜法，樣品前處理包括先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法，使用C8或C18類型填料的色譜柱，以甲醇、乙腈、水、某比例(0.1～10％)的冰醋酸、庚烷磺酸鈉、二甲基甲烷等其中部分品種溶劑在合適比例條件下為流動相，以紅花黃色素、腺苷、紅花明苷A中全部或部分物質(zhì)作為對照物，檢測波長在203～600nm范圍內(nèi)；
川芎 方法1采用薄層色譜法，使用硅膠G或硅膠GF254或硅膠H為薄層板，點(diǎn)樣量為0.5～30ul之間某一體積，以川芎對照藥材、阿魏酸中全部或部分物質(zhì)作為對照物，樣品前處理包括先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法。展開劑可以為乙醚、正己烷、甲醇、醋酸乙酯、冰醋酸中某些種類試劑按照一定比例配制而成，檢視條件包括紫外光燈(254或365nm)下檢視、氨氣熏后再置紫外光燈(254或365nm)下檢視、或噴以2～30％硫酸乙醇、或噴以1～10％香草醛硫酸等溶液顯色的方法；方法2采用高效液相色譜法，樣品前處理包括先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法。使用C8或C18類型填料的色譜柱，以甲醇、乙腈、水、某比例(0.1～10％)的冰醋酸等其中部分品種溶劑在合適比例條件下為流動相，以阿魏酸作為對照物，檢測波長在205～350nm范圍內(nèi)；赤芍 方法1采用薄層色譜法，使用硅膠G或硅膠GF254或硅膠H為薄層板，點(diǎn)樣量為0.5～30ul之間某一體積，以赤芍對照藥材、芍藥苷中一種或一種以上物質(zhì)作為對照物，樣品前處理包括先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法；展開劑可以為氯仿、甲醇、醋酸乙酯、甲酸、冰醋酸中某些種類試劑按照一定比例配制而成，檢視條件包括紫外光燈(254或365nm)下檢視、氨氣熏后再置紫外光燈(254或365nm)下檢視、或噴以2～30％硫酸乙醇、或噴以1～10％香草醛硫酸等溶液顯色的方法；方法2采用高效液相色譜法，樣品前處理可采用甲醇超聲處理法或先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法，使用C8或C18類型填料的色譜柱，以甲醇、乙腈、水、某比例(0.1～10％)的冰醋酸、某濃度磷酸鹽緩沖液等其中部分品種溶劑在合適比例條件下為流動相，以芍藥苷作為對照物，檢測波長在205～350nm范圍內(nèi)；木香 采用薄層色譜法，使用硅膠G或硅膠GF254或硅膠H為薄層板，點(diǎn)樣量為0.5～30ul之間某一體積，以木香對照藥材作為對照藥材，樣品前處理包括先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法，展開劑可以為氯仿、環(huán)己烷、甲醇、醋酸乙酯、甲酸、冰醋酸中某些種類試劑按照一定比例配制而成，檢視條件包括紫外光燈(254或365nm)下檢視、氨氣熏后再置紫外光燈(254或365nm)下檢視、或噴以2～30％硫酸乙醇、或噴以1～10％香草醛硫酸等溶液顯色的方法；香附 方法1采用薄層色譜法，使用硅膠G或硅膠GF254或硅膠H為薄層板，點(diǎn)樣量為0.5～30ul之間某一體積，以香附對照藥材、香附酮中一種或一種以上物質(zhì)作為對照物，樣品前處理包括先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法；展開劑可以為苯、氯仿、甲醇、醋酸乙酯、甲酸、冰醋酸中某些種類試劑按照一定比例配制而成，檢視條件包括紫外光燈(254或365nm)下檢視、氨氣熏后再置紫外光燈(254或365nm)下檢視、或噴以2～30％硫酸乙醇、或噴以1～10％香草醛硫酸、或噴以二硝基苯肼等溶液顯色的方法；方法2采用氣相色譜法，樣品前處理可采用甲醇超聲處理法或，先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法；使用OV-17或類似性質(zhì)氣相色譜柱，柱溫在100～180℃，以香附酮作為對照物；山楂 方法1采用薄層色譜法，使用硅膠G或硅膠GF254或硅膠H為薄層板，點(diǎn)樣量為0.5～30ul之間某一體積，以山楂對照藥材、熊果酸中一種或一種以上物質(zhì)作為對照物，樣品前處理包括先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法，展開劑可以為苯、甲苯、氯仿、甲醇、醋酸乙酯、甲酸、冰醋酸中某些種類試劑按照一定比例配制而成，檢視條件包括日光或紫外光燈(254或365nm)下檢視、氨氣熏后再置紫外光燈(254或365nm)下檢視、或噴以2～30％硫酸乙醇、或噴以1～10％香草醛硫酸等溶液顯色的方法；方法2采用高效液相色譜法，樣品前處理可采用醋酸乙酯超聲處理法或先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法；使用C8或C18類型填料的色譜柱，以甲醇、乙腈、水、某比例(0.1～10％)的冰醋酸、某濃度磷酸鹽緩沖液等其中部分品種溶劑在合適比例條件下為流動相，以芍藥苷作為對照物，檢測波長在205～350nm范圍內(nèi)；檢查 包括裝(重)量差異、水分、PH值、崩解時限、溶化性、粒度、相對密度、微生物限度、重金屬、砷鹽、農(nóng)藥殘留等全部或部分項(xiàng)目，具體檢測方法與中國藥典附錄收載的保持一致，另外關(guān)于重金屬、砷鹽的檢測方法還包括以微波消解法處理樣品，進(jìn)而采用原子吸收法、等離子發(fā)射光譜(ICP-AES)或電感耦合等離子質(zhì)譜(1CP-MS)法進(jìn)行測定的方法；有關(guān)項(xiàng)目的限度要求如下(1)重金屬不得過百萬分之二十；(2)砷鹽不得過百萬分之二；(3)有機(jī)氯農(nóng)藥殘留總量不得過百萬分之一；
含量測定 方法1以高效液相色譜法測定本品中丹參素或其鈉鹽、原兒茶醛、丹酚酸B、丹參乙酸鎂、丹參酮IIA中全部或部分物質(zhì)，樣品前處理包括先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法。使用C8或C18類型填料的色譜柱，以甲醇、乙腈、水、某比例(0.1～10％)的冰醋酸、庚烷磺酸鈉、二甲基甲烷等其中部分品種溶劑在合適比例條件下為流動相，測定本品中丹參素或其鈉鹽、原兒茶醛、丹酚酸B、丹參乙酸鎂、丹參酮IIA中全部或部分物質(zhì)的含量，檢測波長在200～350nm范圍內(nèi)；方法2采用高效液相色譜法測定本品中紅花黃色素、腺苷、紅花明苷A中全部或部分物質(zhì)，樣品前處理包括先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法。使用C8或C18類型填料的色譜柱，以甲醇、乙腈、水、某比例(0.1～10％)的冰醋酸、庚烷磺酸鈉、二甲基甲烷等其中部分品種溶劑在合適比例條件下為流動相，測定本品中紅花黃色素、腺苷、紅花明苷A中全部或部分物質(zhì)的含量，檢測波長在200～600nm范圍內(nèi)；方法3采用高效液相色譜法，樣品前處理包括先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法；使用C8或C18類型填料的色譜柱，以甲醇、乙腈、水、某比例(0.1～10％)的冰醋酸等其中部分品種溶劑在合適比例條件下為流動相，測定本品中阿魏酸的含量，檢測波長在205～350nm范圍內(nèi)；方法4采用高效液相色譜法，樣品前處理可采用甲醇超聲處理法或先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法；使用C8或C18類型填料的色譜柱，以甲醇、乙腈、水、某比例(0.1～10％)的冰醋酸、某濃度磷酸鹽緩沖液等其中部分品種溶劑在合適比例條件下為流動相，測定本品中芍藥苷的含量，檢測波長在205～350nm范圍內(nèi)；方法5采用氣相色譜法，樣品前處理可采用甲醇超聲處理法或先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法；使用OV-17或類似性質(zhì)氣相色譜柱，柱溫在100～180℃，測定本品中香附酮的含量；方法6采用高效液相色譜法，樣品前處理可采用乙醚超聲處理法或先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法；使用C8或C18類型填料的色譜柱，以甲醇、乙腈、水、某比例(0.1～10％)的冰醋酸、某濃度磷酸鹽緩沖液等其中部分品種溶劑在合適比例條件下為流動相，測定本品中熊果酸的含量，檢測波長在203～300nm范圍內(nèi)。
本發(fā)明藥物制劑具體的質(zhì)量控制方法包括以下項(xiàng)目的部分或全部鑒別丹參采用高效液相色譜法，樣品前處理為以醋酸乙酯提取后再濃縮；使用C18類型填料的色譜柱，以甲醇-水(12∶33)為流動相，以丹參素作為對照物，檢測波長在281nm，供試品色譜中，與對照物色譜相同時間處，出相同色譜峰；紅花 采用高效液相色譜法，樣品前處理為氯仿提取后再濃縮等方法；用C18填料的色譜柱，以甲醇-乙腈(41∶19)為流動相，以腺苷作為對照物，檢測波長在254nm，供試品色譜中，與對照物色譜相同時間處，出相同色譜峰；川芎 采用高效液相色譜法，樣品前處理以醋酸乙酯提取后再濃縮，C18類型填料的色譜柱，以甲醇-水(23∶11)為流動相，以阿魏酸作為對照物，檢測波長在322nm，供試品色譜中，與對照物色譜相同時間處，出相同色譜峰；赤芍 采用高效液相色譜法，樣品前處理采用甲醇超聲，使用C8填料的色譜柱，以甲醇-0.1％冰醋酸(5∶14)為流動相，以芍藥苷作為對照物，檢測波長在280nm范圍內(nèi)，供試品色譜中，與對照物色譜相同時間處，出相同色譜峰；
木香 采用薄層色譜法，使用硅膠G為薄層板，點(diǎn)樣量為0.5ul，以木香對照藥材作為對照藥材，樣品前處理為醋酸乙酯提取后再濃縮；展開劑可以為氯仿-環(huán)己烷-甲醇(2∶11∶5)，紫外光燈365nm下檢視，供試品色譜中，與對照物色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色斑點(diǎn)；香附 采用薄層色譜法，使用硅膠G為薄層板，點(diǎn)樣量為1.0ul之間某一體積，以香附對照藥材；展開劑為苯-氯仿-甲醇(3∶11∶21)，紫外光燈365nm下檢視，供試品色譜中，與對照物色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色斑點(diǎn)；山楂 采用高效液相色譜法，樣品前處理采用醋酸乙酯超聲處理法；使用C18填料的色譜柱，以甲醇-水-0.2％冰醋酸(5∶14∶2)為流動相，以熊果酸作為對照物，檢測波長在215nm，供試品色譜中，與對照物色譜相同時間處，出相同色譜峰；檢查 包括裝(重)量差異、水分、PH值、崩解時限、溶化性、粒度、相對密度、微生物限度、重金屬、砷鹽、農(nóng)藥殘留等項(xiàng)目或部分項(xiàng)目，具體檢測方法與中國藥典附錄收載的保持一致，另外關(guān)于重金屬、砷鹽的檢測方法還包括以微波消解法處理樣品，進(jìn)而采用原子吸收法、等離子發(fā)射光譜(ICP-AES)或電感耦合等離子質(zhì)譜(ICP-MS)法進(jìn)行測定的方法；有關(guān)項(xiàng)目的限度要求如下(1)重金屬不得過百萬分之二十；(2)砷鹽不得過百萬分之二；(3)有機(jī)氯農(nóng)藥殘留總量不得過百萬分之一；
含量測定 方法1采用高效液相色譜法，樣品前處理為以甲醇提取后再濃縮；使用C18類型填料的色譜柱，以甲醇-水(12∶33)為流動相，以丹參素作為對照物，檢測波長在281nm，外標(biāo)法計算供試品中丹參素的含量；方法2采用高效液相色譜法，樣品前處理為氯仿提取后再濃縮等方法；用C18填料的色譜柱，以甲醇-乙腈(41∶19)為流動相，以腺苷作為對照物，檢測波長在254nm，外標(biāo)法計算供試品中腺苷的含量；方法3采用高效液相色譜法，樣品前處理以醋酸乙酯提取后再濃縮，C18類型填料的色譜柱，以甲醇-水(23∶11)為流動相，以阿魏酸作為對照物，檢測波長在322nm，外標(biāo)法計算供試品中阿魏酸的含量；方法4采用高效液相色譜法，樣品前處理采用甲醇超聲，使用C8填料的色譜柱，以甲醇-0.1％冰醋酸(5∶14)為流動相，以芍藥苷作為對照物，檢測波長在280nm，外標(biāo)法計算供試品中芍藥苷的含量；方法5采用氣相色譜法，樣品前處理采用甲醇超聲處理法，使用OV-17氣相色譜柱，柱溫在150℃，測定本品中香附酮的含量；方法6采用高效液相色譜法，樣品前處理采用醋酸乙酯超聲處理法，使用C18填料的色譜柱，以甲醇-水-0.2％冰醋酸(5∶14∶2)為流動相，以熊果酸作為對照物，檢測波長在215nm，外標(biāo)法計算供試品中熊果酸的含量。
根據(jù)祖國醫(yī)學(xué)的理論，丹參活血通經(jīng)，祛瘀止痛，清心除煩，涼血消癰，入心、心包、肝經(jīng)；川芎活血行氣，祛風(fēng)止痛，入肝、膽、心包經(jīng)，兩藥合用，共為君藥；赤芍清熱涼血，祛瘀止痛，入肝經(jīng)；紅花活血通經(jīng)，入心、肝經(jīng)兩藥合用，共為臣藥；香附、木香行氣、調(diào)中、止痛，共為佐藥；山楂活血散結(jié)，為使藥。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明用于對心腦血管疾病的治療，劑量準(zhǔn)確、效果明顯，制備的片劑服用量小，內(nèi)容物含量差異小，質(zhì)量穩(wěn)定，某些易氧化變質(zhì)及易潮解的藥物可借助包衣加以保護(hù)，光線、空氣、水分等對其影響較??；口服液吸收快，生物利用度高，使用人群廣；制備的膠囊劑可掩蓋不適的苦味，利于服用，不透光膠囊與較好的包裝材料可使藥物不受濕氣和空氣中氧、光線的影響，從而提高藥物的穩(wěn)定性；制備的注射劑生物利用度高，起效速度快，無首過效應(yīng)，適用于不能口服的患者；緩控釋制劑使用方便，提供平衡持久的有效血藥濃度，尤其適用于需長期用藥的患者；為了制備這些不同的制劑劑型，需要選用最為科學(xué)、合理的輔料、確定輔料的使用量以及設(shè)計相適應(yīng)的、合理的制備工藝及制備的條件；本發(fā)明完成了這些工作；通過篩選、比較、創(chuàng)造性的提出了相關(guān)的輔料、用量、工藝等技術(shù)條件；申請人進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明只有用這些條件才能夠提供最好的、科學(xué)的、有效的藥物制劑；本發(fā)明提供的質(zhì)量控制方法能更好的控制以丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、木香、山楂七味藥材(或其提取物)制成的中藥制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，保證用藥的安全性，使用這種控制方法后，能夠保證藥物制成品的質(zhì)量，從生產(chǎn)開始、選用原材料，到每一個生產(chǎn)過程的工藝步驟均必須嚴(yán)格按照工藝規(guī)程執(zhí)行，否則產(chǎn)品就有可能不滿足質(zhì)量要求；我們在進(jìn)行試驗(yàn)時發(fā)現(xiàn)實(shí)施這種方法，要求選用優(yōu)等的道地藥材，否則制成品會出現(xiàn)不合格的情況；更有利于指導(dǎo)生產(chǎn)，使工藝控制更加嚴(yán)格合理，讓消費(fèi)者全面認(rèn)識產(chǎn)品品質(zhì)、放心使用這類藥品。本發(fā)明選取的丹參素或其鈉鹽、原兒茶醛、丹酚酸B、丹參乙酸鎂、丹參對照藥材、丹參酮IIA、紅花對照藥材、紅花黃色素、紅花明苷A、阿魏酸、川芎對照藥材、芍藥苷、赤芍對照藥材、香附酮、香附對照藥材、木香對照藥材、山楂對照藥材、熊果酸是本發(fā)明提供的藥物配方中重要的有效活性成分，是制劑發(fā)揮功效(行氣活血，化瘀通脈，治療氣滯血瘀所治的頭痛、眩暈、胸痛和冠心病心絞痛、多發(fā)性腦梗塞等)的物質(zhì)基礎(chǔ)；檢測這些成分對控制產(chǎn)品質(zhì)量有重大意義，直接關(guān)系到臨床藥效，所以本發(fā)明選定了一系列的成分作為檢測的指標(biāo)，通過性狀、鑒別、檢查、指紋圖譜、含量測定等項(xiàng)目的檢測全面合理控制產(chǎn)品質(zhì)量，采用這樣的技術(shù)手段，達(dá)到了發(fā)明的目的。
本申請人作了一系列實(shí)驗(yàn)，可以證實(shí)本發(fā)明提供的制備方法有效可控，得到的制劑療效好。
實(shí)驗(yàn)例1對大鼠實(shí)驗(yàn)性腦缺血的保護(hù)作用。
取健康雄性Wistar大鼠50只，將動物隨機(jī)分為5組，即假手術(shù)對照組、模型對照組、顆粒劑對照組10mg/kg組、本發(fā)明膠囊劑組、片劑組10mg/kg，每組10只，靜脈注射給藥后10分鐘，將大鼠用12％水合氯醛350mg/kg腹腔注射麻醉后固定，在大鼠右外耳道與眼眥中線剪一切口，分離肌肉，除去顴弓，暴露顳前窩，在顴骨和鱗狀骨接合處前下方約2mm處鉆一小顱窗，暴露大腦中動脈MCA，以細(xì)針挑起、電凝阻斷大腦下靜脈下緣處的MCA。然后逐層縫合傷口，回籠飼養(yǎng)。假手術(shù)組除不阻斷MCA外，其余手術(shù)步驟同模型組。術(shù)后12小時再次靜脈注射給藥。分別在術(shù)后8小時和24小時，對動物進(jìn)行行為評分。滿分為11分，分?jǐn)?shù)越高，動物的行為障礙越嚴(yán)重。另于術(shù)后24小時時將動物斷頭處死，開顱取腦，稱濕腦重，然后在110℃烤箱中烤至恒重，稱干腦重。計算腦組織含水量〔水％＝(濕質(zhì)量-干質(zhì)量)/濕質(zhì)量×100％〕。結(jié)果模型組大鼠在術(shù)后8、24h均出現(xiàn)明顯的行為改變，本發(fā)明藥物制劑大鼠的神經(jīng)癥狀均有不同程度的改善(見表1)；并且可顯著降低腦水腫程度(見表2)。
表1本發(fā)明組合物對大鼠行為缺陷程度的影響

與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01
表2本發(fā)明組合物對腦水腫的影響

與模型組比較*P＜0.05，**P＜0.01結(jié)論本發(fā)明制劑的藥效與現(xiàn)有顆粒劑對照組相似。
實(shí)驗(yàn)例2水分測定取供試品5g，平鋪于干燥至恒重的扁型稱瓶中，精密稱定，打開瓶蓋在105℃干燥5小時，將瓶蓋蓋好，移置干燥器中，冷卻30分鐘，精密稱定重量，再在上述溫度干燥1小時，冷卻，稱重，至連續(xù)兩次稱重的差異不超過5mg為止，根據(jù)減失的重量，計算含有的水分百分?jǐn)?shù)，數(shù)值越低越利于藥物的穩(wěn)定。
分組結(jié)果％ 平均值顆粒劑對照組1 4.9％顆粒劑對照組2 4.6％ 4.8％顆粒劑對照組3 4.8％片劑實(shí)驗(yàn)組1 2.9％片劑實(shí)驗(yàn)組2 3.1％ 3.2％片劑實(shí)驗(yàn)組3 3.5％實(shí)驗(yàn)例3服用量考查分組 次數(shù)(次/天) 劑量(g/次)劑量(g/天)顆粒劑對照組113030顆粒劑對照組221530顆粒劑對照組331030膠囊劑實(shí)驗(yàn)組114.05 4.05膠囊劑實(shí)驗(yàn)組222.02 4.05膠囊劑實(shí)驗(yàn)組331.35 4.05考察結(jié)果表明本發(fā)明提供的膠囊制劑的服用量大大低于現(xiàn)有顆粒制劑，方便了病人的使用。
實(shí)驗(yàn)例4輔料篩選在制備過程中，加入的輔料是否得當(dāng)直接影響制劑的制備、質(zhì)量和臨床應(yīng)用效果，本申請人嘗試過許多不同的輔料，從中選取出最好的供制備使用；為此，申請人也進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)以獲得最佳的工藝。
1.膠囊劑1.1休止角的測定采用固定漏斗法，將3只漏斗串聯(lián)，最底端距水平放置坐標(biāo)紙1.3cm處，小心地將按不同輔料制成的藥粉分別沿漏斗壁倒入最上的漏斗中直到最下面漏斗形成的藥粉圓錐體尖端接觸到摟斗下口為止，由坐標(biāo)紙測出圓錐體底部的直徑(n＝5)，計算出休止角(tga＝H/R)，結(jié)果大于45％流動性差，易松散。
藥粉的制備按表1稱取規(guī)定量的浸膏與輔料(均過80目)混合研勻，置干燥器內(nèi)。
表1不同輔料與浸膏的配伍處方不同處方號輔料與浸膏重實(shí)驗(yàn)號成分 1 2 3 4 51 浸膏粉 25202020202 淀粉 53 糊精 54 微晶纖維素 55 糖粉 5表2不同處方藥粉的休止角處方號 休止角1 39.84±2.112 44.12±0.293 43.68±0.69
4 37.12±1.015 41.69±0.47根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)，選定微晶纖維素加入該制劑。
1.2微晶纖維素用量的篩選吸濕率的測定將底部放有氯花鈉飽和溶液的玻璃干燥器放入烘箱中，于40℃加熱5小時，使干燥器內(nèi)相對濕度為75.3％，在恒重的稱量瓶中放入3mm厚的顆粒，精密稱定后放入干燥器中，打開瓶蓋，定時將稱量瓶瓶蓋蓋嚴(yán)后取出精密稱定，每組平行做3份，計算其吸濕率(％)，取均值。
不同時間吸濕率浸膏粉∶微晶纖維 03 6 12 24 483∶105.25 7.88 10.35 11.27 12.284∶104.52 7.01 9.98 10.95 12.125∶105.68 7.59 10.12 11.25 12.31根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)，選定微晶纖維素用量為5∶1，即20％。
2.片劑崩解時限檢查采用轉(zhuǎn)籃法，升降式崩解儀，片劑取6片，觀察30分鐘內(nèi)通過篩網(wǎng)的情況。通過率高則崩解性好，更宜人體吸收。
可壓性考察一次制粒顆粒得率70％以上，片劑硬度好、為好；一次制粒顆粒得率50-70％，片劑硬度稍差為較好；一次制粒顆粒得率50％以下，顆粒松散，片劑硬度差、為差。
崩解劑羧甲基淀粉鈉 干燥淀粉羧甲基纖維素鈣用量 1％2％3％5％10％20％5％10％15％崩解時限 1 1 0 2 1 1 1 1 2可壓性 好 好 好 較好 差 差 較好 較好 較好根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)，選定羧甲基淀粉鈉作為崩解劑，用量為3％3.滴丸劑不同藥物加入方式及比例對滴丸成型的影響基質(zhì) 藥粉加入方式 藥物∶基質(zhì)成型情況聚乙二醇-4000粉末 1∶4 滴丸表面不光滑，顏色不均勻聚乙二醇-4000浸膏 1∶4 圓球形，光滑，顏色均勻，質(zhì)地好聚乙二醇-4000粉末 3∶7 滴丸表面不光滑，顏色不均勻聚乙二醇-4000浸膏 3∶7 圓球形，光滑，顏色不均勻，質(zhì)地好聚乙二醇-6000粉末 1∶4 滴丸表面不光滑，顏色不均勻聚乙二醇-6000浸膏 1∶4 圓球形，光滑，顏色不均勻，質(zhì)地軟聚乙二醇-6000粉末 3∶7 滴丸表面不光滑，顏色不均勻聚乙二醇-6000浸膏 3∶7 圓球形，光滑，顏色均勻，質(zhì)地硬根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)，選定四倍量聚乙二醇-4000作為基質(zhì)，藥物以浸膏形式加入。
3.分散片∶分散片可迅速崩解成均勻混懸液，相對于普通片劑的明顯優(yōu)勢就是能提高生物利用度。以硬度、脆碎度、分散時間、溶出度為指標(biāo)，考察各處方的優(yōu)劣。
分散片處方篩選原輔料 原處方處方1處方2處方3處方4藥物浸膏(g) 150 150 150 150 150微晶纖維素(g)100 100 100 100 100淀粉(g) 3030 25 10 5LS-HPC(g)- -15 30 45十二烷基硫酸鈉(g)2020 20 20 205％淀粉漿適量 -適量 適量 適量2％HPMC液- 適量 ---CMS-Na(g)2525 25 25 25二氧化硅(g) 1010 10 10 10硬脂酸鎂(g) 5 5555項(xiàng)目 原處方處方1處方2處方3處方4硬度(N/mm2) 8185 95 102 107脆碎度(％) 有碎片1.25 1.80 0.65 0.15
分散時間(s)131 148 117 92 74溶出度(％) 97.996.897.598.598.74、軟膠囊崩解時間采用轉(zhuǎn)籃法，升降式崩解儀，取6粒軟膠囊，計算完全通過篩網(wǎng)時間的平均值。
不同藥物基質(zhì)(藥物∶基質(zhì)＝1∶40)崩解時間比較聚乙二醇 液體石蠟 植物油存放3個月 410 12存放6個月 917 195、微丸不同處方微丸外觀質(zhì)量浸膏粉4份 微晶纖維素1份 85％乙醇3％PVP塊狀浸膏粉2份 淀粉1份85％乙醇3％PVP球形、光滑、圓整浸膏粉2份 微晶纖維素1份 85％乙醇3％PVP球形、光滑、圓整浸膏粉2份 等比例混合賦形劑1份85％乙醇3％PVP球形、光滑、圓整不同賦形劑對微丸粒度大小分布的影響取干燥浸膏粉2份配比淀粉1份(處方1)、配比微晶纖維素1份(處方2)、配比等比例淀粉與微晶纖維素1份(處方3)制備成微丸，比較3種微丸的粒度大小，結(jié)果見表。
不同處方微丸粒度大小分布處方號 粒度大小及其分布過40目(％)40～30目(％)30～18目(％)不過18目(％)處方13 25 58 10處方26 35 54 3處方35 28 57 9實(shí)驗(yàn)例5工藝篩選噴霧干燥1.進(jìn)料溫度考察噴霧干燥時清膏保持一定溫度，有利于進(jìn)入干燥塔內(nèi)清膏的水分快速蒸發(fā)，縮短干燥時間，提高干燥效率；同時清膏溫度較高，粘度降低，可防止清膏粘結(jié)噴頭，為此對清膏保溫溫度進(jìn)行了考察。
取清膏適量，均分為三份，分別在50±5℃、60±5℃、70±5℃保溫6小時，即得。再測定芍藥苷含量，結(jié)果見表清膏保溫溫度考察組別芍藥苷(mg/g)保溫前 27.676550±5℃ 27.518060±5℃ 27.260070±5℃ 27.0269由表可得，清膏分別在50±5℃、60±5℃、70±5℃條件下保溫6小時，芍藥苷含量無明顯變化，因此將清膏保溫溫度確定為50～70℃。
2.清膏相對密度考察取清膏適量，分為四份，分別調(diào)至清膏相對密度為1.10(60℃)、1.12(60℃)、1.15(60℃)、1.20(60℃)，清膏60℃保溫，在進(jìn)風(fēng)溫度220±5℃，出風(fēng)溫度85±5℃條件下，以45～50ml/min速度進(jìn)行噴霧干燥，觀察物料干燥情況，結(jié)果見表。
噴霧干燥清膏相對密度考察清膏相對密度 物料干燥情況1.10(60℃) 干燥粉末1.12(60℃) 干燥粉末1.15(60℃) 干燥粉末1.20(60℃) 物料粘壁，粘結(jié)成塊由表可得清膏相對密度在1.10～1.15(60℃)時，噴霧干燥所得物料質(zhì)量較好，因此將清膏確定為相對密度為1.10～1.15(60℃)。
3.進(jìn)料速度篩選進(jìn)料速度的快慢影響物料的干燥狀態(tài)，為此，將清膏(相對密度1.10，60℃)60±5℃保溫，在進(jìn)風(fēng)溫度220±5℃，出風(fēng)溫度85±5℃條件下分別以45～50、50～55、55～60ml/min速度噴入干燥塔內(nèi)進(jìn)行干燥，觀察物料干燥情況，結(jié)果見表。
進(jìn)料速度篩選進(jìn)料速度(ml/min)物料干燥情況45～50 干燥粉末50～55 干燥粉末55～60 物料粘壁，粘結(jié)由表可得進(jìn)料速度在45～55ml/min范圍，均可得到干燥粉末，為提高效率，確定進(jìn)料速度在50～55ml/min。
4.進(jìn)風(fēng)溫度、出風(fēng)溫度篩選取清膏(相對密度1.10，60℃測)，60℃保溫，以50～55ml/min速度進(jìn)液，分別在不同進(jìn)風(fēng)溫度、出風(fēng)溫度下進(jìn)行噴霧干燥，觀察物料干燥情況，結(jié)果見表。
進(jìn)風(fēng)溫度、出風(fēng)溫度篩選進(jìn)風(fēng)溫度(℃)出風(fēng)溫度(℃)物料干燥情況180±5 65±5 物料粘壁，粘結(jié)200±5 75±5 物料粘壁，粘結(jié)220±5 85±5 干燥粉末由表可得進(jìn)風(fēng)溫度在220±5℃，出風(fēng)溫度在85±5℃時，可得到干燥粉末，因此，確定進(jìn)風(fēng)溫度在220±5℃，出風(fēng)溫度在85±5℃。
5.噴霧干燥前后比較將清膏(相對密度1.10，60℃測)，60℃保溫，以50～55ml/min速度，在進(jìn)風(fēng)溫度225±5℃，出風(fēng)溫度87±5℃進(jìn)行噴霧干燥，測定噴霧干燥前、后芍藥苷含變量化及丹參、川芎、木香薄層色譜變化，結(jié)果見表。
噴霧干燥前、后比較結(jié)果樣品 干浸膏粉得率芍藥苷丹參川芎木香(％)(mg/g)TLC TLC TLC清膏 28.127.2738 + + +干燥浸膏粉27.327.1981 + + +干浸膏粉得率(％)＝干燥浸膏粉/生藥量。
由表可得噴霧干燥前、后測定結(jié)果表明芍藥苷含量、丹參薄層色譜、川芎薄層色譜、木香薄層色譜均無變化，說明噴霧干燥工藝條件合理、可行。
申請人還進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)研究，以證明利用本發(fā)明提供的質(zhì)量控制方法能更好的控制制成的中藥制劑的產(chǎn)品質(zhì)量，保證得到的藥物具有有效的效果；實(shí)驗(yàn)例1丹酚酸B對家免血液流變性的影響實(shí)驗(yàn)藥物丹酚酸B(SalB)，含量98.5％，臨用時用生理鹽水新鮮配制成不同濃度。
實(shí)驗(yàn)動物家免，體重1.9kg±0.2kg，雌雄各半實(shí)驗(yàn)儀器LBY-N6A自清洗旋轉(zhuǎn)式粘度計實(shí)驗(yàn)分組實(shí)驗(yàn)家免分5組，每組8只，分別為①對照組(1ml/kg)；②SalB小劑量組(2mg/kg)；③SalB中劑量組(6mg/kg)；④SalB大劑量組(18mg/kg)。家兔血液流變性測定給藥前采血一次，靜脈注射給藥30min后，再次取血。家免心臟取血4ml，置肝素干燥試管中，于LBY-N6A自清洗旋轉(zhuǎn)式粘度計測量家免全血表觀粘度、血漿粘度，計算紅細(xì)胞聚集指數(shù)；紅細(xì)胞壓積(HCT)采用微量毛細(xì)管法，將血樣吸入毛細(xì)玻璃管中4/5處，再將毛細(xì)管封口，置于微量血液離心機(jī)平面盤上，于1.2×104r/min離心3min，取出在紅細(xì)胞壓積儀上讀數(shù)。
結(jié)果1、SalB血粘度的影響家免耳緣靜脈注射SalB低、中、高劑量組，均與給藥前作自身對照，結(jié)果30min后全血粘度顯著下降(P＜0.05)。低劑量組低切(10s-1)、中切(60s-1)、高切(150s-1)全血粘度分別下降12.1％、13.1％、10.3％；中劑量組低切、中切、高切全血粘度分別下降12.2％、13.1％、11.4％；高劑量組低切、中切、高切全血粘度分別下降22.5％、31.6％、28.3％。表明SalB對家兔全血粘度有明顯的降低作用。
2、對家免紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞聚集指數(shù)和剛性指數(shù)的影響SalB低、中、高劑量組靜脈注射30min后家免紅細(xì)胞壓積較給藥前顯著降低(P＜0.05＝，而生理鹽水組無顯著性影響。靜脈注射SalB中、高劑量組后家兔紅細(xì)胞聚集指數(shù)較給藥前顯著降低(P＜0.05＝，而SalB低劑量組家兔紅細(xì)胞聚集指數(shù)與給藥前相比也降低，生理鹽水組給藥前后無顯著性變化。
組別 劑量 紅細(xì)胞壓積％ 紅細(xì)胞聚集指數(shù)％前后 前后生理鹽水對照組1ml/kg32.12±3.1432.71±3.881.75±0.121.88±0.27SalB小劑量組 2mg/kg36.74±1.6128.55±3.651.89±0.211.63±0.15SalB中劑量組 6mg/kg35.22±3.2828.12±1.962.03±0.351.60±0.19SalB大劑量組 18mg/kg 34.02±1.7327.51±2.641.78±0.101.57±0.17實(shí)驗(yàn)1表明丹酚酸B缺血性心腦血管疾病有較好的防治作用，根據(jù)文獻(xiàn)報道還有很強(qiáng)的清除自由基和抗氧化作用，是丹參的主要活性成分。
實(shí)驗(yàn)例2腺苷對血小板聚集率的影響利用結(jié)扎一側(cè)大腦中動脈(MCAO)的方法造成大鼠局灶性腦缺血模型。①假手術(shù)組大鼠用氯胺酮腹腔注射麻醉(100mg/kg體重)，置左側(cè)臥位，沿右眼及右耳之間的中點(diǎn)處剪毛，局部消毒后作一長約1.5cm的皮膚切口，分離題肌，暴露顴突和頸骨，用咬骨鉗剪斷顴弓，在顴弓根前方用牙科鉆鉆孔，手術(shù)顯微鏡下撕開硬腦膜，暴露大腦中動脈起始部，在大腦下靜脈和嗅束間用外科無創(chuàng)傷縫合線，穿過大腦中動脈，不結(jié)扎血管，然后將領(lǐng)肌和皮膚分層縫合，局部消毒。②模型組即在大腦下靜脈和嗅束間用外科無損傷縫合線結(jié)扎大腦中動脈，并于結(jié)扎處遠(yuǎn)側(cè)(離心端)切斷，余同假手術(shù)組。③腺苷大、中、小劑量組，作大腦中動脈結(jié)扎術(shù)，術(shù)后于鼠尾靜脈注射，劑量依次為6.65ml/kg、5.00ml/kg、3.30ml/kg，每日1次，連續(xù)5d。大鼠用25％烏拉坦腹腔注射麻醉(1g/kg體重)，剖腹，腹主動脈穿刺取血7ml，將其中的1.8ml、0.9ml分別注入已加抗凝劑3.8％拘櫞酸鈉的兩個試管中(按9∶1比例進(jìn)行)。另3ml血加入含消炎痛—EDTA·Na20.2ml試管內(nèi)，混勻，4℃離心(3500r/min，15min)分離血漿，放-20℃保存。用BS-643型血小板聚集儀采用比濁法測定血小板聚集率。
組別劑量(ml/kg)血小板聚集率％假手術(shù)組 45.95±13.55模型組 60.58±11.68腺苷大劑量組7.58 41.65±20.18腺苷中劑量組5.00 45.25±15.18腺苷小劑量組3.30 47.35±11.33實(shí)驗(yàn)2表明腺苷是紅花抑制血小板聚集的活性成分。
實(shí)驗(yàn)例3芍藥苷鎮(zhèn)痛作用實(shí)驗(yàn)扭體法昆明種小鼠18～20g，30只雌雄各半，隨機(jī)分成3組。實(shí)驗(yàn)組動物給芍藥苷0.2mL/10g，阿司匹林組(A)動物給阿司匹林混懸液0.2g/kg，生理鹽水組(S)給同體積的生理鹽水。給藥40min后，各組小鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液0.2mL/只，觀察30min內(nèi)小鼠出現(xiàn)扭體反應(yīng)的次數(shù)，鎮(zhèn)痛率＝(對照組扭體次數(shù)-給藥組扭體次數(shù))/對照組扭體次數(shù)×100％。結(jié)果見表。
鎮(zhèn)痛作用實(shí)驗(yàn)(扭體法)(x±s)組別 劑量(ml/kg)動物數(shù)(只) 出現(xiàn)扭體次數(shù) 鎮(zhèn)痛率(％)生理鹽水 20 10 54.5±24.8芍藥苷20 10 25.6±8.7 58阿司匹林 20 10 1.9±2.0 96實(shí)驗(yàn)3表明芍藥苷是芍藥鎮(zhèn)痛的主要成分。
實(shí)驗(yàn)例4熊果酸對Triton-WR1339高脂血癥小鼠的降血脂作用取20～22g小鼠，雌雄兼用，隨機(jī)分正常對照組、模型組、熊果酸4，8g/kg4組，禁食4h，正常對照和模型組均給予0.5％CMC-Na液20mL/kg，藥物組分別給予不同濃度的藥物混懸液20mL/kg，給藥劑量為熊果酸4和8g/kg，給藥4h，除正常對照組外，均腹腔注射Triton-WR1339 400mg/kg，于2和10h分別給藥2次。小鼠末次給藥4h后，取血3000r/min×10min離心，分離血清，測試各鼠TCH、TG、HDL值。結(jié)果模型組較正常對照組血清TCH、TG、HDL值均明顯升高，而用藥組血清TCH、TG值較對照組降低，HDL值升高，見表。
對Triton-WR1339小鼠血清血脂的影響組別 劑量(μg/mL) 鼠數(shù)TCH(mmol/L) TG(mmol/L) HDL(mmol/L) H/T(％)正常對照 - 10 2.18±0.46 0.94±0.37 0.22±0.04 10.95±4.20模型 - 10 4.32±0.44 12.37±5.16 0.88±0.27 18.19±6.62熊果酸4 10 3.76±0.41 7.42±4.26 1.02±0.24 25.52±6.178 10 3.52±0.51 6.53±4.83 1.36±0.26 32.23±7.28實(shí)驗(yàn)4表明熊果酸對于治療高脂血癥、預(yù)防血管內(nèi)皮損傷，阻止血管粥樣硬化的形成有重要的意義，是山楂降血脂的有效成分。
實(shí)驗(yàn)1～4表明本發(fā)明選擇的指標(biāo)成分是制劑中所含藥物的重要有效成分，對制劑質(zhì)量控制很重要。
實(shí)驗(yàn)例5①不同產(chǎn)地的川芎阿魏酸的含量比較取不同產(chǎn)地的川芎，采用高效液相法測定其阿魏酸的含量(n＝3)，其平均含量結(jié)果見表。
不同產(chǎn)地川芎中阿魏酸的含量(n＝3)樣品 平均含量(mg/g)四川川芎 1.3271日本川芎I 0.7360日本川芎II0.9507東盛川芎 0.6530平頂山川芎1.0091②不同產(chǎn)地川芎對血小板聚集的比較采用①中藥材進(jìn)行ADP誘導(dǎo)血小板聚集實(shí)驗(yàn)，制備富含血小板血漿(PRP)及不含血小板的血漿(PPP)。取比色管，每管加PRP100μL，藥液50μl，最后加ADP(0.1mg/mL)50μL以不含血小板血漿為空白，記錄加入ADP后的聚集百分率。以生理鹽水為空白。
藥材 劑量(g/ml)聚集百分率(P)(％)四川川芎 0.16 0.83±0.81日本川芎I 0.16 2.05±0.61日本川芎II 0.16 1.12±0.23東盛川芎 0.16 2.20±0.40平頂山川芎 0.16 0.98±0.12③不同產(chǎn)地川芎對制劑藥效影響實(shí)驗(yàn)1組四川川芎(其余六味藥均采用一等品)制成的片劑實(shí)驗(yàn)2組日本川芎I(其余六味藥均采用一等品)制成的片劑實(shí)驗(yàn)3組平頂山川芎(其余六味藥均采用一等品)制成的片劑取日本大耳白兔50只，雌雄各半，隨機(jī)分為4組，每組10只，空白對照組(15ml)、實(shí)驗(yàn)1組(10g/kg)、實(shí)驗(yàn)2組(10g/kg)、實(shí)驗(yàn)3組(10g/kg)，每天分別灌胃給藥1次，連續(xù)7天，末次灌胃給藥后2h，所有動物均用戊巴比妥鈉麻醉后，分離頸總動脈和頸外靜脈后，施行動靜脈搭橋術(shù)[2，3]，血液由頸總動脈經(jīng)硅膠管流至頸外靜脈時開始計時，15min后取出硅膠管內(nèi)的絲線，在電子分析天平上稱各組血栓的濕重，總重量減線重即為血栓濕重。
對血栓重量的影響(x±s)組別 動物數(shù)劑量(g/kg)血栓濕重(mg)對照組 1010109.82±3.26實(shí)驗(yàn)1組101092.20±3.45實(shí)驗(yàn)2組1010105.22±9.87實(shí)驗(yàn)3組101099.00±5.68
實(shí)驗(yàn)5表明不同產(chǎn)地(等級)的藥材其指標(biāo)成分含量差異很大，所制的產(chǎn)品藥效有很大不同，檢測本發(fā)明的指標(biāo)成分對控制產(chǎn)品質(zhì)量有重大意義。
實(shí)驗(yàn)例6實(shí)驗(yàn)1組均采用一等藥材投料，鑒別合格，所有指標(biāo)成分含量合格制成的膠囊。
實(shí)驗(yàn)2組除芍藥外均采用三等藥材投料，鑒別合格，芍藥苷含量合格制成的膠囊。
對血液流變學(xué)的影響采用寒凝致瘀法，每兔先皮下注射0.1％腎上腺素0.4ml，然后再給予15min的冰水混合物冷刺激(將兔四肢放入冰水混合物中，但注意勿使其死亡)，2h后再重復(fù)皮下注射0.1％腎上腺素0.4ml造血瘀模型。用日本大耳白兔40只，雌雄各半，雌兔未孕，隨機(jī)分為空白對照組、血瘀模型組、本發(fā)明膠囊實(shí)驗(yàn)1、2組，每組為10只?？瞻讓φ战M及模型組每日灌服自來水15ml，血脈寧顆粒組每日按15.0g/kg的劑量灌服。上述各組每日灌服1次，連續(xù)7日。第8日除空白對照組外，其余各組均按上述方法制成血瘀證模型。第9日每組兔子在清醒狀態(tài)下，心臟穿刺取血4ml，其中2ml迅速注入含肝素的抗凝管內(nèi)，搖勻靜置，用于檢測血液流變學(xué)指標(biāo)；1.2ml注入含3.8％的枸櫞酸鈉的硅化管內(nèi)，用于檢測紅細(xì)胞沉降率。血液流變學(xué)指標(biāo)的檢測采用全自動血液流變快測儀測定，先測定全血黏度后，將其低速離心(1500r/min，離心10min)，分離出血漿，然后測紅細(xì)胞壓積及紅細(xì)胞沉降率采用全自動血細(xì)胞記數(shù)儀和溫氏法測定，把上述測定值輸入血液流變專用軟件包，計算機(jī)自動計算出紅細(xì)胞沉降率方程K值。
各組用藥后血液流變學(xué)變化比較組別n 血漿黏度(mPa·s) 紅細(xì)胞壓積紅細(xì)胞沉降率(mm/1h) 紅細(xì)胞沉降率K值空白對照組 10 1.53±0.080.3551±0.02583.20±0.45 8.15±1.42模型組 10 1.89±0.060.4288±0.027611.32±0.52 36.44±6.23實(shí)驗(yàn)1組 10 1.65±0.010.3862±0.02148.04±0.46 27.56 ±1.84實(shí)驗(yàn)2組 10 1.78±0.010.4062±0.021410.14±0.46 31.56±1.84實(shí)驗(yàn)6表明，實(shí)驗(yàn)1組藥效優(yōu)于實(shí)驗(yàn)2組，僅僅控制芍藥苷的含量不能有效的控制制劑的質(zhì)量。
實(shí)驗(yàn)例7不同工藝比較實(shí)驗(yàn)1組采用噴霧干燥工藝制得的口服液實(shí)驗(yàn)2組未采用噴霧干燥工藝制得的口服液①采用高效液相色譜法測定不同工藝所得產(chǎn)品阿魏酸含量組別阿魏酸含量實(shí)驗(yàn)1組 0.165mg/ml(合格)實(shí)驗(yàn)2組 0.102mg/ml(不合格)②取日本大耳白兔50只，雌雄各半，隨機(jī)分為4組，每組10只，空白對照組(15ml)、實(shí)驗(yàn)1組(10g/kg)、實(shí)驗(yàn)2組(10g/kg)，每天分別灌胃給藥1次，連續(xù)7天，末次灌胃給藥后2h，所有動物均用戊巴比妥鈉麻醉后，分離頸總動脈和頸外靜脈后，施行動靜脈搭橋術(shù)[2，3]，血液由頸總動脈經(jīng)硅膠管流至頸外靜脈時開始計時，15min后取出硅膠管內(nèi)的絲線，在電子分析天平上稱各組血栓的濕重，總重量減線重即為血栓濕重。
對血栓重量的影響(x±s)組別 動物數(shù)劑量(g/kg)血栓濕重(mg)對照組 1010108.80±3.16實(shí)驗(yàn)1組101091.20±3.25實(shí)驗(yàn)2組1010104.22±10.07實(shí)驗(yàn)7表明，采用本發(fā)明的質(zhì)量控制方法，工藝條件要求高，工藝步驟均必須嚴(yán)格按照工藝規(guī)程執(zhí)行，使得所得的療效好。
實(shí)驗(yàn)例8不同含量測定方法比較①取同一批本發(fā)明方法制得的片劑，按不同的方法進(jìn)行含量測定。
重現(xiàn)性實(shí)驗(yàn)取同一批樣品，平行操作，測定5份，RSD值越小，方法的重現(xiàn)性越好。
方法RSD(熊果酸含量)％高效液相色譜法 1.1薄層色譜法 2.9滴定法 干擾大，滴定終點(diǎn)無法確定實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明所采用的高效液相色譜法對測定本發(fā)明產(chǎn)品的含量，簡單易行，快速準(zhǔn)確，而薄層色譜法操作繁瑣，顯色誤差大；滴定法測定不準(zhǔn)確。
②采用二等山楂投料制得的膠囊劑，分別用高效液相色譜法，薄層色譜法測定熊果酸含量。
方法熊果酸含量(g/ml)高效液相色譜法 0.61(含量不合格)薄層色譜法 0.84(含量合格)實(shí)驗(yàn)表明，由于薄層色譜法測定本發(fā)明產(chǎn)品時，顯色誤差大，不能有效的控制產(chǎn)品的質(zhì)量。
實(shí)驗(yàn)例9供試品溶液的制備提取溶劑的考查精密稱取同一批膠囊劑0.5g，置50mlml量瓶中，分別加不同溶劑40ml，超聲提取40min，放冷，濾過，取續(xù)濾液進(jìn)樣，測定其含量。
不同溶劑提取的比較提取溶劑 甲醇氯仿 醋酸乙酯丹參酮HA(mg/g)1.611.59 1.53實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明所用的供試品溶液的制備方法具有可操作性。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明的實(shí)施例1丹參200份，川芎100份，赤芍100份，紅花100份，香附100份，木香10份，山楂30份，加水煎煮1次，每次1小時，濾過，濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)低溫(45～60℃)濃縮至浸膏相對密度為1.10～1.15(50～60℃)的清膏，噴霧干燥(進(jìn)液物料溫度60±10℃，進(jìn)液速度50～55ml/min，進(jìn)風(fēng)溫度220±5℃，出風(fēng)溫度85±5℃)，得干燥浸膏粉，加入20％微晶纖維素，85％乙醇制粒，整粒，填充入膠囊，即得膠囊劑，產(chǎn)品名稱為“樂脈膠囊”，每日3次，每次3粒。
本發(fā)明的實(shí)施例2丹參499g，川芎249.5g，赤芍249.5g，紅花249.5g，香附124.75g，木香124.75g，山楂62.4g，以上七味，加水煎煮三次，提取0.5小時，濾過，濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)低溫(45～60℃)濃縮至浸膏相對密度為1.10～1.15(50～60℃)的清膏，噴霧干燥(進(jìn)液物料溫度60±10℃，進(jìn)液速度50～55ml/min，進(jìn)風(fēng)溫度220±5℃，出風(fēng)溫度85±5℃)，得干燥浸膏粉，加入3％羧甲基淀粉鈉，85％乙醇制粒，整粒，壓片，包衣，即得片劑，產(chǎn)品名稱為“樂脈片”。
本發(fā)明的實(shí)施例3丹參600份，川芎400份，赤芍400份，紅花400份，香附300份，木香300份，山楂90份以上七味，加水煎煮3次，每次3小時，濾過，濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)低溫(45～60℃)濃縮至浸膏相對密度為1.10～1.15(50～60℃)的清膏，加入糖漿、1％山梨酸、蒸餾水，即得口服液。
本發(fā)明的實(shí)施例4丹參600份，川芎400份，赤芍400份，紅花400份，香附300份，木香300份，山楂90份以上七味，以上七味，加水煎煮1次，每次1小時，濾過，濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)低溫(45～60℃)濃縮至浸膏相對密度為1.10～1.15(50～60℃)的清膏，噴霧干燥(進(jìn)液物料溫度60±10℃，進(jìn)液速度50～55ml/min，進(jìn)風(fēng)溫度220±5℃，出風(fēng)溫度85±5℃)，得干燥浸膏粉，加入果葡糖漿制丸，即得丸劑。
本發(fā)明的實(shí)施例5丹參600份，川芎400份，赤芍400份，紅花400份，香附300份，木香300份，山楂90份以上七味，加水煎煮3次，每次3小時，濾過，濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)低溫(45～60℃)濃縮至浸膏相對密度為1.10～1.15(50～60℃)的浸膏，4倍量的聚乙二醇-4000為基質(zhì)，甲基硅油液體石蠟(3∶1)為冷卻劑，制丸，即得滴丸劑。
本發(fā)明的實(shí)施例6丹參600份，川芎400份，赤芍400份，紅花400份，香附300份，木香300份，山楂90份以上七味，加水煎煮1～3次，每次1～3小時，濾過，濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)在45～60℃時濃縮至浸膏相對密度在50～60℃時測為1.10～1.15的清膏，噴霧干燥，技術(shù)條件進(jìn)液物料溫度60±10℃，進(jìn)液速度50～55ml/min，進(jìn)風(fēng)溫度220±5℃，出風(fēng)溫度85±5℃，得干燥浸膏粉，加入微晶纖維素(浸膏∶微晶纖維素＝3∶2)、淀粉(浸膏∶淀粉＝30∶1)、LS-HPC(浸膏∶LS-HPC＝10∶3)、十二烷基硫酸鈉(浸膏∶十二烷基硫酸鈉＝15∶2)、CMS-Na(浸膏∶CMS-Na＝6∶1)、二氧化硅(浸膏∶二氧化硅＝15∶1)、硬脂酸鎂(浸膏∶硬脂酸鎂＝30∶1)，5％淀粉漿制粒，整粒，壓片，即得分散片。
本發(fā)明的實(shí)施例7丹參600份，川芎400份，赤芍400份，紅花400份，香附300份，木香300份，山楂90份以上七味，加水煎煮1～3次，每次1～3小時，濾過，濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)在45～60℃時濃縮至浸膏相對密度在50～60℃時測為1.10～1.15的清膏，噴霧干燥，技術(shù)條件進(jìn)液物料溫度60±10℃，進(jìn)液速度50～55ml/min，進(jìn)風(fēng)溫度220±5℃，出風(fēng)溫度85±5℃，得干燥浸膏粉，加入到聚乙二醇400(浸膏粉∶聚乙二醇＝1∶40)，以明膠為囊材制丸，整丸，干燥，即得軟膠囊劑。
本發(fā)明的實(shí)施例8丹參600份，川芎400份，赤芍400份，紅花400份，香附300份，木香300份，山楂90份以上七味，加水煎煮1～3次，每次1～3小時，濾過，濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)在45～60℃時濃縮至浸膏相對密度在50～60℃時測為1.10～1.15的清膏，噴霧干燥，技術(shù)條件進(jìn)液物料溫度60±10℃，進(jìn)液速度50～55ml/min，進(jìn)風(fēng)溫度220±5℃，出風(fēng)溫度85±5℃，得干燥浸膏粉，加入微晶纖維素(浸膏粉∶微晶纖維素＝2∶1)混勻，90％乙醇溶液濕潤，采用快速攪拌制粒技術(shù)，即得微丸劑。
實(shí)施例9以丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、木香、山楂七味藥材(或其提取物)制成的中藥制劑的質(zhì)量控制方法主要包括性狀、鑒別、檢查、含量測定等項(xiàng)目，對于膠囊劑包括以下具體項(xiàng)目的全部內(nèi)容。
本品內(nèi)容物應(yīng)為黃棕色至棕褐色顆?；蚍勰?；氣微，味微苦。
(1)采用高效液相色譜法，樣品前處理為以醋酸乙酯提取后再濃縮；使用C18類型填料的色譜柱，以甲醇-水(12∶33)為流動相，以丹參素作為對照物，檢測波長在281nm，供試品色譜中，與對照物色譜相同時間處，出相同色譜峰。
(2)采用薄層色譜法，使用硅膠G為薄層板，點(diǎn)樣量為1.0ul之間某一體積，以香附對照藥材。展開劑為苯-氯仿(2∶11)，紫外光燈365nm下檢視，供試品色譜中，與對照物色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色斑點(diǎn)。
(3)采用高效液相色譜法，樣品前處理為氯仿提取后再濃縮等方法；用C18填料的色譜柱，以甲醇-乙腈(41∶19)為流動相，以腺苷作為對照物，檢測波長在254nm，供試品色譜中，與對照物色譜相同時間處，出相同色譜峰。
(4)采用高效液相色譜法，樣品前處理以醋酸乙酯提取后再濃縮。C18類型填料的色譜柱，以甲醇-水(23∶11)為流動相，以阿魏酸作為對照物，檢測波長在322nm，供試品色譜中，與對照物色譜相同時間處，出相同色譜峰。
(5)采用高效液相色譜法，樣品前處理采用甲醇超聲，使用C8填料的色譜柱，以甲醇-0.1％冰醋酸(5∶14)為流動相，以芍藥苷作為對照物，檢測波長在280nm范圍內(nèi)，供試品色譜中，與對照物色譜相同時間處，出相同色譜峰。
(6)采用薄層色譜法，使用硅膠G為薄層板，點(diǎn)樣量為0.5ul，以木香對照藥材作為對照藥材，樣品前處理為醋酸乙酯提取后再濃縮，展開劑可以為氯仿-環(huán)己烷-甲醇(2∶11∶5)，紫外光燈365nm下檢視，供試品色譜中，與對照物色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色斑點(diǎn)。
(7)采用薄層色譜法，使用硅膠G為薄層板，點(diǎn)樣量為1.0ul之間某一體積，以香附對照藥材。展開劑為苯-氯仿-甲醇(3∶11∶21)，紫外光燈365nm下檢視，供試品色譜中，與對照物色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色斑點(diǎn)。
(8)采用高效液相色譜法，樣品前處理采用醋酸乙酯超聲處理法。使用C18填料的色譜柱，以甲醇-水-0.2％冰醋酸(5∶14∶2)為流動相，以熊果酸作為對照物，檢測波長在215nm，供試品色譜中，與對照物色譜相同時間處，出相同色譜峰。
包括裝(重)量差異、水分、崩解時限、粒度、微生物限度、重金屬、砷鹽、農(nóng)藥殘留等全部或部分項(xiàng)目，具體檢測方法與當(dāng)時現(xiàn)行版的中國藥典附錄收載的保持一致，另外關(guān)于重金屬、砷鹽的檢測方法還包括以微波消解法處理樣品，進(jìn)而采用原子吸收法、等離子發(fā)射光譜(ICP-AES)或電感耦合等離子質(zhì)譜(ICP-MS)法進(jìn)行測定的方法。
有關(guān)項(xiàng)目的限度要求如下(1)重金屬不得過百萬分之二十；(2)砷鹽不得過百萬分之二；(3)有機(jī)氯農(nóng)藥殘留總量不得過百萬分之一。
(1)采用高效液相色譜法，樣品前處理為以甲醇提取后再濃縮；使用C18類型填料的色譜柱，以甲醇-水(12∶33)為流動相，以丹參素作為對照物，檢測波長在281nm，外標(biāo)法計算供試品中丹參素的含量≥10mg/袋。
(2)采用高效液相色譜法，樣品前處理為氯仿提取后再濃縮等方法；用C18填料的色譜柱，以甲醇-乙腈(41∶19)為流動相，以腺苷作為對照物，檢測波長在254nm，外標(biāo)法計算供試品中腺苷的含量≥15mg/袋。
(3)采用高效液相色譜法，樣品前處理以醋酸乙酯提取后再濃縮。C18類型填料的色譜柱，以甲醇-水(23∶11)為流動相，以阿魏酸作為對照物，檢測波長在322nm，外標(biāo)法計算供試品中阿魏酸的含量≥15mg/袋。
(4)采用高效液相色譜法，樣品前處理采用甲醇超聲，使用C8填料的色譜柱，以甲醇-0.1％冰醋酸(5∶14)為流動相，以芍藥苷作為對照物，檢測波長在280nm，外標(biāo)法計算供試品中芍藥苷的含量≥20mg/袋。
(5)采用氣相色譜法，樣品前處理采用甲醇超聲處理法。使用OV-17氣相色譜柱，柱溫在150℃，測定本品中香附酮的含量≥10mg/袋(6)采用高效液相色譜法，樣品前處理采用醋酸乙酯超聲處理法。使用C18填料的色譜柱，以甲醇-水-0.2％冰醋酸(5∶14∶2)為流動相，以熊果酸作為對照物，檢測波長在215nm，外標(biāo)法計算供試品中熊果酸的含量≥10mg/袋。
實(shí)施例10以丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、木香、山楂七味藥材(或其提取物)制成的中藥制劑的質(zhì)量控制方法主要包括性狀、鑒別、檢查、含量測定等項(xiàng)目，對于片劑包括以下具體項(xiàng)目的全部內(nèi)容。
本品為糖衣或薄膜包衣片，除去包衣后顯黃棕色至棕褐色；氣微，味微苦。
(1)采用高效液相色譜法，樣品前處理為以醋酸乙酯提取后再濃縮；使用C18類型填料的色譜柱，以甲醇-水(10∶33)為流動相，以丹參素作為對照物，檢測波長在281nm，供試品色譜中，與對照物色譜相同時間處，出相同色譜峰。
(2)采用薄層色譜法，使用硅膠G為薄層板，點(diǎn)樣量為1.0ul之間某一體積，以丹參對照藥材。展開劑為苯-氯仿-甲醇(3∶11∶21)，紫外光燈365nm下檢視，供試品色譜中，與對照物色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色斑點(diǎn)。
(3)采用高效液相色譜法，樣品前處理為氯仿提取后再濃縮等方法；用C18填料的色譜柱，以甲醇-乙腈(40∶11)為流動相，以腺苷作為對照物，檢測波長在254nm，供試品色譜中，與對照物色譜相同時間處，出相同色譜峰。
(4)采用薄層色譜法，使用硅膠G為薄層板，點(diǎn)樣量為1.0ul之間某一體積，以紅花對照藥材。展開劑為氯仿-甲醇(3∶11)，紫外光燈365nm下檢視，供試品色譜中，與對照物色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色斑點(diǎn)。
(5)采用高效液相色譜法，樣品前處理以醋酸乙酯提取后再濃縮。C18類型填料的色譜柱，以甲醇-水(20∶11)為流動相，以阿魏酸作為對照物，檢測波長在322nm，供試品色譜中，與對照物色譜相同時間處，出相同色譜峰。
(6)采用薄層色譜法，使用硅膠G為薄層板，點(diǎn)樣量為1.0ul之間某一體積，以川芎對照藥材。展開劑為氯仿-甲醇(5∶14)，紫外光燈365nm下檢視，供試品色譜中，與對照物色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色斑點(diǎn)。
(7)采用高效液相色譜法，樣品前處理采用甲醇超聲，使用C8填料的色譜柱，以甲醇-0.1％冰醋酸(3∶14)為流動相，以芍藥苷作為對照物，檢測波長在280nm范圍內(nèi)，供試品色譜中，與對照物色譜相同時間處，出相同色譜峰。
(8)采用薄層色譜法，使用硅膠G為薄層板，點(diǎn)樣量為1.0ul之間某一體積，以香附對照藥材。展開劑為氯仿-甲醇(6∶17)，紫外光燈365nm下檢視，供試品色譜中，與對照物色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色斑點(diǎn)。
(9)采用薄層色譜法，使用硅膠G為薄層板，點(diǎn)樣量為0.5ul，以赤芍對照藥材作為對照藥材，樣品前處理為醋酸乙酯提取后再濃縮。展開劑可以為氯仿-環(huán)己烷-甲醇(1∶11∶5)，紫外光燈365nm下檢視，供試品色譜中，與對照物色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色斑點(diǎn)。
(10)采用薄層色譜法，使用硅膠G為薄層板，點(diǎn)樣量為1.0ul之間某一體積，以香附對照藥材。展開劑為苯-氯仿-甲醇(2∶10∶21)，紫外光燈365nm下檢視，供試品色譜中，與對照物色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色斑點(diǎn)。
(11)采用氣相色譜法，樣品前處理采用甲醇超聲處理法，使用OV-17氣相色譜柱，柱溫在150℃，以香附酮作為對照物。
(12)采用高效液相色譜法，樣品前處理采用醋酸乙酯超聲處理法。使用C18填料的色譜柱，以甲醇-水-0.2％冰醋酸(5∶13∶3)為流動相，以熊果酸作為對照物，檢測波長在215nm，供試品色譜中，與對照物色譜相同時間處，出相同色譜峰，供試品色譜中，與對照物色譜相同時間處，出相同色譜峰。
(13)采用薄層色譜法，使用硅膠G為薄層板，點(diǎn)樣量為1.0ul之間某一體積，以山楂對照藥材，展開劑為氯仿-醋酸乙酯(6∶17)，紫外光燈365nm下檢視，供試品色譜中，與對照物色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色斑點(diǎn)。
包括裝(重)量差異、水分、崩解時限、粒度、微生物限度、重金屬、砷鹽、農(nóng)藥殘留等項(xiàng)目或部分項(xiàng)目，具體檢測方法與當(dāng)時現(xiàn)行版的中國藥典附錄收載的保持一致，另外關(guān)于重金屬、砷鹽的檢測方法還包括以微波消解法處理樣品，進(jìn)而采用原子吸收法、等離子發(fā)射光譜(ICP-AES)或電感耦合等離子質(zhì)譜(ICP-MS)法進(jìn)行測定的方法。
有關(guān)項(xiàng)目的限度要求如下(1)重金屬不得過百萬分之二十；(2)砷鹽不得過百萬分之二；(3)有機(jī)氯農(nóng)藥殘留總量不得過百萬分之一。
(1)采用高效液相色譜法，樣品前處理為以甲醇提取后再濃縮；使用C18類型填料的色譜柱，以甲醇-水(10∶33)為流動相，以丹參素作為對照物，檢測波長在281nm，外標(biāo)法計算供試品中丹參素的含量。
(2)采用高效液相色譜法，樣品前處理為氯仿提取后再濃縮等方法；用C18填料的色譜柱，以甲醇-乙腈(40∶11)為流動相，以腺苷作為對照物，檢測波長在254nm，外標(biāo)法計算供試品中腺苷的含量。
(3)采用高效液相色譜法，樣品前處理以醋酸乙酯提取后再濃縮。C18類型填料的色譜柱，以甲醇-水(20∶11)為流動相，以阿魏酸作為對照物，檢測波長在322nm，外標(biāo)法計算供試品中阿魏酸的含量。
(4)采用高效液相色譜法，樣品前處理采用甲醇超聲，使用C8填料的色譜柱，以甲醇-0.1％冰醋酸(3∶14)為流動相，以芍藥苷作為對照物，檢測波長在280nm，外標(biāo)法計算供試品中芍藥苷的含量。
(5)采用氣相色譜法，樣品前處理采用甲醇超聲處理法。使用OV-17氣相色譜柱，柱溫在150℃，測定本品中香附酮的含量(6)采用高效液相色譜法，樣品前處理采用醋酸乙酯超聲處理法。使用C18填料的色譜柱，以甲醇-水-0.2％冰醋酸(5∶13∶3)為流動相，以熊果酸作為對照物，檢測波長在215nm，外標(biāo)法計算供試品中熊果酸的含量。
實(shí)施例11以丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、木香、山楂七味藥材(或其提取物)制成的膠囊劑包括以下具體項(xiàng)目的全部內(nèi)容。
本品應(yīng)為分散片劑，為黃棕色至棕褐色；氣微，味微苦。
(1)采用高效液相色譜法，樣品前處理為以醋酸乙酯提取后再濃縮；使用C18類型填料的色譜柱，以甲醇-水(12∶33)為流動相，以丹參素作為對照品，檢測波長在281nm，供試品色譜中，與對照品色譜相同時間處，出相同色譜峰。
(2)采用高效液相色譜法，樣品前處理為氯仿提取后再濃縮等方法；用C18填料的色譜柱，以甲醇-乙腈(41∶19)為流動相，以腺苷作為對照品，檢測波長在254nm，供試品色譜中，與對照品色譜相同時間處，出相同色譜峰。
包括裝(重)量差異、水分、崩解時限、溶化性、粒度、微生物限度、重金屬、砷鹽、農(nóng)藥殘留等項(xiàng)目或部分項(xiàng)目，具體檢測方法與當(dāng)時現(xiàn)行版的中國藥典附錄收載的保持一致，另外關(guān)于重金屬、砷鹽的檢測方法還包括以微波消解法處理樣品，進(jìn)而采用原子吸收法、等離子發(fā)射光譜(ICP-AES)或電感耦合等離子質(zhì)譜(ICP-MS)法進(jìn)行測定的方法。
有關(guān)項(xiàng)目的限度要求如下(1)重金屬不得過百萬分之二十；(2)砷鹽不得過百萬分之二；(3)有機(jī)氯農(nóng)藥殘留總量不得過百萬分之一。
采用高效液相色譜法，樣品前處理為以甲醇提取后再濃縮；使用C18類型填料的色譜柱，以甲醇-水(12∶33)為流動相，以丹參素作為對照品，檢測波長在281nm，外標(biāo)法計算供試品中丹參素的含量。
權(quán)利要求
1.一種治療心腦血管疾病的藥物制劑，其特征在于按照重量組分計算它由丹參200～600份，川芎100～400份，赤芍100～400份，紅花100～400份，香附100～300份，木香100～300份，山楂30～90份加輔料制備成片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口服液體制劑、滴丸劑、丸劑、酒劑、浸膏劑，注射制劑；包括普通針劑、粉針劑、凍干粉針劑、輸液劑，其他特殊制劑；包括緩控釋制劑、貼膜劑、凝膠劑、分散片劑、微丸劑。
2.按照權(quán)利要求1所述的治療心腦血管疾病的藥物制劑，其特征在于所制備的制劑為片劑、分散片劑、軟膠囊劑、微丸劑、膠囊劑、口服液體制劑、丸劑、滴丸劑、凝膠劑。
3.如權(quán)利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的藥物制劑的制備方法，其特征在于按照給定的重量組分取丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、木香、山楂，以上七味，加水煎煮1～5次，每次0.5～3小時，濾過，濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)在45～60℃時濃縮至浸膏相對密度在50～60℃時測為1.10～1.15的清膏，再用不同的方法制成不同的制劑。
4.按照權(quán)利要求3所述的治療心腦血管疾病的藥物制劑的制備方法，其特征在于按照給定的重量組分取丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、木香、山楂，以上七味，加水煎煮1～3次，每次1～3小時，濾過，濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)在45～60℃時濃縮至浸膏相對密度在50～60℃時測為1.10～1.15的清膏，噴霧干燥，技術(shù)條件是進(jìn)液物料溫度60±10℃，進(jìn)液速度50～55ml/min，進(jìn)風(fēng)溫度220±5℃，出風(fēng)溫度85±5℃，得干燥浸膏粉，加入20％微晶纖維素，85％乙醇制粒，整粒，填充入膠囊，即得膠囊劑。
5.按照權(quán)利要求3所述的治療心腦血管疾病的藥物制劑的制備方法，其特征在于按照給定的重量組分取丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、木香、山楂，以上七味，加水煎煮1～3次，每次1～3小時，濾過，濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)在45～60℃時濃縮至浸膏相對密度在50～60℃時測為1.10～1.15的清膏，噴霧干燥，技術(shù)條件進(jìn)液物料溫度60±10℃，進(jìn)液速度50～55ml/min，進(jìn)風(fēng)溫度220±5℃，出風(fēng)溫度85±5℃，得干燥浸膏粉，加入3％羧甲基淀粉鈉，85％乙醇適量制粒，整粒，壓片，包衣，即得片劑。
6.按照權(quán)利要求3所述的治療心腦血管疾病的藥物制劑的制備方法，其特征在于按照給定的重量組分取丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、木香、山楂，以上七味，加水煎煮1～3次，每次1～3小時，濾過，濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)在45～60℃時濃縮至浸膏相對密度在50～60℃時測為1.10～1.15的清膏，加入糖漿、1％山梨酸、蒸餾水，即得口服液。
7.按照權(quán)利要求3所述的治療心腦血管疾病的藥物制劑的制備方法，其特征在于按照給定的重量組分取丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、木香、山楂，以上七味，加水煎煮1～3次，每次1～3小時，濾過，濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)在45～60℃時濃縮至浸膏相對密度在50～60℃時測為1.10～1.15的清膏，噴霧干燥，技術(shù)條件進(jìn)液物料溫度60±10℃，進(jìn)液速度50～55ml/min，進(jìn)風(fēng)溫度220±5℃，出風(fēng)溫度85±5℃，得干燥浸膏粉，加入果葡糖漿制丸，即得丸劑。
8.按照權(quán)利要求3所述的治療心腦血管疾病的藥物制劑的制備方法，其特征在于按照給定的重量組分取丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、木香、山楂，以上七味，加水煎煮1～3次，每次1～3小時，濾過，濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)在45～60℃下濃縮至浸膏相對密度在50～60℃時測為1.10～1.15的浸膏，4倍量的聚乙二醇-4000為基質(zhì)，甲基硅油∶液體石蠟＝3∶1為冷卻劑，制丸，即得滴丸劑。
9.按照權(quán)利要求3所述的治療心腦血管疾病的藥物制劑的制備方法，其特征在于按照給定的重量組分取丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、木香、山楂，以上七味，加水煎煮1～3次，每次1～3小時，濾過，濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)在45～60℃時濃縮至浸膏相對密度在50～60℃時測為1.10～1.15的清膏，噴霧干燥，技術(shù)條件進(jìn)液物料溫度60±10℃，進(jìn)液速度50～55ml/min，進(jìn)風(fēng)溫度220±5℃，出風(fēng)溫度85±5℃，得干燥浸膏粉，加入微晶纖維素(浸膏∶微晶纖維素＝3∶2)、淀粉(浸膏∶淀粉＝30∶1)、LS-HPC(浸膏∶LS-HPC＝10∶3)、十二烷基硫酸鈉(浸膏∶十二烷基硫酸鈉＝15∶2)、CMS-Na(浸膏∶CMS-Na＝6∶1)、二氧化硅(浸膏∶二氧化硅＝15∶1)、硬脂酸鎂(浸膏∶硬脂酸鎂＝30∶1)，5％淀粉漿制粒，整粒，壓片，即得分散片。
10.按照權(quán)利要求3所述的治療心腦血管疾病的藥物制劑的制備方法，其特征在于按照給定的重量組分取丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、木香、山楂，以上七味，加水煎煮1～3次，每次1～3小時，濾過，濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)在45～60℃時濃縮至浸膏相對密度在50～60℃時測為1.10～1.15的清膏，噴霧干燥，技術(shù)條件進(jìn)液物料溫度60±10℃，進(jìn)液速度50～55ml/min，進(jìn)風(fēng)溫度220±5℃，出風(fēng)溫度85±5℃，得干燥浸膏粉，加入到聚乙二醇400(浸膏粉∶聚乙二醇＝1∶40)，以明膠為囊材制丸，整丸，干燥，即得軟膠囊劑。
11.按照權(quán)利要求3所述的治療心腦血管疾病的藥物制劑的制備方法，其特征在于按照給定的重量組分取丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、木香、山楂，以上七味，加水煎煮1～3次，每次1～3小時，濾過，濾液于離心薄膜蒸發(fā)器內(nèi)在45～60℃時濃縮至浸膏相對密度在50～60℃時測為1.10～1.15的清膏，噴霧干燥，技術(shù)條件進(jìn)液物料溫度60±10℃，進(jìn)液速度50～55ml/min，進(jìn)風(fēng)溫度220±5℃，出風(fēng)溫度85±5℃，得干燥浸膏粉，加入微晶纖維素(浸膏粉∶微晶纖維素＝2∶1)混勻，90％乙醇溶液濕潤，采用快速攪拌制粒技術(shù)，即得微丸劑。
12.如權(quán)利要求1或2所述的治療心腦血管疾病的藥物制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于質(zhì)量控制方法主要包括性狀、鑒別、檢查、含量測定等項(xiàng)目的部分或全部；以丹參素或其鈉鹽、原兒茶醛、丹酚酸B、丹參乙酸鎂、丹參對照藥材、丹參酮IIA、紅花對照藥材、紅花黃色素、紅花明苷A、阿魏酸、川芎對照藥材、芍藥苷、赤芍對照藥材、香附酮、香附對照藥材、木香對照藥材、山楂對照藥材、熊果酸中一種或一種以上物質(zhì)作為質(zhì)量控制的檢測指標(biāo)。
13.按照權(quán)利要求12所述的治療心腦血管疾病的藥物制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于質(zhì)量控制方法以丹參素或其鈉鹽、原兒茶醛、丹酚酸B、丹參乙酸鎂、丹參對照藥材、丹參酮IIA、紅花對照藥材、紅花黃色素、紅花明苷A、阿魏酸、川芎對照藥材、芍藥苷、赤芍對照藥材、香附酮、香附對照藥材、木香對照藥材、山楂對照藥材、熊果酸中一種或一種以上品種物質(zhì)作為該品種制劑鑒別方法的檢測指標(biāo)；質(zhì)量控制方法以丹參素或其鈉鹽、原兒茶醛、丹酚酸B、丹參乙酸鎂、丹參酮IIA、紅花黃色素、紅花明苷A、阿魏酸、芍藥苷、香附酮、熊果酸中全部或部分品種物質(zhì)作為該品種制劑含量測定方法的檢測指標(biāo)。
14.按照權(quán)利要求12或13所述的治療心腦血管疾病的藥物制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于質(zhì)量控制方法主要包括以下性狀、鑒別、檢查、含量測定等項(xiàng)目的部分或全部；性狀對于膠囊劑，產(chǎn)品內(nèi)容物為黃棕色至棕褐色顆?；蚍勰粴馕?，味微苦；對于片劑產(chǎn)品為糖衣或薄膜包衣片，除去包衣后顯黃棕色至棕褐色；氣微，味微苦；鑒別丹參方法1采用薄層色譜法，使用硅膠G或硅膠GF254或硅膠H為薄層板，點(diǎn)樣量為0.5~30ul之間某一體積，以丹參素或其鈉鹽、原兒茶醛、丹酚酸B、丹參乙酸鎂、丹參對照藥材、丹參酮IIA中全部或部分物質(zhì)作為對照物，樣品前處理包括先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法。展開劑可以為氯仿、丙酮、甲酸、水、甲醇、二氯甲烷、醋酸乙酯、冰醋酸中某些種類試劑按照一定比例配制而成，檢視條件包括紫外光燈(254或365nm)下檢視、氨氣熏后再置紫外光燈(254或365nm)下檢視、或噴以2~30％硫酸乙醇、或噴以1~10％香草醛硫酸等溶液顯色的方法；方法2采用高效液相色譜法，樣品前處理包括先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法，使用C8或C18類型填料的色譜柱，以甲醇、乙腈、水、某比例(0.1~10％)的冰醋酸、庚烷磺酸鈉、二甲基甲烷等其中部分品種溶劑在合適比例條件下為流動相，以丹參素或其鈉鹽、原兒茶醛、丹酚酸B、丹參乙酸鎂、丹參酮IIA中全部或部分物質(zhì)作為對照物，檢測波長在203~350nm范圍內(nèi)；紅花 方法1采用薄層色譜法，使用硅膠G或硅膠GF254或硅膠H為薄層板，點(diǎn)樣量為0.5~30ul之間某一體積，以紅花對照藥材、紅花黃色素、腺苷、紅花明苷A中全部或部分物質(zhì)作為對照物，樣品前處理包括先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法，展開劑可以為氯仿、丙酮、甲酸、水、甲醇、二氯甲烷、醋酸乙酯、冰醋酸中某些種類試劑按照一定比例配制而成，檢視條件包括紫外光燈(254或365nm)下檢視、氨氣熏后再置紫外光燈(254或365nm)下檢視、或噴以2~30％硫酸乙醇、或噴以1~10％香草醛硫酸等溶液顯色的方法；方法2采用高效液相色譜法，樣品前處理包括先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法，使用C8或C18類型填料的色譜柱，以甲醇、乙腈、水、某比例(0.1~10％)的冰醋酸、庚烷磺酸鈉、二甲基甲烷等其中部分品種溶劑在合適比例條件下為流動相，以紅花黃色素、腺苷、紅花明苷A中全部或部分物質(zhì)作為對照物，檢測波長在203~600nm范圍內(nèi)；川芎 方法1采用薄層色譜法，使用硅膠G或硅膠GF254或硅膠H為薄層板，點(diǎn)樣量為0.5~30ul之間某一體積，以川芎對照藥材、阿魏酸中全部或部分物質(zhì)作為對照物，樣品前處理包括先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法。展開劑可以為乙醚、正己烷、甲醇、醋酸乙酯、冰醋酸中某些種類試劑按照一定比例配制而成，檢視條件包括紫外光燈(254或365nm)下檢視、氨氣熏后再置紫外光燈(254或365nm)下檢視、或噴以2~30％硫酸乙醇、或噴以1~10％香草醛硫酸等溶液顯色的方法；方法2采用高效液相色譜法，樣品前處理包括先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法。使用C8或C18類型填料的色譜柱，以甲醇、乙腈、水、某比例(0.1~10％)的冰醋酸等其中部分品種溶劑在合適比例條件下為流動相，以阿魏酸作為對照物，檢測波長在205~350nm范圍內(nèi)；赤芍 方法1采用薄層色譜法，使用硅膠G或硅膠GF254或硅膠H為薄層板，點(diǎn)樣量為0.5~30ul之間某一體積，以赤芍對照藥材、芍藥苷中一種或一種以上物質(zhì)作為對照物，樣品前處理包括先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法；展開劑可以為氯仿、甲醇、醋酸乙酯、甲酸、冰醋酸中某些種類試劑按照一定比例配制而成，檢視條件包括紫外光燈(254或365nm)下檢視、氨氣熏后再置紫外光燈(254或365nm)下檢視、或噴以2~30％硫酸乙醇、或噴以1~10％香草醛硫酸等溶液顯色的方法；方法2采用高效液相色譜法，樣品前處理可采用甲醇超聲處理法或先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法，使用C8或C18類型填料的色譜柱，以甲醇、乙腈、水、某比例(0.1~10％)的冰醋酸、某濃度磷酸鹽緩沖液等其中部分品種溶劑在合適比例條件下為流動相，以芍藥苷作為對照物，檢測波長在205~350nm范圍內(nèi)；木香 采用薄層色譜法，使用硅膠G或硅膠GF254或硅膠H為薄層板，點(diǎn)樣量為0.5~30ul之間某一體積，以木香對照藥材作為對照藥材，樣品前處理包括先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法，展開劑可以為氯仿、環(huán)己烷、甲醇、醋酸乙酯、甲酸、冰醋酸中某些種類試劑按照一定比例配制而成，檢視條件包括紫外光燈(254或365nm)下檢視、氨氣熏后再置紫外光燈(254或365nm)下檢視、或噴以2~30％硫酸乙醇、或噴以1~10％香草醛硫酸等溶液顯色的方法；香附 方法1采用薄層色譜法，使用硅膠G或硅膠GF254或硅膠H為薄層板，點(diǎn)樣量為0.5~30ul之間某一體積，以香附對照藥材、香附酮中一種或一種以上物質(zhì)作為對照物，樣品前處理包括先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法；展開劑可以為苯、氯仿、甲醇、醋酸乙酯、甲酸、冰醋酸中某些種類試劑按照一定比例配制而成，檢視條件包括紫外光燈(254或365nm)下檢視、氨氣熏后再置紫外光燈(254或365nm)下檢視、或噴以2~30％硫酸乙醇、或噴以1~10％香草醛硫酸、或噴以二硝基苯肼等溶液顯色的方法；方法2采用氣相色譜法，樣品前處理可采用甲醇超聲處理法或，先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法；使用OV-17或類似性質(zhì)氣相色譜柱，柱溫在100~180℃，以香附酮作為對照物；山楂 方法1采用薄層色譜法，使用硅膠G或硅膠GF254或硅膠H為薄層板，點(diǎn)樣量為0.5~30ul之間某一體積，以山楂對照藥材、熊果酸中一種或一種以上物質(zhì)作為對照物，樣品前處理包括先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法，展開劑可以為苯、甲苯、氯仿、甲醇、醋酸乙酯、甲酸、冰醋酸中某些種類試劑按照一定比例配制而成，檢視條件包括日光或紫外光燈(254或365nm)下檢視、氨氣熏后再置紫外光燈(254或365nm)下檢視、或噴以2~30％硫酸乙醇、或噴以1~10％香草醛硫酸等溶液顯色的方法；方法2采用高效液相色譜法，樣品前處理可采用醋酸乙酯超聲處理法或先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法；使用C8或C18類型填料的色譜柱，以甲醇、乙腈、水、某比例(0.1~10％)的冰醋酸、某濃度磷酸鹽緩沖液等其中部分品種溶劑在合適比例條件下為流動相，以芍藥苷作為對照物，檢測波長在205~350nm范圍內(nèi)；檢查 包括裝(重)量差異、水分、PH值、崩解時限、溶化性、粒度、相對密度、微生物限度、重金屬、砷鹽、農(nóng)藥殘留等全部或部分項(xiàng)目，具體檢測方法與中國藥典附錄收載的保持一致，另外關(guān)于重金屬、砷鹽的檢測方法還包括以微波消解法處理樣品，進(jìn)而采用原子吸收法、等離子發(fā)射光譜(ICP-AES)或電感耦合等離子質(zhì)譜(ICP-MS)法進(jìn)行測定的方法；有關(guān)項(xiàng)目的限度要求如下(1)重金屬不得過百萬分之二十；(2)砷鹽不得過百萬分之二；(3)有機(jī)氯農(nóng)藥殘留總量不得過百萬分之一；含量測定 方法1以高效液相色譜法測定本品中丹參素或其鈉鹽、原兒茶醛、丹酚酸B、丹參乙酸鎂、丹參酮IIA中全部或部分物質(zhì)，樣品前處理包括先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法。使用C8或C18類型填料的色譜柱，以甲醇、乙腈、水、某比例(0.1~10％)的冰醋酸、庚烷磺酸鈉、二甲基甲烷等其中部分品種溶劑在合適比例條件下為流動相，測定本品中丹參素或其鈉鹽、原兒茶醛、丹酚酸B、丹參乙酸鎂、丹參酮IIA中全部或部分物質(zhì)的含量，檢測波長在200~350nm范圍內(nèi)；方法2采用高效液相色譜法測定本品中紅花黃色素、腺苷、紅花明苷A中全部或部分物質(zhì)，樣品前處理包括先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法。使用C8或C18類型填料的色譜柱，以甲醇、乙腈、水、某比例(0.1~10％)的冰醋酸、庚烷磺酸鈉、二甲基甲烷等其中部分品種溶劑在合適比例條件下為流動相，測定本品中紅花黃色素、腺苷、紅花明苷A中全部或部分物質(zhì)的含量，檢測波長在200~600nm范圍內(nèi)；方法3采用高效液相色譜法，樣品前處理包括先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法；使用C8或C18類型填料的色譜柱，以甲醇、乙腈、水、某比例(0.1~10％)的冰醋酸等其中部分品種溶劑在合適比例條件下為流動相，測定本品中阿魏酸的含量，檢測波長在205~350nm范圍內(nèi)；方法4采用高效液相色譜法，樣品前處理可采用甲醇超聲處理法或先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法；使用C8或C18類型填料的色譜柱，以甲醇、乙腈、水、某比例(0.1~10％)的冰醋酸、某濃度磷酸鹽緩沖液等其中部分品種溶劑在合適比例條件下為流動相，測定本品中芍藥苷的含量，檢測波長在205~350nm范圍內(nèi)；方法5采用氣相色譜法，樣品前處理可采用甲醇超聲處理法或先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法；使用OV-17或類似性質(zhì)氣相色譜柱，柱溫在100~180℃，測定本品中香附酮的含量；方法6采用高效液相色譜法，樣品前處理可采用乙醚超聲處理法或先以水溶解樣品，再以醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇提取后再濃縮等方法；或直接以乙醇或醋酸乙酯或氯仿或二氯甲烷或乙醚或正丁醇超聲處理后再過濾、濃縮等方法；使用C8或C18類型填料的色譜柱，以甲醇、乙腈、水、某比例(0.1~10％)的冰醋酸、某濃度磷酸鹽緩沖液等其中部分品種溶劑在合適比例條件下為流動相，測定本品中熊果酸的含量，檢測波長在203~300nm范圍內(nèi)。
15.按照權(quán)利要求14所述的治療心腦血管疾病的藥物制劑的質(zhì)量控制方法，其特征在于具體的控制方法包括以下項(xiàng)目的部分或全部鑒別丹參采用高效液相色譜法，樣品前處理為以醋酸乙酯提取后再濃縮；使用C18類型填料的色譜柱，以甲醇-水(12∶33)為流動相，以丹參素作為對照物，檢測波長在281nm，供試品色譜中，與對照物色譜相同時間處，出相同色譜峰；紅花 采用高效液相色譜法，樣品前處理為氯仿提取后再濃縮等方法；用C18填料的色譜柱，以甲醇-乙腈(41∶19)為流動相，以腺苷作為對照物，檢測波長在254nm，供試品色譜中，與對照物色譜相同時間處，出相同色譜峰；川芎 采用高效液相色譜法，樣品前處理以醋酸乙酯提取后再濃縮，C18類型填料的色譜柱，以甲醇-水(23∶11)為流動相，以阿魏酸作為對照物，檢測波長在322nm，供試品色譜中，與對照物色譜相同時間處，出相同色譜峰；赤芍 采用高效液相色譜法，樣品前處理采用甲醇超聲，使用C8填料的色譜柱，以甲醇-0.1％冰醋酸(5∶14)為流動相，以芍藥苷作為對照物，檢測波長在280nm范圍內(nèi)，供試品色譜中，與對照物色譜相同時間處，出相同色譜峰；木香 采用薄層色譜法，使用硅膠G為薄層板，點(diǎn)樣量為0.5ul，以木香對照藥材作為對照藥材，樣品前處理為醋酸乙酯提取后再濃縮；展開劑可以為氯仿-環(huán)己烷-甲醇(2∶11∶5)，紫外光燈365nm下檢視，供試品色譜中，與對照物色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色斑點(diǎn)；香附 采用薄層色譜法，使用硅膠G為薄層板，點(diǎn)樣量為1.0ul之間某一體積，以香附對照藥材；展開劑為苯-氯仿-甲醇(3∶11∶21)，紫外光燈365nm下檢視，供試品色譜中，與對照物色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色斑點(diǎn)；山楂 采用高效液相色譜法，樣品前處理采用醋酸乙酯超聲處理法；使用C18填料的色譜柱，以甲醇-水-0.2％冰醋酸(5∶14∶2)為流動相，以熊果酸作為對照物，檢測波長在215nm，供試品色譜中，與對照物色譜相同時間處，出相同色譜峰；檢查 包括裝(重)量差異、水分、PH值、崩解時限、溶化性、粒度、相對密度、微生物限度、重金屬、砷鹽、農(nóng)藥殘留等項(xiàng)目或部分項(xiàng)目，具體檢測方法與中國藥典附錄收載的保持一致，另外關(guān)于重金屬、砷鹽的檢測方法還包括以微波消解法處理樣品，進(jìn)而采用原子吸收法、等離子發(fā)射光譜(ICP-AES)或電感耦合等離子質(zhì)譜(ICP-MS)法進(jìn)行測定的方法；有關(guān)項(xiàng)目的限度要求如下(1)重金屬不得過百萬分之二十；(2)砷鹽不得過百萬分之二；(3)有機(jī)氯農(nóng)藥殘留總量不得過百萬分之一；含量測定 方法1采用高效液相色譜法，樣品前處理為以甲醇提取后再濃縮；使用C18類型填料的色譜柱，以甲醇-水(12∶33)為流動相，以丹參素作為對照物，檢測波長在281nm，外標(biāo)法計算供試品中丹參素的含量；方法2采用高效液相色譜法，樣品前處理為氯仿提取后再濃縮等方法；用C18填料的色譜柱，以甲醇-乙腈(41∶19)為流動相，以腺苷作為對照物，檢測波長在254nm，外標(biāo)法計算供試品中腺苷的含量；方法3采用高效液相色譜法，樣品前處理以醋酸乙酯提取后再濃縮，C18類型填料的色譜柱，以甲醇-水(23∶11)為流動相，以阿魏酸作為對照物，檢測波長在322nm，外標(biāo)法計算供試品中阿魏酸的含量；方法4采用高效液相色譜法，樣品前處理采用甲醇超聲，使用C8填料的色譜柱，以甲醇-0.1％冰醋酸(5∶14)為流動相，以芍藥苷作為對照物，檢測波長在280nm，外標(biāo)法計算供試品中芍藥苷的含量；方法5采用氣相色譜法，樣品前處理采用甲醇超聲處理法，使用OV-17氣相色譜柱，柱溫在150℃，測定本品中香附酮的含量；方法6采用高效液相色譜法，樣品前處理采用醋酸乙酯超聲處理法，使用C18填料的色譜柱，以甲醇-水-0.2％冰醋酸(5∶14∶2)為流動相，以熊果酸作為對照物，檢測波長在215nm，外標(biāo)法計算供試品中熊果酸的含量。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的藥物制劑及其制備方法和質(zhì)量控制方法，本發(fā)明將丹參、川芎、赤芍、紅花、香附、木香、山楂七味藥材制成片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、口服液體制劑等等不同劑型；本發(fā)明提供的質(zhì)量控制的方法包括了性狀、鑒別、檢查、指紋圖譜、含量測定等項(xiàng)目，可以利用其更好的控制該制劑的質(zhì)量，保證用藥的安全性，能夠更好的指導(dǎo)生產(chǎn)，使生產(chǎn)工藝控制更加嚴(yán)格合理，使生產(chǎn)企業(yè)、消費(fèi)者能全面認(rèn)識產(chǎn)品質(zhì)地，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明用于對心腦血管疾病的治療，劑量準(zhǔn)確、效果明顯。
文檔編號A61K9/00GK1569156SQ200410022499
公開日2005年1月26日 申請日期2004年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月9日
發(fā)明者于文勇 申請人:北京奇源益德藥物研究所